專利名稱：：一種頭孢硫脒凍干粉針的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及凍干制劑領(lǐng)域，具體涉及頭孢硫脒凍干粉針及其制備方法。
背景技術(shù)：
：頭孢硫脒(Cephathiamidine)是e-內(nèi)酰胺類抗生素，化學(xué)名(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-[a-(N，N，-二異丙基脒硫基)_乙酰胺基]8-氧代-5-硫雜-卜氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下頭孢硫脒是我國目前唯一自行研制的頭孢菌素，它具有抗菌譜廣、殺菌力強、血藥濃度高、組織分布廣、副反應(yīng)少等優(yōu)點。被機體吸收后，分布于身體各臟器組織中，以膽汁分布最高，在體內(nèi)不代謝，主要經(jīng)腎排泄，由尿排出。對金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌的作用較強，對腸球菌有獨特的抗菌活性，臨床上主要用于金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌的感染、尿路感染、婦科感染。該藥口服不吸收，專利US3646025、US3499893、US3956291報道，靜脈滴注1.0g后，血藥峰濃度(Cmax)為(68.93±6.86)mg/L，12小時尿藥累計排泄率為93.1±3.2%，肌內(nèi)注射1.0g后，血藥峰濃度(Cmax)為(35.12±4.34)mg/L，12小時尿中藥累計排泄率為84.2±5.9%，所以，臨床上頭孢硫脒以注射形式給藥。一般來說頭孢類藥物的質(zhì)量對溫度和水分含量比較敏感，在溫度、水分偏高時，長時間放置，藥物作用變差，甚至失去了藥用價值，所以要將頭孢硫脒制備成粉針制劑。專利200410035759公開了頭孢硫脒凍干原料藥的制備方法，通過改變頭孢硫脒與注射用水的用量之比、頭孢硫脒與藥用炭的用量之比，使得頭孢硫脒凍干無菌原料藥的收率達到97%以上，水分控制于O.5%-2%。其中頭孢硫脒投入量與注射用水的量之比為l:1-10;頭孢硫脒投入量與藥用炭的重量之比為l:0.01-0.1。專利CN1593422公開了凍干法制備頭孢硫脒結(jié)晶性粉末的方法，通過控制溶液冷卻溫度、冷卻時間、升溫時間及溫度，使得頭孢硫脒凍干粉末的平均收率在97%以上，水分控制在。采用的技術(shù)方案為將頭孢硫脒在室溫或-10-5'C下攪拌溶解，調(diào)PH為4.0-6.0，加入lg活性炭攪拌脫色30分鐘，過濾；將濾液放入凍干機料盤中，冷凍干燥。冷凍過程為迅速冷卻至-60—2(TC使之固化，或者緩慢冷卻至-20—3CTC使之初步固化，再迅速冷卻至-45--6(TC使之完全固化。升華與干燥過程為緩慢升溫5-10小時至0-10。C，維持0-l(TC凍干3-5小時，再緩慢升溫2-4小時至35-40°C，維持35-40'C繼續(xù)真空干燥5-6小時；或者緩慢升溫4-8小時至-10--2CTC,維持-10—20。C凍干3-5小時再緩慢升溫3-8小時至0-15'C，維持0-15"凍干1-6小時后，再緩慢升溫3-8小時至25-60'C繼續(xù)干燥l-6小時；或者緩慢升溫7-15小時至-10-l(TC，維持-10-l(TC凍干3-8小時再緩慢升溫2-5小時至25-50°C，維持25-5(TC繼續(xù)真空干燥1.5-8小時。在現(xiàn)有技術(shù)中，頭孢硫瞇凍干粉針的冷凍干燥工藝需要溫度變化的比較頻繁，最終得到的產(chǎn)品的產(chǎn)率低，水分控制不穩(wěn)定。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種頭孢硫脒凍干粉針的制備方法，該制備方法所得的頭孢硫脒凍干粉針的收率高，水分含量低、質(zhì)量穩(wěn)定，復(fù)溶性好等優(yōu)點。