專利名稱：阿德福韋酯的新劑量藥物應(yīng)用和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯 的新劑量的藥物應(yīng)用和使用方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯是一種新型口服廣譜抗病毒藥，化學(xué)名9一 {2—[雙
(特戊酰氧基甲氧基)膦酰甲氧基]乙基}腺嘌吟，結(jié)構(gòu)式如下 NH2
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，分子式C20H35N5O8P 分子量 501.48。用于治療成人慢性乙型肝炎，療效確切，不良反應(yīng)少而輕微。阿德福
韋酯通過抑制病毒DNA聚合酶和轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，對(duì)乙型肝炎 病毒和艾滋病病毒等有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的乙型肝 炎病毒也有較強(qiáng)的抑制作用，為開環(huán)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是阿德福韋(PMEA) 的前體藥物，生物利用度較阿德福韋大，阿德福韋酯由美國(guó)Gilead Sciences 公司研制開發(fā)，2002年9月20日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)首次上市，英文名Adefovir Dipivoxil，商品名H印sera。
阿德福韋酯用于治療成人慢性乙型肝炎的治療，已先后在國(guó)外和中國(guó)被藥 品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市，其治療劑量為每天10mg。
阿德福韋酯是濃度依賴型的抗乙肝病毒藥物，在一定范圍內(nèi)，體內(nèi)血藥濃度 越大，其抗乙肝病毒的效果越好，然而阿德福韋酯在高劑量長(zhǎng)期服用時(shí)具有一定 的毒副作用，例如腎功能損害等副作用。當(dāng)然，本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員和醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)當(dāng)會(huì)理解，任何藥物都會(huì)具有一 些不良的毒副作用，給患者在施用藥物治療疾病時(shí)，施用藥物所獲得的有益治療 效果要大于可能的副作用。
在阿德福韋酯臨床應(yīng)用的研究中發(fā)現(xiàn)，每日給予患者10mg的治療劑量，抗 乙肝病毒的起效緩慢，治療效果不甚理想。

發(fā)明內(nèi)容
研究發(fā)現(xiàn),患者使用阿德福韋酯在抗乙肝病毒治療的過程中，其可能發(fā)生的 毒副作用的耐受性與下列因素相關(guān)
(1) 與患者的年齡相關(guān)，成年人對(duì)阿德福韋酯毒副作用的耐受性強(qiáng)于未成年 人和老年人，我們發(fā)現(xiàn)，通常情況下，年齡在20 50歲的人群對(duì)阿德福韋酯毒副 作用的耐受性較強(qiáng)；
(2) 與患者的身體狀況、個(gè)體差異相關(guān):年齡在20 50歲的人群中，他(她) 們體重、腎功能的好壞也與耐受性相關(guān)，通常情況下，體重大于50kg的人群對(duì)阿 德福韋酯的耐受性良好，又考慮到阿德福韋酯主要是通過腎臟代謝的，因此，對(duì) 患者的腎功能也有密切關(guān)系,我們發(fā)現(xiàn)，通常情況下，患者腎功檢測(cè)指標(biāo)中，當(dāng)肌 酐清除率^55ml/min時(shí)，會(huì)對(duì)阿德福韋酯毒副作用有較強(qiáng)的耐受性；
(3) 與服用阿德福韋酯藥物的周期長(zhǎng)短有密切關(guān)系我們發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯 毒副作用通常是很緩慢地進(jìn)行，并且是可逆的，在停止服藥一段時(shí)間(通常為半 月至三個(gè)月左右)后，毒副作用的表現(xiàn)會(huì)消失，通常情況下，連續(xù)服用阿德福韋酯 的時(shí)間不超過18個(gè)月時(shí)，患者會(huì)對(duì)阿德福韋酯毒副作用有較好的耐受性，當(dāng)然， 連續(xù)服用阿德福韋酯的時(shí)間不超過12個(gè)月、10個(gè)月或6個(gè)月時(shí)，患者會(huì)對(duì)阿德 福韋酯毒副作用的耐受性會(huì)更好。(4)另外，與藥物制劑中與阿德福韋酯有關(guān)的雜質(zhì)量的多少，即有關(guān)物質(zhì)的
含量的大小有密切關(guān)系，有關(guān)物質(zhì)含量越少，藥物的安全性越高；
