專利名稱：：培美曲塞二鈉無定形多晶型物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種培美曲塞二鈉的晶型及其制備方法，具體涉及一種新的培美曲塞二鈉的無定形多晶型物及其制備方法。
背景技術：
：培美曲塞二鈉化學名為N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸二鈉鹽，其結(jié)構(gòu)式如下COONaCOONa培美曲塞是二鈉一種多靶點的抗代謝類藥物，是多種葉酸依賴酶包括胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰氨核糖核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶(GARFT)的強有力的抑制劑，對氨基咪唑羧酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶(AICARFI)也有一定的抑制作用，臨床試驗表明對多種實體瘤有效。目前公開的培美曲塞二鈉晶型有WO0114379公開的2.5水合物晶型和WO0162760公幵的7水合物晶型以及CN1778802A公開的3水合物晶型。在實驗中我們發(fā)現(xiàn)，含2.5水合物質(zhì)量不穩(wěn)定(這在CN1183135C中已有報道)；3水合物穩(wěn)定性雖然比前者好，但其存在干燥時難以控制結(jié)晶水的問題，也就是說，在生產(chǎn)上干燥時很容易就干燥成2.5個結(jié)晶水，同時產(chǎn)品中的溶劑殘留也較大；7水合物質(zhì)量很穩(wěn)定，但在較高溫度、較低濕度或真空條件下存儲非常容易失水變成結(jié)晶水數(shù)小于7的水合物(這在CN1778802A中已有報道)，另外，該水合物的干燥過程與2.5結(jié)晶水合物的干燥過程相比還增加了用濕氮氣流處理的過程及相應的設備，增加了生產(chǎn)成本。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種培美曲塞二鈉無定形多晶型物及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術存在的上述缺陷。本發(fā)明所說的培美曲塞二鈉無定形多晶型物，其特征在于，該多晶型物的X-射線粉末衍射圖譜不含有可辨認的衍射峰形。DSC圖顯示，在約5010(TC之間有一個較大的吸熱峰對應于失去游離水的過程，Onset溫度為82.6。C;在28035(TC之間有一個較大的吸熱峰對應于樣品分解的過程，Onset溫度為225.6。C。上述的X射線衍射測試方法、DSC測試方法均可按常規(guī)方法進行測試；本發(fā)明上述的培美曲塞二鈉無定形多晶型物的制備方法有三種方法，方法一包括下述步驟(1)將原料培美曲塞加入到有機溶劑中；(2)將氫氧化鈉或氫氧化鈉的醇溶液加入到上述混合物中，1080°C反應0.56小時，降溫析晶；(3)冷卻，過濾，收集濾餅，減壓干燥，得目標產(chǎn)物。所說的有機溶劑選自醇類、酮類、醚類或酯類等溶劑中的一種或一種以上的混合物；所說的醇類選自甲醇或乙醇；所說的酮類選自丙酮、丁酮、甲基丁基酮或甲基異丁基酮；所說的醚類選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)中的一種或一種以上的混合物；所說的酯類選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯；步驟(1)中，原料培美曲塞與有機溶劑的配比為1:10100(g/ml);步驟(2)中，氫氧化鈉與原料培美曲塞的配比為1:22.5(mol/mol);氫氧化鈉與醇溶劑的配比為1:1050(g/ml)。方法二包括下述步驟(1)將原料培美曲塞二鈉加入到有機溶劑中；(2)在惰性氣體保護下加熱回流212小時；(3)降至03(TC析晶，過濾，收集濾餅，減壓干燥，得目標產(chǎn)物。所說的原料培美曲塞二鈉選自培美曲塞二鈉2.5水合物、3水合物或7水合物中的一種或一種以上的混合物；所說的有機溶劑同上述定義；步驟(l)中，原料培美曲塞二鈉與有機溶劑的配比為1:10100(g/ml)。方法三包括下述步驟(1)將原料培美曲塞二鈉加入醇類溶劑中，加熱至回流；(2)加入水使上述混合物變澄清；(3)將上述溶液再滴加到酮類、醚類或酯類溶劑中；(4)降至01(TC析晶，過濾，收集濾餅，減壓干燥，得目標產(chǎn)物。