專利名稱：磷脂酶抑制劑的制劑的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
本申請(qǐng)要求2006年10月31日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/855,569的權(quán)益，其整體引入本文作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及磷脂酶(例如胞質(zhì)的PLA2)抑制劑的制劑、含有該物質(zhì)的組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：
白三烯和前列腺素是炎癥的重要介質(zhì)，分別在不同途徑中參與建立炎癥響應(yīng)。白三烯將炎癥細(xì)胞例如嗜中性粒細(xì)胞募集于炎癥處，促進(jìn)這些細(xì)胞的外滲并刺激釋放破壞組織的超氧化物和蛋白酶。白三烯還在哮喘引起的超敏反應(yīng)中發(fā)揮病理生理學(xué)的作用[參見(jiàn)例如B.Samuelson等人，科學(xué)(Science)，2371171-76(1987)]。前列腺素通過(guò)增加血流并因此使白細(xì)胞浸潤(rùn)到炎癥處而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。前列腺素還可強(qiáng)化刺激所誘發(fā)的疼痛響應(yīng)。
前列腺素和白三烯是不穩(wěn)定的且不貯存于細(xì)胞中，但可在響應(yīng)刺激時(shí)從花生四烯酸合成[W.L.Smith，生物化學(xué)雜志(Biochem.J.)，259315-324(1989)]。在COX-1和COX-2酶的作用下，前列腺素由花生四烯酸產(chǎn)生?；ㄉ南┧徇€是導(dǎo)致白三烯產(chǎn)生的不同酶途徑的底物。
提供給這兩種不同炎癥途徑的花生四烯酸是由磷脂酶A2(以下稱為PLA2)從膜磷脂的sn-2位置釋放。認(rèn)為由PLA2催化的反應(yīng)是脂質(zhì)介導(dǎo)的生物合成過(guò)程以及炎性前列腺素和白三烯的產(chǎn)生的限速步驟。當(dāng)PLA2的磷脂底物是在sn-1位置具有醚鍵的磷脂酰膽堿類時(shí)，所產(chǎn)生的溶血磷脂為血小板活化因子(以下稱為PAF)的直接前體，PAF是炎癥的另一種有效介質(zhì)[S.I.Wasserman，醫(yī)院實(shí)踐(Hospital Practice)，1549-58(1988)]。
大部分抗炎治療集中在阻止前列腺素或白三烯由這些不同途徑產(chǎn)生上，但并非全部如此。例如布洛芬、阿司匹林和吲哚美辛全都是NSAIDs，其通過(guò)抑制COX-1/COX-2，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，但對(duì)其他途徑中由花生四烯酸炎癥性地產(chǎn)生的白三烯并無(wú)影響。相反地，齊留通只抑制將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為白三烯的途徑，不影響前列腺素的產(chǎn)生。這些廣泛使用的抗炎藥無(wú)一影響PAF的產(chǎn)生。
因此，已建議將直接抑制PLA2活性作為治療劑的有用機(jī)制，即，干擾炎癥響應(yīng)[參見(jiàn)，例如J.Chang等人，生化藥理學(xué)(Biochem.Pharmacol.)，362429-2436(1987)]。
已經(jīng)對(duì)具有分泌信號(hào)序列特征并最終從細(xì)胞分泌的PLA2酶家族進(jìn)行測(cè)序并確定了結(jié)構(gòu)。這些分泌型PLA2具有約14kD分子量并含有7個(gè)活性必需的二硫鍵。在哺乳動(dòng)物胰臟、蜜蜂毒液和各種蛇毒中發(fā)現(xiàn)了大量的此類PLA2[例如參閱上述Chang等人所引用的參考文獻(xiàn)13-15；以及E.A.Dennis，Drug Devel.Res.，10205-220(1987)]。然而，胰酶被認(rèn)為有消化功能，因此其對(duì)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生(其產(chǎn)生必須被嚴(yán)格調(diào)控)應(yīng)當(dāng)是不重要的。
已經(jīng)確定了第一個(gè)人類非胰臟的PLA2的一級(jí)結(jié)構(gòu)。該非胰臟的PLA2發(fā)現(xiàn)于血小板、關(guān)節(jié)液以及脾臟，而且也是分泌型酶。該酶為前述家族的成員[參閱J.J.Seilhamer等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，2645335-5338(1989)；R.M.Kramer等人，生物化學(xué)雜志，2645768-5775(1989)；和A.Kando等人，生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Comm.)，16342-48(1989)]。然而，該酶對(duì)于前列腺素、白三烯和PAF的合成是否很重要是讓人懷疑的，因?yàn)榉且扰K的PLA2是難以調(diào)控的細(xì)胞外蛋白質(zhì)，而且這些化合物生物合成途徑的下一個(gè)酶是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)。此外，有證據(jù)表明，PLA2由蛋白激酶C和G蛋白調(diào)節(jié)[R.Burch和J.Axelrod，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，846374-6378(1989)]，而這些酶是必須作用于細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的胞質(zhì)蛋白質(zhì)。非胰臟的PLA2在細(xì)胞液中發(fā)揮功能是不可能的，因?yàn)楦哌€原電位會(huì)還原二硫鍵并使酶失活。
在鼠巨噬細(xì)胞系中已經(jīng)鑒定了鼠PLA2，命名為RAW 264.7。據(jù)報(bào)道，能抵抗還原性條件的2mol/min/mg的比活性與約60kD的分子有關(guān)。但該蛋白質(zhì)未被純化為同質(zhì)[參閱C.C.Leslie等人，生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)(Biochem.Biophys.Acta.)，963476-492(1988)]。將上面引用的文獻(xiàn)在此引入作為參考，以提供有關(guān)磷脂酶(特別是PLA2)功能的信息。
已經(jīng)對(duì)胞質(zhì)磷脂酶A2α(以下稱為“cPLA2α”)進(jìn)行了鑒定和克隆。參閱美國(guó)專利5,322,776和5,354,677，其在此引入作為參考，就像陳述了其全部?jī)?nèi)容一樣。這些專利中的酶是純化自天然來(lái)源或以純化形式制備的細(xì)胞內(nèi)PLA2酶，其功能為響應(yīng)炎癥刺激而在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生花生四烯酸。
除了若干磷脂酶的鑒定外，還鑒別了對(duì)特定磷脂酶的功能的化學(xué)抑制劑，這些抑制劑能夠用于治療炎性病癥，特別是在需要抑制前列腺素、白三烯和PAF三者產(chǎn)生的情況下。例如，這些抑制劑在美國(guó)專利號(hào)6,797,708和美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/442,199(2006年5月26日提交)中公開(kāi)，其各自整體引入本文作為參考。
基于這些化合物作為藥物的重要性，可以理解用于遞送這些化合物的有效制劑(包括那些具有改善的生物利用度的制劑)是極其重要的，并且一直需要這類新制劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含 a)藥用有效量的具有式I的藥理學(xué)活性劑
或其可藥用鹽，其中R、R1、R2、R3、R4、R6、X1、X2、n1、n2和n3如本文所述定義；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含第一增溶劑、第二增溶劑和稀釋劑。
本發(fā)明也提供了藥物組合物，其包含 a)藥用有效量的具有式II的藥理學(xué)活性劑
和其可藥用鹽，其中R5、R6、R7、R8、X2、n1、n2、n3和n5如本文所述定義；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含第一增溶劑、第二增溶劑和稀釋劑。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明的藥物組合物和劑型的方法以及所述方法的產(chǎn)品。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是描述本發(fā)明的制劑在不同pH下的溶出曲線圖。
圖2是描述本發(fā)明的制劑(□)和相應(yīng)的被包囊的具有式I的藥理學(xué)活性劑(-·-)的溶出曲線圖。
圖3是描述本發(fā)明的制劑在喂食/禁食的犬中AUC(0-t)/劑量的對(duì)比圖。
圖4是描述本發(fā)明的制劑(■和Δ)和相應(yīng)的被包囊的具有式I的藥理學(xué)活性劑(◆)的溶出曲線圖。
發(fā)明詳述 在本發(fā)明的一個(gè)方面，藥物組合物包含 a)藥用有效量的具有式I的藥理學(xué)活性劑
或其可藥用鹽，其中 R選自式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A和-(CH2)n-O-A，其中A選自以下基團(tuán)
