專利名稱：作為鈣通道阻斷劑的吲哚并喹啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開涉及能夠阻斷鈣離子通道的被取代的2,3,4,7-四氫呵哚并 [2,3-c]喹啉化合物，以及該化合物的制備和應(yīng)用。本文所述的化合物被 給藥至患者以實(shí)現(xiàn)治療效果。
背景技術(shù)：
本公開涉及新型的2,3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉化合物，這些化 合物的制備方法，包含這些化合物的藥物組合物，及其作為f丐(Ca,通 道阻斷劑或鈣(012+)通道拮抗劑的應(yīng)用。
本公開涉及具有P-咔啉中心基元的新型的U引哚并喹啉化合物。從 文獻(xiàn)中公知的是，許多P-咔啉化合物在Y-氨基丁酸(GABA)受體(即擔(dān) 當(dāng)正別構(gòu)調(diào)節(jié)物的GABAa夏合物)的苯二氮峯(BDZ)結(jié)合部位具有高 親合力，即，增加GABA能活性。(例如，參見WO 92/21679; WO 93/06100)。 一些p-咔啉化合物是由GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GAT-3/4進(jìn)行的 GABA攝取的抑制劑[參見GB 2,355,659 A(2001)]。其它某些(3-咔啉化 合物是HIV抑制劑[參見WO 2004/067531 Al; US 2005/0165040 Al; US 7，001，912 B2(2006)], 1kB-激酶復(fù)合物(IKK)抑制齊lj (參見WO 01/68648 Al; WO 2004/092167; US 2005/0239781 Al);腸激素胰高血 糖素樣肽l(GLP-l)的拮抗劑(參見WO 00/33839)，白細(xì)胞介素-2(IL-2) 生成抑制劑(參見WO 98/06719)或能夠誘發(fā)在卩細(xì)胞中周期性放大鈣 (Ca^)釋放(參見WO 03/065036)。然而，在本公開之前，沒有認(rèn)為或意識到(3-咔啉類似物作為鈣通道阻斷劑的效力。
本公開的化合物特別用于治療哺乳動(dòng)物的由電壓門控鈣(C^+)通 道介導(dǎo)的疾病和病況。電壓門控鈣通道存在于神經(jīng)元、心臟、平滑肌 和骨骼肌以及其它可興奮細(xì)胞內(nèi)。這些通道響應(yīng)膜電位的改變而介導(dǎo) C^+內(nèi)流到細(xì)胞中。因?yàn)檫@些通道在離子體內(nèi)平衡和細(xì)胞信號發(fā)放事件 中的重要作用，這些通道參與膜興奮性、肌肉收縮和細(xì)胞分泌，諸如； 胞吐突觸傳遞。鈣通道通常根據(jù)它們的電生理學(xué)性質(zhì)被分為低壓激活 (LVA)通道和高壓激活(HVA)通道。HVA通道目前已知包含至少三組通 道，稱作L-、 N-和P/Q-型通道。這些通道彼此基于它們的藥理學(xué)和配 體結(jié)合性質(zhì)而在電生理學(xué)和生物化學(xué)方面有區(qū)別。HVA鈣通道由包括 至少三個(gè)亞單位a(otp oc2)、 S和p(在骨骼肌中也稱作力的膜蛋白質(zhì)的 雜聚結(jié)合形成[參見T. P. Snatch等人，/Voc. Wa//.. 87: 3391-3395(1990); R. W. Tsien等人，7>emfc 7Vewo化/. 12: 349-354(1991); M. E. Williams等人，7Vewow 8: 71-84(1992); Y. Fujita等人，Wewo" 10: 585(1993)]。單獨(dú)的od亞單位足夠形成功能通道，盡管該通道的功能性 特別地經(jīng)歷卩亞單位的修飾。鈣通道以靜止(關(guān)閉)、激活(開放)或減活 性(敏感性降低)狀態(tài)存在。靜止通道響應(yīng)膜的去極化而開放，然后轉(zhuǎn)為 減活性狀態(tài)。需要復(fù)極化以返回靜止?fàn)顟B(tài)。
鈣通道被認(rèn)為是藥物療法的重要耙標(biāo)。轉(zhuǎn)通道阻斷劑是強(qiáng)力的血 管舒張藥并且牽涉許多病理學(xué)病況，包括原發(fā)性高血壓、充血性心力 衰竭、絞痛、心律不齊、偏頭痛和疼痛。
在美國被批準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用的鈣通道阻斷劑屬于幾個(gè)不同的化學(xué) 類別二氫吡啶類(例如氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、尼卡地平、 伊拉地平、尼莫地平)，苯二氮罩類(例如地爾硫卓)，苯烷基胺類(例如 維拉帕米)，和二芳基氨基丙基胺醚類(例如芐普地爾)。
二氫吡啶類、苯并硫氮卓類和苯烷基胺類結(jié)合于L型鈣通道的ai亞單位上的不同的但是功能性連接的部位上；任何類型的藥物的結(jié)合 可以變構(gòu)調(diào)節(jié)屬于另外兩種類型中的藥物與通道中高親合力(^2+結(jié)合
部位的結(jié)合。[參見G. H. Hockerman等人，爿朋.i ev.尸/m"vaco/. rox/co/. 37: 361-396(1997)]。
這些類型的藥效基團(tuán)似乎對心血管系統(tǒng)中的L型通道的具有相當(dāng) 多的選擇性，因此說明了它們在神經(jīng)元和分泌組織中一般不具有活性 [參見D. J. Triggle,泡謹(jǐn)co/. 74: 1-9(2007)]。例如，在對具 有蛛網(wǎng)膜下出血的腦損傷患者的部分進(jìn)行臨床研究中，尼莫地平的效 果是顯示有益作用，盡管由介入組遭受的有害反應(yīng)的增加可能表明該 藥物對一些患者是有害的[參見J. Langham等人，77^ Coc/zra"e Da,a6cwe o/S-emWc 7 ev/evw, 4: 1-17(2003"。
