專利名稱：：用于向皮膚釋放藥物的形成表膜的液體制劑的制作方法用于向皮膚釋放藥物的形成表膜的液體制劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽的液體組合物，用于制備藥物、或醫(yī)療器械、或衛(wèi)生產(chǎn)品、或化妝品，其在施用在皮膚上之后形成可用于將活性劑遞送到皮膚表面上和角質(zhì)層中的表膜。
背景技術(shù)：
：將藥物、衛(wèi)生產(chǎn)品、洗滌劑或化妝品中所含的活性成分遞送到皮膚上經(jīng)常產(chǎn)生問(wèn)題，因?yàn)樵谄胀ǖ闹苿┤缢獎(jiǎng)?、骨劑、凝膠劑、粉末、或泡沫中，不能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間保持與皮膚表面的接觸，并且經(jīng)常需要閉塞性藥物(occlusivemedication)來(lái)改善向皮膚中的滲透。閉塞性藥物改善活性劑向皮膚中的滲透，但是損害角質(zhì)層的表面層，導(dǎo)致皮膚對(duì)化學(xué)破壞、物理破壞、或微生物破壞攻擊的抵抗力降低。可能發(fā)生刺激或致敏現(xiàn)象，導(dǎo)致患者停止治療。脫乙酰殼多糖衍生物是氨基聚糖類，得自從甲殼類動(dòng)物的外骨骼提取的殼多糖，本領(lǐng)域中已知其在不同制備物中的用途。KR20020084672公開(kāi)了脫乙酰殼多糖作為可用作載體的微球體的成分，用于蛋白質(zhì)或肽的分離；KR20020048534報(bào)告了脫乙酰殼多糖作為用于皮膚按摩的包裝組合物的成分，所述組合物包括石蠟作為有效成分；JP2005306746教導(dǎo)了脫乙酰殼多糖用于獲得皺紋治療劑的用途，用作肉毒毒素的凝膠或海綿狀制備物的成分。WO2005055924報(bào)告了脫乙酰殼多糖衍生物作為可用于填充空腔的傷口敷料的水凝膠的成分。JP2004231604教導(dǎo)了具有高的脫乙酰程度的脫乙酰殼多糖的組合物，作為具有多孔海綿狀構(gòu)造的載體片材的成分。WO03042251公開(kāi)了組合物，其包括納米級(jí)纖維的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形式的脫乙酰殼多糖。W002057983公開(kāi)了多層的、氣隙脫乙酰殼多糖片材，其具有長(zhǎng)時(shí)間保持藥物的規(guī)則的片層結(jié)構(gòu)；JP11060605教導(dǎo)了可以在對(duì)皮膚施用藥物時(shí)用作分散體穩(wěn)定劑或乳化劑的兩親性脫乙酰殼多糖衍生物。最后，EP1303249公開(kāi)了包含至少一種抗霉菌劑和羥丙基脫乙酰殼多糖的指曱油組合物，而WO2004/112814公開(kāi)了基于與羥丙基脫乙酰殼多糖組合的得自木賊屬植物的一種草藥提取物的指甲重構(gòu)組合物。在將指甲漆施用在指甲表面上之后得到的膜通常是硬的，并且在意外施用在皮膚上時(shí)，它們?nèi)菀桩a(chǎn)生夾板效果，并且在患者皮膚上產(chǎn)生令人討厭的感覺(jué)。現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，除了可用于施用于指曱之外，脫乙酰殼多糖衍生物的液體制備物可以在施用于皮膚之后以及在蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑之后形成適合于保持藥物和其它活性劑對(duì)皮膚表面的密切接觸的彈性膜。包含脫乙酰殼多糖、藥學(xué)活性劑和揮發(fā)性溶劑的所迷成膜溶液可以容易地噴霧在皮膚表面上，通過(guò)允許快速蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑和容易形成彈性膜，避免了例如與霜?jiǎng)?、洗液和青劑相比的油膩皮膚的令人討厭的感覺(jué)，并且避免了在要處理大的皮膚表面時(shí)(如，在花斑癬的情況中，花斑痺是一種需要施用抗真菌藥的表皮角質(zhì)層感染)等待干燥所需的長(zhǎng)時(shí)間。還可以通過(guò)溫和地按摩來(lái)將脫乙酰殼多糖或脫乙酰殼多糖衍生物的成膜溶液施用在皮膚上，這在例如將它們施用在外生殖器上或施用在頭皮上用于治療股癬(腹股溝區(qū)域的感染)或頭癬(頭皮的真菌感染)的情況中是可取的。