其中 D是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CF3或-(CH2)1-3-CF3； B和C獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，其各自任選地被1至3個(gè)、優(yōu)選1至2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2，或者被含有1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6元雜環(huán)或雜芳環(huán)取代；或者 n是0至3的整數(shù)； n1是1至3的整數(shù)； n2是0至4的整數(shù)； n3是0至3的整數(shù)； n4是0至2的整數(shù)； X1選自化學(xué)鍵、-S-、-O-、-S(O)--S(O)2-、-NH-、-C＝C-、
R1選自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6環(huán)烷基、四氫吡喃基、莰?；⒔饎偼榛?、-CN、-N(C1-C6烷基)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、嗎啉基、三唑基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、四唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、咪唑烷-2-硫酮基、7，7-二甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-酮基、苯并[1，2，5]噁二唑基、2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基、哌嗪-2-酮基和吡咯基，其各自任選地被1至3個(gè)、優(yōu)選1至2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-NH(C1-C6烷基)、-CH2-N(C1-C6烷基)2、-CH2-NH2、吡啶基、2-甲基-噻唑基、嗎啉代、1-氯-2-甲基-丙基、C1-C6烷硫基、苯基(其任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)(例如1-5、1-4、1-3或1-2個(gè))鹵素、二烷基氨基、-CN或-OCF3所取代)、芐氧基、-(C1-C3烷基)C(O)CH3、-(C1-C3烷基)OCH3、-C(O)NH2，或者
X2選自-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(O)-、
R2是選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基的環(huán)部分，該環(huán)部分被式-(CH2)n4-CO2H的基團(tuán)或可藥用酸的模仿結(jié)構(gòu)(mimic ormimetic)取代；并且也任選地被1或2個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的其他取代基取代鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2； R3選自H、鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2； R4選自H、鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-NH-C(O)-N(C1-C3烷基)2、-NH-C(O)-NH(C1-C3烷基)、-NH-C(O)-O-(C1-C3烷基)、-SO2-C1-C6烷基、-S-C3-C6環(huán)烷基、-S-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-SO2-C3-C6環(huán)烷基、-SO2-CH2-C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-O-C3-C6環(huán)烷基、-O-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、芐氧基、嗎啉代、吡咯烷子基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑酮基、吡唑基、噁唑基和異噁唑基，每個(gè)這些R4基團(tuán)的環(huán)各自任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2和-OCF3； 每個(gè)R5獨(dú)立地是H或C1-3烷基；且 R6是H或C1-6烷基；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)占組合物重量約10至約50％的第一增溶劑； ii)占組合物重量約10至約50％的第二增溶劑；和 iii)占組合物重量約10至約30％的稀釋劑。
在某些實(shí)施方案中，上述的藥物組合物包含藥理學(xué)活性劑，其中 R1是任選地取代的苯基；且 R是

其中B和C是苯基。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含 a)藥用有效量的具有式II的藥理學(xué)活性劑
或其可藥用鹽，其中 n1是1或2； n2是1或2； n3是1或2； n5是0、1或2； X2是O、-CH2-或SO2； 每個(gè)R5獨(dú)立地是H或C1-3烷基； R6是H或C1-6烷基； R7選自-OH、芐氧基、-CH3、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、鹵素、-CHO、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、-CH2-Q和任選地被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R30基團(tuán)取代的苯基； R8選自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、鹵素、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、噻吩-3-基、-CH2-Q和被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R30基團(tuán)取代的苯基； Q是OH、二烷基氨基、
R20選自H、C1-3烷基和-CO(C1-3烷基)；和 R30選自二烷基氨基、-CN和-OCF3；條件是 i)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H、n5是0和R8是H，那么R7不能是氯； ii)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H、n5是0、X2是O或-CH2-和R8是H，那么R7不能是CH3； iii)當(dāng)每個(gè)R5是H和R6是H，那么R7和R8兩者不能都是氟； iv)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H和X2是O，那么R7和R8兩者不能都是氯； v)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H、X2是O和R8是NO2，那么R7不能是氟；和 vi)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H、X2是SO2和R8是H，那么R7不能是氟或氯；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)占組合物重量約10至約50％的第一增溶劑； ii)占組合物重量約10至約50％的第二增溶劑；和 iii)占組合物重量約10至約30％的稀釋劑。
在某些實(shí)施方案中，式II的化合物具有式III
或其可藥用鹽，其中 n1是1或2； n2是1或2； n6是1或2； R5是H或CH3； R6是H或C1-6烷基；和 R8選自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、鹵素、-COCH3、-COOCH3、二甲氨基、二乙氨基和-CN。
在某些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式I或式II的化合物是4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽。
可以理解，R1的定義中的C1-C6氟代烷基可以是具有任何數(shù)量的氟取代的1-6個(gè)碳原子的任何烷基，其包括但不限于-CF3、末端是三氟甲基的1-6個(gè)碳原子的烷基鏈、-CF2CF3等。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指飽和的或部分不飽和的(非芳香性的)單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或其他多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，如果是單環(huán)則具有1-4個(gè)環(huán)雜原子，如果是二環(huán)則具有1-8個(gè)環(huán)雜原子，或者如果是三環(huán)則具有1-10個(gè)環(huán)雜原子，每個(gè)所述的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S(以及其單和二氧化物，例如N→O-、S(O)、SO2)。環(huán)雜原子或環(huán)碳可以作為雜環(huán)與另一個(gè)部分的連接點(diǎn)。任何原子都可以被取代，例如被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。雜環(huán)基團(tuán)可以包括例如并且非限制性地是，四氫吡喃基、哌啶基(哌啶子基)、哌嗪基、嗎啉基(嗎啉代)、硫代嗎啉基、吡咯啉基和吡咯烷基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳環(huán)”是指芳香族的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或其他多環(huán)的烴基團(tuán)，如果是單環(huán)則具有1-4個(gè)環(huán)雜原子，如果是二環(huán)則具有1-8個(gè)環(huán)雜原子，或者如果是三環(huán)則具有1-10個(gè)環(huán)雜原子，每個(gè)所述的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S(以及其單和二氧化物，例如N→O-、S(O)、SO2)。任何原子都可以被取代，例如被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。雜芳環(huán)可以包括例如并且非限制性地是，吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基和吡咯基。