基于以上所述情況，本發(fā)明的目的是提供一種阿德福韋酯的新劑量藥物應(yīng) 用和使用方法。
一種用阿德福韋酯治療成人乙型肝炎病毒感染的藥物，每單位制劑含有 12 20mg的阿德福韋酯，所述"單位制劑"是指每單個(gè)的制劑組合物或單個(gè)包 裝的藥劑，例如每一粒片劑、每一粒硬膠囊劑、每一粒軟膠囊劑、每一袋顆粒劑， 等等。通常，商品化的藥物制劑組合物就是以單位制劑來實(shí)現(xiàn)并提供給患者的。 藥物劑型優(yōu)選為片劑和膠囊。例如，每一粒片劑或膠囊劑含有阿德福韋酯的量可 以是12mg、 13mg、 14mg、 15mg、 16mg、 17mg、 18mg、 19mg、 20mg，等等。
該藥物通常給患者一日一次服用，每天僅服用一粒片劑或膠囊劑，使用方便， 有利于患者長(zhǎng)期服用的依從性和方便性。
這種藥物含有的阿德福韋酯劑量是高于現(xiàn)有10mg的產(chǎn)品，其藥物療效優(yōu)于 10mg，但基于用藥安全性的考慮，每單位制劑含有12 20mg阿德福韋酯的藥物 是每日口服用藥一次，并適用于以下人群
(1) 年齡在18 50歲的成年人；
(2) 體重大于50kg且腎功檢測(cè)指標(biāo)中肌酐清除率^55ml/min;
(3) 連續(xù)服用阿德福韋酯的時(shí)間不超過18個(gè)月、12個(gè)月、10個(gè)月或6個(gè)月 時(shí)。
一種每單位制劑含有12 20mg阿德福韋酯在制備治療下述患者的乙型肝 炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用
(l)年齡在20 50歲、體重大于50kg且腎功檢測(cè)指標(biāo)中肌酐清除率^55ral/min的成年人；
(2)連續(xù)服用阿德福韋酯的時(shí)間不超過18個(gè)月、12個(gè)月、10個(gè)月或6個(gè)月
時(shí)；
所述藥物劑型為膠囊劑或片劑。
在研究中發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯的毒副作用產(chǎn)生的因素，還與阿德福韋酯藥物制 劑在保存期內(nèi)逐漸降解產(chǎn)生的雜質(zhì)有很大關(guān)系，也在接影響到阿德福韋酯的療 效。因?yàn)榘⒌赂ｍf酯的化學(xué)穩(wěn)定性較差，在受潮、受熱情況下易于發(fā)生降解而產(chǎn) 生阿德福韋單酯等其它雜質(zhì)，因此,對(duì)阿德福韋酯制劑中有關(guān)物質(zhì)的含量應(yīng)加以 限制，阿德福韋酯制劑中有關(guān)物質(zhì)的含量小于5%，
優(yōu)選阿德福韋酯制劑中有關(guān)物質(zhì)的含量小于4%;
優(yōu)選阿德福韋酯制劑中有關(guān)物質(zhì)的含量小于3%;
優(yōu)選阿德福韋酯制劑中有關(guān)物質(zhì)的含量小于2%;
優(yōu)選阿德福韋酯制劑中有關(guān)物質(zhì)的含量小于1% 。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)熟悉和了解的，本發(fā)明所述阿德福韋酯劑量的制劑中 有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，通常用高效液相色譜法來測(cè)定，測(cè)定的要求和方法在中國(guó) 藥典2005版二部附錄VD與藥劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中都有規(guī)定。基于藥劑中輔料的干 擾影響，以及高效液相色譜條件與系統(tǒng)適用性的不同，通常本發(fā)明阿德福韋酯劑 量的制劑中有關(guān)物質(zhì)的高效液相色譜法檢測(cè)中，檢測(cè)波長(zhǎng)范圍為257 265nm。
本發(fā)明阿德福韋酯的新劑量藥物，是口服的片劑或膠囊劑，根據(jù)藥物劑型 的不同，視需要可以選擇性地含有其它適宜的藥用載體或藥用輔料，包括但不限 于稀釋劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑、助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑 或調(diào)味劑等。所述"選擇性地含有"是指可以選其中一種或幾種，也可以不選。所述的適宜填充劑或稀釋劑包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖 維素、淀粉、改性淀粉、糊精、環(huán)糊精及其衍生物、磷酸鈣、碳酸鎂、蔗糖(糖 粉)、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖
醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣，等等；所述崩解劑包括但不限于羧 甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮)、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基淀粉 鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，等等；所述表面活性劑包括但不限于十二垸 基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八垸基硫酸鈉、聚山梨酯(各 種型號(hào)的聚山梨酯，如聚山梨酯-80)、脂肪酸山梨坦(各種型號(hào)的脂肪酸山梨坦)， 等等；所述助懸劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、 黃原膠、羧甲基纖維素鈉，等等；所述粘合劑包括但不限于聚維酮、甲基纖維素、 羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳 膠、黃原膠,等等；所述潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂 基富馬酸鈉，等等。另外，還可包括PH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑,例如磷酸鹽緩沖液、磷 酸鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫 氧化鈉，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、 對(duì)羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如但不限于依地酸鈣鈉、 亞硫酸鈉、維生素C、維生素E，等等；還可包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、甜 菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精，等等。
藥物劑型與所選擇的藥用載體以及后序的制備方法相關(guān)。
具體實(shí)施方式
通過下面的實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步具體說明，但并不表 示實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例一.每日一次口服不同劑量(攝入量)的阿德福韋酯對(duì)患者療效及毒 副作用的觀察。
試驗(yàn)劑量的選擇按每日一次口服含阿德福韋酯劑量為0mg(安慰劑)、 10mg、 13mg、 16mg、 19mg的藥劑，分5組，觀察每種劑量產(chǎn)生的療效及毒副作用。
檢測(cè)指測(cè)血清HBVDNA含量、血清轉(zhuǎn)氨酶ALT、乙肝e抗原(HbeAg轉(zhuǎn)陰率)， 腎功肌酐清除率等，每3個(gè)月檢測(cè)一次。
不良反應(yīng)的數(shù)量評(píng)分:包括虛弱、頭痛、惡心、腹瀉、乏力、頭痛、頭暈、 兩脅脹、胃部不適、流感樣癥狀等常見藥物的副反應(yīng)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)以主訴與詢問為 準(zhǔn),按如下分值劃分l分(無不良反應(yīng)或反應(yīng)輕微)，2分(完全可耐受，不響影工 作生活)，3分(基本能耐受，對(duì)工作生活有一定影響)，4分(無法耐受，對(duì)工作生 活有嚴(yán)重影響)。
入選人群及例數(shù)乙肝病毒復(fù)制(HBVDNA載量〉2000 c叩ies/ml)并伴有血清 轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT或AST高于基值2倍以上)的慢性乙型肝炎患者，年齡在18 50 歲、體重大于50kg且腎功檢測(cè)指標(biāo)中肌酐清除率》55ml/min的成年人；共5 組，每組18 20例，男女各半。
用藥解間連續(xù)服用阿德福韋酯的時(shí)間不超過18個(gè)月，并于每3個(gè)月進(jìn)行指 標(biāo)檢測(cè)一次。
試驗(yàn)結(jié)論
l.血清HBVDNA含量檢測(cè)
0mg攝入量組血清HBVDNA含量無顯著變化；10mg、 13mg、 16mg、 19mg的 攝入量組血清HBVDNA含量與Omg組相比，3個(gè)月時(shí)均有顯著降低(p<0. 05); 6 個(gè)月時(shí)13mg、 16mg、 19mg的攝入量組血清HBVDNA含量與Omg組相比，有十分顯著的降低(P<0. 01); 3個(gè)月以上(含3個(gè)月)時(shí)16mg、 19mg的攝入量組血清HBVDNA 含量與10mg組相比，有顯著的降低(p〈0. 05);
2. 血清轉(zhuǎn)氨酶ALT:
3個(gè)月時(shí)16mg、 19mg的攝入量組與Omg組相比，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT有顯著降 低(p〈0. 05) ， 10mg組與Omg組相比，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT有較明顯著降低p值約為 0. 08， 13mg組與Omg組相比，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT有較明顯著降低p值約為0. 07; 第3個(gè)月起Omg攝入量組加用保肝護(hù)肝藥復(fù)方甘草酸苷片，第6個(gè)月時(shí)各組的血 清轉(zhuǎn)氨酶ALT均小于基線值(正常值)，但10mg、 13mg、 16mg、 19mg的攝入量組 未加用保肝護(hù)肝藥；3個(gè)月時(shí)16mg、 19mg的攝入量組與10mg組相比，血清轉(zhuǎn)氨 酶ALT有顯著降低(p〈0. 05)。并且，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT的下降，在試驗(yàn)劑量范圍內(nèi)， 呈劑量依賴。
3. HbeAg轉(zhuǎn)陰率
12個(gè)月時(shí)，19mg組HbeAg轉(zhuǎn)陰率為16. 03°/。； 16mg組HbeAg轉(zhuǎn)陰率為15. 35%; 13mg組HbeAg轉(zhuǎn)陰率為14. 96%; 10mg組HbeAg轉(zhuǎn)陰率為13. 27%;以上各組與 Omg組HbeAg轉(zhuǎn)陰率7. 94%相比，有顯著差。并且，HbeAg轉(zhuǎn)陰率在試驗(yàn)劑量范圍
內(nèi)，呈劑量依賴。
4. 腎功肌酐清除率(ml/min):
9個(gè)月以下時(shí)，各組腎功肌酐清除率均正常，12個(gè)月時(shí)，19mg組腎功肌酐清 除率均值為55，有輕度損害；18個(gè)月時(shí)，19mg組腎功肌酐清除率均值為49， 16mg 組腎功肌酐清除率均值為53，分別有中度與輕度損害損害，改服10mg后3個(gè) 月，19mg、 16mg組肌酐清除率均大于52?？梢?，在18個(gè)月服用期內(nèi)，19mg組腎 功有中輕度損害，但仍可逆轉(zhuǎn)。5.不良反應(yīng)的數(shù)量評(píng)分:在3個(gè)月試驗(yàn)期內(nèi)，試用藥物中有關(guān)物質(zhì)的含量小 于3%時(shí)，評(píng)為2分；試用藥物中有關(guān)物質(zhì)的含量小于3 5%時(shí)，評(píng)為3分；試用 藥物中有關(guān)物質(zhì)的含量大于5%時(shí)，評(píng)為3分以上。可見，不良反應(yīng)與制劑中有關(guān) 物質(zhì)呈正相關(guān)，考慮到長(zhǎng)期用藥，制劑中有關(guān)物質(zhì)應(yīng)小于5%,優(yōu)選小于3%或小于 1%。
實(shí)施例二.一種口服抗乙肝病毒藥，為片劑或膠囊劑，含有12mg、 13mg、 14mg、 15mg、 16mg、 17mg、 18mg、 19mg或20mg的阿德福韋酯和可藥用輔料， 每日口服一片藥劑或一粒膠囊，連續(xù)用藥6個(gè)月至18個(gè)月，用于治療下列患者 人群的乙肝疾病
乙肝病毒復(fù)制(HBVDNA載量〉2000)并伴有血清轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT或AST高于 基值2倍以上)、年齡在18 50歲、體重大于50kg且腎功檢測(cè)指標(biāo)中肌酐清除 率^55ml/min的的慢性乙型肝炎患者。
上述治療方案中，按具有統(tǒng)計(jì)學(xué)樣本量歡察到，隨著劑量增加，其治療效 果增加，在HBVDNA轉(zhuǎn)陰速度、肝功能尤其ALT或AST復(fù)常比例、e抗原轉(zhuǎn)陰比 例，均優(yōu)于10mg阿德福韋酯劑量。
其中含阿德福韋酯15mg、 16mg、 17mg、 18mg、 19mg或加mg的藥劑是優(yōu)選
的劑量。
實(shí)施例三.阿德福韋酯制劑中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法及限量
含阿德福韋酯13mg、 15mg、 17mg、 18mg、 19mg或20mg的片劑(或膠囊)，
其有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法。
照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄V D)測(cè)定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相A:水；流動(dòng)相B:乙腈(流動(dòng)相B為25%， 3min后流動(dòng)相B在30min內(nèi)從25% 升至100%);柱溫為40'C;檢測(cè)波長(zhǎng)為260nm。理論塔板數(shù)按阿德福韋酯峰計(jì) 算應(yīng)不低于3000。
