專利名稱：：合成因子xa抑制劑的醫(yī)藥鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明針對(duì)合成因子Xa抑制劑的方法以及其中間體和馬來酸鹽的合成。
背景技術(shù)：
：控制流血的止血是通過手術(shù)手段或通過血管收縮和凝固的生理學(xué)性質(zhì)發(fā)生。具體來說，本發(fā)明涉及凝血和其在損傷、炎癥、疾病、先天性缺陷、功能異?；蚱渌茐暮髤⑴c維持哺乳動(dòng)物循環(huán)完整性的方式。雖然血小板和凝血兩者都參與恢復(fù)止血和血栓形成疾病，但凝固級(jí)聯(lián)的某些組分主要負(fù)責(zé)參與為血栓形成和止血中的主要事件的血小板凝集和纖維蛋白沉積的過程的增強(qiáng)和加速。凝塊形成包括使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，纖維蛋白聚合成網(wǎng)狀物以在損傷后恢復(fù)止血。類似過程在血栓形成疾病中導(dǎo)致血管阻塞。纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白是由凝血級(jí)聯(lián)中的一系列反應(yīng)的最終產(chǎn)物凝血酶催化。凝血酶也是活化血小板，從而在動(dòng)脈和靜脈血液流動(dòng)的條件下促使血栓形成的關(guān)鍵參與者。出于這些原因，已經(jīng)假設(shè)凝血酶的高效調(diào)控能達(dá)成血栓形成的高效調(diào)控。若干類目前使用的抗凝劑直接或間接影響凝血酶(即，未分段肝素、低分子量肝素、肝素樣化合物、五糖和華法林(warfarin))。直接或間接抑制凝血酶活性也是臨床發(fā)展中各種抗凝劑的焦點(diǎn)(艾瑞克森(Eriksson)和奎蘭(Quinlan),藥物(Drags)11:1411-1429,2006綜述)。凝血酶的前體凝血酶原由因子Xa轉(zhuǎn)化為活性酶。組織因子/因子Vila介導(dǎo)的因子Xa產(chǎn)生的局部活化是由因子IXa/因子Villa復(fù)合物增強(qiáng)且使得凝血酶原酶裝配于活化血小板上。作為凝血酶原酶復(fù)合物的一部分的因子Xa是負(fù)責(zé)血管系統(tǒng)中持續(xù)凝血酶形成的唯一酶。因子Xa是絲氨酸蛋白酶，即其前體因子X的活化形式，且是含Y羧基谷氨酸(GLA)的鈣離子結(jié)合性維生素K依賴型凝血因子的成員。不同于作用于各種包括纖維蛋白原和PAR受體(蛋白酶活化受體，考哥林(Coughlin)，血栓形成和止血雜志(/7Tzra/n60^//ae;ncma&)3:1800-1814，2005)的蛋白質(zhì)底物的凝血酶，因子Xa似乎具有單一生理學(xué)底物，即凝血酶原。因?yàn)橐粋€(gè)因子Xa分子可能能夠產(chǎn)生超過1000個(gè)凝血酶分子(曼恩(Mann)等人，血栓形成和止血雜志(■/.7Tirom6oj"./faemoWaj")1:1504-1514,2003)，所以直接抑制因子Xa作為間接抑制凝血酶形成的方式可能是高效的抗凝策略。這一推斷是基于凝血酶原酶在凝血酶合成中的關(guān)鍵作用且基于抑制凝血酶原酶將對(duì)總體血小板凝集和凝結(jié)途徑產(chǎn)生明顯作用的事實(shí)。諸如因子VIIa、因子IXa或因子Xa等活化蛋白酶自身具有較差的蛋白分解活性。然而，其裝配成輔因子相關(guān)的膜結(jié)合型復(fù)合物會(huì)顯著增強(qiáng)其催化效率。因子Xa的這一作用最為顯著，其中效率增加1()S倍(曼恩(Mann)等人，血液(Blood)76(l):1-16，1990)。由于血液中所存在的酶原濃度較高(1.4pM凝血酶原對(duì)比150nM因子X)和活化動(dòng)力學(xué)，因此需要抑制量少于凝血酶的因子Xa以實(shí)現(xiàn)抗凝作用。與凝血酶相比因子Xa作為治療標(biāo)靶的優(yōu)越性的假設(shè)的間接證明也可見于預(yù)防深靜脈血栓形成的臨床試驗(yàn)中。已證明在四個(gè)矯形外科試驗(yàn)中抗凝血酶m相關(guān)因子Xa抑制劑磺達(dá)肝素(Fondaparinux)優(yōu)于依諾肝素(enoxaparin)(抑制凝血酶和因子Xa的低分子量肝素)(圖爾佩(Turpie)等人，內(nèi)科學(xué)文獻(xiàn)集(Arc/z!'ve""化應(yīng)ZAf^"'"e)162(16):1833-1840，2002)。因此，己經(jīng)表明選擇性抑制因子Xa的化合物可適用作活體外診斷劑或適用于在某些血栓形成病癥中治療性投藥，例如參看WO94/13693。已經(jīng)以源自食血生物體的多肽以及不為大多肽型抑制劑的化合物的形式報(bào)導(dǎo)若干因子Xa抑制劑。其它因子Xa抑制劑包括諸如具有脒基取代基的含氮雜環(huán)化合物等小分子有機(jī)化合物，其中化合物的兩個(gè)官能團(tuán)可在兩個(gè)其活性位點(diǎn)處與因子Xa結(jié)合。舉例來說，WO98/28269描述具有末端脒基(-C(=NH)-NH2)的吡唑化合物；WO97/21437描述經(jīng)堿性基團(tuán)取代的苯并咪唑化合物，所述堿性基團(tuán)經(jīng)由直鏈或支鏈亞垸基、-c(=o)-或-S(-0)2-橋聯(lián)基團(tuán)與萘基連接；WO99/10316描述具有經(jīng)由羧酰胺亞垸基氨基橋與3-脒基苯基連接的4-苯基-N-烷基脒基-哌啶和4-苯氧基-N-垸基脒基-哌啶基團(tuán)的化合物；且EP798295描述具有經(jīng)由經(jīng)取代或未經(jīng)取代的磺酰胺或酰胺橋聯(lián)基團(tuán)與脒基萘基連接的4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基團(tuán)的化合物。其它報(bào)導(dǎo)的因子Xa抑制劑包括具有包含經(jīng)由酰胺鍵連接的苯基-脒基、苯基和鹵基-苯基的結(jié)構(gòu)的抑制劑(美國專利第6,844,367Bl號(hào))。其它因子Xa抑制劑己經(jīng)用鹵基-吡啶基置換鹵基-苯基(參考美國專利第6,376,515B2和6,835,739B2號(hào))。美國專利第6,376,515B2號(hào)揭示實(shí)例206中所鑒別的特異性因子Xa抑制劑化合物，這一化合物也在美國專利第6,835,739B2號(hào)中以實(shí)例206揭示且在本文中鑒別為式I化合物。式I化合物由如下結(jié)構(gòu)表示開發(fā)因子Xa的選擇性抑制劑的其它研究已得到令人驚訝的發(fā)現(xiàn)這一化合物的某些鹽展現(xiàn)較游離堿化合物本身為佳的熱和水解穩(wěn)定性，其中觀察到馬來酸鹽具有最佳的熱和水解穩(wěn)定性。這一信息可見于美國專利公開案US2007/0112039中。鑒于這一化合物在治療血栓形成疾病中的實(shí)用性，因此對(duì)制備這一化合物和相關(guān)中間體的高效方法存在需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)制備式I化合物、式I化合物的馬來酸鹽和其中間體的方法。這些方法還包括回收產(chǎn)物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的馬來酸鹽的方法其包含在反應(yīng)條件下在1(TC與4(TC之間的溫度下使式I化合物與至少1摩爾當(dāng)量馬來酸在CM烷醇與水的溶劑混合物中接觸以形成式I化合物的馬來酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種由式I化合物或諸如克或千克規(guī)模等大規(guī)模式I化合物制備式I化合物的馬來酸鹽的方法。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的馬來酸鹽的方法其包含a)在反應(yīng)條件下使式A化合物:與式B化合物接觸:CIB以形成式C化合物:b)將式C化合物暴露于反應(yīng)條件下以形成式D化合物-c)在反應(yīng)條件下使式D化合物與式E化合物接觸:以形成式F化合物:或其鹽；d)在反應(yīng)條件下使LiN(CH3)2與式F化合物或其鹽接觸以形成式I化合物；和e)在反應(yīng)條件下在l(TC與4(TC之間的溫度下使式I化合物與至少1摩爾當(dāng)量的馬來酸在C,—4烷醇與水的溶劑混合物中接觸以形成式I化合物的馬來酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法其包含a)在包含乙腈作為溶劑的反應(yīng)條件下使式A化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>與式B化合物接觸:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>以形成式C化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>b)將式C化合物暴露于反應(yīng)條件下以形成式D化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>C)在反應(yīng)條件下使式D化合物與式E化合物接觸:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>以形成式F化合物:或其鹽；和d)在反應(yīng)條件下使LiN(CH3)2與式F化合物或其鹽接觸以形成式I化合物。具體實(shí)施例方式如為美國專利第6,844,367號(hào)('367專利)的部分連續(xù)案的美國專利第6,376,515號(hào)中所論述，式I化合物是有效的Xa抑制劑。本發(fā)明包括式I化合物的改良合成，其中所述改良是相對(duì)于美國專利第6,844,367號(hào)中所報(bào)導(dǎo)的合成。本發(fā)明還包括將式I化合物轉(zhuǎn)化為其馬來酸鹽。式I化合物的馬來酸鹽具有極佳結(jié)晶度、熱和水解穩(wěn)定性和純度。本發(fā)明包括合成克以及千克規(guī)模的馬來酸鹽。式I化合物的馬來酸鹽適用于治療哺乳動(dòng)物的不想要的血栓形成。I.定義如本說明書和權(quán)利要求書中所使用，除非上下文另外明確說明，否則單數(shù)形式"一"和"所述"包括多個(gè)提及物。如本文中所使用，術(shù)語"包含"打算指組合物和方法包括所列舉的要素，但不排除其它要素。"基本上由……組成"當(dāng)用于定義組合物和方法時(shí)應(yīng)指排除其它對(duì)組合具有任何本質(zhì)意義的要素。舉例來說，基本上由本文中所定義的要素組成的組合物不會(huì)排除這些要素中的痕量污染物等。"由……組成"應(yīng)指排除超過痕量的其它成分和所列舉的實(shí)質(zhì)性方法步驟。由這些過渡術(shù)語(transitionterm)中每一個(gè)所定義的實(shí)施例都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文中所使用，術(shù)語"Cw垸醇"是指具有1到4個(gè)碳原子且具有一個(gè)經(jīng)羥基(OH)取代的氫原子的單價(jià)飽和脂肪族烴基化合物。