用于本發(fā)明化合物中的可藥用酸的模仿結(jié)構(gòu)包括這類基團(tuán)，其中R2選自以下基團(tuán)
其中Ra選自-CF3、-CH3、苯基和芐基，苯基或芐基任選地被1至3個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、鹵素、-OH和-COOH的基團(tuán)取代；Rb選自-CF3、-CH3、-NH2、苯基和芐基，苯基或芐基任選地被1至3個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、鹵素、-OH和-COOH的基團(tuán)取代；Rc選自-CF3和C1-C6烷基。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠容易地確定所述藥理學(xué)活性劑的藥用有效量。通常，組合物中藥理學(xué)活性劑的量占組合物重量的約0.1％至約25％。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有本發(fā)明組合物的單位劑型。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”是指物理上離散的單元，其是適合于人類個(gè)體和其他動(dòng)物的單元?jiǎng)┝?，每個(gè)單元含有經(jīng)計(jì)算可以產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及合適的藥用賦形劑。因此，本發(fā)明的單位劑型制劑包括任何常規(guī)使用的形式，包括膠囊、凝膠、口服液等。在某些實(shí)施方案中，單位劑型是膠囊。
眾所周知，單位劑型(例如膠囊、片劑或其他劑型)通常含有藥用有效量的藥理學(xué)活性劑。眾所周知，藥理學(xué)活性劑能夠在寬的劑量范圍內(nèi)有效，并且通常以藥用有效量給藥。然而，應(yīng)當(dāng)理解，實(shí)際給予的化合物的量通常將由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)情況來(lái)決定，相關(guān)的情況包括所治療的病癥、所選的給藥途徑、所給予的實(shí)際化合物、患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度等。
通常，按重量計(jì)，藥用有效量是約1mg至約125mg的藥理學(xué)活性劑。因此，本發(fā)明的單位劑型能夠含有各種劑量的藥理學(xué)活性劑，例如約5、10、25、50、75、100和125mg以及其他的劑量。相應(yīng)地，本發(fā)明包括含有本發(fā)明的藥物組合物的劑型，其包括約3mg至約7mg的藥理學(xué)活性劑、約8mg至約12mg的藥理學(xué)活性劑、約13mg至約19mg的藥理學(xué)活性劑、約20mg至約30mg的藥理學(xué)活性劑、約31mg至約60mg的藥理學(xué)活性劑、約61mg至約80mg的藥理學(xué)活性劑和約81mg至約125mg的藥理學(xué)活性劑。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是含有100mg藥理學(xué)活性劑的500mg膠囊(即含有占藥物組合物重量20％的藥理學(xué)活性劑的500mg的本發(fā)明組合物)。
通常，本發(fā)明的組合物包括第一增溶劑。通常，該增溶劑的量占組合物重量的約10％至約50％。能夠使用本領(lǐng)域已知的任何合適的增溶劑。合適的增溶劑例如包括表面活性劑。在某些實(shí)施方案中，該增溶劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。在某些實(shí)施方案中，第一增溶劑包括或由聚乙二醇660羥基硬脂酸酯組成。
通常，本發(fā)明的組合物包括第二增溶劑。通常，該增溶劑的量占組合物重量的約10％至約50％。能夠使用本領(lǐng)域已知的任何合適的增溶劑。合適的增溶劑例如包括表面活性劑。在某些實(shí)施方案中，該增溶劑選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。在某些實(shí)施方案中，第二增溶劑包括或由聚氧乙烯35蓖麻油組成。
通常，本發(fā)明的組合物包括稀釋劑。通常，稀釋劑的量占組合物重量的約10％至約50％。任何合適的稀釋劑和/或溶劑或其組合可以用作稀釋劑。在某些實(shí)施方案中，稀釋劑選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxyglycerides)、中鏈單和二甘油酯、辛/癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。在某些實(shí)施方案中，稀釋劑包含丙二醇單辛酸酯。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，藥物組合物包含載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)第一增溶劑，選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物； ii)第二增溶劑，選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和 iii)稀釋劑，選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛/癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
在某些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，載體或賦形劑系統(tǒng)包含 i)占組合物重量的約10％至約50％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯； ii)占組合物重量的約10％至約50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和 iii)占組合物重量的約10％至約15％的丙二醇單辛酸酯。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含 a)占組合物重量約20％的藥理學(xué)活性劑，其包括4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)占組合物重量約30％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯； ii)占組合物重量約30％的聚氧乙烯35蓖麻油；和 iii)占組合物重量約20％的丙二醇單辛酸酯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含 a)占組合物重量約2％的藥理學(xué)活性劑，其包括4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)占組合物重量約36.75％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯； ii)占組合物重量約36.75％的聚氧乙烯35蓖麻油；和 iii)占組合物重量約24.5％的丙二醇單辛酸酯。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含上述的藥物組合物的單位劑型，其中組合物含有約100mg藥理學(xué)活性劑。如上面所述，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，可以將其他的劑量制成單位劑型。
由于所得的藥物組合物的液體性質(zhì)，單位劑型例如膠囊非常適合于向患者施用藥物組合物。本發(fā)明也包括制備用于給藥的藥物組合物的方法，特別是通過(guò)膠囊單位劑型給藥。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備如上所述的藥物組合物的方法，其包含以下步驟 (1)將第一增溶劑、第二增溶劑和稀釋劑混合從而制得第一均勻溶液； (2)緩慢地將藥理學(xué)活性劑加入到所述的第一均勻溶液中；和 (3)在充分加熱下混合，直到藥理學(xué)活性劑溶解從而制得第二均勻溶液。
為了促進(jìn)第一和第二增溶劑和稀釋劑的混合和溶解，在混合時(shí)可以加熱混合物(例如加熱至約80℃至約90℃，或者至約85℃)。在某些實(shí)施方案中，溫度維持在85+/-5℃。
在某些實(shí)施方案中，在加入和混合藥理學(xué)活性劑期間，溫度維持在85+/-5℃。
如上所述，所得的產(chǎn)品適合通過(guò)膠囊給藥。因此，制備該藥物組合物的方法可以進(jìn)一步包括將至少一部分第二均勻溶液包囊到一個(gè)或多個(gè)單位劑量膠囊中。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以使用任何合適的包囊技術(shù)。