脫乙酰殼多糖的成膜溶液允許活性劑快速滲透到皮膚的深層中，因此可用于安全地治療其中真菌菌絲滲透角質(zhì)層和皮膚深層的皮膚病況，如真菌感染，而且還用于治療銀屑病、扁平紅苔癬或特應(yīng)性皮炎、涉及皮膚深層角化細(xì)胞的皮膚疾病。此外，在液體脫乙酰殼多糖組合物的溶劑蒸發(fā)之后形成的表膜允許長(zhǎng)時(shí)間密切接觸皮膚表面，并且在施用之后的許多小時(shí)持續(xù)釋放藥物或其它活性劑。發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是可用于將活性劑遞送到皮膚表面上和角質(zhì)層中的包含脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽的液體制劑形式的組合物。在脫乙酰殼多糖衍生物中，優(yōu)選羥丙基脫乙酰殼多糖或其它水溶性脫乙酰殼多糖。更特別地，本發(fā)明的組合物客體的代表是藥物、或醫(yī)療器材、或衛(wèi)生產(chǎn)品、或化妝品，其在施用在皮膚上之后形成表膜。在作為溶液、乳劑、膠體、或懸浮液形式的脫乙酰殼多糖或其衍生物的液體制備物中，所述脫乙酰殼多糖或脫乙酰殼多糖衍生物含量為O.1-10重量％、更優(yōu)選O.2-5重量％、最優(yōu)選O.25-2.0%，并且包含0.001-15重量％、更優(yōu)選O.2-10重量％、最優(yōu)選O.4-5.0%的至少一種活性藥物或美容劑、或植物提取物，適合于在溶劑蒸發(fā)之后在皮膚表面上形成彈性膜，所述膜與皮膚表面密切接觸并且允許所述活性劑快速地和長(zhǎng)時(shí)間滲透到角質(zhì)層中。根據(jù)本發(fā)明得到的組合物優(yōu)于常規(guī)的制劑，在于它們可以被噴霧在皮膚表面上，形成均勻的和看不見(jiàn)的膜。此外，根據(jù)本發(fā)明的組合物不會(huì)弄臟服飾，因?yàn)樗鼈儾幌袼獎(jiǎng)┗蚬莿┠菢佑湍?，也不?huì)像篩粉產(chǎn)品(powdershakeproducts)那樣在服飾上留下白色或彩色的粉末。此外，根據(jù)本發(fā)明的組合物不會(huì)像凝膠劑和洗液那樣使皮膚干燥，并且不會(huì)像漆膜或其它形成剛性膜的制備物那樣在施用于皮膚時(shí)產(chǎn)生令人討厭的感覺(jué)。藥物組合物根據(jù)常規(guī)方法使用相容的賦形劑和藥學(xué)可接受的載體制備，并且在組合物中可以包含具有互補(bǔ)活性或任何有用活性的其它有效成分。根據(jù)本發(fā)明制備的這些組合物的實(shí)例包括用于對(duì)棵露的或長(zhǎng)毛的皮膚、頭皮、外生殖器、擦爛區(qū)域、指(趾)間區(qū)域施用的溶液、乳劑、懸浮液、膠體。根據(jù)本發(fā)明的組合物包含選自皮質(zhì)類固醇、免疫刺激劑、免疫抑制劑、抗病毒藥、細(xì)胞抑制劑、抑霉物質(zhì)、抗生素、抗牛皮癬藥、角質(zhì)層分離藥、維A酸類、防腐劑、驅(qū)昆蟲(chóng)劑、抗氧化劑、植物提取物的一種或多種活性劑，并且適合于治療皮膚疾病，如濕疹、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、皮膚癌、真菌病和其它感染。可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的皮質(zhì)類固醇的實(shí)例包括21-乙酸基孕烯醇酮、阿氯米松或其二丙酸鹽、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松或其二丙酸鹽、倍他米松及其鹽(包括例如倍他米松苯甲酸鹽、倍他米松二丙酸鹽、倍他米松磷酸鈉、倍他米松磷酸乙酸鈉、和倍他米松戊酸鹽、氯倍他索或其丙酸鹽、氯可托龍戊酸鹽、氯化可的松及其鹽(包括例如醋酸氫化可的松、丁酸氬化可的松、環(huán)戊丙酸氫化可的;M磷酸氫化可的松、氫化可的松磷酸鈉、氬化可的松琥珀酸鈉、氫化可的松叔丁乙酸鹽和戊酸氫化可的松)、醋酸可的松、地奈德、去羥米松、地塞米松及其鹽(例如，乙酸鹽和磷酸鈉)、二氟拉松雙醋酸鹽、醋酸氟氬可的松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟米龍、氟氫縮松、哈西奈德、甲羥松、曱基氫化潑尼松及其鹽(例如，乙酸鹽、琥珀酸鈉)、莫米松糠酸鹽、帕拉米松乙酸鹽、氫化潑尼松及其鹽(例如乙酸鹽、二乙氨基乙酸鹽、磷酸鈉、琥珀酸鈉、叔丁乙酸鹽、三甲基乙酸鹽)、潑尼松、曲安西龍及其衍生物(例如曲安萘德、苯曲安萘德、雙醋酸酯、己曲安萘德)。