阻斷鈣通道并具有降低的心血管效應(yīng)的化合物可用于治療神經(jīng)病 學(xué)病癥，諸如創(chuàng)傷性腦損傷，創(chuàng)傷性休克(伴有組織損傷的出血)，卒中， 急性和慢性疼痛，偏頭痛，阿爾茨海默病，癲癇，多發(fā)性硬化，帕金 森病，肌萎縮側(cè)索硬化和抑郁癥[例如，參見J. Hatton， CA^Drw^ 15: 553-581(2001) ; J. Fritze 等人，Wewm/ 7>amsm S"; p/. 46: 539-543(1995) ; T. Yagami 等人，尸/zarmaco/. 67: 1153-1165(2004); S. Moosmang等人，A^wcwc/. 25: 9883-9892(2005); I. Nomura等人，A^MrascZ.391: 1-6(2005); D. Lowe等人，ICAD 2006: 摘要，P4-437, Madrid)。
鈣通道阻斷劑的使用已知對缺血或創(chuàng)傷性腦損傷是有益的。在休 克或創(chuàng)傷性腦損傷中對腦的缺血性傷害使得從去極化神經(jīng)末梢過量釋 放谷氨酸。這種過量谷氨酸釋放又剌激大量鈣進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，激活生 物化學(xué)級聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。鈣進(jìn)入去極化神經(jīng)細(xì)胞的主要途徑通過 電壓門控鈣通道進(jìn)行。
這一鈣進(jìn)入可被鈣通道阻斷劑所阻斷。有數(shù)據(jù)表明對于大鼠中的液體撞擊(fluid percussion)損傷，用鈣通道阻斷劑維拉帕米進(jìn)行治療， 導(dǎo)致創(chuàng)傷后血液動(dòng)力學(xué)抑郁癥的顯著改善和血管活性的恢復(fù)[參見T. Maeda等人，,A^wo&awma 22: 763-771(2005)]。 f丐通道阻斷劑的使用 已經(jīng)暗示了可預(yù)防或治療在急性創(chuàng)傷性腦損傷之后的腦血管痙攣。這 種被暗示出的應(yīng)用基于以下假設(shè)這些藥物可以抵消細(xì)胞外的鈣流入 血管的平滑肌細(xì)胞內(nèi)并且防止血管收縮[參見D. I. Graham等人，J 7Vew"o/ogy 7Vewmywge^v尸57c/n'af7 52: 346-350(1989)]。
最近，已經(jīng)顯示了其它的l丐通道拮抗劑諸如DPb99、 CNS1145、 LOE 908、 MN 153和MEM 1003在動(dòng)物模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用并且 目前處在臨床試驗(yàn)中[參見J. Hatton, CA^Dn^s 15: 553-581(2001)]。
在目前被批準(zhǔn)藥物的使用中存在相當(dāng)多的缺點(diǎn)。 一些鈣通道阻斷 劑引起反射性心動(dòng)過速、血管舒張過度和胃腸問題。最常見的副作用 包括頭痛，血壓過低，惡心，潮紅，眩暈，疲勞，浮腫，腹痛和便秘。 有些例外，目前使用的藥物作用時(shí)間短，并且必需被頻繁給藥以實(shí)現(xiàn) 持續(xù)效果。
因此，需要作為鈣通道阻斷劑的新型的化合物，其具有更大的組 織選擇性，效力增加，副作用降低和更有利的作用持續(xù)時(shí)間。
發(fā)明概述
本公開涉及以下發(fā)現(xiàn)，S口，由結(jié)構(gòu)(I)表示的吲哚并喹啉化合物作 為鈣(C^+)通道阻斷劑。
另外，本公開一方面涉及以下發(fā)現(xiàn)，S卩，由結(jié)構(gòu)(I)表示的B引哚并 喹啉化合物表現(xiàn)出阻斷L型鈣通道的ai亞單位的選擇性。
本公開的另一方面涉及以下發(fā)現(xiàn)，即，由結(jié)構(gòu)(I)表示的吲哚并喹 啉化合物對神經(jīng)元L型鈣通道的od亞單位的二氫吡啶和苯二氮罩結(jié)合部位具有高度效力和選擇性。
本公開的又一方面涉及以下發(fā)現(xiàn)，gp，由結(jié)構(gòu)(I)表示的u引哚并喹 啉化合物作為Y氨基丁酸(GABA)氯離子(Cr)通道在叔丁基雙環(huán)正苯甲 酸酯(TBOB)結(jié)合部位處的抑制劑。
本公開還涉及在遭受藥通道過度活性的哺乳動(dòng)物中通過給藥有效 量的本文所述的由結(jié)構(gòu)(I)表示的化合物治療對鈣通道的阻斷有反應(yīng)的 病癥。
本公開的另外的方面提供了通過對需要治療或應(yīng)用的哺乳動(dòng)物給 藥由結(jié)構(gòu)(I)表示的化合物用于以下方面的方法在全腦缺血和局灶性 缺血后治療、預(yù)防或改善神經(jīng)元損傷；治療、預(yù)防或改善缺血-再灌注 損傷；治療、預(yù)防或改善認(rèn)知障礙；治療、預(yù)防或改善驚厥和神經(jīng)變 性病況；治療、預(yù)防或改善包括急性疼痛和慢性疼痛在內(nèi)的疼痛，和 神經(jīng)病性疼痛；治療、預(yù)防或改善抑郁癥；作為麻醉藥和抗心律失常 藥。
本公開的另一方面涉及由結(jié)構(gòu)(I)表示的吲哚并喹啉化合物作為鈣 通道阻斷劑的應(yīng)用。
本公開還涉及由結(jié)構(gòu)(I)表示的化合物用于以下方面的應(yīng)用在哺 乳動(dòng)物特別是人中，治療神經(jīng)元損傷，特別用于治療卒中或腦損傷， 伴有組織損傷的出血，慢性神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默病、帕金森 病、亨廷頓舞蹈病或肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，癲癇，驚厥性病癥，疼 痛，焦慮癥，抑郁癥，精神分裂癥，麻醉后認(rèn)知下降，鴉片樣物質(zhì)耐 受性，藥物濫用，灑精濫用等。