d-4烷醇的實(shí)例包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇和叔丁醇。如本文中所使用，術(shù)語"接觸"是指使兩種或兩種以上化學(xué)分子靠近以使這兩種或兩種以上化學(xué)分子之間可發(fā)生反應(yīng)。舉例來說，接觸可包含混合和連續(xù)混合化學(xué)物質(zhì)。接觸可通過將兩種或兩種以上化學(xué)物質(zhì)完全或部分溶解或懸浮于一種或一種以上溶劑中、將一種于溶劑中的化學(xué)物質(zhì)與另一種呈固相或氣相的化學(xué)物質(zhì)混合或混合兩種或兩種以上固體化學(xué)物質(zhì)或所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常己知的其它方法來進(jìn)行。如本文中所使用，術(shù)語"反應(yīng)條件"是指進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)時(shí)所處的詳細(xì)情況。反應(yīng)條件的實(shí)例包括(但不限于)一個(gè)或一個(gè)以上以下因素反應(yīng)溫度、溶劑、pH值、壓力、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、堿或酸的存在或催化劑等。反應(yīng)條件可以按照使用這些條件的特定化學(xué)反應(yīng)命名，諸如偶合條件、氫化條件、酰化條件、還原條件、鹽形成條件等。已知反應(yīng)的反應(yīng)條件通常為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。術(shù)語"鹽形成條件"泛指用于在例如具有堿性基團(tuán)的化合物(諸如式I化合物)與有機(jī)或無機(jī)酸之間形成鹽的條件。鹽形成條件可包括在所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常應(yīng)知道的某一溫度下在溶劑或溶劑混合物中將具有堿性基團(tuán)的分子與酸混合一段時(shí)間?；蛘撸墒够衔锎┻^離子交換樹脂以形成所需鹽或可利用相同的通用方法使產(chǎn)物的一種鹽形式轉(zhuǎn)化為另一種鹽形式。然后可使第一種鹽轉(zhuǎn)化為諸如馬來酸鹽等第二種鹽。鹽形成條件也可為其中酸是形成鹽的化合物的形成反應(yīng)的副產(chǎn)物的條件。術(shù)語"偶合條件"泛指用于其中兩種化學(xué)實(shí)體經(jīng)由偶合試劑連接形成一個(gè)化學(xué)實(shí)體的偶合反應(yīng)的條件。在一些情況下，偶合反應(yīng)是指使具有羧酸基團(tuán)的化合物與具有氨基的化合物連接形成具有酰胺鍵的化合物的反應(yīng)。偶合條件通常包括偶合試劑，例如三氯氧磷(POCl3)。常見偶合試劑還包括(但不限于)諸如N-N'-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和l-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDCI)等碳化二亞胺。碳化二亞胺可與諸如二甲基氨基吡啶(DMAP)或l-羥基苯并三唑(HOBt)等添加劑組合使用。酰胺偶合試劑還包括以銨和鱗為主的試劑，諸如六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-lH-l,2,3-三唑并[4，5-b]吡啶-l-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物(HATU)、六氟磷酸N-[(lH-苯并三唑-l-基)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物(HBTU)和六氟磷酸苯并三唑-l-基-N-氧基-三(吡咯烷基)鱗(PyBOP)。偶合條件可包括諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈或其混合物等溶劑且還可包括諸如吡啶、二異丙基乙胺(DIEA)、二甲基氨基吡啶(DMAP)或其混合物等有機(jī)堿。偶合條件可包括-10'C到室溫之間的溫度。術(shù)語"?；瘲l件"泛指用于其中諸如酰氯(-C(O)Cl)等?；噭?即，具有活化?；幕衔?與另一化合物(例如具有氨基的化合物)反應(yīng)以形成其中酰化試劑經(jīng)由羰基(-C(O)-)與另一化合物連接的新穎化合物的反應(yīng)中的條件。酰化條件可包括溶劑或溶劑混合物且還可包括堿。?；瘲l件可包括-10'C到室溫之間的溫度。術(shù)語"氫化條件"泛指用于其中氫氣與例如硝基化合物等化合物反應(yīng)以形成諸如氨基化合物等新穎化合物的反應(yīng)的條件。氫化條件可包括氫氣；諸如鈀、鉑或硫化鉑等催化劑；溶劑或溶劑混合物和合適的溫度。應(yīng)理解，當(dāng)列舉條件或產(chǎn)率的值時(shí)，所述值可在諸如±10%、±5%和±1%等合理范圍內(nèi)變化。II.醫(yī)藥組合物由本發(fā)明的方法制得的化合物和鹽可用于醫(yī)藥組合物中。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可用于預(yù)防或治療罹患某種病狀的個(gè)體，其中這種病狀以不想要的血栓形成為特征。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療上可接受的量的式I化合物的鹽，例如式I化合物的馬來酸鹽。A.醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑通常為水溶液或懸浮液的式I化合物的馬來酸鹽的診斷學(xué)應(yīng)用通常將利用諸如溶液或懸浮液等調(diào)配物。在血栓形成病癥的控制中，本發(fā)明化合物可以諸如用于經(jīng)口投藥的片劑、膠囊、含片或酏劑、栓劑、無菌溶液或懸浮液或可注射投藥等組合物形式利用或并入成形物件中。可向需要治療的個(gè)體(通常為哺乳動(dòng)物個(gè)體)投與將提供最佳功效的適當(dāng)劑量的本發(fā)明化合物。投藥劑量和方法將隨個(gè)體而變化且取決于諸如所治療的哺乳動(dòng)物的類型、其性別、體重、飲食、并行藥物、總體臨床病狀、所使用的特定化合物、使用這些化合物的特定用途和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的其它因素等因素。適用于本發(fā)明的膠囊可利用諸如斯特勞德(Stroud)等人的美國專利第5,735,105號(hào)中所述的技術(shù)等常規(guī)和已知囊封技術(shù)制備。膠囊通常是一般呈圓柱形狀的空心殼體，其直徑和長度足以使含有適當(dāng)劑量的活性劑的醫(yī)藥溶液組合物配合于膠囊內(nèi)部。膠囊的外部可包括增塑劑、水、明膠、變性淀粉、樹膠、角叉菜膠和其混合物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解哪些組合物是合適的。除含有活性劑外，適用于本發(fā)明中的片劑還可包含填充劑、粘合劑、壓縮劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、水、滑石粉和所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員公認(rèn)的其它要素。片劑可為在核心處具有單層的均一片劑，或具有多個(gè)層以實(shí)現(xiàn)優(yōu)選釋放概況。在一些情況下，本發(fā)明的片劑可經(jīng)諸如腸溶包衣包覆。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解其它賦形劑也適用于本發(fā)明的片劑。適用于本發(fā)明的含片包括適量活性劑以及任何填充劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、增溶劑、甜味劑、著色劑和所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將視為必需的任何其它成分。本發(fā)明的含片經(jīng)設(shè)計(jì)以一經(jīng)與患者的口接觸即溶解且釋放活性劑。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解其它傳遞方法也適用于本發(fā)明。本發(fā)明化合物的調(diào)配物是通過將具有所需純度的化合物與生理學(xué)上可接受的載劑、賦形劑、穩(wěn)定劑等混合來制備以供儲(chǔ)存或投藥且可以緩釋或定時(shí)釋放調(diào)配物提供。用于治療用途的可接受的載劑或稀釋劑在醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)眾所周知且描述于例如雷明頓醫(yī)藥科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences)，馬克出版公司(MackPublishingCo.)(A'R.格納諾(A.R.Gennaro)編，1985)。這些物質(zhì)在所使用的劑量和濃度下對(duì)接受者來說是無毒的且包括諸如磷酸鹽、擰檬酸鹽、乙酸鹽和其它有機(jī)酸鹽等緩沖液；諸如抗壞血酸等抗氧化劑；諸如聚精氨酸等低分子量(小于約IO個(gè)殘基)肽；諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白等蛋白質(zhì)；諸如聚乙烯吡咯垸酮等親水聚合物；諸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸等氨基酸；單糖、二糖和包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精的其它碳水化合物；諸如EDTA等螯合劑；諸如甘露醇或山梨醇等糖醇；諸如鈉等抗衡離子；和/或諸如吐溫(Tween)、泊洛尼克(Pluronics)或聚乙二醇等非離子型表面活性劑。欲用于治療性投藥的本發(fā)明化合物的劑量調(diào)配物必須是無菌的。無菌性易于通過經(jīng)諸如0.2微米膜等無菌膜過濾或由其它常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)。調(diào)配物通常將以凍干形式或作為水溶液儲(chǔ)存。本發(fā)明制劑的pH值通常將介于3與ll之間、更優(yōu)選5到9且最優(yōu)選7到8之間。應(yīng)了解使用某些上述賦形劑、載劑或穩(wěn)定劑將導(dǎo)致環(huán)狀多肽鹽的形成。雖然優(yōu)選投藥途徑是通過注射，但同樣也可預(yù)期使用諸如栓劑、植入小球或小圓筒、氣霧劑、口服劑量調(diào)配物(諸如片劑、膠囊和含片)和局部調(diào)配物(諸如軟膏、滴劑和皮膚貼片)等各種劑型的其它投藥方法，諸如靜脈內(nèi)(推注和/或輸注)、皮下、肌肉內(nèi)、經(jīng)結(jié)腸、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻或腹膜內(nèi)。