可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的免疫刺激劑的實(shí)例包括斯夸酸、咪喹莫特。可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的免疫抑制劑的實(shí)例包括環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司和西羅莫司?？梢园ㄔ诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的抗病毒藥的實(shí)例包括阿昔洛韋、更昔洛韋(gancyclovir)、利巴韋林、伐昔洛韋、咪喹莫特、碘苷、曲金剛胺、噴昔洛韋(pencyclovir)、依度尿苷、二十二烷醇?？梢园ㄔ诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的細(xì)胞抑制劑的實(shí)例包括氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、鬼臼毒素?？姑咕鷦┑膶?shí)例包括1-羥基-2-吡啶酮化合物及其鹽，例如環(huán)吡酮、利洛吡司、吡羅克酮、環(huán)吡酮胺；。米喳f汴生物及其鹽，例如克霉唑、益康唑、異康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、聯(lián)苯芐唑、芬替康唑和奧昔康唑；多烯衍生物及其鹽，例如制霉菌素、那他霉素和兩性霉素；烯丙胺衍生物及其鹽，例如萘替芬和特比萘芬；三唑衍生物及其鹽，例如氟康唑、伊曲康唑、特康唑和伏立康唑；嗎啉衍生物及其鹽，例如阿莫羅芬和在US-A-5，120,530中公開(kāi)的嗎啉類；灰黃霉素和相關(guān)化合物，例如灰黃霉素；十一烯酸及其鹽，特別是十一烯酸的鋅和鉀鹽；托萘酯及其鹽；和氟胞嗜啶及其鹽?？姑咕鷦┻€可以選自天然來(lái)源，特別是植物提取物。這些提取物的實(shí)例包括互葉白千層(Melaleucaaltemifolia)、熏衣草油(Lavandulaofficinalischaix)和印度楝樹(shù)(Azadirachtaindica)的葉提取物?？梢园ㄔ诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的抗生素藥物的實(shí)例包括阿莫西林、氨芐西林、芐青霉素、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨千、氯霉素、環(huán)丙沙星、克拉維酸、克林霉素、多西環(huán)素、依諾沙星、氟氯西林、卡拉霉素、林可霉素、米諾環(huán)素、萘夫西林、萘啶酸、新霉素、諾氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、苯氧曱基青霉素、四環(huán)素和磺基水楊酸甲氯環(huán)素?？梢园ㄔ诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的抗牛皮癬藥的實(shí)例包括蒽衍生物，例如地蒽酚；補(bǔ)骨脂素類，如三甲沙林或甲氧沙林；維生素D3類似物，如骨化三醇、卡泊三醇或他卡西醇；維A酸類，如他扎羅汀、阿曲汀(acitretine)或阿維A酯；反丁烯二酸及其酯，例如單甲基酯、二甲基酯。角質(zhì)層分離藥是剝離藥物(peelingagent),可用于除去皮膚的角質(zhì)外層，即，用于促進(jìn)從角質(zhì)層除去死亡的皮膚細(xì)胞?？梢园ㄔ诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的角質(zhì)層分離藥的實(shí)例包括水楊酸；過(guò)氧苯甲酰?？梢园ㄔ诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的維a酸類的實(shí)例包括視黃酸、維A酸、異維A酸、阿維A酯和阿曲汀、他扎羅汀?？梢园ㄔ诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的防腐劑的實(shí)例包括氯化節(jié)烷銨、千索氯銨、溴化十六烷基三曱銨、氯己啶(chlorhexidin)、地喹氯銨、三氯卡班、三氯生、水楊酸、苯曱酸及其鹽、對(duì)羥基苯甲8酸及其酯?？