在某些實(shí)施方案中，在包囊之前冷卻第二均勻溶液，從而增強(qiáng)其處理并且防止膠囊材料熔化或溶解，優(yōu)選冷卻到約40℃。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的是，對(duì)上述的步驟和每種組分的相對(duì)量的簡(jiǎn)單改變可以導(dǎo)致形成具有所需大小、強(qiáng)度和組成的最終產(chǎn)品。因此，能夠使用上述的方法制備任何本文所述的藥物組合物。
具體地講，該方法用于制備這類藥物組合物，其中藥理學(xué)活性劑的藥用有效量占組合物重量的約0.1至約20％。
該方法也用于制備這類藥物組合物，其中第一和第二增溶劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。
該方法也用于制備這類藥物組合物，其中稀釋劑選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛/癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
該方法也用于制備這類藥物組合物，其中藥物組合物包含藥理學(xué)活性劑和載體或賦形劑系統(tǒng)，其中 i)第一增溶劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物； ii)第二增溶劑選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和 iii)稀釋劑選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛/癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
更特別地，該方法也用于制備這類藥物組合物，其中藥物組合物包含藥理學(xué)活性劑和載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)占組合物重量的約10％至約50％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯； ii)占組合物重量的約10％至約50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和 iii)占組合物重量的約10％至約30％的丙二醇單辛酸酯。
如上所述，所述方法能夠用于制備各種尺寸的單位劑型。通常，劑型含有約1mg至125mg的藥理學(xué)活性劑。典型的單位劑型將含有約5、10、25、50、75、100或125mg活性劑。相應(yīng)地，本發(fā)明包括含有本發(fā)明的藥物組合物的劑型，其中組合物包含約3mg至約7mg的藥理學(xué)活性劑、約8mg至約12mg的藥理學(xué)活性劑、約13mg至約19mg的藥理學(xué)活性劑、約20mg至約30mg的藥理學(xué)活性劑、約31mg至約60mg的藥理學(xué)活性劑、約61mg至約80mg的藥理學(xué)活性劑和約81mg至約125mg的藥理學(xué)活性劑。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是含有100mg藥理學(xué)活性劑(即占藥物組合物重量的20％)的500mg膠囊。另一個(gè)實(shí)施方案包括含有10mg藥理學(xué)活性劑(即占藥物組合物重量的2％)的500mg膠囊。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備優(yōu)選的藥物組合物的方法，藥物組合物包含 a)占組合物重量20％的藥理學(xué)活性劑4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)占組合物重量約10％至約50％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯； ii)占組合物重量約10％至約50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和 iii)占組合物重量約10％至約30％的丙二醇單辛酸酯。所述的方法包括 (1)將聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯混合從而制得第一均勻溶液； (2)緩慢地將藥理學(xué)活性劑加入； (3)在充分加熱下混合，直到藥理學(xué)活性劑溶解從而制得第二均勻溶液。
如本文所述的其他實(shí)施方案，所述方法可以進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)附加的步驟將聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯加熱至足夠制備第一均勻溶液的溫度；在加入藥理學(xué)活性劑之前冷卻第一均勻溶液；將至少一部分第二均勻溶液包囊到一個(gè)或多個(gè)單位劑量膠囊中；和/或在包囊之前冷卻第二均勻溶液(例如至約40℃)。
本發(fā)明還包括由本文所述的任何方法制備的任何產(chǎn)品。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥用有效量”或“治療有效量”是指足以顯示出對(duì)患者有意義的益處(即治療、治愈、預(yù)防、抑制或改善生理反應(yīng)或情況例如炎癥情況或疼痛，或者增加治療、治愈、預(yù)防、抑制或改善這些情況的比例)的藥物組合物或方法中的各活性成分的總量。當(dāng)應(yīng)用于單獨(dú)給藥的單一活性成分時(shí)，該術(shù)語(yǔ)是指該成分自身。當(dāng)應(yīng)用于聯(lián)合用藥時(shí)，該術(shù)語(yǔ)是指產(chǎn)生療效的活性成分總共的量，無(wú)論其是先后還是同時(shí)進(jìn)行聯(lián)合給藥。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的”是指不干擾活性成分的生物活性的效果的無(wú)毒材料。
術(shù)語(yǔ)“占組合物的重量％”和所闡述的本文公開(kāi)的組合物中每種組分的重量百分?jǐn)?shù)是指在最終的藥物組合物中，除了任何表面覆蓋物例如片劑包衣或包囊材料(例如膠囊)外，按組合物重量計(jì)每種組分所占的百分?jǐn)?shù)。
術(shù)語(yǔ)“辛酰己酰聚氧甘油酯”是指基于脂質(zhì)的表面活性劑。一個(gè)示例性的辛酰己酰聚氧甘油酯是PEG-8辛酸/癸酸甘油酯，由Gattefosse公司以

銷售。辛酰己酰聚氧甘油酯也稱為“辛酰己酰聚乙二醇甘油酯”。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“中鏈甘油單酯”是指?；溨芯哂屑s8至約18個(gè)碳原子的單?；视?。
如本文所用，“中鏈甘油二酯”是指每個(gè)酰基鏈中獨(dú)立地具有約8至約18個(gè)碳原子的二?；视?。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明制劑的某些組分能夠具有多種功能。例如，某種組分能夠同時(shí)作為稀釋劑和增溶劑。在某些這類情況中，可以認(rèn)為所給出的某種組分的功能是單一的，即使其性質(zhì)可以允許發(fā)揮多種功能。
本文的藥物制劑和賦形劑系統(tǒng)也可以含有抗氧化劑或抗氧化劑的混合物，例如抗壞血酸。能夠使用的其他抗氧化劑包括抗壞血酸鈉和抗壞血酸棕櫚酸酯，以及任選的一定量的抗壞血酸?？寡趸瘎┑膶?shí)例范圍是最多約15重量％，例如約0.05％至約15重量％，約0.5％至約15重量％或約0.5％至約5重量％。在某些實(shí)施方案中，藥物制劑基本上不含抗氧化劑。
另外的很多適合與本發(fā)明藥物組合物組合使用的各種增粘劑(viscositybuilders)、表面活性劑/增溶劑、稀釋劑/溶劑、分散劑、賦形劑、劑型等是本領(lǐng)域中已知的，并且例如在Remington藥物科學(xué)與實(shí)踐(The Science andPractice of Pharmacy)，第20版，Alfonoso R.Gennaro(編輯)，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD(2000)中對(duì)其進(jìn)行了描述，其全部引入本文作為參考。
本文中給出的材料、方法和實(shí)施例是為了舉例說(shuō)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。本文所提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其他參考資料都整體引入本文作為參考。
實(shí)施例 1.式I或式II的化合物的制備 從可購(gòu)買到的起始原料、文獻(xiàn)中已知的化合物或容易制得的中間體，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和流程，能夠方便地制備式I或式II的化合物。從相關(guān)的科學(xué)文獻(xiàn)或本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)著作中，能夠容易地獲得有機(jī)分子制備和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和處理的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和步驟。應(yīng)當(dāng)理解，在給出通常的或優(yōu)選的方法條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)之處，除非另有說(shuō)明，否則也能使用其他的方法條件。最佳反應(yīng)條件可以隨著所用的特定反應(yīng)物或溶劑而改變，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過(guò)常規(guī)的優(yōu)化過(guò)程確定這些條件。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，為了最優(yōu)化本發(fā)明化合物的形成，可以改變所提供的合成步驟的性質(zhì)和順序。