另外，本公開的一方面提供了可用于治療對鈣離子通道的阻斷有 反應(yīng)的病癥的藥物組合物，包括有效量的由結(jié)構(gòu)(I)表示的化合物及其可藥用的鹽和復(fù)合物。 發(fā)明詳述
本公開以鈣通道阻斷劑為特征。"鈣通道阻斷劑"是指能夠阻斷 鈣通道的化合物?；衔锬軌?阻斷鈣通道"的能力是指該化合物防 止l丐經(jīng)由電壓門控鈣通道進(jìn)入去極化細(xì)胞內(nèi)的主要途徑。
鈣通道阻斷劑在患者中阻擋鈣通道和/或?qū)崿F(xiàn)有益效果的應(yīng)用如 下所示。如下還描述了可用于獲得另外的鈣通道阻斷劑的技術(shù)。
代表2,3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉類的特征性的鈣通道阻斷劑的 實(shí)例由以下的結(jié)構(gòu)(I)及其可藥用鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑合物
和復(fù)合物和隨后的說明進(jìn)行描述
R1為以下之一H，低級烴基，環(huán)烴基，芳基，芳基烷基。優(yōu)選 地，R'為H或低級烷基；
RZ和R 各自獨(dú)立地選自以下之一H，低級垸基，環(huán)烴基，芳基， 芳基烷基；或者R"和W—起形成-(CH2)n-且n為6、 5或4;或者R2 和RS—起形成-CH(低級烷基)(CH2V且n為5、 4或3。優(yōu)選地，112和
R3各自獨(dú)立地選自以下之一H，低級烷基，芳基或芳基烷基；或者
R2和R3—起形成-(CH2V且n為6、 5或4。更優(yōu)選地，112和113各自獨(dú) 立地選自以下之一H，低級烷基或芳基；或者R2和R3 —起形成-((3112)-且n為5或4;
114和RS各自獨(dú)立地選自以下之一H， NH2， OH或低級烴基；或
結(jié)構(gòu)(I)
其中:W和RS—起為0， S或NOH。優(yōu)選地，W和RS各自獨(dú)立地選自以下 之一H或OH;或114和R5—起為O或NOH;
R6， R7， R8和R9各自獨(dú)立地選自H，囪素，CN， CF3， OCF3， 低級垸基，環(huán)烴基，低級烷氧基，NH-低級垸基，NH-烷基芳基，N(低 級烷基)2， C(O)OH， C(O)O-低級垸基，OH， OC(O)-低級烷基。優(yōu)選地， R6， R7， 118和R9各自獨(dú)立地選自H，鹵素，CN， CF3， OCF3，低級 烷基，低級烷氧基；
RM為以下之一H，低級烷基，環(huán)烴基，芳基垸基，芳基。優(yōu)選 地，R"選自以下之一H，低級烷基或芳基烷基。
關(guān)于官能團(tuán)(諸如R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R"所指的"獨(dú) 立地選自"是指所述官能團(tuán)可以彼此相同或不同地進(jìn)行選擇。
"烴基"是指烷基或烯基。"低級烴基"是指低級烷基或低級烯基，優(yōu) 選低級烷基。
"烯基"是指任選被取代的烴基，其包含至少一個(gè)位于碳原子之 間的碳-碳雙鍵并包含2-6個(gè)結(jié)合在一起的碳原子。烯基烴基可以是直 鏈的。直鏈烯基優(yōu)選含2-4個(gè)碳。
"烷基"是指任選被取代的烴基，其通過碳-碳單鍵連接并且具有 1-6個(gè)連接在一起的碳原子。烷基烴基可以是直鏈的或包含一個(gè)或多個(gè) 支鏈。支鏈和直鏈烷基優(yōu)選含1-4個(gè)碳，各自可任選被取代。烷基取代 基各自獨(dú)立地選自低級垸基、未被取代的芳基、OH、 NH2、 NH-低級 垸基和N(低級烷基)2-。優(yōu)選地，存在至多兩個(gè)取代基。甚至更優(yōu)選地， 烷基是未被取代的支鏈或直鏈的含2-4個(gè)碳的烷基的低級烷基。
"環(huán)烴基"是指任選被取代的環(huán)狀烷基或任選被取代的非芳族環(huán) 狀烯基并且包括單環(huán)和多環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如二環(huán)或三環(huán)。環(huán)垸基具有3-15 個(gè)原子。優(yōu)選地，環(huán)烷基具有3-6個(gè)碳。環(huán)烴基的任選的取代基獨(dú)立地選自關(guān)于烷基和烯基所述的取代基。
"芳基"是指任選被取代的芳基，其具有至少一個(gè)環(huán)，具有結(jié)合 的或稠合的環(huán)系統(tǒng)。芳基包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基，所有這 些可任選被取代。優(yōu)選地，芳基是任選被取代的苯基。
"芳基烷基"是指芳基-(cvc"烷基取代基，其中垸基是直鏈的，
諸如芐基或苯乙基；或者是支鏈的。烷基部分在與母體分子的連接點(diǎn) 處鍵合。
"垸氧基"是指與未被取代的含1-4個(gè)碳長度、優(yōu)選1-2個(gè)碳長度 的烷基連接的氧。更優(yōu)選地，烷氧基是甲氧基。
"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選地，鹵素是氟或氯。
由結(jié)構(gòu)(I)表示的吲哚并喹啉化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原 子并且可以外消旋形式和光學(xué)活性形式存在。所有這些化合物和非對 映體被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
作為特別有用的實(shí)施方案的化合物包括
9- 氟-3,3，6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮；