梢园ㄔ诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的驅(qū)蟲(chóng)劑的實(shí)例包括對(duì)蓋烷-3，8-二醇；N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺(DEET);3-[N-丁基-N-乙?；鵠-氨基丙酸及其酯，特別是乙酯；菊酯類，特別是樸滅司林；哌啶衍生物，特別是2-(2-羥基乙基)-l-哌啶曱酸及其l-甲基丙基酯(Picaridin)。所述驅(qū)蟲(chóng)劑還可以選自植物提取物。這些提取物的實(shí)例包括桉樹(shù)油；茅香油(Cymbopogonspp);Tarchonanthuscamphoratus的提取物?？梢园ㄔ诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的抗氧化劑的實(shí)例包括半胱氨酸、N-乙?；腚装彼?、谷胱甘肽。通過(guò)溫和按摩相關(guān)區(qū)域或者通過(guò)噴霧將根據(jù)本發(fā)明的組合物施用在皮膚表面上。在蒸發(fā)之后，在皮膚表面上形成彈性的膜，其允許在幾小時(shí)或者甚至幾天的時(shí)間內(nèi)持續(xù)地為皮膚遞送活性劑。此外，可以將根據(jù)本發(fā)明的組合物噴霧在鞋的內(nèi)表面上，以便形成例如抗霉菌的膜?，F(xiàn)在通過(guò)以下實(shí)施例更完全地描述本發(fā)明的藥物組合物和用途。然而，應(yīng)該指出的是，這種實(shí)施例只是作為例證的方式給出，而非限制性的。實(shí)施例l制備具有以下組成重量/重量％的成膜溶液1.去離子水29.0%2.乙醇70.0%3.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH)0.5%4.吡羅克酮乙醇胺0.5%制備使用配有攪拌器的適合的密閉容器來(lái)制備制劑。向這個(gè)容器中加入乙醇、去離子水和吡羅克酮乙醇胺，以形成混合物。最后加入羥丙基脫乙酰殼多糖并且攪拌得到的混合物，直到溶解。得到的組合物具有澄清和均質(zhì)的外觀，即使在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存之后。此外，所述液體能夠形成無(wú)光澤的、非粘性的和彈性的膜，所述膜可以牢固粘附于皮膚表面。實(shí)施例2在單盲條件下進(jìn)行對(duì)照的臨床研究，來(lái)評(píng)價(jià)根據(jù)實(shí)施例1的成膜溶液的局部安全特征，與通過(guò)參照成膜溶液(水29.5%、乙醇70.0%和HPCH0.5W處理的對(duì)照區(qū)域相比較。有20名健康志愿者(15名女性和5名男性，年齡范圍14-47歲(平均年齡-26歲))參加該研究。根據(jù)預(yù)先確定的隨機(jī)化列表，借助輥球分別在志愿者后背的右側(cè)和左側(cè)施用兩種產(chǎn)品，每天兩次(早上和晚上)，持續(xù)4周。受試者纟皮要求在干燥皮膚上施用所述產(chǎn)品，并每天一次在早晨在施用前進(jìn)行淋浴。膜無(wú)需除去，因?yàn)樗瞿け幻刻煲淮蔚臎_洗除去。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生有害的事件。在施用時(shí)，成膜溶液在施用的皮膚上不產(chǎn)生灼燒或引起刺激。由志愿者進(jìn)行的耐受性評(píng)價(jià)顯示了研究產(chǎn)品的良好的局部安全特征。實(shí)施例3進(jìn)行開(kāi)放式臨床研究；來(lái)評(píng)價(jià)根據(jù)實(shí)施例l的成膜溶液對(duì)患有花斑縳的患者的效力和安全性，花斑癬是一種由糠秕馬拉色氏霉菌(Malasseziafurfur)菌林引起的皮膚感染。有十六名患者參與該研究，所述患者具有對(duì)于糠秕馬拉色氏霉菌(M.furfur)的陽(yáng)性微生物學(xué)檢驗(yàn)(乳酚試驗(yàn))以及著色不足、著色過(guò)深、發(fā)紅、和、或皮膚脫屑的臨床征象以及癢感。他們通過(guò)借助噴霧泵每天兩次對(duì)整個(gè)軀干進(jìn)行噴霧來(lái)施用成膜溶液，持續(xù)21個(gè)自然曰。