一種注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法，該粉針劑中含有磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀緩沖鹽，磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀的重量比為8-10：1，凍干前藥液pH為6.5-7.5。本發(fā)明提高了藥物的穩(wěn)定性；輔料種類和用量少，更加安全可靠；制備工藝簡單，適合大生產(chǎn)要求。
【專利說明】一種注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及一種注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)的化學名為，化學名稱為N_(4-[2-(2_氨基_4，7- 二氫-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二鈉，它是一種作用于葉酸代謝過程多靶點的抗腫瘤新藥。臨床前及臨床研究證實其有明確的抗多種實體腫瘤活性，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等，對惡性胸膜問皮瘤(MPM)的治療尤為有效。
[0003]由于培美曲塞二鈉作為抗癌藥物，其對胃腸道有非常大的刺激性，因此該藥首選采用注射方式給藥。原研廠家禮來公司上市了培美曲塞二鈉的凍干制劑，甘露醇為唯一輔料，療效顯著，但由于培美曲塞二鈉在高溫、氧化和光照條件下易發(fā)生降解，因此制劑穩(wěn)定性差。另外，現(xiàn)有的培美曲塞二鈉凍干粉針劑應用過程中常發(fā)生輸注疼痛的情況，甚至出現(xiàn)患者局部炎性反應，據(jù)報道，臨床應用培美曲塞二鈉有時需要與激素類藥物或局麻藥結(jié)合使用以降低患者的不適感。出現(xiàn)藥物局部刺激性大多是由于主藥本身具有強刺激性，但也有部分情況是由于主輔藥·之間的配伍問題，而后者可以通過改變輔料種類和配比來解決。
[0004]為了解決培美曲塞二鈉凍干制劑穩(wěn)定性問題，現(xiàn)在技術(shù)對通過處方篩選和工藝研究做了大量工作，包括:CN101411710A公開了一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法，其處方為培美曲塞二鈉50份、甘露醇10-50份、亞硫酸鈉0.1-1份，pH7-8 ;但加入抗氧齊U，增加了用藥安全隱患。CN102266298A公開了一種培美曲塞二鈉的藥物組合物，處方為培美曲塞二鈉110份、海藻糖60-105份、凍干賦形劑0-40份；但國內(nèi)外尚沒有批準上述的注射級輔料海藻糖。CN102106833A公開了一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法，其處方為培美曲塞二鈉:甘露醇為1:0.6-2.0，該技術(shù)對主藥穩(wěn)定性差的問題的改進效果并不明顯。CN102846563A公開了一種培美曲塞二鈉注射用組合物及其制備方法，該組合物由培美曲塞二鈉、甘露醇、環(huán)糊精制成；然而環(huán)糊精本身有一定的腎毒性，注射進入體內(nèi)，存在安全性隱患。CN103040834A公開了一種注射用培美曲塞二鈉，所述注射用培美曲塞二鈉按重量份計，由包括如下組分的原料制備而成:培美曲塞二鈉化合物50-60份、甘露醇20-40份及精氨酸2-4份；然而，精氨酸本身具有一定藥理活性，可能給臨床用藥帶來意想不到的不良后果。CN102525955A公開了一種注射用培美曲塞二鈉的制備工藝，其處方為培美曲塞二鈉200g、甘露醇200g、鹽酸或氫氧化鈉適量及注射用水10L，配制好藥液后凍干而成，該技術(shù)對主藥穩(wěn)定性差的問題的改進效果并不明顯。
[0005]另外，現(xiàn)有技術(shù)通過添加各種凍干支撐劑和抗氧劑等組分，以解決藥物穩(wěn)定較差的問題。然而，《化學藥品注射劑基本技術(shù)要求》中指出，注射劑輔料選用的基本原則是:
(I)應采用符合注射用要求的輔料；(2)在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應盡可能少；(3)應盡可能采用注射劑常用輔料。[0006]因此，在提高制劑穩(wěn)定性的前提下，如果能夠采用注射劑中常用的輔料，且用量盡量少，同時不添加精氨酸等活性物質(zhì)和環(huán)糊精等安全性無法保證的輔料，這是本領(lǐng)域人員和患者更易于接受的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]鑒于《化學藥品注射劑基本技術(shù)要求》的指導原則， 申請人:開發(fā)了一種輔料種類和用量少的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑，經(jīng)過加速試驗驗證，該制劑穩(wěn)定性好，取得了意想不到的效果。
[0008]基于此，本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性高、安全可靠的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑。另外，本發(fā)明的目的還在于提供上述注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑的制備方法，通過該方法，可以得到質(zhì)量良好的制劑。
[0009]為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，發(fā)明人通過大量試驗研究和不懈思考，最終獲得了如下技術(shù)方案:
[0010]一種注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑，其中所述的凍干粉針劑中含有磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀，磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀的重量比為8-10:1,凍干前藥液pH為6.5-7.5。
[0011]優(yōu)選地，上述的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑，其中磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀的重量比為9:1。
[0012]優(yōu)選地，上述的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑，其中所述的凍干前藥液由如下重量份的組分溶于注射用水中配制而成:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑，其特征在于:所述的凍干粉針劑中含有磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀，磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀的重量比為8-10:1，凍干前藥液pH為6.5-7.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑，其特征在于:磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀的重量比為9:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑，其特征在于:所述的凍干前藥液由如下重量份的組分溶于注射用水中配制而成:

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑，其特征在于:所述的凍干前藥液由如下重量份的組分溶于注射用水中配制而成:

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑，其特征在于:所述的凍干前藥液含有30-35g/L培美曲塞二鈉。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于:所述的制備方法包括洗瓶滅菌干燥，丁基膠塞處理，鋁塑蓋處理，凍干前藥液配制，灌裝加塞和軋蓋步驟； 所述的凍干前藥液配制步驟按如下方法操作:稱取處方量的培美曲塞二鈉，加入冷至15-300C的注射用水中，攪拌溶解，加入處方量磷酸氫二鈉和磷酸二氫鉀，攪拌使溶解，采用氫氧化鈉或/和鹽酸調(diào)節(jié)PH為6.5-7.5，循環(huán)過濾，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經(jīng)0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據(jù)含量確定灌裝量，以待灌裝； 所述的灌裝加塞步驟按如下方法操作:先將凍干機板層預先降溫至_40°C以下，根據(jù)藥液含量向每支西林瓶中灌裝含培美曲塞二鈉0.1g的藥液，半加膠塞，將樣品放入凍干機內(nèi)，凍干。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于:所述的凍干前藥液由如下重量份的組分溶于注射用水中配制而成:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于:所述的凍干前藥液由如下重量份的組分溶于注射用水中配制而成:
【文檔編號】A61K31/519GK103432086SQ201310382974
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月28日
【發(fā)明者】張瑋, 馮軍明 申請人:南京正大天晴制藥有限公司