10- 甲氧基-3,3,6-三甲基-2，3,4,7-四氫U引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； U-氟-3,3,6-三甲基-2，3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 6-甲基-3'H-螺環(huán)己垸-2，3，4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮。
作為特別有用的實(shí)施方案的化合物的詳細(xì)列表包括
9- 氟-3,3,6-三甲基-2,3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 3,3，6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
10- 甲氧基-3,3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮；
11- 氟-3，3,6-三甲基-2,3,4，7-四氫卩引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；6-甲基-3'H-螺環(huán)己垸-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
10-氯-3,3,6-三甲基-2,3，4，7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮；
6-乙基-3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫』引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮。
作為特別有用的實(shí)施方案的化合物的更詳細(xì)列表包括 3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮;
9- 氟-3，3,6-三甲基-2,3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 3，3，6-三甲基-2,3，4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
10- 甲氧基-3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
10- 甲氧基-3，3,6-三甲基-2,3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮;
11- 氟-3，3,6-三甲基-2，3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹財(cái)木-l-酮； 3-異丙基-6-甲基-2,3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 6-甲基-3'H-螺環(huán)己烷-2，3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 10-氯-3,3，6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 9，10-二氟-3，3,6-三甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 6-乙基-3，3-二甲基-2，3,4,7-四氫』引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 10-氟-3,3,6-三甲基-2，3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 3，3,6-三甲基-2,3，4,7-四氫-lH』引哚并[2,3-c]喹啉。
化合物的進(jìn)一步的詳細(xì)列表包括
3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫H引哚并[2,3-c]喹啉；
9-氟-3,3，6-三甲基-2，3，4,7-四氫卩引哚并[2，3-c]喹啉-l-酮；
3,3，6-三甲基-2,3，4,7-四氫卩引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
9- 氟-3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮;
10- 甲氧基-3,3-二甲基-2,3，4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
10- 甲氧基-3，3，6-三甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮; 9-氯-3,3，6-三甲基-2,3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 9-甲氧基-3,3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮；
11- 氟-3,3,6-三甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；3,6-二甲基-2，3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
3-異丙基-6-甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
6-甲基-3，H-螺環(huán)己垸-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