式I或式II的化合物的制備可以包括各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定保護(hù)和脫保護(hù)的需要以及選擇合適的保護(hù)基團(tuán)。例如，可以在Greene等人，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第4版，Wiley & Sons，2006中找到保護(hù)基團(tuán)的化學(xué)知識(shí)，其全部引入本文作為參考。
式I或式II的化合物的實(shí)例及其合成方法可以在美國(guó)專利號(hào)6,797,708；6,891,065和6,984,735以及美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0/930,534(2004年8月31日提交)、10/948,004(2004年9月23日提交)、10/989,840(2004年11月16日提交)、11/014,657(2004年12月16日提交)、11/064,241(2005年2月23日提交)、11/088,568(2005年3月24日提交)、11/140,390(2005年5月27日提交)、11/207,072(2005年8月18日提交)、和11/442,199(2006年5月26日提交)中找到，其各自全部引入作為參考。
式I和式II的化合物的實(shí)例包括但不限于












2.含有4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的制劑 A.100mg劑量膠囊的制備 如表1中所述，制備根據(jù)本發(fā)明的500mg單位劑量膠囊，其含有100mg劑量的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸。
表1 制備通過(guò)膠囊給藥的上述藥物組合物如下 1.將聚乙二醇660羥基硬脂酸酯(30g)、聚氧乙烯35蓖麻油(30g)和丙二醇單辛酸酯(20g)加入到裝有溫度控制裝置的合適的混合容器中。
2.在混合的同時(shí)，將容器加熱至85+/-5℃，直到得到均勻的溶液。
3.在85+/-5℃下加熱和混合的同時(shí)，將藥理學(xué)活性劑(20g)緩慢加入到步驟2的溶液中，直到藥物溶解并得到均勻的溶液。
4.將0.500g的由步驟3所得的溶液包囊入0號(hào)膠囊。
可以使用任何合適的包囊技術(shù)和裝置。所得的膠囊是約500mg的膠囊，其遞送約100mg的藥理學(xué)活性劑。可以根據(jù)本文所公開(kāi)的內(nèi)容制成其他合適的劑量和膠囊尺寸。具體地講，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易認(rèn)識(shí)到通過(guò)相似的方法能夠制成10、25、50、75、100和125mg單位劑型及其他劑型。
B.溶出試驗(yàn) 在室溫下，在水、酸性和堿性條件下測(cè)定4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶解度。該游離酸的固有溶解度低于31ng/mL的HPLC檢測(cè)限，而陰離子具有110ng/mL的溶解度。
用根據(jù)上述方法制備的100mg強(qiáng)度的膠囊進(jìn)行溶出試驗(yàn)。將膠囊置于900mL的具有pH1(0.1N HCl)、pH6.8(50mM磷酸鈉緩沖液)和pH4.5(mM醋酸鈉緩沖液)的水溶液中。在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量每一溶液的紫外吸收(1mm光徑長(zhǎng)度，237nm)，并且與該波長(zhǎng)下的標(biāo)準(zhǔn)曲線相比來(lái)計(jì)算溶出百分率。如圖1所示，發(fā)現(xiàn)在每個(gè)所測(cè)pH下的溶出度是相似的。
C.犬的體內(nèi)給藥研究 在犬的高脂飼料喂食/禁食研究中，根據(jù)本發(fā)明的含有4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的制劑以約12mg/kg進(jìn)行研究。為了模擬喂食狀態(tài)，在給予如上表1中所述的100mg劑量膠囊之前30分鐘，通過(guò)管飼口服向3只雌性比格犬喂食高脂飼料。在0、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小時(shí)抽取血樣。然后在抽血后4小時(shí)向犬飼喂2/3的每日食物配給量。血樣在冰上貯存，在5℃離心，收集血漿并在-70℃貯存。借助LC/MS/MS分析血漿樣品從而測(cè)定樣品中4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的量。
為了模擬禁食狀態(tài)，用在給藥之前禁食過(guò)夜的同樣3只雌性比格犬重復(fù)以上的過(guò)程，然后在抽血后4小時(shí)喂食。喂食和禁食研究的結(jié)果都總結(jié)于表2中(所報(bào)告的結(jié)果是來(lái)自3只試驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)據(jù)的平均值)。
表2 來(lái)源于大鼠角叉菜膠誘發(fā)的爪水腫(CPE)研究的數(shù)據(jù)表明4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的最低有效接觸量是1360ng＊hr/ml。表2中的數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明的制劑導(dǎo)致接觸量為在禁食狀態(tài)約12.5倍的有效接觸量和在喂食狀態(tài)約26.6倍的有效接觸量。當(dāng)與靜脈注射制劑(15％的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸，10％的EtOH，75％的Solutol HS-15，用無(wú)菌注射用水稀釋至2mg/ml)相比時(shí)，這些接觸量轉(zhuǎn)換成8.4％和18.3％的生物利用度。
3.含有4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的制劑 在室溫下，在水、酸性和堿性條件下測(cè)定4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶解度。在所有條件下，固有溶解度低于21.2ng/mL的HPLC檢測(cè)限。
由于在2％吐溫80/0.5％甲基纖維素(MC)溶媒(0.496mg/ml)中4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的低溶解度，研究具有提高的溶出度/溶解度性質(zhì)的可選制劑。加入2％吐溫80提高4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶解度23490倍至0.498mg/ml，但其不足以提供足夠的口服接觸量。在25mg/kg的在2％吐溫/0.5％MC中的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的單次口服劑量之后，發(fā)現(xiàn)大鼠對(duì)4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的口服吸收相對(duì)較低，導(dǎo)致僅約1.8％的估算的生物利用度。發(fā)現(xiàn)在非禁食的大鼠中25mg/kg的含有20％的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸、30％的Cremophor EL、30％的Solutol HS-15和20％的Capryol 90(CESC)的液體制劑可提供更快的吸收速率和增加的生物利用度(約9.7％)?；趧?dòng)物數(shù)據(jù)和在可藥用賦形劑中的溶解度，根據(jù)該制劑進(jìn)行了首次用于人類研究的制劑開(kāi)發(fā)。
根據(jù)與實(shí)施例2中上述方法相似的方法制備原型CESC膠囊制劑，批量為400g。圖2中顯示了100mg強(qiáng)度并且包囊的微粉化的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的CESC液體膠囊制劑的溶出曲線。這些溶出曲線是在含有0.3％月桂硫酸鈉(SLS)/50mM磷酸鹽pH 7.5緩沖液的介質(zhì)中得到的。如圖2所示，發(fā)現(xiàn)CESC液體制劑顯著改善了4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶出度。
將該CESC制劑與5個(gè)其他的原型制劑相比較，并且在犬的高脂飼料喂食/禁食研究中以10mpk用100mg的膠囊強(qiáng)度進(jìn)行篩選。結(jié)果顯示CESC制劑顯示出比其他制劑更少的個(gè)體間差異(見(jiàn)圖3)。
由于最低有效接觸量是2800ng·hr/ml(ApoE小鼠)，表3中的數(shù)據(jù)顯示了接觸量為在禁食狀態(tài)2.1倍有效接觸量和在喂食狀態(tài)4.5倍的有效接觸量。當(dāng)與靜脈注射制劑相比時(shí)，其轉(zhuǎn)換成3.1(禁食)和6.8(喂食)％的生物利用度。
表3.每只犬100mg膠囊的喂食/禁食的犬研究
根據(jù)表4制備含有10mg、25mg和100mg的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的膠囊，并分別以50mg、125mg和500mg的膠囊填充重量進(jìn)行包囊。所有強(qiáng)度的制劑組成是相同的，唯一的不同是填充重量。將制劑填充到0號(hào)灰色Licaps(硬明膠)膠囊中。