為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，該頭孢硫脒凍干粉針的制備方法如下(1)將頭孢硫脒成品加入到注射用水中溶解；(2)步驟(1)得到的頭孢硫脒溶液中加入活性炭，無菌過濾；(3)將步驟(2)的濾液冷凍干燥，即得頭孢硫脒凍干粉針。其特征在于，所述的溶解包括將注射用水加熱到40-6(TC時使頭孢硫脒溶解，溶液經(jīng)活性炭脫色、過濾后，將其熱溶液在冷凍干燥機內(nèi)迅速降溫至-41--30°C，繼續(xù)降溫至-60--5CTC，抽真空，溫度逐漸升溫至20-3CTC。本發(fā)明的頭孢硫脒溶液的冷卻過程是將溶液從40-6(TC快速冷卻至-41--3CTC，對比文件CN1593422所公開的冷凍工藝是將頭孢硫脒溶液從常溫或更低的溫度下快速冷凍，由于冷凍時溶液初始溫度的不同，會導(dǎo)致不同效果。在溶液冷凍過程中，溶液從40-6(TC快速冷卻至-41--3CTC，與溶液從室溫或低于室溫冷卻至-41--3(TC相比較，其前者較后者先有冰晶出現(xiàn)，且液體與晶體自由能差越大，促使頭孢硫脒溶液更容易形成大量的晶核，同時冰晶的生長速率下降，最終形成大量細小的冰晶，頭孢硫脒有規(guī)律地散布在整個產(chǎn)品中，從而整體出現(xiàn)高度精細的微小多孔結(jié)構(gòu)，凍品結(jié)構(gòu)均一，所得到的凍干粉針能保持原來的結(jié)構(gòu)，外觀細膩，溶解速度也相應(yīng)提高。本發(fā)明步驟(2)所述的向頭孢硫脒溶液中加入活性炭，其溶液的溫度仍然保持在40-60°C。所述的活性炭的用量為配液量的1.5%-2.5%(g/mL)，其優(yōu)選2%(g/mL)。加入活性炭的目的在于對溶液脫色、去熱源、除雜質(zhì)等，活性炭的種類、用量、顆粒度等的選擇對產(chǎn)品性能影響很大，同時，溶液的溫度也影響產(chǎn)品的質(zhì)量。活性炭的主要成分為碳，還含少量氧、氫、氮、硫、氯。也具有石墨那樣的精細機構(gòu)，只是晶粒較小，層層間不規(guī)則堆積。具有強的吸附性能，其吸附作用有選擇性?；钚蕴勘砻娴脑踊蚧鶊F與外來分子間的存在引力即吸附力，吸附力的大小與活性炭表面和分子兩者的性質(zhì)有關(guān)。所謂的性質(zhì)是表面原子和被吸附分子的電荷、偶極矩、四極矩，表面的幾何特性以及被吸附分子的極化率和分子的形狀及尺寸。各種活性炭表面和分子的這些性質(zhì)的差異引起了吸附力的差異。在研究活性炭的選擇時，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)活性炭對頭孢硫脒在室溫下有吸附作用，但是將頭孢硫脒溶液加熱到40-5(TC時，這種吸附作用幾乎不存在。在實驗例2中本發(fā)明人對活性炭在不同溫度對頭孢硫脒的吸附作用做了篩選試驗?；钚蕴康挠昧繉Ξa(chǎn)品的影響，如果活性炭用量太多，會導(dǎo)致吸附溶液中的活性成分，使其產(chǎn)品的產(chǎn)率降低，如果活性炭用量太少，不能完全將溶液脫色、去熱源、除雜質(zhì)，進而影響產(chǎn)品的質(zhì)量、純度等性能。所以對活性炭的用量的選擇應(yīng)該綜合考慮。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在頭孢硫脒溶液在40-50'C時，使用1.5%-2.5%(g/mL)活性炭，此時活性炭對主藥頭孢硫脒幾乎不存在吸附作用，過濾之后溶液顏色為無色澄清溶液，經(jīng)活性炭吸附后的頭孢硫脒進行有關(guān)物質(zhì)的檢測，其總雜質(zhì)在0.8%以下，最大雜質(zhì)在0.2%以下，細菌內(nèi)毒素符合規(guī)定。祥見實驗例l。上述所述的過濾活性炭具體步驟是，先粗濾脫炭，再將粗濾后的濾液用0.22um的微孔濾膜精濾，然后放入冷凍干燥機干燥。冷凍干燥控制的是否恰當直接影響著凍干粉針各項性能好壞，本發(fā)明對冷凍干燥技術(shù)做了改進，使得所得頭孢硫脒凍干粉針的各項性能超出了本領(lǐng)域技術(shù)人員所能預(yù)見的結(jié)果。在上述頭孢硫脒冷凍過程中，將頭孢硫脒溶液迅速降溫至-41--30°C，維持-41--30'C冷凍3-5小時，使其初步凍結(jié)。