理想的是將本發(fā)明的無菌物并入諸如植入物等成形物件中，這些植入物可使用諸如可生物降解聚合物或合成硅酮(例如硅橡膠(Silastic)、硅酮橡膠或其它可購得的聚合物)等惰性物質(zhì)。本發(fā)明化合物也可以諸如單層小囊泡、單層大囊泡和多層囊泡等脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式投與。脂質(zhì)體可由各種諸如膽固醇、十八胺或磷脂酰膽堿等脂質(zhì)形成。本發(fā)明化合物也可通過使用與化合物分子偶合的抗體、抗體片段、生長因子、激素或其它靶向部分來傳遞。本發(fā)明化合物也可與作為可靶向的藥物載劑的合適聚合物偶合。這些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基-天冬酰胺-苯酚或聚氧化乙烯-經(jīng)棕櫚?；鶜埢〈木圪嚢彼帷４送?，本發(fā)明化合物還可與一類適用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的可生物降解聚合物偶合，這些聚合物為例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物、聚s己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸鹽和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。聚合物和半滲透性聚合物基質(zhì)可形成諸如閥門、支架、管、假體等成形物件。B.給藥通常將約0.5至500mg本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的混合物與公認(rèn)的醫(yī)藥實(shí)踐所需的生理學(xué)上可接受的媒劑、載劑、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、香料等混合。這些組合物中活性成分的量使得獲得指示范圍內(nèi)的合適劑量。預(yù)期典型劑量將在約0.001mg/kg到約1000mg/kg、優(yōu)選約0.01mg/kg到約100mg/kg且更優(yōu)選約0.10mg/kg到約20mg/kg范圍內(nèi)。有利的是，本發(fā)明化合物可每日投與一次或若干次，且其它給藥方案也可適用。III.方法A.化合物制備可使式I化合物轉(zhuǎn)化為各種有機(jī)和無機(jī)酸的鹽。鹽的一些實(shí)例包括(但不限于)鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯氧基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、羥乙酸鹽、萘-l，5-二磺酸鹽、龍膽酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、a-羥基己酸鹽、苯甲酸鹽、葡糖醛酸鹽、酮戊二酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、焦谷氨酸鹽、硫酸鹽和反式肉桂酸鹽。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到其它酸也可用于利用本發(fā)明方法制備式I化合物的鹽。然后可使第一種鹽轉(zhuǎn)化為諸如馬來酸鹽等第二種鹽。許多方法適用于制備上述鹽且為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。舉例來說，式I化合物與1當(dāng)量或1當(dāng)量以上的所需酸在鹽不可溶的溶劑或溶劑混合物中或在溶劑可通過蒸發(fā)、蒸餾或冷凍干燥移除的溶劑中反應(yīng)?；蛘?，可使式I化合物穿過離子交換樹脂以形成所需鹽或可利用相同的通用方法使產(chǎn)物的一種鹽形式轉(zhuǎn)化為另一種鹽形式。本發(fā)明提供一種式I化合物的改良合成，其中所述改良是相對(duì)于美國專利第6，844，367號(hào)中所公開的程序。式I化合物的馬來酸鹽的制備也描述如下。在一個(gè)實(shí)施例中，式I化合物的馬來酸鹽由如下結(jié)構(gòu)表示\COOH在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的馬來酸鹽的方法:其包含在KTC與4(TC之間的溫度下在反應(yīng)條件下使式I化合物與至少1摩爾當(dāng)量馬來酸在d-4烷醇與水的溶劑混合物中接觸以形成式I化合物的馬來酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含19'C與25'C之間的溫度。在一個(gè)實(shí)施例中，溶劑混合物是甲醇與水的混合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，溶劑混合物是乙醇與水的混合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，溶劑混合物是甲醇、乙醇和水的混合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，乙醇與水的溶劑混合物的比率為約2:1到約8:1。在另一個(gè)實(shí)施例中，乙醇與水的溶劑混合物的比率為約3.5:1到約4.5:1。在另一個(gè)實(shí)施例中，乙醇與水的溶劑混合物的比率為約1:1到0:1。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含回收馬來酸鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，從比率為約1:1到0:1的乙醇與水的溶劑混合物中回收馬來酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少65%的產(chǎn)率得到式1化合物的馬來酸鹽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，以至少75%的產(chǎn)率得到式1化合物的馬來酸鹽。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，以至少85呢的產(chǎn)率得到式I化合物的馬來酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種以千克規(guī)模由式I化合物制備式I化合物的馬來酸鹽的方法。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的馬來酸鹽的方法:其包含(1)與不為馬來酸的有機(jī)或無機(jī)酸形成式I化合物的鹽，和(2)使式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為式I化合物的馬來酸鹽。鹽的一些實(shí)例包括(但不限于)鹽酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、苯氧基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、羥乙酸鹽、萘-l,5-二磺酸鹽、龍膽酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、苯甲酸鹽、葡糖醛酸鹽、a-羥基己酸鹽、酮戊二酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、硫酸鹽、焦谷氨酸鹽和反式肉桂酸鹽。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到其它酸也可用于利用本發(fā)明方法制備式I化合物的鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的馬來酸鹽的方法其包含在1(TC與4(TC之間的溫度下在反應(yīng)條件下使式I化合物與至少1摩爾當(dāng)量馬來酸在Cw烷醇與水的溶劑混合物中接觸以形成式I化合物的馬來酸鹽。式I化合物是通過在反應(yīng)條件下使LiN(CH3)2與式F化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage21</image>或其鹽接觸以形成式I化合物來制備。.在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，式F化合物的鹽是鹽酸鹽。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含親核加成反應(yīng)條件。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含非質(zhì)子性溶劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，非質(zhì)子性溶劑選自由四氫呋喃、乙醚、二甲氧甲烷、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷、環(huán)己垸和其混合物組成的群組。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，非質(zhì)子性溶劑是四氫呋喃。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含小于或等于l(TC的溫度。在另一個(gè)實(shí)施例中，通過使二甲胺與垸基鋰接觸制備LiN(CH3)2。如本文中所使用，術(shù)語"烷基"是指具有1到8個(gè)碳原子的烴基。在另一個(gè)實(shí)施例中，烷基鋰是正丁基鋰、叔丁基鋰或己基鋰。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，烷基鋰是己基鋰。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少75%的產(chǎn)率得到式1化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的馬來酸鹽的方法<image>imageseeoriginaldocumentpage21</image>其包含在KTC與40'C之間的溫度下在反應(yīng)條件下使式I化合物與至少1摩爾當(dāng)量馬來酸在d-4烷醇與水的溶劑混合物中接觸以形成式I化合物的馬來酸鹽。式I化合物是通過在反應(yīng)條件下使LiN(CH3)2與式F化合物或其鹽接觸以形成式I化合物來制備。式F化合物或其鹽是通過在反應(yīng)條件下使式D化合物與式E化合物接觸:以形成式F化合物或其鹽來制備。