所說的原料培美曲塞二鈉同上述定義；所說的醇類選自甲醇或乙醇；所說的酮類選自丙酮、丁酮、甲基丁基酮或甲基異丁基酮；所說的醚類選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或l，4-二氧六環(huán)中的一種或一種以上的混合物；所說的酯類選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯；步驟(1)中，原料培美曲塞二鈉與醇的配比為1:30~50(g/ml);步驟(2)中，原料培美曲塞二鈉與水的配比為1:23(g/ml);步驟(3)中，原料培美曲塞二鈉與酮類、醚類或酯類溶劑的配比為1:2030(g/ml)。本發(fā)明的原料培美曲塞和培美曲塞二鈉可參照7^ra/7^/raw/e股M，1999，40，52915294.制備得到。本發(fā)明提供的培美曲塞二鈉無定形多晶型物由于不含有結(jié)晶水，生產(chǎn)上干燥極其簡單，不需要特殊的設備，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為了考察本發(fā)明的培美曲塞二鈉無定形多晶型物的穩(wěn)定性，將按本發(fā)明提供的制備方法得到的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性實驗，將該多晶型物密封保存在5°C和4(TC，相對濕度75%的環(huán)境下放置12個月，定期對待測品進行總的相關雜質(zhì)(總的百分數(shù))及晶型檢測，實驗數(shù)據(jù)見表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從表1實驗結(jié)果可以看出，在5"條件下儲藏時具有質(zhì)量是很穩(wěn)定的。圖1為本發(fā)明培美曲塞二鈉無定形多晶型物粉末X射線衍射(X-RD)圖2為本發(fā)明培美曲塞二鈉無定形多晶型物DSC圖。具體實施例方式下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明實施例1將3.3g(7.7mmol)培美曲塞加入到50ml甲醇中，在氮氣氛下，加熱到40°C，然后滴加氫氧化鈉(0.65g,16.2mmol)的甲醇溶液30ml，反應lh，降溫至5。C，析晶，過濾，濾餅50。C下減壓干燥至干，得3.2g粉末，經(jīng)XRD檢測為無定形。實施例2將50g(117.0mmol)培美曲塞加入到1500ml乙醇中，在氮氣氛下，加熱到30。C，然后滴加氫氧化鈉(9.64g，241.0mmo1)的乙醇溶液200ml，反應2h，降溫至1(TC，析晶，過濾，濾餅5(TC下減壓干燥至干，得52.5g粉末，經(jīng)，檢測為無定形。實施例3將20kg(46.8mol)培美曲塞加入到400L甲醇中，在氮氣氛下，溫度控制在15。C,然后滴加氫氧化鈉(3.8kg，95.4mol)的甲醇溶液50L，25°C保溫反應3h，蒸去部分溶劑降溫至5。C，析晶，過濾，濾餅50。C下減壓干燥至干，得21.6kg粉末，經(jīng)XRD檢測為無定形。實施例4將5gGl.7mmo1)培美曲塞加入到300ml甲醇中，在氮氣氛下，加入l.Og(25.0mmol)氫氧化鈉，45。C反應4h,降溫至5。C，析晶，過濾，濾餅50。C下減壓干燥至干，得5.1g粉末，經(jīng)XRD檢測為無定形。實施例5將10g培美曲塞二鈉加入到50ml乙醇中，在氮氣氛下，回流2h，降至室溫，過濾，濾餅5(TC下減壓干燥至干，得9.2g粉末，經(jīng)XRD檢測為無定形。'實施例6將5g培美曲塞二鈉加入到50ml丙酮中，在氮氣氛下，回流10h,降至室溫，過濾，濾餅5(TC下減壓干燥至干，得4.6g粉末，經(jīng)XRD檢測為無定形。實施例7將5g培美曲塞二鈉加入到100ml乙酸乙酯中，在氮氣氛下，回流12h,降至1(TC，過濾，濾餅50。C下減壓干燥至干，得4.5g粉末，經(jīng)XRD檢測為無定形。實施例8將10g培美曲塞二鈉加入到150ml四氫呋喃中，在氮氣氛下，回流12h，降至5。C，過濾，濾餅5(TC減壓干燥至干，得9.7g粉末，經(jīng)XRD檢測為無定形。實施例9將.5g培美曲塞二鈉加入到50m甲醇中，在氮氣氛下，回流5h，降至(TC，過濾，濾餅5(TC減壓干燥至干，得4.6g粉末，經(jīng)XRD檢測為無定形。實施例10將1000g培美曲塞二鈉加入到10L乙醇中，在氮氣氛下，回流5h，降至5。C，過濾，濾餅5(TC減壓干燥至干，得983.6g粉末，經(jīng)XRD檢測為無定形。實施例11將5g培美曲塞二鈉加入到200ml甲醇中，在氮氣氛下，加熱至回流，加入10ml的水使體系溶清，然后將溶清液滴入100ml的異丙醚中，降溫至5。C析晶，濾餅5(TC減壓干燥至干，得4.1g粉末，經(jīng)XRD檢測為無定形。