在75%的患者達(dá)到了在治療結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)的主要任務(wù)(即，轉(zhuǎn)化為糠秕馬拉色氏霉菌微生物學(xué)檢驗(yàn)陰性)。根據(jù)四分比例(O-不存在；1-輕微；2=中等；3-嚴(yán)重)對(duì)每個(gè)征象/癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)并將得分加起來(lái)得到的癥狀和征象(著色過(guò)深、皮膚的發(fā)紅和脫屑、癢感)的總分從基線的4.3降低到結(jié)束時(shí)的1.2。在所有的情況中耐受性都是優(yōu)異的，并且沒(méi)有報(bào)告任何副作用。實(shí)施例4制備具有以下組成重量/重量/%的成膜溶液1.純化水13.0%2.乙醇73.0%3.乙酸乙酯4.0%4.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH)1.0%5.環(huán)吡酮8.0%6.十六十八醇1.0%制備使用帶有攪拌器的密閉容器，如實(shí)施例1所述制備制劑。向這個(gè)容器中加入乙醇、去離子水和乙酸乙酯，以形成混合物。其后，加入十六十八醇，并且在溶解之后加入環(huán)吡酮。最后，加入羥丙基脫乙酰殼多糖并且攪拌得到的混合物24小時(shí)或直到溶解。得到的組合物具有澄清和均質(zhì)的外觀，即使在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存之后。此外，所述液體能夠形成無(wú)光澤的、非粘性的和彈性的膜，所述膜可以牢固粘附于皮膚表面。實(shí)施例5通過(guò)將根據(jù)實(shí)施例4的成膜溶液施用于切除的無(wú)毛的小鼠皮膚(得自7-10周齡的雄性無(wú)毛小鼠(品系MFl-hr-hr/01a，Nossansrl，Correzzana，Milan,Italy))的背部或腹部皮膚)上來(lái)進(jìn)行體外滲透試驗(yàn)。將除去粘著的脂肪和皮下組織之后的皮膚部分(大約9cm"作為屏障置于Gummer立式滲透池的兩個(gè)隔室之間(Gummer，C.L.等人，Theskinpenetrationcell:designupdate.Int.J.Pharm.1987，40，101-104)。將接收相引入到下部隔室中并將75.OjnL的根據(jù)實(shí)施例4的組合物規(guī)則地分布在暴露的皮膚表面上。在預(yù)定時(shí)間間隔(l、2、3、4和5小時(shí))，收集5.0mL的接收溶液進(jìn)行分析并且立即用等量的新鮮緩沖液替代。實(shí)驗(yàn)重復(fù)6次。在6個(gè)實(shí)驗(yàn)中滲透通過(guò)無(wú)毛的小鼠皮膚的環(huán)吡酮報(bào)告在表1和圖1中。表l:在6個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中滲透的環(huán)吡酮(mg/cm2)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>可以推斷，在施用根據(jù)實(shí)施例4的羥丙基脫乙酰殼多糖的成膜溶液之后，環(huán)吡酮能夠以快速和耐久的方式滲透通過(guò)小鼠皮膚。實(shí)施例6制備具有以下組成重量/重量y。的成膜溶液1.純化水28.0%2.乙醇95%70.0%3.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH)0.5%4.吡羅克酮乙醇胺0.5%5.氯咪巴唑0.5%6.Croduret40DL(1)0.5%(1)PEG-40氬化蓖麻油制備通過(guò)加入羥丙基脫乙酰殼多糖作為最后的成分并且攪拌混合物24小時(shí)或直到溶解，如實(shí)施例1和4中所述制備制劑。得到的組合物具有澄清和均質(zhì)的外觀，即使在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存之后。此外，所述液體能夠形成無(wú)光澤的、非粘性的和彈性的膜，所述膜可以牢固粘附于皮膚表面。實(shí)施例7制備具有以下組成重量/重量％的成膜液體懸浮液1.純化水24.5%2.乙醇68.0%3.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH)0.5%4.