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含選自由四氫呋喃、乙醚、二甲氧甲垸、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷、環(huán)己垸和其混合物組成的群組的溶劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含四氫呋喃作為溶劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，方法是在19'C與30'C之間執(zhí)行。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少71呢的產(chǎn)率得到式F化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少74呢的產(chǎn)率得到式F化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的馬來酸鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其包含在10'C與4(TC之間的溫度下在反應(yīng)條件下使式I化合物與至少摩爾當(dāng)量馬來酸在d—4垸醇與水的溶劑混合物中接觸以形成式I化合物的馬來酸鹽。式I化合物是通過在反應(yīng)條件下使LiN(CH3)2與式F化合物或其鹽接觸以形成式I化合物來制備。式F化合物是通過在反應(yīng)條件下使式D化合物與式E化合物接觸:以形成式F化合物或其鹽來制備。式D化合物是通過將式C化合物:暴露于反應(yīng)條件下以形成式D化合物來制備。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含在存在催化劑的情況下的氫氣。在另一個(gè)實(shí)施例中，催化劑是硫化的5%鉑/碳。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含19'C與28'C之間的溫度和20psi到40psi、優(yōu)選30psi的氫氣壓。在一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含選自由二氯甲烷、乙醇、甲醇和乙酸乙酯組成的群組的溶劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，條件包含二氯甲垸作為溶劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少80%的產(chǎn)率得到式D化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少85%的產(chǎn)率得到式D化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的馬來酸鹽的方法-其包含在1(TC與4(TC之間的溫度下在反應(yīng)條件下使式I化合物與至少1摩爾當(dāng)量馬來酸在d—4烷醇與水的溶劑混合物中接觸以形成式I化合物的馬來酸鹽。式I化合物是通過在反應(yīng)條件下使LiN(CH3)2與式F化合物或其鹽接觸以形成式I化合物來制備。式F化合物或其鹽是通過在反應(yīng)條件下使式D化合物與式E化合物接觸:以形成式F化合物或其鹽來制備。式D化合物是通過將式C化合物:暴露于反應(yīng)條件下以形成式D化合物來制備，其中式C化合物是通過在反應(yīng)條件下使式A化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>與式B化合物接觸:以形成式C化合物來制備。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含19'C到28'C之間的溫度。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含乙腈作為溶劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件可進(jìn)一步含有少量其它非質(zhì)子性溶劑。在一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含三氯氧磷和吡啶。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含約1到1.9當(dāng)量三氯氧磷，其中當(dāng)量以式A化合物計(jì)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，三氯氧磷的量小于1.5當(dāng)量。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，三氯氧磷的量為1.2當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少849b的產(chǎn)率得到式C化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少88免的產(chǎn)率得到式C化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的馬來酸鹽的方法其包含:a)在反應(yīng)條件下使式A化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>與式B化合物接觸:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>以形成式C化合物-Cb)將式C化合物暴露于反應(yīng)條件下以形成式D化合物:C)在反應(yīng)條件下使式D化合物與式E化合物接觸:以形成式F化合物:或其鹽；d)在反應(yīng)條件下使LiN(CH3)2與式F化合物或其鹽接觸以形成式I化合物；和e)在IO'C與40'C之間的溫度下在反應(yīng)條件下使式I化合物與至少1摩爾當(dāng)量馬來酸在C,—4烷醇與水的溶劑混合物中接觸以形成式I化合物的馬來酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種以千克規(guī)模制備式I化合物的馬來酸鹽的方法。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法其包含-a)在包含乙腈作為溶劑的反應(yīng)條件下使式A化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>與式B化合物接觸:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>以形成式C化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>b)將式C化合物暴露于反應(yīng)條件下以形成式D化合物:C)在反應(yīng)條件下使式D化合物與式E化合物接觸:以形成式F化合物:或其鹽；和d)在反應(yīng)條件下使LiN(CH3)2與式F化合物或其鹽接觸以形成式I化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種以千克規(guī)模由式A化合物制備式I化合物的方法。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式C化合物的方法-c其是通過在包含乙腈作為溶劑的反應(yīng)條件下使式A化合物:與式B化合物接觸:以形成式C化合物來進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含19"C到28'C之間的溫度。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件進(jìn)一步包含三氯氧磷和吡啶。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含約1到1.9當(dāng)量三氯氧磷，其中當(dāng)量以式A化合物計(jì)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，三氯氧磷的量小于1.5當(dāng)量。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，三氯氧磷的量為1.2當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少84%的產(chǎn)率得到式C化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少88呢的產(chǎn)率得到式C化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種以千克規(guī)模由式A化合物制備式C化合物的方法。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式D化合物的方法-其是通過將式C化合物:暴露于反應(yīng)條件下以形成式D化合物來進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含在存在催化劑的情況下的氫氣。在另一個(gè)實(shí)施例中，催化劑是硫化的5%鉑/碳。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含19°。與28'C之間的溫度和20psi到40psi、優(yōu)選30psi的氫氣壓。在一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含選自由二氯甲烷、乙醇、甲醇和乙酸乙酯組成的群組的溶劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，條件包含二氯甲烷作為溶劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少80呢的產(chǎn)率得到式D化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少85免的產(chǎn)率得到式D化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種以千克規(guī)模由式C化合物制備式D化合物的方法。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式D化合物的方法其包含-a)在包含乙腈作為溶劑的反應(yīng)條件下使式A化合物:與式B化合物接觸:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>以形成式C化合物:b)將式C化合物暴露于反應(yīng)條件下以形成式D化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種以千克規(guī)模由式A化合物制備式D化合物的方法。