10-氯-3,3,6-三甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮；
6-甲基-3-苯基-2，3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
3,3,6-三甲基-2，3，4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮肟；
3，6-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮肟；
9,10-二氟-3,3，6-三甲基-2，3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
6- 乙基-3,3-二甲基-2,3，4,7-四氫-卩引哚并[2，3-c]喹啉-l-酮； 10-氟-3,3,6-三甲基-2,3，4,7-四氫n引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 3，3，6-三甲基-2,3,4，7-四氫-lH』引哚并[2,3-c]喹啉；
7- N-乙基-3,3,6-三甲基-2,3，4，7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮。
化合物的更詳細(xì)的列表包括
3,3-二甲基-2,3，4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
3，3-二甲基-2,3,4，7-四氫B引哚并[2,3-c]喹啉；
9-氟-3，3,6-三甲基-2,3，4,7-四氫d引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
3,3,6-三甲基-2，3，4,7-四氫卩引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
9- 氟-3，3-二甲基-2，3,4，7-四氫B引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
10- 甲氧基-3,3-二甲基-2，3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮;
10- 甲氧基-3,3，6-三甲基-2，3，4，7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮; 9-氯-3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮； 9-氯-3,3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮；
9- 甲氧基-3,3，6-三甲基-2，3，4，7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮；
11- 氟-3,3，6-三甲基-2,3,4，7-四氫U引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 3,6-二甲基-2，3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 3-異丙基-6-甲基-2，3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 6-甲基-3'H-螺環(huán)己烷-2,3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮；
10- 氯-3，3,6-三甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 6-甲基-3-苯基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；3，3,6-三甲基-2,3,4，7-四氫卩引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮肟； 3，6-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮肟； 9，10-二氟-3,3，6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮; 6-乙基-3，3-二甲基-2,3,4,7-四氫』引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；
6- 異丙基-3，3-二甲基-2,3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 10-氟-3，3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫卩引哚并[2，3-c]喹啉-l-酮； 3,3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫-lH』引卩朵并[2,3-c]喹財(cái)木；
7- N-乙基-3,3，6-三甲基-2，3，4，7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮； 7-N-丙基-3,3,6-三甲基2，3，4!7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮。
可藥用鹽在其被給藥的量和濃度下是無毒的鹽。