之后，繼續(xù)降溫到-60--50°C，使其完全凍結(jié)。40-6(TC的頭孢硫脒溶液放入已降溫至-41--3(TC的凍干箱中迅速降溫，由于溶液的溫度梯度提高，使得很容易形成晶核而冰晶的生長速度減慢，并在此溫度保持3-5小時，得到的產(chǎn)品外觀細膩、均勻，多孔結(jié)構(gòu)好。根據(jù)實驗例3對不同初始溫度冷凍所得到頭孢硫脒凍干粉針的性能進行試驗，其穩(wěn)定性比現(xiàn)有技術(shù)的頭孢硫脒凍干粉針的穩(wěn)定性有很大的提高，本發(fā)明人推測可能是在這個冷卻過程中，頭孢硫脒晶體以I型晶體形態(tài)存在，該晶體是頭孢硫脒所有形態(tài)中質(zhì)量和穩(wěn)定性最佳的形式。上述頭孢硫脒冷凍干燥過程中，完全凍結(jié)后的頭孢硫脒，抽真空后，在5-7小時內(nèi)將凍結(jié)的頭孢硫脒的溫度升至-20--15°C，維持-20--15°。真空干燥7-9小時，繼續(xù)升溫，在2-4小時內(nèi)升至25-3CTC，維持25-30'C真空干燥至真空度無明顯變化為止。冷凍之后的升華期將90%左右的水分除去，升華溫度與升華所用的時間會影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。先將凍結(jié)產(chǎn)品溫度快速升到共晶點1(TC左右,之后保持此溫度7-9小時，開始干燥層比較薄，水蒸氣很容易通過，隨著干燥過程的進行，干層不斷的增厚，升華表面縮小，所需的能量逐漸減少，相對來說，供給的熱能逐漸增加，即冷凍溫度逐漸接近共晶點溫度，但是沒有達到共晶點溫度，同時，本發(fā)明在頭孢硫脒溶液在冷凍工藝的改進,而形成均勻的冰晶結(jié)構(gòu)，使得整個升華過程水蒸氣不斷的能夠通暢的通過干層。在干燥期即除去結(jié)合水的過程，在升華干燥后，還殘存一部分吸附水和結(jié)合水，這些水是未被凍結(jié)的，在一次干燥中不能除去。本發(fā)明在升華干燥后，將溫度在2-4小時迅速升至25-30°C，迅速的升溫有利于降低產(chǎn)品殘余水分含量和縮短干燥時間，并保持此溫度至真空度無明顯變化為止。本發(fā)明優(yōu)選的頭孢硫脒凍干粉針的冷凍干燥工藝為將頭孢硫脒濾液迅速降溫至-4rc，維持-4rC冷凍4小時，使其初步凍結(jié)，再繼續(xù)降溫至-6(TC，使其完全凍結(jié)，抽真空，在63小時內(nèi)凍結(jié)的頭孢硫脒的溫度升至-20'C，維持-2(TC真空干燥8小時，繼續(xù)升溫，在2小時內(nèi)升至25。C，維持25'C真空干燥至真空度不變化為止。上述頭孢硫脒凍干粉針在無菌操作室內(nèi)，按處方量稱取化驗合格的無菌頭孢硫脒，按頭孢硫脒(C19H28N406S2)0.5g、l.Og、2.0g分別無菌分裝于西林瓶中，并加塞、軋蓋即得。具體的操作方法為在無菌操作室內(nèi)，稱取化驗合格的無菌頭孢硫脒500g2000g，按照附圖所示操作工藝流程圖將其分裝為不同規(guī)格的頭孢硫脒產(chǎn)品。本發(fā)明所制得的頭孢硫脒凍干粉針穩(wěn)定性和溶解速度都大大提高，對本發(fā)明的凍干產(chǎn)品做穩(wěn)定性試驗，詳見實驗例4，從該實驗例分析，穩(wěn)定性大大提高，在常溫下放置30個月，經(jīng)檢測各項指標基本不變。與專利CN03146824相比，本發(fā)明將頭孢硫脒熱溶液快速凍結(jié)，之后，真空分段升溫至25-3(TC升華水分，所得頭孢硫脒凍干粉針的結(jié)晶均勻、色澤一致，外形飽滿；采用該冷凍干燥工藝所得的頭孢硫脒產(chǎn)品的收率高，平均收率達到98%以上，所含水分低于0.4%，藥品的質(zhì)量穩(wěn)定，溶解速度也提高了。附圖1為頭孢硫脒凍干粉針分裝的工藝流程圖。具體實施方式下面通過具體實例進一步描述本發(fā)明頭孢硫脒凍干粉針制備過程，但并不局限于一下實施例。實施例1將頭孢硫脒成品40g溶于50mL注射用水中，加熱到50'C并攪拌，使其溶解，加入lg活性炭攪拌脫色30分鐘，無菌過濾、洗滌。