4.含有4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的制劑 在室溫下，在水、酸性和堿性條件下測(cè)定4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶解度。在pH 1-11范圍內(nèi)固有溶解度低于100ng/mL的HPLC檢測(cè)限。
由于在2％吐溫80/0.5％甲基纖維素溶媒(0.115mg/ml)中的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的低溶解度，研究具有提高的溶出度/溶解度性質(zhì)的可選制劑。2％吐溫80的加入提高PLA-811的溶解度，但不能提供足夠的口服接觸量。在25mg/kg的在2％吐溫/0.5％MC中的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的單次口服劑量之后，發(fā)現(xiàn)大鼠對(duì)4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的口服吸收相對(duì)較低，導(dǎo)致僅有＜1％的估算的生物利用度。
根據(jù)與實(shí)施例2中上述方法相似的方法制備原型CESC膠囊制劑，批量為10g。根據(jù)表5制備500mg膠囊。

圖4中顯示了100mg強(qiáng)度并且包囊的微粉化的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的CESC液體膠囊制劑的溶出曲線。溶出曲線是在含有0.3％SLS/50mM磷酸鹽pH 7.5緩沖液的介質(zhì)中得到的。如圖4所示，發(fā)現(xiàn)該CESC液體制劑顯著改善了4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶出度。
本文所提及的所有出版物，包括但不限于專利申請(qǐng)、專利和其他參考文獻(xiàn)，其全部引入作為參考。
本文所提供的材料、方法和實(shí)施例是用來(lái)舉例說(shuō)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含
a)藥用有效量的具有式I的藥理學(xué)活性劑
或其可藥用鹽，其中
R選自式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A和-(CH2)n-O-A，其中A選自基團(tuán)
其中
D是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CF3或-(CH2)1-3-CF3；
B和C獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，其各自任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2，或者被含有1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6元雜環(huán)或雜芳環(huán)取代；
n是0至3的整數(shù)；
n1是1至3的整數(shù)；
n2是0至4的整數(shù)；
n3是0至3的整數(shù)；
n4是0至2的整數(shù)；
X1選自化學(xué)鍵、-S-、-O-、-S(O)--S(O)2-、-NH-、-C＝C-、
R1選自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6環(huán)烷基、四氫吡喃基、莰酰基、金剛烷基、-CN、-N(C1-C6烷基)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、嗎啉基、三唑基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、四唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、咪唑烷-2-硫酮基、7，7-二甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-酮基、苯并[1，2，5]噁二唑基、2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基、哌嗪-2-酮基和吡咯基，其各自任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-NH(C1-C6烷基)、-CH2-N(C1-C6烷基)2、-CH2-NH2、吡啶基、2-甲基-噻唑基、嗎啉代、1-氯-2-甲基-丙基、C1-C6烷硫基、苯基(其任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、二烷基氨基、-CN或-OCF3所取代)、芐氧基、-(C1-C3烷基)C(O)CH3、-(C1-C3烷基)OCH3、-C(O)NH2，或者
X2選自-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(O)-、
R2是選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基的環(huán)部分，該環(huán)部分被式-(CH2)n4-CO2H的基團(tuán)或可藥用酸的模仿結(jié)構(gòu)取代；并且也任選地被1或2個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的其他取代基取代鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2；
R3選自H、鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2；
R4選自H、鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-NH-C(O)-N(C1-C3烷基)2、-NH-C(O)-NH(C1-C3烷基)、-NH-C(O)-O-(C1-C3烷基)、-SO2-C1-C6烷基、-S-C3-C6環(huán)烷基、-S-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-SO2-C3-C6環(huán)烷基、-SO2-CH2-C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-O-C3-C6環(huán)烷基、-O-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、芐氧基、嗎啉代、吡咯烷子基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑酮基、吡唑基、噁唑基和異噁唑基，每個(gè)這些R4基團(tuán)的環(huán)各自任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2和-OCF3；
每個(gè)R5獨(dú)立地是H或C1-3烷基；且
R6是H或C1-6烷基；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量約10至約50％的第一增溶劑；
ii)占組合物重量約10至約50％的第二增溶劑；和
iii)占組合物重量約10至約30％的稀釋劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中
R1是任選地取代的苯基；且
R是
其中B和C是苯基。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥用有效量的藥理學(xué)活性劑占組合物重量的約0.1％至約25％。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的第一增溶劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的第一增溶劑包含聚乙二醇660羥基硬脂酸酯。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的第二增溶劑選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的第二增溶劑包含聚氧乙烯35蓖麻油。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的稀釋劑選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的稀釋劑包含丙二醇單辛酸酯。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含
i)第一增溶劑，選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物；
ii)第二增溶劑，選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和
iii)稀釋劑，選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含
i)占組合物重量的約10％至約50％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量的約10％至約50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量的約10％至約30％的丙二醇單辛酸酯。
12.藥物組合物，其包含
a)藥用有效量的具有式II的藥理學(xué)活性劑
或其可藥用鹽，其中
n1是1或2；
n2是1或2；
n3是1或2；
n5是0、1或2；
X2是O、-CH2-或SO2；
每個(gè)R5獨(dú)立地是H或C1-3烷基；
R6是H或C1-6烷基；