可藥用鹽包括酸加成鹽，諸如包含硫酸鹽，鹽酸鹽，富馬酸鹽， 馬來酸鹽，磷酸鹽，氨基磺酸鹽，醋酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石 酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，環(huán)己基氨基 磺酸鹽和奎尼酸鹽。鹽酸鹽是特別有用的可藥用鹽。可藥用鹽可以從 諸如以下的酸獲得鹽酸，馬來酸，硫酸，磷酸，氨基磺酸，乙酸， 枸櫞酸，乳酸，酒石酸，丙二酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，環(huán)己基 氨基磺酸，富馬酸和奎尼酸。
當(dāng)存在酸性官能團(tuán)諸如醇、羧酸的酚等時(shí)，可藥用鹽還可包括堿 加成鹽，諸如包含二芐基乙二胺，氯普魯卡因，膽堿，二乙醇胺，乙 二胺，葡甲胺，普魯卡因，鋁，鈣，鋰，鎂，鉀，鈉，銨，烷基氨和 鋅。
例如，由結(jié)構(gòu)(I)表示的鈣通道阻斷劑，其中Rt是氫或低級垸基， 114和115—起形成氧，和R"是氫，可以根據(jù)反應(yīng)路線I制備，包括使 適當(dāng)?shù)膌-氧代-2,3,4，7-四氫-lH-5-氧镥-7-氮雜苯并[c]芴與氫氧化銨在
異丙醇中反應(yīng)、或與醋酸銨在水中反應(yīng)的方法。由結(jié)構(gòu)(I)表示的鈣通道阻斷劑，其中W是氫或低級烷基，且R4、 W和R"各自是氫，可以根據(jù)反應(yīng)路線I，通過使適當(dāng)?shù)挠山Y(jié)構(gòu)(I)表示
的2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮還原制備，包括使適當(dāng)?shù)?,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮與水合肼在乙二醇中反應(yīng)的方法。
由結(jié)構(gòu)(I)表示的鈣通道阻斷劑，其中W是氫或低級垸基，114和 RS—起形成N-羥基氨基，和R"是氫，可以根據(jù)反應(yīng)路線I制備，包 括使適當(dāng)?shù)挠山Y(jié)構(gòu)(I)表示的2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮與鹽酸
羥胺在吡啶和乙醇中反應(yīng)的方法。
由結(jié)構(gòu)(I)表示的鈣通道阻斷劑，其中Ri是氫或低級垸基，W和 R/—起形成氧，和R"是低級烷基，可以根據(jù)反應(yīng)路線I，通過使適當(dāng) 的由結(jié)構(gòu)(I)表示的2，3，4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮烷基化制備，包 括使適當(dāng)?shù)?,3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮與氫化鈉和烷基鹵化物
在無水N, N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)的方法。
1- 氧代-2，3,4，7-四氫-lH-5-氧鏡-7-氮雜苯并[c]芴可以根據(jù)反應(yīng)路 線1制備，包括使適當(dāng)?shù)?-(lH』引哚-3-基)環(huán)己烷-l,3-二酮與適當(dāng)?shù)聂?酸酐和高氯酸或亞磷酸反應(yīng)、或與二乙氧基甲氧基乙垸和四氟硼酸反 應(yīng)的方法。
2- (lH-吲哚-3-基)環(huán)己垸-l,3-二酮可以根據(jù)反應(yīng)路線I制備，包括 使適當(dāng)?shù)?-(l-乙?；?lH-吲哚-3-基)環(huán)己烷-l,3-二酮與氫氧化鈉反應(yīng)
的方法。
2-(l-乙?；?lH-吲哚-3-基)環(huán)己垸-l,3-二酮可以根據(jù)反應(yīng)路線I制 備，包括使適當(dāng)?shù)膌-乙?；?l,2-二氫吲哚-3-酮以適當(dāng)?shù)沫h(huán)己烷-l,3-二
酮以及三乙胺在乙酸中反應(yīng)的方法。
l-乙?；?l,2-二氫吲哚-3-酮可以根據(jù)反應(yīng)路線I制備，包括使適當(dāng)?shù)囊宜醠-乙?；?lH』引哚-3-基酯與亞硫酸鈉在水中反應(yīng)的方法。
乙酸l-乙酰基-lH-吲哚-3-基酯可以根據(jù)反應(yīng)路線I制備，包括使 適當(dāng)?shù)?-(N-乙?；然谆被?苯甲酸和乙酸酐反應(yīng)的方法。
2-(N-乙?；然谆被?苯甲酸可以采用使適當(dāng)?shù)?-(羧基甲基 氨基)苯甲酸與碳酸鈉或乙酸酐采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行反應(yīng)的方法制備。
2-(羧基甲基氨基)苯甲酸可以采用使適當(dāng)?shù)?-氨基苯甲酸與氯乙 酸采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行反應(yīng)的方法制備。[例如，參見S. Holt等人，Proc. Roy. Soc. B 148: 481-494(1958); S. Holt等人，J. Chem. Soc. 1217-1223(1958); E. Tighineanu等人，Tetrahedron 36: 1385-1397(1980); V. I. Dulenko 等人，Chem. Heterocycl. Comp.(Engl. Transl.)3: 302-305(1985); I. V. Komissarov等人，Chem. Heterocycl. Comp. (Engl. Transl.)19: 187-191(1986); I. V. Komissarov等人，Chem. Heterocycl. Comp.(Engl. T畫l.)23: 471-474(1989); M. Kollmar等人，Org. Synth. Coll. Vol. 10: 23(2004)]。反應(yīng)路線I<formula>formula see original document page 19</formula>