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式F化合物或其鹽的方法-其是通過在反應(yīng)條件下使式D化合物與式E化合物接觸以形成式F化合物或其鹽來進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含選自由四氫呋喃、乙醚、二甲氧甲烷、二噁垸、己烷、甲基叔丁基醚、庚垸、環(huán)己烷和其混合物組成的群組的溶劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含四氫呋喃作為溶劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，方法是在19'C與30。C之間執(zhí)行。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少71呢的產(chǎn)率得到式F化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少74呢的產(chǎn)率得到式F化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種以千克規(guī)模由式D化合物制備式F化合物的方法。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式F化合物或其鹽的方法-其包含:a)在包含乙腈作為溶劑的反應(yīng)條件下使式A化合物-與式B化合物接觸:以形成式C化合物:b)將式C化合物暴露于反應(yīng)條件下以形成式D化合物:C)在反應(yīng)條件下使式D化合物與式E化合物接觸:以形成式F化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種以千克規(guī)模由式A化合物制備式F化合物或其鹽的方法。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法其是通過在反應(yīng)條件下使LiN(CH3)2與式F化合物:或其鹽接觸以形成式I化合物來進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含親核加成反應(yīng)條件。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含非質(zhì)子性溶劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，非質(zhì)子性溶劑選自由四氫呋喃、乙醚、二甲氧甲垸、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚垸、環(huán)己垸和其混合物組成的群組。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，非質(zhì)子性溶劑是四氫呋喃。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)條件包含小于l(TC的溫度。在另一個(gè)實(shí)施例中，LiN(CH3)2是通過使二甲胺與烷基鋰接觸來制備。在另一個(gè)實(shí)施例中，垸基鋰是正丁基鋰、叔丁基鋰或己基鋰。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，烷基鋰是己基鋰。在另一個(gè)實(shí)施例中，以至少75%的產(chǎn)率得到式I化合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種以千克規(guī)模由式F化合物或其鹽制備式I化合物的方法。B.合成式I化合物美國專利第6,844,367號(hào)('367專利)中報(bào)導(dǎo)由式A化合物起始合成式I化合物。本發(fā)明提供一種改良合成，其中所述改良使用較溫和的條件和/或較高產(chǎn)率。較溫和的條件包括較低的溫度、較少量的試劑或副產(chǎn)物等。下表比較'367專利中所述的制備式I化合物和中間體的程序與本發(fā)明的方法。請(qǐng)注意，表1-3中列出的精確條件和產(chǎn)率取自'367專利的實(shí)例259,這一實(shí)例描述一種制備與式F化合物類似的化合物N-(2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨甲?；鵠-4，5-二甲氧基苯基)4-氰基苯基)甲酰胺的程序。'367專利的實(shí)例262陳述根據(jù)實(shí)例259中所述的程序制備式F化合物。部分a)制備式C化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>制備式C化合物包括使式A化合物的羧酸與式B化合物的伯胺偶合。這一偶合是通過利用三氯氧磷使羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯來進(jìn)行。如表l中所示，'367專利使用1.4當(dāng)量式B化合物和2當(dāng)量三氯氧磷，而本發(fā)明方案使用1當(dāng)量式B化合物和1.2當(dāng)量三氯氧磷。另外，在本發(fā)明方案中，溶劑包含乙腈與吡啶的混合物。這顯著降低有毒和腐蝕性三氯氧磷和吡啶的量。將氨基起始物質(zhì)與酸起始物質(zhì)的比率從1.4:1降低到1:1同樣消除對(duì)移除大量過量起始物質(zhì)的需要，從而簡化分離過程。如上所證明，本發(fā)明較溫和的反應(yīng)條件使產(chǎn)率88.2%對(duì)比'367專利中所報(bào)導(dǎo)的80%得到明顯提高。部分b)制備式D化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage36</image>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>%制備式D化合物包括還原式C化合物的硝基。如表2中所示，'367專利使用4.8當(dāng)量SnClr2H20作為還原劑。使用SnCl2.2H20(請(qǐng)注意，需要至少4.0當(dāng)量SnCl2.2H20來完成這一還原)會(huì)產(chǎn)生大量SnCl4副產(chǎn)物，SnCl4可能很難從反應(yīng)混合物中移除且通常在分離所需產(chǎn)物式D中引起重大問題。本發(fā)明方案在1wt%(其中wt呢以式C化合物的量計(jì))的硫化5呢Pt/C作為催化劑的情況下使用氫氣氫化。有限量的催化劑可通過經(jīng)硅藻土床過濾容易地移除，僅在溶劑中留下產(chǎn)物。這顯著簡化分離過程，尤其對(duì)諸如上百克規(guī)模或千克規(guī)模制備等大規(guī)模制備來說。同樣，'367專利使用乙酸乙酯作為溶劑且反應(yīng)是在回流溫度(77°C)下進(jìn)行，而本發(fā)明方案使用二氯甲垸作為溶劑且反應(yīng)是在19-28。C下進(jìn)行。因此，本發(fā)明方案縱然使用較溫和的反應(yīng)條件也使產(chǎn)率89.5%對(duì)比'367專利中所報(bào)導(dǎo)的78%得到明顯提高。部分C)制備式F化合物表3<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>制備式F化合物包括使式D化合物的伯胺與式E化合物的酰氯偶合。如表3中所示，美國專利6,844,367使用1.5當(dāng)量式E化合物，而本發(fā)明方案使用1.1當(dāng)量式E化合物。'367專利使用二氯甲垸作為溶劑，而本發(fā)明方案使用四氫呋喃作為溶劑。因此，本發(fā)明方案使用較少量的式E化合物且使產(chǎn)率74.8%對(duì)比'367專利中所報(bào)導(dǎo)的70%得到提高。部分d)制備式I化合物表4('367專利下所列的條件取自實(shí)例263，這一實(shí)例描述一種類似化合物N-(5-氯(2-吡啶基))-(5-甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]-羰基氨基}苯基)甲酰胺的制備。'367專利的實(shí)例266陳述根據(jù)實(shí)例263中所述的程序制備式I化合物。)<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>制備式I化合物包括使式F化合物的腈轉(zhuǎn)化為脒基。如表4中所示，'367專利使用兩步方法，其中首先使式F化合物的腈經(jīng)由與甲醇和強(qiáng)腐蝕性HC1氣體反應(yīng)轉(zhuǎn)化為甲氧基酰亞胺酯中間體。接著是與二甲胺在甲醇中在回流(65°C)下反應(yīng)以得到式I化合物的第二步。本發(fā)明方案使用一步法，其中在-3'C到l(TC下在四氫呋喃中將二甲胺的陰離子加成到式F化合物的鹽酸鹽的腈上得到產(chǎn)率為76.7%的式1化合物。因此，本發(fā)明方案使用條件較溫和的一步法。c.預(yù)防和治療以不想要的血栓形成為特征的疾病病狀本發(fā)明所制備的化合物和/或鹽可用于通過向哺乳動(dòng)物投與治療有效量的式I化合物的馬來酸鹽來預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的以不想要的血栓形成為特征的病狀。式I化合物的馬來酸鹽可單獨(dú)使用或與醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合使用以預(yù)防以不想要的血栓形成為特征的病狀的發(fā)作。預(yù)防性治療可通過降低醫(yī)藥治療和其相關(guān)精神和體力消耗以及由于避免患者的長期治療而引起的直接金錢節(jié)省而對(duì)處于疾病風(fēng)險(xiǎn)中的患者提供實(shí)質(zhì)性益處。對(duì)于未能足夠早檢測(cè)到病狀以預(yù)防發(fā)作的患者，本發(fā)明化合物和/或鹽可單獨(dú)使用或與醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合使用來治療病狀。本發(fā)明的優(yōu)選化合物和/或鹽的特征在于其抑制血栓形成的能力，同時(shí)對(duì)凝固參數(shù)、血小板和血小板功能的典型量度具有可接受的影響且伴有可接受程度的與其使用相關(guān)的流血并發(fā)癥。以不想要的血栓形成為特征的病狀將包括涉及動(dòng)脈和靜脈血管系。就冠狀動(dòng)脈血管系統(tǒng)來說，異常血栓形成是已確定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的特征，而已確定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是急性心肌梗塞和不穩(wěn)定型心絞痛的主要病因；異常血栓形成也是由溶解血栓療法或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)產(chǎn)生的阻塞性冠狀動(dòng)脈血栓形成的特征。就靜脈血管系統(tǒng)來說，異常血栓形成是通常在靜脈血管系統(tǒng)中罹患血栓形成從而導(dǎo)致流向感染肢的血流減少且傾向于肺栓塞的下肢或腹部區(qū)域經(jīng)歷大手術(shù)的患者中所觀察到的病狀的特征。