托萘酯1.0%5.TranscutolP(1)6.0%(l)二乙二醇單乙基醚(diethylenglycolemonoethyletere)制備通過(guò)使用具有攪拌器的適合的密閉容器來(lái)制備制劑。向這個(gè)容器中加入TranscutolP和托萘酯。攪拌混合物并且向最終的懸浮液中加入乙醇和水。在短暫的攪拌之后，加入羥丙基脫乙酰殼多糖。將混合物攪拌2小時(shí)，直到羥丙基脫乙酰殼多糖完全分散。得到的組合物是托萘酯的微懸浮體，其傾向于傾析，但是在筒單搖動(dòng)之后容易地再懸浮。實(shí)施例8通過(guò)將根據(jù)實(shí)施例7的成膜組合物噴霧在受試者左腳的背部區(qū)域進(jìn)行可接受性試驗(yàn)。作為對(duì)照，在右腳的相同區(qū)域上施用得自市場(chǎng)上的參照產(chǎn)品(LamisilAFDefenseTolnaftate1%Antifungal13ShakePowder),根據(jù)生產(chǎn)商，其具有以下組成托萘酯1%重量/重量、玉米淀粉、香料、滑石)。兩種懸浮液在使用之前都需要搖動(dòng)。在噴霧在左腳的皮膚上時(shí)，根據(jù)實(shí)施例7的組合物在1-2分鐘蒸發(fā)，形成看不見(jiàn)的和彈性的膜，所述膜可以強(qiáng)烈粘附于皮膚表面。相反地，在噴霧在右腳的皮膚上時(shí)，參照(LamisiP)產(chǎn)品在約2-3分鐘蒸發(fā)，留下一個(gè)白色粉末層，所述層在千燥之后不久就到處開(kāi)裂。在噴霧和干燥之后的兩種產(chǎn)品的外觀報(bào)告在圖2中。實(shí)施例9制備具有以下組成重量/重量°/。的成膜溶液1.去離子水23.7%2.乙醇9570.0%3.羥丙基脫乙酰殼多糖(HPCH)0.3%4.互葉白千層提取物5.0%5.氫化蓖麻油1.0%制備通過(guò)加入羥丙基脫乙酰殼多糖作為最后的成分并且攪拌混合物24小時(shí)或直到溶解，如實(shí)施例1和4中所述制備制劑。得到的組合物具有澄清和均質(zhì)的外觀，即使在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存之后。此外，所述液體能夠形成無(wú)光澤的、非粘性的和彈性的膜，所述膜可以強(qiáng)烈粘附于皮膚表面。實(shí)施例IO制備具有以下組成重量/重量％的制備物1.純化水19.45%2.丙二醇10.00%2.異丙醇70.00%3.脫乙酰殼多糖0.50%4.倍氯米松二丙酸鹽0.05%制備如下制備制劑將脫乙酰殼多糖和倍氯米松二丙酸鹽溶解在丙二醇中，然后加入其它成分，并且攪拌混合物直到溶解。得到的液體能夠形成可以強(qiáng)烈粘附于皮膚表面的彈性膜。實(shí)施例ll制備具有以下組成重量/重量°/。的制備物1.純化水33.6%2.乙醇65.0%3.羥丙基脫乙酰殼多糖0.5%4.Tarchonanthuscamphoratus精油0.3%5.互葉白千層精油0.5%6.乳酸薄荷酯(Menthyllactate)0.1%制備在攪拌下向乙醇中加入乳酸薄荷酯、M.alternifolia精油和T.camphoratus精油。在完全溶解之后，逐漸地加入水；在攪拌下向透明的混合物加入羥丙基脫乙酰殼多糖；在聚合物完全分散之后，得到溶液，為清澈的、無(wú)色的、具有特征性的醇香氣味。實(shí)施例12進(jìn)行開(kāi)放式臨床研究來(lái)評(píng)價(jià)實(shí)施例ll的成膜溶液對(duì)于在夏天暴露于蚊子叮咬的人的驅(qū)蟲(chóng)效力和安全特征。研究的效力目標(biāo)是驅(qū)蟲(chóng)作用、在蟲(chóng)咬之后的緩和作用以及美容上的可接受性。對(duì)21名受試者進(jìn)行試驗(yàn)(19名女性和2名男性，年齡為21到65歲)，都簽署了知情同意書(shū)。所有的受試者在至少10天每天一次用根據(jù)實(shí)施例11的試驗(yàn)產(chǎn)品進(jìn)行局部處理。48%的接受治療的受試者對(duì)驅(qū)蟲(chóng)效力作出肯定性的判斷。80。/。的受試者對(duì)于在被咬之后的緩和效力作出了肯定的判斷，分別是40y。的顯著/非常顯著的降低、30%的中等降低和10%的輕微降低。美容上的可接受性大體上判斷為良好。