為了使用由結(jié)構(gòu)(I)表示的化合物或其可藥用鹽或復(fù)合物來治療人 和其它哺乳動(dòng)物，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥藥學(xué)實(shí)踐將其配制成藥物組合物。
鈣通道阻斷劑可以通過包括以下的不同途徑給藥靜脈內(nèi)，腹膜 內(nèi)，皮下，肌肉內(nèi)，經(jīng)口，局部(透皮)，或透粘膜給藥。對于系統(tǒng)給藥， 口服給藥是優(yōu)選的。對于口服給藥，例如，化合物可被配制成常規(guī)的 口服劑型，諸如膠囊，片劑，和液體制劑諸如糖漿劑，酏劑和濃滴劑。
作為替代，可使用注射途徑(非腸道給藥)，例如，肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)， 腹膜內(nèi)和皮下。對于注射，本發(fā)明的化合物被配制在液體溶液中，優(yōu)選地，被配制在生理學(xué)相容的緩沖劑或溶液中，諸如鹽水溶液，Hank's 溶液或林格氏液。另外，該化合物可被配制成固體形式，并在使用前 立即再溶解或懸浮。還可制造凍干形式。
系統(tǒng)給藥還可通過透粘膜或透皮方法實(shí)現(xiàn)。對于透粘膜或透皮給 藥，與待滲透的屏障相稱的滲透劑被用在該制劑中。這種滲透劑通常 是本領(lǐng)域已知的，并且例如包括膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物用于透粘膜 給藥。另外，可使用洗滌劑幫助透過。透粘膜給藥，例如，可通過鼻 噴霧劑、直腸栓劑或陰道栓劑進(jìn)行。
對于局部給藥，本發(fā)明的化合物可被配制成膏劑、油膏劑、凝膠 劑、或霜?jiǎng)?，這是本領(lǐng)域通常已知的。
待給藥的各種鈣通道阻斷劑的量可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序并考慮以下諸 多因素來確定化合物ICso， EC5Q，化合物的生物半衰期，患者的年齡、 體積和體重，與患者有關(guān)的疾病或病癥。被考慮的這些和其它因素的 重要性對于普通技術(shù)人員而言是已知的。
給藥量還根據(jù)給藥途徑和口服生物利用度的不同而異。例如，對 于具有低口服生物利用度的化合物，可給予相對更高的劑量。
組合物可以為單位劑型。對于口服給藥，例如，可給藥片劑或膠 囊，對于經(jīng)鼻應(yīng)用，可給藥計(jì)量的氣霧劑，對于透皮應(yīng)用，可給藥局 部制劑或貼劑，對于透粘膜遞送，可給藥頰貼劑。在所有情況下，可 對患者劑量給藥以給予單個(gè)劑量。
對于口服給藥，每個(gè)劑量單位適當(dāng)?shù)匕?.01到500 mg/kg、優(yōu) 選0.1到50 mg/kg的由結(jié)構(gòu)(I)表示的化合物或其可藥用鹽或復(fù)合物， 以游離堿計(jì)算。對于非腸道、經(jīng)鼻、經(jīng)口吸入、透粘膜或透皮途徑的 日劑量適當(dāng)?shù)匕?.01到100 mg/kg的由結(jié)構(gòu)(I)表示的化合物。局部制劑適當(dāng)?shù)匕?.01到5.0%的由結(jié)構(gòu)(1)表示的化合物?；钚猿煞挚勺?br> 為單劑量或多劑量形式給藥，例如每天給予2-6次，足夠表現(xiàn)出所需活
性，這可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地預(yù)見。
本文使用的疾病的"治療"包括但不限于疾病的防止、推遲和防病。
可被治療或預(yù)防的疾病和病癥，基于被影響的細(xì)胞，包括中樞神 經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥，諸如癲癇發(fā)作，卒中，頭外傷，脊髓損傷，伴有 組織損傷的出血，缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷，諸如發(fā)生于心動(dòng)停止或 新生兒窘迫，癲癇，神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病 和帕金森病，癡呆，肌肉緊張，疼痛，抑郁癥，焦慮癥，驚恐癥，強(qiáng) 迫癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，麻醉后認(rèn)知下降，鴉片樣物質(zhì)耐受性， 藥物濫用，灑精濫用，精神分裂癥，神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，和圖雷
特綜合征；牽涉腎的過量水再吸收的疾病，諸如失調(diào)的ADH分泌綜合 征(SIADH)，肝硬化，充血性心力衰竭和腎變?。桓哐獕?；預(yù)防和/或 降低腎的陽離子抗生素(氨基糖苷抗生素)的毒性；內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)病，諸如腹 瀉和痙攣性結(jié)腸；GI潰瘍病；伴有過量的鈣吸附的GI疾病，諸如肉狀
瘤??；自身免疫疾病和器官移植排斥；鱗狀細(xì)胞癌；和胰腺炎。
由結(jié)構(gòu)(I)表示的化合物及其可藥用鹽和/或復(fù)合物，當(dāng)口服給藥 時(shí)，可被配制成糖漿劑，片劑，膠囊和菱形劑。糖漿劑通常由化合物 或鹽在液體載體中的懸浮液或溶液組成，所述液體載體諸如例如為乙 醇，花生油，橄欖油，甘油或水，并含有調(diào)味劑或著色劑。當(dāng)組合物 為片劑形式時(shí)，可使用任何可常規(guī)性地用于制備固體劑型的藥物載體。 這種載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、石膏粉、滑石、明膠、阿拉伯膠、硬 脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。當(dāng)組合物為膠囊形式時(shí)，任何常規(guī)的包封 是適當(dāng)?shù)模?，在硬明膠膠囊殼中使用上述的載體。當(dāng)組合物為軟 明膠殼膠囊時(shí)，可采用任何常規(guī)性地用于制備分散劑或懸浮劑的藥物 載體。例如，可使用水性樹膠，纖維素，硅酸鹽或油類來形成軟明膠膠囊殼。
