用于向皮膚釋放藥物的形成表膜的液體制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于向皮膚釋放藥物的形成表膜的液體制劑。具體而言，本發(fā)明涉及包含脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽的液體組合物，其在施用于皮膚上之后形成表膜，可用于將活性劑遞送到皮膚表面上和遞送到角質(zhì)層中。
【專利說明】用于向皮膚釋放藥物的形成表膜的液體制劑
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年12月13日、申請(qǐng)?zhí)枮?00780051349.6、發(fā)明名稱為“用于向皮膚釋放藥物的形成表膜的液體制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及包含脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽的液體組合物，用于制備藥物、或醫(yī)療器械、或衛(wèi)生產(chǎn)品、或化妝品，其在施用在皮膚上之后形成可用于將活性劑遞送到皮膚表面上和角質(zhì)層中的表膜。
[0003]發(fā)明背景
[0004]將藥物、衛(wèi)生產(chǎn)品、洗滌劑或化妝品中所含的活性成分遞送到皮膚上經(jīng)常產(chǎn)生問題，因?yàn)樵谄胀ǖ闹苿┤缢獎(jiǎng)⒏鄤?、凝膠劑、粉末、或泡沫中，不能實(shí)現(xiàn)長時(shí)間保持與皮膚表面的接觸，并且經(jīng)常需要閉塞性藥物(occlusive medication)來改善向皮膚中的滲透。閉塞性藥物改善活性劑向皮膚中的滲透，但是損害角質(zhì)層的表面層，導(dǎo)致皮膚對(duì)化學(xué)破壞、物理破壞、或微生物破壞攻擊的抵抗力降低。可能發(fā)生刺激或致敏現(xiàn)象，導(dǎo)致患者停止治療。
[0005]脫乙酰殼多糖衍生物是氨基聚糖類，得自從甲殼類動(dòng)物的外骨骼提取的殼多糖，本領(lǐng)域中已知其在不同制備物中的用途。KR20020084672公開了脫乙酰殼多糖作為可用作載體的微球體的成分，用于蛋白質(zhì)或肽的分離；KR20020048534報(bào)告了脫乙酰殼多糖作為用于皮膚按摩的包裝組合物的成分，所述組合物包括石蠟作為有效成分JP2005306746教導(dǎo)了脫乙酰殼多糖用于獲得皺紋治療劑的用途，用作肉毒毒素的凝膠或海綿狀制備物的成分。W02005055924報(bào)告了脫乙酰殼多糖衍生物作為可用于填充空腔的傷口敷料的水凝膠的成分。JP2004231604教導(dǎo)了具有高的脫乙酰程度的脫乙酰殼多糖的組合物，作為具有多孔海綿狀構(gòu)造的載體片材的成分。W003042251公開了組合物，其包括納米級(jí)纖維的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形式的脫乙酰殼多糖。W002057983公開了多`層的、氣隙脫乙酰殼多糖片材，其具有長時(shí)間保持藥物的規(guī)則的片層結(jié)構(gòu)JP11060605教導(dǎo)了可以在對(duì)皮膚施用藥物時(shí)用作分散體穩(wěn)定劑或乳化劑的兩親性脫乙酰殼多糖衍生物。最后，EP1303249公開了包含至少一種抗霉菌劑和羥丙基脫乙酰殼多糖的指甲油組合物，而W02004/112814公開了基于與羥丙基脫乙酰殼多糖組合的得自木賊屬植物的一種草藥提取物的指甲重構(gòu)組合物。
[0006]在將指甲漆施用在指甲表面上之后得到的膜通常是硬的，并且在意外施用在皮膚上時(shí)，它們?nèi)菀桩a(chǎn)生夾板效果，并且在患者皮膚上產(chǎn)生令人討厭的感覺。
[0007]現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，除了可用于施用于指甲之外，脫乙酰殼多糖衍生物的液體制備物可以在施用于皮膚之后以及在蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑之后形成適合于保持藥物和其它活性劑對(duì)皮膚表面的密切接觸的彈性膜。包含脫乙酰殼多糖、藥學(xué)活性劑和揮發(fā)性溶劑的所述成膜溶液可以容易地噴霧在皮膚表面上，通過允許快速蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑和容易形成彈性膜，避免了例如與霜?jiǎng)?、洗液和膏劑相比的油膩皮膚的令人討厭的感覺，并且避免了在要處理大的皮膚表面時(shí)(如，在花斑癬的情況中，花斑癬是一種需要施用抗真菌藥的表皮角質(zhì)層感染)等待干燥所需的長時(shí)間。還可以通過溫和地按摩來將脫乙酰殼多糖或脫乙酰殼多糖衍生物的成膜溶液施用在皮膚上，這在例如將它們施用在外生殖器上或施用在頭皮上用于治療股癬(腹股溝區(qū)域的感染)或頭癬(頭皮的真菌感染)的情況中是可取的。脫乙酰殼多糖的成膜溶液允許活性劑快速滲透到皮膚的深層中，因此可用于安全地治療其中真菌菌絲滲透角質(zhì)層和皮膚深層的皮膚病況，如真菌感染，而且還用于治療銀屑病、扁平紅苔癬或特應(yīng)性皮炎、涉及皮膚深層角化細(xì)胞的皮膚疾病。此外，在液體脫乙酰殼多糖組合物的溶劑蒸發(fā)之后形成的表膜允許長時(shí)間密切接觸皮膚表面，并且在施用之后的許多小時(shí)持續(xù)釋放藥物或其它活性劑。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0008]圖1是顯示6次實(shí)驗(yàn)滲透的環(huán)吡酮的平均值的圖片。