將最后的濾液放入凍干機料盤中，迅速降溫至-41°C，維持-41'C冷凍4小時，再繼續(xù)降溫至-6(TC，抽真空，在6小時內(nèi)逐漸將溫度升至-2(TC，維持-2(TC真空干燥8小時，繼續(xù)升溫，在2小時內(nèi)升至25°C，維持25'C真空干燥至真空度不變化為止，得頭孢硫脒凍干粉針39.2g，水分為O.37%,收率98%。實施例2將頭孢硫脒成品40g溶于50mL注射用水中，加熱到40'C并攪拌，使其溶解，加入0.8g活性炭攪拌脫色30分鐘，無菌過濾、洗滌。將最后的濾液放入凍干機料盤中，迅速降溫至-35°C,維持-35'C冷凍5小時，再繼續(xù)降溫至-5(TC，抽真空，在5小時內(nèi)逐漸將溫度升至-18'C，維持-18'C真空干燥9小時，繼續(xù)升溫，在4小時內(nèi)升至3(TC，維持3(TC真空干燥至真空度不變化為止，得頭孢硫脒凍干粉針39.4，水分為0.40%,收率98.5%。實施例3將頭孢硫脒成品40g溶于50mL注射用水中，加熱到6(TC并攪拌，使其溶解，加入l.lg769型活性炭攪拌脫色30分鐘，無菌過濾、洗滌。將最后的濾液放入凍干機料盤中，迅速降溫至-3(TC，維持-3(TC冷凍3小時，再繼續(xù)降溫至-55'C，抽真空，在7小時內(nèi)逐漸將溫度升至-15°C，維持-15'C真空干燥7小時，繼續(xù)升溫，在2小時內(nèi)升至28'C,維持28'C真空干燥至真空度不變化為止，得頭孢硫脒凍干粉針39.1,水分為0.36%，收率98.2%。實施例4在無菌操作室內(nèi)，稱取化驗合格的無菌頭孢硫脒500g，按照附圖所示的操作方式將頭孢硫脒分裝為0.5g/瓶。頭孢硫脒500g制成1000瓶實施例5在無菌操作室內(nèi)，稱取化驗合格的無菌頭孢硫脒1000g，按照附圖所示的操作方式將頭孢硫脒分裝為1.0g/瓶。頭孢硫脒_畫g_制成1000瓶實施例6在無菌操作室內(nèi)，稱取化驗合格的無菌頭孢硫脒2000g，按照附圖所示的操作方式將頭孢硫脒分裝為2.0g/瓶。頭孢硫脒_2000g_制成畫瓶實驗例1本實驗例為活性炭用量的篩選實驗(表中頭孢硫脒含量的變化以未加活性炭時頭孢硫脒為100%計算)。表1頭孢硫脒活性炭用量選擇試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實驗例2本實驗例是本發(fā)明對活性炭在不同溫度頭孢硫脒溶液的吸附試驗，活性炭的用量為2%(g/ml)。(表中頭孢硫脒含量的變化以未加活性炭時頭孢硫脒為100%計算)表2頭孢硫脒溶液溫度對活性炭吸附性影響的試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實驗例3本實驗例為預(yù)凍時溶液初始溫度和預(yù)凍方式的篩選實驗。其它參數(shù)同實施例1。表3頭孢硫脒溶液預(yù)凍的初始溫度篩選試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實驗例4本實驗例是本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗。1.加速試驗取三批本產(chǎn)品，模擬市售包裝，于溫度為40土2。C、相對濕度為75±5%的條件下放置6個月，分別于0、1、2、3、6月末取樣一次，按重點考察項目進行測定。見表4。結(jié)果表明，本品在溫度為40土2。C、相對濕度為75±5%條件下放置6個月，有關(guān)物質(zhì)、水分及其它指標均無明顯變化，本品質(zhì)量基本穩(wěn)定。表4本發(fā)明產(chǎn)品的加速試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>2.長期試驗取本品，模擬市售包裝，于溫度為25°C、相對濕度為60%±10%放置，分別于0、3、6、9、12、18、24、30、36個月末取樣測定。結(jié)果表明，本品在溫度為25'C、相對濕度為60%±10%的條件下放置30個月，經(jīng)取樣檢測，各項指標基本不變。實施例5本發(fā)明人分別按照本發(fā)明實施例1和專利CN1593422中實施例6所公開的冷凍干燥工藝制備頭孢硫脒凍千粉針，然后考察了這兩種粉針在注射用水中的溶解速度以及其他參數(shù)，詳見下表。