異常血栓形成更是彌散性血管內(nèi)凝血病的特征，所述彌散性血管內(nèi)凝血病通常在膿毒性休克、某些病毒感染和癌癥、其中存在凝血因子和全身凝血的快速消耗從而導(dǎo)致在整個(gè)微血管系統(tǒng)中形成危急生命的血栓塊從而導(dǎo)致大面積器官衰竭的病狀期間發(fā)生在兩種血管系統(tǒng)中。認(rèn)為如本文中所揭示般選擇和使用的本發(fā)明化合物適用于預(yù)防或治療以不想要的血栓形成為特征的病狀，諸如(a)治療或預(yù)防任何血栓形成介導(dǎo)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征，包括心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶解血栓療法后或冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后發(fā)生的阻塞性冠狀動(dòng)脈血栓，(b)治療或預(yù)防任何血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征，包括栓塞中風(fēng)、血栓形成中風(fēng)或短暫性缺血性發(fā)作，(c)治療或預(yù)防任何發(fā)生在靜脈系統(tǒng)中的血栓形成性綜合征，包括自發(fā)發(fā)生或在惡性腫瘤、手術(shù)或外傷的情況下發(fā)生的深靜脈血栓形成或肺栓塞，(d)治療或預(yù)防任何凝血病，包括彌散性血管內(nèi)凝血(包括膿毒性休克或其它感染、手術(shù)、妊娠、外傷或惡性腫瘤的情況且無論是否與多器官衰竭相關(guān))、血栓形成血小板減少性紫癜、血栓閉塞性血管炎或與肝素誘發(fā)性血小板減少相關(guān)的血栓形成疾病，(e)治療或預(yù)防與體外循環(huán)(例如腎透析、心肺旁路或其它加氧程序、去血槳法)相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥，(f)治療或預(yù)防與儀器(例如心臟或其它血管內(nèi)導(dǎo)管插入、主動(dòng)脈內(nèi)球囊泵、冠狀動(dòng)脈支架或心瓣膜)相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥，和(g)治療或預(yù)防涉及假肢器官匹配的血栓形成并發(fā)癥。因此，預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的以不想要的血栓形成為特征的病狀的方法包含向哺乳動(dòng)物投與治療有效量的本發(fā)明化合物。可利用本發(fā)明化合物治療的疾病狀態(tài)包括(但不限于)急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶解血栓療法后或冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后發(fā)生的阻塞性冠狀動(dòng)脈血栓、血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征、栓塞中風(fēng)、血栓形成中風(fēng)、短暫性缺血性發(fā)作、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓形成血小板減少性紫癜、血栓閉塞性血管炎、與肝素誘發(fā)性血小板減少相關(guān)的血栓形成疾病、與體外循環(huán)相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、與儀器相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、與假肢器官匹配相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、由溶解血栓療法或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)產(chǎn)生的阻塞性冠狀動(dòng)脈血栓形成、靜脈血管系統(tǒng)中的血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血病、其中存在凝血因子和全身凝血的快速消耗從而導(dǎo)致在整個(gè)微血管系統(tǒng)中形成危急生命的血栓塊從而導(dǎo)致大面積器官衰竭的病狀、出血性中風(fēng)、腎透析、血液加氧和心導(dǎo)管插入。每當(dāng)需要抑制血液凝固以便防止儲(chǔ)存的全血凝固和防止其它供測(cè)試或儲(chǔ)存的生物樣品凝固，也可使用式I化合物的馬來酸鹽。因此，可將本發(fā)明的凝固抑制劑加入儲(chǔ)存的全血和任何介質(zhì)中或與之接觸，所述任何介質(zhì)含有或懷疑含有血漿凝血因子且例如當(dāng)使哺乳動(dòng)物的血液與選自由血管移植物、支架、矯形外科假體、心臟假體和體外循環(huán)系統(tǒng)組成的群組的物質(zhì)接觸時(shí)，希望血液凝固得到抑制。除適用于人類治療外，這些化合物還適用于包括哺乳動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物等的伴侶動(dòng)物、外來動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物的獸醫(yī)治療。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗和貓。D.投藥通常將治療性液體調(diào)配物放入具有無菌存取口的容器中，例如具有可由皮下注射針穿孔的塞子的靜脈內(nèi)溶液袋或小瓶。治療有效劑量可由活體外或活體內(nèi)方法確定。對(duì)于本發(fā)明的每一特定化合物和/或鹽來說，可個(gè)別作決定來確定所需的最佳劑量。治療有效劑量的范圍將受投藥途徑、治療目標(biāo)和患者的病狀影響。對(duì)于通過皮下注射針注射，可假定劑量被傳遞到體液中。對(duì)于其它投藥途徑，每一化合物的吸收效率必須由藥理學(xué)中眾所周知的方法個(gè)別確定。因此，可能有必要由治療專家根據(jù)需要滴定劑量和更改投藥途徑來獲得最佳治療效果。有效劑量含量，即實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果所必需的劑量含量的確定將由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地確定?；衔锏氖┯猛ǔＲ暂^低劑量含量開始，其中不斷增加劑量含量直到實(shí)現(xiàn)想要的效果?？刹⑷肫瑒?、膠囊、含片等的典型佐劑是諸如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠等粘合劑；和諸如微晶纖維素等賦形劑；如玉米淀粉或海藻酸等崩解劑；諸如硬脂酸鎂等潤滑劑；諸如蔗糖或乳糖等甜味劑；或調(diào)味劑。當(dāng)劑型是膠囊時(shí)，除含有以上物質(zhì)外，其還可含有諸如水、生理食鹽水或脂肪油等液體載劑。可使用各種類型的其它物質(zhì)作為劑量單位的實(shí)體形態(tài)的包衣或改性劑。可根據(jù)常規(guī)醫(yī)藥實(shí)踐調(diào)配注射用無菌組合物。舉例來說，可能需要活性化合物溶解或懸浮于諸如油或合成脂肪媒劑(如油酸乙酯)等媒劑中或脂質(zhì)體中?？筛鶕?jù)公認(rèn)醫(yī)藥實(shí)踐并入緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑等。E.組合療法本發(fā)明化合物也可與其它治療劑或診斷劑組合使用。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可與根據(jù)公認(rèn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐通常針對(duì)這些病狀開處方的其它化合物共投與，所述其它化合物為諸如抗凝劑、溶栓劑或其它抗血栓劑，包括血小板凝集抑制劑、組織型纖溶酶原活化劑、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、肝素、阿司匹林(aspirin)或華法林。本發(fā)明化合物可以協(xié)同作用的方式用于預(yù)防成功的溶解血栓療法后的再阻塞和/或減少再灌注的時(shí)間。這些化合物也可使欲使用的溶栓劑的劑量減小，且因此使?jié)撛诘某鲅弊饔米钚』?。本發(fā)明化合物可通常在諸如靈長類動(dòng)物、人類、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠等哺乳動(dòng)物內(nèi)活體內(nèi)使用或活體外使用。IV.實(shí)例除非另作說明，否則整個(gè)說明書中所使用的縮寫具有以下含義A%=總面積百分比aq.=水溶液cm=厘米d=雙重峰EDTA=乙二胺四乙酸eq.=當(dāng)量EtOH=乙醇g=克HPLC=高效液相色譜hr=小時(shí)Hz=赫茲IR=紅外J=偶合常數(shù)kg=千克L=升LOD=檢測(cè)極限M=摩爾濃度m=多重峰Me=甲基MeO=甲氧基MeOH=甲醇mg=毫克min.=分牽中mL=毫升mm=毫米MTBE=甲基叔丁基醚N=當(dāng)量濃度nM=納摩爾濃度NMR=核磁共振s=單重峰TDS=總?cè)芙夤腆wTHF=四氫呋喃=微摩爾濃度實(shí)例h制備式I化合物的馬來酸鹽克規(guī)模制備在1500mL的配備有冷凝器的三頸圓底燒瓶中，裝入游離堿式I化合物(25g;1當(dāng)量)，且邊攪拌邊加入9:1EtOH/水(500mL)。將所得漿液加熱到70°C。逐滴加入溶液形式(100mL9:lEtOH/水)的馬來酸(12.77g;2當(dāng)量)，且在加入50mL后，溶液變得格外清澈。馬來酸溶液的加入完成后，將溫度保持在80'C下達(dá)5分鐘。使容器緩慢冷卻到45'C，然后加入400mLMTBE。將溶液再攪拌12hr。過濾所得沉淀并在真空下干燥?；厥帐絀化合物的馬來酸鹽，產(chǎn)率為45%(14.2g)。千克規(guī)模制備將式I化合物(24.6kg)裝入760LGLMS反應(yīng)器(反應(yīng)器A)中。加入馬來酸(12.7kg，2.0當(dāng)量)、乙醇(445kg，18.1份)和高純度水(140kg，5.7份)。將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到22°C(19-25°C)并在這一溫度下攪拌約1hr，然后通過精細(xì)過濾器轉(zhuǎn)移到經(jīng)調(diào)試的780L哈氏合金(Hastelloy)反應(yīng)器(反應(yīng)器B)中。再用乙醇(約45kg)沖洗反應(yīng)器A的泵和管線，經(jīng)由精細(xì)過濾器流入反應(yīng)器B中。在真空下在溫乙二醇浴(用于加熱反應(yīng)器夾套)的最高溫度為45'C下濃縮濾液直到剩余約140L(5.7份體積)。取樣反應(yīng)器B的內(nèi)含物進(jìn)行過程中的NMR(in-processNMR)，NMR顯示乙醇:式I化合物的馬來酸鹽的摩爾比為26。