[0009]圖2是顯示根據(jù)實(shí)施例7的1%的托萘酯組合物(左腳)和參照組合物(Lamisil? AF DefenSel%托萘酯抗真菌篩粉)(右腳)在噴霧到患者的腳上并干燥后的外觀的圖片。 [0010]發(fā)明詳述
[0011]本發(fā)明的目的是可用于將活性劑遞送到皮膚表面上和角質(zhì)層中的包含脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽的液體制劑形式的組合物。在脫乙酰殼多糖衍生物中，優(yōu)選羥丙基脫乙酰殼多糖或其它水溶性脫乙酰殼多糖。
[0012]更特別地，本發(fā)明的組合物客體的代表是藥物、或醫(yī)療器材、或衛(wèi)生產(chǎn)品、或化妝品，其在施用在皮膚上之后形成表膜。
[0013]在作為溶液、乳劑、膠體、或懸浮液形式的脫乙酰殼多糖或其衍生物的液體制備物中，所述脫乙酰殼多糖或脫乙酰殼多糖衍生物含量為0.1-10重量％、更優(yōu)選0.2-5重量％、最優(yōu)選0.25-2.0%，并且包含0.001-15重量％、更優(yōu)選0.2-10重量％、最優(yōu)選0.4-5.0%的至少一種活性藥物或美容劑、或植物提取物，適合于在溶劑蒸發(fā)之后在皮膚表面上形成彈性膜，所述膜與皮膚表面密切接觸并且允許所述活性劑快速地和長時(shí)間滲透到角質(zhì)層中。根據(jù)本發(fā)明得到的組合物優(yōu)于常規(guī)的制劑，在于它們可以被噴霧在皮膚表面上，形成均勻的和看不見的膜。此外，根據(jù)本發(fā)明的組合物不會(huì)弄臟服飾，因?yàn)樗鼈儾幌袼獎(jiǎng)┗蚋鄤┠菢佑湍仯膊粫?huì)像篩粉產(chǎn)品(powder shake products)那樣在服飾上留下白色或彩色的粉末。此外，根據(jù)本發(fā)明的組合物不會(huì)像凝膠劑和洗液那樣使皮膚干燥，并且不會(huì)像漆膜或其它形成剛性膜的制備物那樣在施用于皮膚時(shí)產(chǎn)生令人討厭的感覺。
[0014]藥物組合物根據(jù)常規(guī)方法使用相容的賦形劑和藥學(xué)可接受的載體制備，并且在組合物中可以包含具有互補(bǔ)活性或任何有用活性的其它有效成分。根據(jù)本發(fā)明制備的這些組合物的實(shí)例包括:用于對(duì)裸露的或長毛的皮膚、頭皮、外生殖器、擦爛區(qū)域、指(趾)間區(qū)域施用的溶液、乳劑、懸浮液、膠體。
[0015]根據(jù)本發(fā)明的組合物包含選自皮質(zhì)類固醇、免疫刺激劑、免疫抑制劑、抗病毒藥、細(xì)胞抑制劑、抑霉物質(zhì)、抗生素、抗牛皮癬藥、角質(zhì)層分離藥、維A酸類、防腐劑、驅(qū)昆蟲劑、抗氧化劑、植物提取物的一種或多種活性劑，并且適合于治療皮膚疾病，如濕疹、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、皮膚癌、真菌病和其它感染。
[0016]可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的皮質(zhì)類固醇的實(shí)例包括21-乙酸基孕烯醇酮、阿氯米松或其二丙酸鹽、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松或其二丙酸鹽、倍他米松及其鹽(包括例如倍他米松苯甲酸鹽、倍他米松二丙酸鹽、倍他米松磷酸鈉、倍他米松磷酸乙酸鈉、和倍他米松戊酸鹽、氯倍他索或其丙酸鹽、氯可托龍戊酸鹽、氫化可的松及其鹽(包括例如醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、環(huán)戊丙酸氫化可的松、磷酸氫化可的松、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、氫化可的松叔丁乙酸鹽和戊酸氫化可的松)、醋酸可的松、地奈德、去羥米松、地塞米松及其鹽(例如，乙酸鹽和磷酸鈉)、二氟拉松雙醋酸鹽、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟米龍、氟氫縮松、哈西奈德、甲羥松、甲基氫化潑尼松及其鹽(例如，乙酸鹽、琥珀酸鈉)、莫米松糠酸鹽、帕拉米松乙酸鹽、氫化潑尼松及其鹽(例如乙酸鹽、二乙氨基乙酸鹽、磷酸鈉、琥珀酸鈉、叔丁乙酸鹽、三甲基乙酸鹽)、潑尼松、曲安西龍及其衍生物(例如曲安萘德、苯曲安萘德、雙醋酸酯、己曲安萘德)。