R7選自-OH、芐氧基、-CH3、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、鹵素、-CHO、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、-CH2-Q和任選地被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R30基團(tuán)取代的苯基；
R8選自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、鹵素、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、噻吩-3-基、-CH2-Q和被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R30基團(tuán)取代的苯基；
Q是OH、二烷基氨基、
R20選自H、C1-3烷基和-CO(C1-3烷基)；且
R30選自二烷基氨基、-CN和-OCF3；
條件是
i)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H、n5是0和R8是H，那么R7不能是氯；
ii)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H、n5是0、X2是O或-CH2-和R8是H，那么R7不能是CH3；
iii)當(dāng)每個(gè)R5是H和R6是H，那么R7和R8兩者不能都是氟；
iv)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H和X2是O，那么R7和R8兩者不能都是氯；
v)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H、X2是O和R8是NO2，那么R7不能是氟；和
vi)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H、X2是SO2和R8是H，那么R7不能是氟或氯；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量約10至約50％的第一增溶劑；
ii)占組合物重量約10至約50％的第二增溶劑；和
iii)占組合物重量約10至約30％的稀釋劑。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中
式II的化合物具有式III
或其可藥用鹽，其中
n1是1或2；
n2是1或2；
n6是1或2；
R5是H或CH3；
R6是H或C1-6烷基；和
R8選自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、鹵素、-COCH3、-COOCH3、二甲氨基、二乙氨基和-CN。
14.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中式II的化合物是4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述藥用有效量的藥理學(xué)活性劑占組合物重量的約0.1％至約25％。
16.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的第一增溶劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。
17.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的第一增溶劑包含聚乙二醇660羥基硬脂酸酯。
18.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的第二增溶劑選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。
19.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的第二增溶劑包含聚氧乙烯35蓖麻油。
20.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的稀釋劑選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
21.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的稀釋劑包含丙二醇單辛酸酯。
22.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含
i)第一增溶劑，選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物；
ii)第二增溶劑，選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和
iii)稀釋劑，選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
23.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含
i)占組合物重量約10％至約50％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量約10％至約50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量約10％至約30％的丙二醇單辛酸酯。
24.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約1mg至約125mg藥理學(xué)活性劑。
25.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約3mg至約7mg藥理學(xué)活性劑。
26.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約8mg至約12mg藥理學(xué)活性劑。
27.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約13mg至約19mg藥理學(xué)活性劑。
28.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約20mg至約30mg藥理學(xué)活性劑。
29.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約31mg至約60mg藥理學(xué)活性劑。
30.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約61mg至約80mg藥理學(xué)活性劑。
31.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約81mg至約125mg藥理學(xué)活性劑。
32.藥物組合物，其包含
a)占組合物重量約20％的包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽的藥理學(xué)活性劑；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量約30％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量約30％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量約20％的丙二醇單辛酸酯。
33.包含權(quán)利要求32的藥物組合物的劑型，其中所述的組合物包含約100mg所述的藥理學(xué)活性劑。
34.藥物組合物，其包含
a)占組合物重量2％的包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽的藥理學(xué)活性劑；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量約36％至約37％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量約36％至約37％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量約24％至約25％的丙二醇單辛酸酯。
35.權(quán)利要求34的藥物組合物，其包含約10mg藥理學(xué)活性劑。
36.制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包含
a)藥用有效量的具有式II的藥理學(xué)活性劑
或其可藥用鹽，其中
n1是1或2；
n2是1或2；
n3是1或2；
n5是0、1或2；
X2是O、-CH2-或SO2；
每個(gè)R5獨(dú)立地是H或C1-3烷基；
R6是H或C1-6烷基；
R7選自-OH、芐氧基、-CH3、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、鹵素、-CHO、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、-CH2-Q和任選地被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R30基團(tuán)取代的苯基；
R8選自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、鹵素、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、噻吩-3-基、-CH2-Q和被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R30基團(tuán)取代的苯基；
Q是OH、二烷基氨基、
R20選自H、C1-3烷基和-CO(C1-3烷基)；和
R30選自二烷基氨基、-CN和-OCF3；
條件是
i)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H、n5是0和R8是H，那么R7不能是氯；
ii)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H、n5是0、X2是O或-CH2-和R8是H，那么R7不能是CH3；