將高純度水(49kg，2.0份)裝入反應(yīng)器B中，且在真空下繼續(xù)濃縮直到達(dá)成約140L(5.7份體積)的釜體積。過程中的NMR指示乙醇:式I化合物的馬來酸鹽的摩爾比為14。再裝入高純度水(49kg，2.0份)，且在真空下繼續(xù)濃縮以獲得約140L的釜體積。過程中的NMR顯示乙醇:式I化合物的馬來酸鹽的摩爾比為5。將反應(yīng)器B內(nèi)含物的溫度調(diào)節(jié)到22。C(19-25°C)，且目測(cè)證實(shí)形成漿液。將反應(yīng)混合物在22'C(19-25°C)下攪拌約2小時(shí)，然后在配備有濾布的30"離心機(jī)上過濾。用兩部分高純度水(每部分約30kg)沖洗反應(yīng)器B的泵和管線，經(jīng)由精細(xì)過濾器流入30"離心機(jī)。取樣濾餅進(jìn)行過程中的HPLC，HPLC顯示產(chǎn)物的純度為99.1A%，最大的雜質(zhì)為0.26A%，且因此不必重結(jié)晶。在真空下在溫乙二醇浴(用于加熱干燥器夾套)的最高溫度為4(TC下干燥濾餅(33.1kg)。約30.5小時(shí)后，過程中的LOD分析指示溶劑含量為0%。排出干燥產(chǎn)物(26.4kg)且儲(chǔ)存在2-8'C下。最終產(chǎn)物的產(chǎn)率比預(yù)期稍高，為85%(預(yù)期為50-80%)。根據(jù)如由HPLC所測(cè)量的水解脒內(nèi)含物的存在率測(cè)量馬來酸鹽的純度，且發(fā)現(xiàn)純度>99%。4NMR(DMSO-d6):S3.0(s,3H),3.2(s,3H)，3.82(s,3H)，7.2(d,1H,J=9.0Hz),7.42(s,1H)，7.68(d,1H,J=8.0Hz)，7.95-8.15(m,2H)，8.12(m),8.18(m，1H)，8.42(s,1H),9.0(s，1H)，11.0(s，1H)，11.2(s,1H);IR(KBr，cm"):3300，1685，1600，1515,1380，1270,1200，1100，1050，880,800，710。實(shí)例2:制備式I化合物克規(guī)模制備制備式F-1化合物(455g，1.0當(dāng)量)于THF(4.67kg，10.3份)中的漿液且調(diào)節(jié)到〈10'C。如下制備二甲基酰胺鋰將己基鋰(2.3N/己垸，2.45L，5.5當(dāng)量)加入二甲胺溶液(2N/THF，2.8L，5.5當(dāng)量)中，同時(shí)維持〈1(TC。將二甲基酰胺鋰溶液裝入含有式F-l化合物的漿液中，同時(shí)保持釜溫度d(TC。由過程中的HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展，HPLC證實(shí)式F-l的量<1.0A%。制備NaHC03(490g，1.1份，5.7當(dāng)量)和Na2C03(490g，1.1份，4.5當(dāng)量)于去離子水(6.6kg，14.51份)中的緩沖溶液，且將上述反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到這一水溶液中，同時(shí)維持〈5'C。產(chǎn)物沉淀析出，且經(jīng)12小時(shí)的時(shí)間將所得漿液調(diào)節(jié)到2(TC。過濾固體，且用3.5kg(7.7份)去離子水洗滌所得濕濾餅。利用粗燒結(jié)玻璃布氏過濾器(benchfilter)濾出固體，并用冷(0-5°C)無水乙醇(628g，1.4份)沖洗。在30-35。C下干燥產(chǎn)物。獲得458g(產(chǎn)率73%)干燥產(chǎn)物。千克規(guī)模制備在780L哈氏合金反應(yīng)器(反應(yīng)器A)中制備式F-1化合物(31.5kg，1.0當(dāng)量)于THF(251kg，8.0份)中的槳液并調(diào)節(jié)到(TC(-3到3'C)。將2M于THF中的二甲胺(161.0kg，5.0當(dāng)量)禾IITHF(63kg，2份)裝入1900LGLMS反應(yīng)器(反應(yīng)器B)中并在最大攪拌下調(diào)節(jié)到0。C(-3到3。C)。將己基鋰(2.3M，97.2kg，4.5當(dāng)量)緩慢裝入反應(yīng)器B中，同時(shí)維持IO'C的最大溫度。用THF(3.2kg)沖洗泵和管線，流入反應(yīng)器B。將反應(yīng)器B內(nèi)含物調(diào)節(jié)到O'C(-3到3'C)，然后轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器A中，同時(shí)保持反應(yīng)器A的溫度^1(TC。用THF(31.4kg，1.0份)沖洗反應(yīng)器B的泵和管線。將反應(yīng)器A內(nèi)含物調(diào)節(jié)到O'C(-3到3°C)并在這一溫度下攪拌直到如由HPLC確認(rèn)反應(yīng)己完成(l-2小時(shí))。攪拌約l小時(shí)后，過程中的HPLC分析指示剩余OA呢起始物質(zhì)(過程中的標(biāo)準(zhǔn)最大1A%)。將反應(yīng)器A內(nèi)含物調(diào)節(jié)到-5。C(-8至-3'C)。執(zhí)行用水對(duì)反應(yīng)器B的過程中的清洗。將兩個(gè)先前制備的水溶液[于水(236kg，7.5份)中的NaHC03(35.0kg，1.1份)和于水(236kg，7.5份)中的Na2CQ3(35.0kg，1.1份)]裝入反應(yīng)器B中且調(diào)節(jié)到-3'C(0到6'C)。將反應(yīng)器A內(nèi)含物通過隔熱管線轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器B中，同時(shí)維持反應(yīng)器B的溫度在-8'C到最大5'C下。用冷[-5。C(-8至-3。C)]THF(31.4kg，1.0份)沖洗反應(yīng)器A的泵和管線。將反應(yīng)器B內(nèi)含物調(diào)節(jié)到22°C(19-25°C)并攪拌約3hr。目測(cè)證實(shí)形成漿液，且在配備有濾布的30"離心機(jī)上過濾反應(yīng)器B內(nèi)含物。用飲用水(63kg，2份)沖洗反應(yīng)器B的泵和管線，流入配備有濾布的30"離心機(jī)上。將濕濾餅(66.5kg)重新轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器B中且在22-C(19-25°C)下用飲用水(1005kg，32份)進(jìn)行漿液洗滌達(dá)約1小時(shí)。將產(chǎn)物在30"離心機(jī)(在過程中的清洗后且配備有濾布)上過濾，且用飲用水(63kg，2份)沖洗反應(yīng)器B的管線和泵。取樣水沖洗液進(jìn)行TDS測(cè)試，發(fā)現(xiàn)TDS為0.46呢。再用冷[(TC(-3到3。C)]乙醇(44kg,1.39份)沖洗反應(yīng)器B的泵、管線和濕濾餅。在真空下在水浴(用于加熱干燥器夾套)的最高溫度為35'C下干燥濕濾餅。過程中的LOD在干燥約24小時(shí)后為0%，且排出產(chǎn)物(24.8kg)，產(chǎn)率為76.7%。HPLC顯示純度為98%,其中脫氯雜質(zhì)為1.14%。實(shí)例3:制備式F-1化合物步驟l:合成2-硝基-N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺(C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>將5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(A)(25.0kg，1.0當(dāng)量)、2-氨基-5-氯吡啶(B)(16.3kg，1.0當(dāng)量)和乙腈(87.5kg,3.5份)裝入380LGLMS反應(yīng)器中。將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到22'C(19-25°C)且加入無水吡啶(30.0kg，3.0當(dāng)量)。用乙腈(22.5kg，0.9份)沖洗泵和管線，且將反應(yīng)器內(nèi)含物調(diào)節(jié)到19-22。C的溫度。將三氯氧磷(23.3kg，1.20當(dāng)量)經(jīng)由計(jì)量泵裝入反應(yīng)器內(nèi)含物中，同時(shí)維持25。C(22-28°C)的溫度。用乙腈(12.5kg，0.5份)沖洗計(jì)量泵和管線，同時(shí)保持溫度在25'C(22-28°C)下。在加入約1/3POCl3后，反應(yīng)混合物通常從漿液變成澄清溶液。加入結(jié)束時(shí)，其變得混濁。加入完成后，將反應(yīng)混合物在25'C(22-28°C)下攪拌約1小時(shí)，此時(shí)HPLC分析證實(shí)反應(yīng)完成。將溶液冷卻至15°C(12-18°C)，且緩慢裝入飲用水(156.3kg,6.25份)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在12'C與3(TC之間。然后將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到22°C(19-25°C)并攪拌約5hr直到放熱停止。目測(cè)證實(shí)形成漿液，且在配備有濾布的加壓吸濾器(pressurenutsche)上過濾反應(yīng)器的內(nèi)含物。用兩部分飲用水(62.5kg，每部分2.5份)洗滌反應(yīng)器、泵和管線，流入加壓吸濾器上。濾液的pH值為7。在真空下在水浴(用于加熱干燥器夾套)的最高溫度為50'C下干燥產(chǎn)物(41.8kg)。約12小時(shí)后，過程中的LOD分析指示溶劑含量為0.72%。排出干燥產(chǎn)物(C)(34.4kg)，產(chǎn)率為88.2%且根據(jù)HPLC，純度為99.1%。步驟2:合成2-氨基-N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺(D)向780L哈氏合金反應(yīng)器中裝入化合物C(33kg，1.0當(dāng)量)、5%鉑/碳(硫化，0.33kg，0.010份)和二氯甲垸(578kg，17.5份)。開始攪拌，且將反應(yīng)器內(nèi)含物調(diào)節(jié)到22°C(19-25°C)。用約30psi氫氣加壓反應(yīng)器，且將反應(yīng)混合物平緩加熱到28°C(25-31°C)。在約30psi下在28°C(25至31°C;最大31°C)下執(zhí)行反應(yīng)器內(nèi)含物的氫化直到根據(jù)HPLC反應(yīng)已完成。16.5小時(shí)后，在證實(shí)起始物質(zhì)消失(0.472A%)后，認(rèn)為反應(yīng)完成。使反應(yīng)器的內(nèi)含物經(jīng)由于8"斯巴克過濾器(sparklerfilter)中制備的經(jīng)調(diào)節(jié)的硅藻土墊(經(jīng)20-55kg二氯甲烷調(diào)節(jié)的0.2-0.5kg硅藻土)循環(huán)以移除鉑催化劑。