溶解速度試驗方法兩種工藝制得的頭孢硫脒凍干粉針分別等質(zhì)量取5瓶，以本發(fā)明的凍干工藝所制得的凍干粉針記為1號、2號、3號、4號、5號；以對比文件凍干工藝所得的凍干粉針記為6號、7號、8號、9號、10號，按臨床用藥的溶解方法，分別注入10ml注射用7jC，將其在漩渦混合器上振搖。以溶解完全澄明為指標，計算溶解速度(見表5)。表5頭孢硫脒凍干粉針在注射用水中的溶解速度<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>同時，對兩種凍干工藝制備的頭孢硫脒凍干粉針的其他參數(shù)進行了考察，見表6。表6兩種凍干工藝制備的頭孢硫脒凍干粉針的其他參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1、一種頭孢硫脒凍干粉針的制備方法(1)將頭孢硫脒成品加入到注射用水中溶解；(2)步驟(1)得到的頭孢硫脒溶液中加入活性炭，無菌過濾；(3)將步驟(2)的濾液冷凍干燥，即得頭孢硫脒凍干粉針；其特征在于，所述的溶解包括將注射用水加熱到40-60℃時使頭孢硫脒溶解，溶液經(jīng)活性炭脫色、過濾后，將其熱溶液在冷凍干燥機內(nèi)迅速降溫至-41--30℃，繼續(xù)降溫至-60--50℃，抽真空，溫度逐漸升溫至20-30℃。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒凍干粉針的制備方法，其特征在于，所述的頭孢硫脒在注射用水中溶解，加熱溫度為5(TC。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒凍干粉針的制備方法，其特征在于，所述活性炭的加入量為所配溶液量的1.5%-2.5%(g/mL)，其優(yōu)選2%(g/mL)。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的頭孢硫脒凍干粉針的制備方法，其特征在于，所述的冷凍干燥過程是將頭孢硫脒迅速降溫至-41--30°C，維持-41--3(TC冷凍3-5小時。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢硫脒凍干粉針的制備方法，其特征在于，所述的冷凍干燥過程是將頭孢硫脒迅速降溫至-4rc，維持-4rc冷凍4小時。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒凍干粉針的制備方法，其特征在于，在抽真空后，在5-7小時內(nèi)凍結(jié)的頭孢硫脒的溫度升至-20--15°(:，維持-20—15'C真空干燥7-9小時，繼續(xù)升溫，在2-4小時內(nèi)至25-3(TC，維持25-3(TC真空干燥至真空度部變化為止。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢硫脒凍干粉針的制備方法，其特征在于，抽真空，在6小時內(nèi)凍結(jié)的頭孢硫脒的溫度升至-2(TC，維持-2(TC真空干燥8小時，繼續(xù)升溫，在2小時內(nèi)升至25°C，維持25'C真空干燥至真空度不變化為止。全文摘要本發(fā)明公開了一種頭孢硫脒凍干粉針的制備方法，其特征在于，在40-60℃時將頭孢硫脒溶解，經(jīng)活性炭脫色、過濾，之后將其熱溶液在冷凍干燥機內(nèi)迅速降溫至-41--30℃，繼續(xù)降溫至-60--50℃，抽真空，溫度逐漸升溫至20-30℃，所得頭孢硫脒凍干粉針平均收率達到98％以上，所含水分低于0.4％，藥品的質(zhì)量穩(wěn)定，結(jié)晶均勻、色澤一致，外形飽滿。文檔編號A61K31/54GK101229139SQ20081000119公開日2008年7月30日申請日期2008年1月18日優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日發(fā)明者劉保起,松孫,李明華申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司