實施例12將5g培美曲塞二鈉加入到200ml甲醇中，在氮氣氛下，加熱至回流，加入10ml的水使體系溶清，然后滴加100ml四氫呋喃，降溫至0。C析晶，濾餅5(TC減壓干燥至干，得4.5g粉末，經(jīng)XRD檢測為無定形。權利要求1.一種培美曲塞二鈉的無定形多晶型物。2.根據(jù)權利要求1所述的培美曲塞二鈉無定形多晶型物，其特征在于，該多晶型物的X-射線粉末衍射圖譜不含有可辨認的衍射峰形。3.根據(jù)權利要求1所述的培美曲塞二鈉無定形多晶型物，其特征在于，DSC圖譜在5010(TC和28035(TC之間有吸熱峰。4.根據(jù)權利要求1~3任一項所述的培美曲塞二鈉無定形多晶型物的制備方法，其特征在于，包括下述步驟(1)將原料培美曲塞加入到有機溶劑中，-(2)將氫氧化鈉或氫氧化鈉的醇溶液加入到上述混合物中，1080°C反應0.56小時，降溫析晶；(3)冷卻，過濾，收集濾餅，減壓干燥，得目標產(chǎn)物。5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于，所說的有機溶劑選自醇類、酮類、醚類或酯類中的一種或一種以上的混合物；所說的醇類選自甲醇或乙醇；所說的酮類選自丙酮、丁酮、甲基丁基酮或甲基異丁基酮；所說的醚類選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)中的一種或一種以上的混合物-，所說的酯類選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯。6.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于，歩驟(1)中，原料培美曲塞與有機溶劑的配比為1:10~100(g/ml);步驟(2)中，氫氧化鈉與原料培美曲塞的配比為1:22.5(mol/mol);氫氧化鈉與醇溶劑的配比為1:1050(g/ml)。7.根據(jù)權利要求13任一項所述的培美曲塞二鈉無定形多晶型物的制備方法，其特征在于，包括下述步驟(O將原料培美曲塞二鈉加入到有機溶劑中；(2)在惰性氣體保護下加熱回流212小時；(3)降至03(TC析晶，過濾，收集濾餅，減壓干燥，得目標產(chǎn)物。8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征在于，所說的原料培美曲塞二鈉選自培美曲塞二鈉2.5水合物、3水合物或7水合物中的一種或一種以上的混合物，所說的有機溶劑同權利要求5。9.根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，原料培美曲塞二鈉與有機溶劑的配比為1:10100(g/ml)。10.根據(jù)權利要求1~3任一項所述的培美曲塞二鈉無定形多晶型物的制備方法，其特征在于，包括下述步驟(1)將原料培美曲塞二鈉加入醇類溶劑中，加熱至回流；(2)加入水使上述混合物變澄清；(3)將上述溶液再滴加到酮類、醚類或酯類溶劑中；(4)降至01(TC析晶，過濾，收集濾餅，減壓干燥，得目標產(chǎn)物。11.根據(jù)權利要求IO所述的方法，其特征在于，所說的原料培美曲塞二鈉同權利要求8;所說的醇類選自甲醇或乙醇；所說的酮類選自丙酮、丁酮、甲基丁基酮或甲基異丁基酮；所說的醚類選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)中的一種或一種以上的混合物；所說的酯類選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯。12.根據(jù)權利要求10所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，原料培美曲塞二鈉與醇的配比為1:30~50(g/ml);步驟(2)中，原料培美曲塞二鈉與水的配比為1:2~3(g/ml);步驟(3)中，原料培美曲塞二鈉與酮類、醚類或酯類溶劑的配比為1:20-30(g/ml)。全文摘要本發(fā)明公開了一種培美曲塞二鈉無定形多晶型物及其制備方法，該該多晶型物的X-射線粉末衍射圖譜不含有可辨認的衍射峰形。本發(fā)明提供的培美曲塞二鈉無定形多晶型物由于不含有結(jié)晶水，生產(chǎn)上干燥極其簡單，不需要特殊的設備，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61P35/00GK101575338SQ20081003702公開日2009年11月11日申請日期2008年5月6日優(yōu)先權日2008年5月6日發(fā)明者李金亮,錳王,蔡志剛申請人:上海迪賽諾醫(yī)藥投資有限公司;上海迪賽諾化學制藥有限公司