用兩部分二氯甲烷(83kg,每部分2.5份)沖洗反應(yīng)器和硅藻土床。將濾液轉(zhuǎn)移到570LGLMS反應(yīng)器中并在其中在大氣壓下濃縮到約132L(4份體積)。裝入乙醇(69kg，2.1份)且在大氣壓下繼續(xù)濃縮到約99L(3份體積)。過程中的NMR指示二氯甲烷含量為39%。再裝入乙醇(69kg，2.1份)且再繼續(xù)濃縮到約99L(3份體積)。過程中的NMR指示二氯甲烷含量為5%。然后將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到3'C(0到6'C)，攪拌約l小時(shí)，且在配備有濾布的夾套加壓吸濾器上過濾所得漿液。用冷[3。C(0-6'C)]乙醇(26kg，0.8份)沖洗反應(yīng)器、泵和管線。在真空下在水浴(用于加熱干燥器夾套)的最高溫度為5(TC下在40-5(TC下干燥濕濾餅(36.6kg)。12.5小時(shí)后的LOD分析指示溶劑含量為0.1%。排出干燥產(chǎn)物(D)(26.4kg)，產(chǎn)率為89.5%。HPLC顯示純度為98.4A%，其中脫氯雜質(zhì)為0.083%。步驟3:合成N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(4-氰基-苯甲?；?氨基)-5-甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽(F-l)<image>imageseeoriginaldocumentpage47</image>向780L哈氏合金反應(yīng)器中裝入4-氰基苯甲酰氯(E)(17.2kg，1.1當(dāng)量)禾BTHF(92kg，3.5份)。在22。C(19-25°C)下攪拌反應(yīng)器內(nèi)含物直到所有固體都溶解。將所得溶液轉(zhuǎn)移到較低接受器中，且用THF(26kg，l份)沖洗反應(yīng)器。將化合物D(26.4kg，l當(dāng)量)、THF(396kg，15份)和吡啶(2.90kg，0.4當(dāng)量)裝入干凈的反應(yīng)器中。用THF(34kg,1.3份)沖洗泵和管線。將4-氰基苯甲酰氯/THF溶液經(jīng)由計(jì)量泵裝入反應(yīng)器中，同時(shí)保持溫度^3(TC且用THF(約10kg)沖洗。將所得黃色漿液在22°C(19-25°C)下攪拌約2小時(shí)。2小時(shí)后獲取的過程中的HPLC顯示式D化合物的含量為0%，指示反應(yīng)完成。在配備有濾布的加壓吸濾器上過濾漿液。用三部分乙醇(每部分約15kg)沖洗反應(yīng)器、泵、管線和濕濾餅。排出濕濾餅(65.4kg)，且將其重新轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器中以在22。C(19-25°C)下在乙醇(317kg，12份)中經(jīng)歷漿液洗滌約1小時(shí)。在加壓吸濾器上過濾漿液，且用兩部分乙醇(每部分約15kg)和兩部分THF(每部分約15kg)沖洗反應(yīng)器、泵、管線和濕濾餅。在真空下在溫乙二醇浴(用于加熱干燥器夾套)的最高溫度為40。C下干燥濕濾餅。干燥14.5小時(shí)后，LOD為0.75%。碾磨干燥物質(zhì)(篩網(wǎng)為0.125")以得到31.8kg產(chǎn)物，將產(chǎn)物在真空下再干燥10.5小時(shí)。干燥后，LOD為1.8%,且排出產(chǎn)物(31.5kg),產(chǎn)率為74.8%(預(yù)期為60-90%)。HPLC顯示純度為100%。權(quán)利要求1.一種制備式I化合物的馬來酸鹽的方法其包含在10℃與40℃之間的溫度下在反應(yīng)條件下使所述式I化合物與至少1摩爾當(dāng)量馬來酸在C1-4烷醇與水的溶劑混合物中接觸以形成所述式I化合物的馬來酸鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溫度介于19i:與25'C之間。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述溶劑混合物為乙醇與水的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述乙醇與水的溶劑混合物的比率為約2:1到約8:1。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含回收所述馬來酸鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I化合物的馬來酸鹽是以至少65%的產(chǎn)率提供。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I化合物是通過在條件下使LiN(CH3)2與式F化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage2</image>或其鹽接觸以形成所述式I化合物來制備。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包含非質(zhì)子性溶劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述非質(zhì)子性溶劑選自由四氫呋喃、乙醚、二甲氧甲烷、二噁烷、己垸、甲基叔丁基醚、庚烷、環(huán)己烷和其混合物組成的群組。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述非質(zhì)子性溶劑為四氫呋喃。11.根瑕權(quán)利要求7所述的方法，其中所述接觸是在反應(yīng)條件下進(jìn)行以便以至少75%的產(chǎn)率得到所述式I化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述LiN(CH3)2是通過在反應(yīng)條件下使二甲胺與烷基鋰接觸來制備。13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述式F化合物或其鹽是通過在反應(yīng)條件下使式D化合物、力、"與式E化合物接觸:以形成所述式F化合物或其鹽來制備。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包含四氫呋喃作為溶劑。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述接觸是在反應(yīng)條件下進(jìn)行以便以至少70%的產(chǎn)率得到所述式F化合物或其鹽。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述式D化合物是通過將式C化合物,ciu「]f-o、人"Ano2h3c'暴露于反應(yīng)條件下以形成所述式D化合物來制備。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包含在存在催化劑的情況下的氫氣。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述催化劑為硫化的5%鉑/碳。19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包含19'C與28'C之間的溫度。20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包含選自由二氯甲烷、乙醇、甲醇和乙酸乙酯組成的群組的溶劑。21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述條件包含二氯甲烷作為溶劑。22.23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述式D化合物是以至少80%的產(chǎn)率得到。根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述式C化合物是通過在反應(yīng)條件下使式A化合物、N02h3c'、a與式B化合物接觸:以形成所述式C化合物來制備。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包含19'C到28'C之間的溫度。25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包含乙腈作為溶劑。26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包含三氯氧磷和吡啶。27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述接觸是在反應(yīng)條件下進(jìn)行以便以至少84%的產(chǎn)率得到所述式C化合物。28.—種制備式I化合物的馬來酸鹽的方法,ciu「irh,0、"其包含a)在反應(yīng)條件下使式A化合物:H3c'0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>與式B化合物接觸以形成式C化合物:Cb)將所述式C化合物暴露于反應(yīng)條件下以形成式D化合物:Dc)在反應(yīng)條件下使所述式D化合物與式E化合物接觸:以形成式F化合物:或其鹽；d)在反應(yīng)條件下使LiN(CH3)2與所述式F化合物或其鹽接觸以形成所述式I化合物；和e)在l(TC與40'C之間的溫度下在反應(yīng)條件下使所述式I化合物與至少1摩爾當(dāng)量馬來酸在d-4烷醇與水的溶劑混合物中接觸以形成所述式I化合物的馬來酸鹽。29.—種制備式I化合物的方法HqCCH3其包含a)在包含乙腈作為溶劑的反應(yīng)條件下使式A化合物:H3CT0Y^C00H與式B化合物接觸:A，N以形成式C化合物:CIBo廣,o、乂H^^N02Cb)將所述式C化合物暴露于反應(yīng)條件下以形成式D化合物:o一'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>c)在反應(yīng)條件下使所述式D化合物與式E化合物接觸:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>E以形成式F化合物或其鹽；和d)在反應(yīng)條件下使LiN(CH3)2與所述式F化合物或其鹽接觸以形成所述式I化合物。'30.根據(jù)權(quán)利要求1、28或29中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物或所述式I化合物的馬來酸鹽是以千克規(guī)模制備。全文摘要本發(fā)明描述制備作為因子Xa抑制劑的式I化合物和其馬來酸鹽的新穎方法。文檔編號(hào)A61P7/00GK101595092SQ200780039957公開日2009年12月2日申請(qǐng)日期2007年11月1日優(yōu)先權(quán)日2006年11月2日發(fā)明者沙里克·薩米·祖貝里,筋野慶子,羅伯特·M·斯卡伯勒,詹姆斯·P·坎特申請(qǐng)人:米倫紐姆醫(yī)藥公司