在研究過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生有害的事件，并且由62%的患者判斷實(shí)施例11的產(chǎn)品的耐受性為最佳并且38°/。的患者判斷為良好。權(quán)利要求1.如下物質(zhì)用于生產(chǎn)液體組合物的用途(a)脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽，(b)至少一種藥物或美容學(xué)活性成分，和(c)至少一種揮發(fā)性溶劑，所述液體組合物在施用于皮膚上并且隨后蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑(c)之后形成表膜。2.權(quán)利要求1的用途，其中所述組合物將活性成分遞送到皮膚表面上。3.權(quán)利要求1的用途，其中組分a)以相對(duì)于組合物的總重量為o.i-io重量y。的量存在。4.權(quán)利要求2的用途，其中組分a)以相對(duì)于組合物總重量為0.2-5重量％、優(yōu)選0.25-2.0%的量存在。5.權(quán)利要求1-4的用途，其中組分a)是水溶性的脫乙酰殼多糖衍生物或其鹽。6.權(quán)利要求1-5的用途，其中所述水溶性的脫乙酰殼多糖衍生物是羥丙基脫乙酰殼多糖。7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中組分b)選自皮質(zhì)類固醇、免疫刺激劑、免疫抑制劑、抗病毒藥、細(xì)胞抑制劑、抑霉物質(zhì)、抗生素、抗牛皮癬藥、角質(zhì)層分離藥、維A酸類、防腐劑、驅(qū)蟲(chóng)劑、抗氧化劑、植物提取物或其組合物。8.權(quán)利要求7的用途，其中組分b)是選自以下的一種或多種倍氯米松二丙酸鹽、氯倍他索、吡羅克酮及其鹽、環(huán)吡酮及其鹽、特比萘芬及其鹽、氯咪巴唑、托萘酯、克霉唑、環(huán)孢菌素、咪喹莫特、阿昔洛韋、卡泊三醇、他扎羅汀、水楊酸、得自Tarconanthuscamphoratus和/或互葉白千層的植物提取物。9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的的用途，其中組分b)以相對(duì)于組合物總重量為0.001-15重量％、更優(yōu)選O.2-10重量％、最優(yōu)選O.4-5.0重量％的量存在。10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的的用途，其中組分c)是低級(jí)鏈烷醇。11.權(quán)利要求10的用途，其中所述低級(jí)鏈烷醇是乙醇或異丙醇。12.權(quán)利要求10和11的用途，其中水是溶劑或共溶劑。13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述液體制劑包括通常的賦形劑和/或助劑。14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述液體制劑適合于治療皮膚條件和疾病，如頭皮屑、濕疹、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、真菌病、花斑癬和其它感染。15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述液體制劑為適合于對(duì)棵露的或長(zhǎng)毛的皮膚、頭皮、外生殖器、擦爛區(qū)域、指(趾)間區(qū)域施用的形式。16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述液體制劑包括溶液、乳劑或懸浮液。17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述液體制劑通過(guò)噴霧來(lái)施用。全文摘要本發(fā)明涉及包含脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽的液體組合物，其在施用于皮膚上之后形成表膜，可用于將活性劑遞送到皮膚表面上和遞送到角質(zhì)層中。文檔編號(hào)A61K8/72GK101641082SQ200780051349公開(kāi)日2010年2月3日申請(qǐng)日期2007年12月13日優(yōu)先權(quán)日2007年2月15日發(fā)明者F·馬蘭德,M·勒戈拉申請(qǐng)人:波利化學(xué)公司