iii)當(dāng)每個(gè)R5是H和R6是H，那么R7和R8兩者不能都是氟；
iv)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H和X2是O，那么R7和R8兩者不能都是氯；
v)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H、X2是O和R8是NO2，那么R7不能是氟；和
vi)當(dāng)每個(gè)R5是H、R6是H、X2是SO2和R8是H，那么R7不能是氟或氯；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量約10至約50％的第一增溶劑；
ii)占組合物重量約10至約50％的第二增溶劑；和
iii)占組合物重量約10至約30％的稀釋劑；
所述的方法包括
(1)混合第一增溶劑、第二增溶劑和稀釋劑從而形成第一均勻溶液；
(2)將藥理學(xué)活性劑或其可藥用鹽加入到第一均勻溶液中；和
(3)在足以促進(jìn)藥理學(xué)活性劑溶解的溫度下混合藥理學(xué)活性劑和第一均勻溶液，從而得到第二均勻溶液。
37.權(quán)利要求36的方法，其中步驟(1)還包括將第一增溶劑、第二增溶劑和稀釋劑加熱至足以形成第一均勻溶液的溫度。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述的第一增溶劑、第二增溶劑和稀釋劑的混合在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。
39.權(quán)利要求36的方法，其中步驟(3)中的藥理學(xué)活性劑的混合在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。
40.權(quán)利要求36的方法，其還包括將至少一部分所述的第二均勻溶液包囊入一個(gè)或多個(gè)單位劑量膠囊中。
41.權(quán)利要求40的方法，其中在包囊之前將所述的第二均勻溶液過(guò)篩，從而除去不溶的顆粒。
42.權(quán)利要求40的方法，其中在包囊之前冷卻所述的第三均勻溶液。
43.權(quán)利要求36的方法，其中藥用有效量的藥理學(xué)活性劑占組合物重量的約0.1至約20％。
44.權(quán)利要求36的方法，其中第一增溶劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。
45.權(quán)利要求36的方法，其中第一增溶劑包含聚乙二醇660羥基硬脂酸酯。
46.權(quán)利要求36的方法，其中第二增溶劑選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。
47.權(quán)利要求36的方法，其中第二增溶劑包含聚氧乙烯35蓖麻油。
48.權(quán)利要求36的方法，其中稀釋劑選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
49.權(quán)利要求36的方法，其中稀釋劑包含丙二醇單辛酸酯。
50.權(quán)利要求36的方法，其中所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含
i)第一增溶劑，選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物；
ii)第二增溶劑，選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和
iii)稀釋劑，選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
51.權(quán)利要求36的方法，其中所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含
i)占組合物重量約10％至約50％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量約10％至約50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量約10％至約30％的丙二醇單辛酸酯。
52.權(quán)利要求36的方法，其中式II的藥理學(xué)活性劑具有式III
或其可藥用鹽，其中
n1是1或2；
n2是1或2；
n6是1或2；
R5是H或CH3；
R6是H或C1-6烷基；和
R8選自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、鹵素、-COCH3、-COOCH3、二甲氨基、二乙氨基和-CN。
53.權(quán)利要求36的方法，其中藥理學(xué)活性劑包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽。
54.制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包含
a)占組合物重量約20％的包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽的藥理學(xué)活性劑；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量的約30％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量的約30％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量的約20％的丙二醇單辛酸酯；
所述的方法包括
(1)混合聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯，從而形成第一均勻溶液；
(2)將藥理學(xué)活性劑或其可藥用鹽加入到第一均勻溶液中；
(3)在足以促進(jìn)所述的藥理學(xué)活性劑溶解的溫度下混合藥理學(xué)活性劑和第一均勻溶液，從而得到第二均勻溶液。
55.權(quán)利要求54的方法，其中步驟(1)還包含將聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯加熱至足以形成第一均勻溶液的溫度。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯的混合在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。
57.權(quán)利要求54的方法，其中步驟(3)中的藥理學(xué)活性劑的混合在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。
58.權(quán)利要求54的方法，其還包括將至少一部分所述的第二均勻溶液包囊入一個(gè)或多個(gè)單位劑量膠囊中。
59.權(quán)利要求58的方法，其中在包囊之前將第二均勻溶液過(guò)篩，從而除去不溶的顆粒。
60.權(quán)利要求58的方法，其中在包囊之前冷卻第二均勻溶液。
61.制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包含
a)占組合物重量2％的包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽的藥理學(xué)活性劑；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量約36％至約37％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量約36％至約37％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量約24％至約25％的丙二醇單辛酸酯。
所述的方法包括
(1)混合聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯，從而形成第一均勻溶液；
(2)將藥理學(xué)活性劑或其可藥用鹽加入到第一均勻溶液中；
(3)在足以促進(jìn)所述的藥理學(xué)活性劑溶解的溫度下混合藥理學(xué)活性劑和第一均勻溶液，從而得到第二均勻溶液。
62.權(quán)利要求61的方法，其中步驟(1)還包括將聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯加熱至足以形成第一均勻溶液的溫度。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯的混合在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。
64.權(quán)利要求61的方法，其中步驟(3)中的藥理學(xué)活性劑的混合在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。
65.權(quán)利要求61的方法，其還包括將至少一部分所述的第二均勻溶液包囊入一個(gè)或多個(gè)單位劑量膠囊中。
66.權(quán)利要求65的方法，其中在包囊之前將第二均勻溶液過(guò)篩，從而除去不溶的顆粒。
67.權(quán)利要求65的方法，其中在包囊之前冷卻第二均勻溶液。
68.根據(jù)權(quán)利要求36-67中任意一項(xiàng)的方法制備的產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷脂酶例如胞質(zhì)PLA2的抑制劑的制劑、含有該物質(zhì)的組合物及其制備方法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101573111SQ200780048649
公開(kāi)日2009年11月4日 申請(qǐng)日期2007年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日
發(fā)明者F·A·多納休, M·S·泰斯科尼, M·S·庫(kù) 申請(qǐng)人:惠氏公司