[0017]可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的免疫刺激劑的實(shí)例包括斯夸酸、咪喹莫特。
[0018]可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的免疫抑制劑的實(shí)例包括:環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司和西羅莫司。
[0019]可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的抗病毒藥的實(shí)例包括阿昔洛韋、更昔洛韋(gancyclovir)、利巴韋林、伐昔洛韋、咪喹莫特、碘苷、曲金剛胺、噴昔洛韋(pencyclovir)、
依度尿苷、二十二烷醇。
[0020]可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的細(xì)胞抑制劑的實(shí)例包括氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、鬼臼毒素。
[0021]抗霉菌劑的實(shí)例包括:1_羥基-2-吡啶酮化合物及其鹽，例如環(huán)吡酮、利洛吡司、吡羅克酮、環(huán)吡酮胺；咪唑衍生物及其鹽，例如克霉唑、益康唑、異康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、聯(lián)苯芐唑、芬替康唑和奧昔康唑；多烯衍生物及其鹽，例如制霉菌素、那他霉素和兩性霉素；烯丙胺衍生物及其鹽，例如萘替芬和特比萘芬；三唑衍生物及其鹽，例如氟康唑、伊曲康唑、特康唑和伏立康唑；嗎啉衍生物及其鹽，例如阿莫羅芬和在US-A-5，120，530中公開的嗎啉類；灰黃霉素和相關(guān)化合物，例如灰黃霉素；十一烯酸及其鹽，特別是十一烯酸的鋅和鈣鹽；托萘酯及其鹽；和氟胞嘧啶及其鹽。
[0022]抗霉菌劑還可以選自天然來源，特別是植物提取物。這些提取物的實(shí)例包括互葉白千層(Melaleuca altemifolia)、熏衣草油(Lavandula officinalis chaix)和印度棟樹(Azadirachta indica)的葉提取物。
[0023]可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的抗生素藥物的實(shí)例包括阿莫西林、氨芐西林、芐青霉素、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、氯霉素、環(huán)丙沙星、克拉維酸、克林霉素、多西環(huán)素、依諾沙星、氟氯西林、卡拉霉素、林可霉素、米諾環(huán)素、萘夫西林、萘啶酸、新霉素、諾氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、苯氧甲基青霉素、四環(huán)素和磺基水楊酸甲氯環(huán)素。
[0024]可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的抗牛皮癬藥的實(shí)例包括:蒽衍生物，例如地蒽酚；補(bǔ)骨脂素類，如三甲沙林或甲氧沙林；維生素D3類似物，如骨化三醇、卡泊三醇或他卡西醇；維々酸類，如他扎羅汀、阿曲汀(acitretine)或阿維A酯；反丁烯二酸及其酯，例如單甲基酯、二甲基酯。
[0025]角質(zhì)層分離 藥是剝離藥物(peeling agent)，可用于除去皮膚的角質(zhì)外層，即，用于促進(jìn)從角質(zhì)層除去死亡的皮膚細(xì)胞?？梢园ㄔ诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的角質(zhì)層分離藥的實(shí)例包括:水楊酸；過氧苯甲酰。
[0026]可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的維A酸類的實(shí)例包括:視黃酸、維A酸、異維A酸、阿維A酯和阿曲汀、他扎羅汀。
[0027]可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的防腐劑的實(shí)例包括:氯化芐烷銨、芐索氯銨、溴化十六烷基三甲銨、氯己啶(chlorhexidin)、地喹氯銨、三氯卡班、三氯生、水楊酸、苯甲酸及其鹽、對(duì)羥基苯甲酸及其酯。
[0028]可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的驅(qū)蟲劑的實(shí)例包括:對(duì)蓋烷_3，8- 二醇；N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺(DEET) ;3-[N-丁基-N-乙?；鵠-氨基丙酸及其酯，特別是乙酯；菊酯類，特別是撲滅司林；哌啶衍生物，特別是2-(2-羥基乙基)-1-哌啶甲酸及其1-甲基丙基酯(Picaridin)。所述驅(qū)蟲劑還可以選自植物提取物。這些提取物的實(shí)例包括:桉樹油；茅香油(Cymbopogon spp) ；Tarchonanthus camphoratus 的提取物。