測(cè)定法取含量測(cè)定項(xiàng)下片粉(或膠囊內(nèi)容物粉料)適量(約相當(dāng)于阿德福 韋酯10 15mg)，置于10ml量瓶中，加稀釋液(磷酸鹽緩沖液pH3. 0_乙腈1: 4)至約3/4量瓶，超聲5min，加稀釋液至刻度，搖勻，過濾，取續(xù)濾液作為供 試品溶液；精密量取適量，加稀釋液定量制成每lml中約含10 15p g的溶液， 作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20ul注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成 分峰的峰高為滿量程的20% 25%，再精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各20 ix 1， 分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍，供試品溶液色 譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積總和(扣除溶劑峰和輔料峰)不得大于對(duì)照 溶液主峰面積(5%)。
優(yōu)選的，按要求，各雜質(zhì)峰面積總和(扣除溶劑峰和輔料峰)不得大于對(duì)照 溶液主峰面積的4%、 3%、 2%或1%。
權(quán)利要求
1. 每單位制劑含有12～20mg阿德福韋酯在制備治療下述患者感染乙肝病毒疾病的藥物中的應(yīng)用年齡在20～50歲的、體重大于50kg且腎功檢測(cè)指標(biāo)中肌酐清除率≥55ml/min的慢性乙型肝炎患者。
2. 權(quán)利要求1所述的藥物應(yīng)用，其特征在于患者每日一次口服12 20mg阿 德福韋酯制劑，連續(xù)服用，而且時(shí)間不超過18個(gè)月。
3. 權(quán)利要求2所述的藥物應(yīng)用，其特征在于患者每日一次口服14mg、 15mg、 16mg、 17mg、 18mg或19mg阿德福韋酯制抓且連續(xù)服用的時(shí)間不超過18個(gè)月。
4. 權(quán)利要求2或3所述的藥物應(yīng)用，連續(xù)服用阿德福韋酯的時(shí)間不超過12 個(gè)月、10個(gè)月或6個(gè)月。
5. 權(quán)利要求1所述的藥物應(yīng)用，其特征在于所述乙肝患者的血清檢驗(yàn)病毒 復(fù)制程度為HBVDNA載量大于2000 copies/ml。
6. 權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的藥物應(yīng)用，其特征在于藥物劑型為口服 的片劑或膠囊劑，且每一粒片劑或膠囊劑含有12 20mg的阿德福韋酯。
7. 權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的藥物應(yīng)用，其特征在于所述阿德福韋酯 制劑中有關(guān)物質(zhì)的含量小于5%。
8. 權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的藥物應(yīng)用，其特征在于所述阿德福韋酯 制劑中有關(guān)物質(zhì)的含量小于4%。
9. 權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的藥物應(yīng)用，其特征在于所述阿德福韋酯 制劑中有關(guān)物質(zhì)的含量小于3%。
10. 權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的藥物應(yīng)用，其特征在于所述阿德福韋 酯制劑中有關(guān)物質(zhì)的含量小于2%。
11.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的藥物應(yīng)用，其特征在于所述阿德福韋
全文摘要
本發(fā)明提供一種每單位制劑含有12～20mg阿德福韋酯在制備治療年齡在20～50歲、體重大于50kg且腎功檢測(cè)指標(biāo)中肌酐清除率≥55ml/min的患者感染乙型肝炎病毒疾病的藥物中的應(yīng)用，藥物劑型為每日一次口服的片劑或膠囊劑，且連續(xù)服用的時(shí)間不超過18個(gè)月。
文檔編號(hào)A61P1/16GK101288674SQ20081007107
公開日2008年10月22日 申請(qǐng)日期2008年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月20日
發(fā)明者康惠燕, 楊喜鴻 申請(qǐng)人:福建廣生堂藥業(yè)有限公司