[0029]可以包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的抗氧化劑的實(shí)例包括半胱氨酸、N-乙?；腚装彼?、谷胱甘肽。
[0030]通過溫和按摩相關(guān)區(qū)域或者通過噴霧將根據(jù)本發(fā)明的組合物施用在皮膚表面上。在蒸發(fā)之后，在皮膚表面上形成彈性的膜，其允許在幾小時(shí)或者甚至幾天的時(shí)間內(nèi)持續(xù)地為皮膚遞送活性劑。此外，可以將根據(jù)本發(fā)明的組合物噴霧在鞋的內(nèi)表面上，以便形成例如抗霉菌的膜。
[0031]現(xiàn)在通過以下實(shí)施例更完全地描述本發(fā)明的藥物組合物和用途。然而，應(yīng)該指出的是，這種實(shí)施例只是作為例證的方式給出，而非限制性的。
[0032]實(shí)施例1
[0033]制備具有以下組成重量/重量％的成膜溶液:
[0034]
【權(quán)利要求】
1.如下物質(zhì)用于生產(chǎn)液體組合物的用途: (a)脫乙酰殼多糖、水溶性的脫乙酰殼多糖衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽， (b)至少一種藥物或美容學(xué)活性成分，和 (C)至少一種揮發(fā)性溶劑，所述揮發(fā)性溶劑選自乙醇或異丙醇， 其中，所述液體組合物含有水作為共溶劑，所述液體組合物在施用于皮膚上并且隨后蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑(C)之后形成表膜，其中所述組合物將活性成分遞送到皮膚表面上，其中所述液體制劑適合于治療皮膚病癥和疾病，且所述皮膚病癥和疾病選自頭皮屑、濕疹、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、真菌病和其它皮膚感染。
2.權(quán)利要求1的用途，其中組分a)以相對(duì)于組合物的總重量為0.1-10重量％的量存在。
3.權(quán)利要求2的用途，其中組分a)以相對(duì)于組合物總重量為0.2-5重量％的量存在。
4.權(quán)利要求3的用途，其中組分a)以相對(duì)于組合物總重量為0.25-2.0重量％的量存在。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述水溶性的脫乙酰殼多糖衍生物是羥丙基脫乙酰殼多糖。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中組分b)選自皮質(zhì)類固醇、免疫刺激劑、免疫抑制劑、抗病毒藥、細(xì)胞抑制劑、抑霉物質(zhì)、抗生素、抗牛皮癬藥、角質(zhì)層分離藥、維A酸類、防腐劑、驅(qū)蟲劑、抗氧化劑、植物提取物或其組合物。
7.權(quán)利要求6的用途，其中組分b)是選自以下的一種或多種:倍氯米松二丙酸鹽、氯倍他索、吡羅克酮及其鹽、環(huán)吡酮及其鹽、特比萘芬及其鹽、氯咪巴唑、托萘酯、克霉唑、環(huán)孢菌素、咪喹莫特、阿 昔洛韋、卡泊三醇、他扎羅汀、水楊酸、得自Tarconanthus camphoratus和/或互葉白千層的植物提取物。
8.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中組分b)以相對(duì)于組合物總重量為0.001-15重量％的量存在。
9.權(quán)利要求8的用途，其中b)以相對(duì)于組合物總重量為0.2-10重量％的量存在。
10.權(quán)利要求9的用途，其中b)以相對(duì)于組合物總重量為0.4-5.0重量％的量存在。
11.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述液體制劑包括通常的賦形劑和/或助劑。
12.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述液體制劑為適合于對(duì)裸露的或長毛的皮膚、頭皮、外生殖器、擦爛區(qū)域、指間區(qū)域、趾間區(qū)域施用的形式。
13.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述液體制劑包括溶液、乳劑或懸浮液。
14.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述液體制劑通過噴霧來施用。
【文檔編號(hào)】A61P31/00GK103751790SQ201310643973
【公開日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2007年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2007年2月15日
【發(fā)明者】F·馬蘭德, M·勒戈拉 申請(qǐng)人:波利化學(xué)公司