典型的非腸道組合物由化合物或鹽在無菌的含水或非水的載體中 的溶液或懸浮液組成，任選地包含非腸道可接受的油類，例如聚乙二 醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入用組合物為溶液、懸浮液或乳劑形式，其可作為干粉 劑或氣霧劑被給藥，所述氣霧劑采用諸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷 的常規(guī)推進(jìn)劑。
典型的栓劑包括由結(jié)構(gòu)(I)表示的化合物或其可藥用鹽或復(fù)合物， 其當(dāng)以這種方式與粘合劑和/或潤滑劑例如二醇聚合物、明膠、可可-黃油或其它低熔點(diǎn)植物蠟或脂肪或其合成類似物一起被給藥時(shí)具有活 性。
典型的皮膚和透皮制劑包括常規(guī)的含水或非水的媒介物，例如霜 劑、膏劑、洗劑或糊劑，或?yàn)獒t(yī)用抹劑、貼劑或膜的形式。
優(yōu)選低，該組合物為單位劑型，例如，為片劑、膠囊或計(jì)量氣霧 劑劑型，從而患者可給予單個(gè)劑量。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明給予本發(fā)明的化合物時(shí)預(yù)期沒有不受歡迎的毒理學(xué) 效果。
實(shí)施例
包括以下具體實(shí)施例僅僅用于說明性目的，不對本公開構(gòu)成限制。 在以下實(shí)施例中使用的試劑和中間體是市售的、或者可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn) 記載由有機(jī)合成的技術(shù)人員合成。
NMR(核磁共振)光譜學(xué)在Varian Gemini分光計(jì)上進(jìn)行。質(zhì)譜在300 MHz下在氖代氯仿(CDCl3)， 二甲基亞砜-d6(DMSO-d6)或三氟乙酸 (CF3COOH)溶液中記錄。NMR共振相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS) 以S(ppm)被報(bào)道，對于觀察到的峰裂數(shù)使用以下描述s (單峰)，d (二重峰)，t (三重峰)，q (四重峰)，dd (雙二重峰)，和m(多 重峰)。
實(shí)施例1
3，3-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2，3-]喹啉-1-酮的制備 a)2-(羧基甲基氨基)苯甲酸<formula>formula see original document page 23</formula>
在室溫和攪拌下向氯乙酸(347 g, 3.67 mol)在水(500 mL)中的溶液 中小心地加入碳酸鈉(200 g， 4.72 mol),形成的溶液被加熱到40-45。C并 迅速地加入到從鄰氨基苯甲酸(500 g, 3.65 mol)在水(340 mL)中的懸浮 液和35%的氫氧化鈉水溶液(320 mL)制備的混合物中，并加熱到40-45 。C，反應(yīng)混合物保持在4(TC達(dá)4天，固體反應(yīng)混合物用氫氧化鈉(150g， 3.75 mol)在水(4 L)中的溶液處理。將混合物加熱到6(TC并通過進(jìn)行熱 過濾，固體殘余物在過濾器上用20%的氫氧化鈉水溶液洗滌，直到固 體殘余物溶解，將合并的濾液用37%的鹽酸水溶液酸化到pH3，濾出 沉淀物；過夜后從濾液中沉淀出另外量的產(chǎn)物，并收集該產(chǎn)物。產(chǎn)物 在IO(TC干燥，得到總共567 g(80%)， m.p. 220°C。
b)2-(N-乙?；然谆被?苯甲酸
在室溫和攪拌下，向碳酸鈉(89 g， 0.84 mol)在水(830 mL)中的溶液中分小份加入實(shí)施例la的2-(羧基甲基氨基)苯甲酸(100 g, 0.84 mol)， 形成透明溶液，在室溫和攪拌下滴加乙酸酐(85.68 g, 0.84mol)，將反應(yīng) 混合物攪拌30分鐘，并滴加37%的鹽酸水溶液(140 mL)，產(chǎn)物緩慢沉 淀析出，在12小時(shí)內(nèi)濾出固體產(chǎn)物，用水洗滌(3xl50mL)并進(jìn)行空氣 干燥，得到110 g(91%), m.p. 206°C 。
c)乙酸l-乙?；?lH-吲哚-3-基酯
在室溫下向攪拌的乙酸酐(46.29 g, 0.45 mol)和三乙胺(13.77 g, 0.14 mol)的混合物中加入實(shí)施例lb的2-(N-乙酰基羧基甲基氨基)苯甲 酸(11.36g， 0.048 mol)，混合物回流20分鐘，并真空濃縮，得到油狀殘 余物，在強(qiáng)烈攪拌下加入水(350 mL)，將混合物冷藏過夜，收集固體產(chǎn) 物，用水洗滌，并進(jìn)行空氣干燥，得到9.0g(86M)的產(chǎn)物，其無需純化 可直接用于下一步。
d)l-乙?；?l,2-二氫吲哚-3-酮
在攪拌下將亞硫酸鈉(12.6 g， 0.1 mol)在水(180 mL)中的溶液加熱 到70-75°C，并分小份加入實(shí)施例lc的乙酸l-乙?；?lH-吲哚-3-基酯 (9.0 g， 0.041 mol)，混合物在70-75卩攪拌1.5小時(shí)，然后保持在室溫下 過夜，濾出固體產(chǎn)物，干燥，并溶解在二氯甲垸(40 mL)中，使用二氯 甲烷作為洗脫液在氧化鋁上進(jìn)行急驟色譜分離，得到5.25 §(71%)的淡 黃色產(chǎn)物；m.p. 138°C。
e)2-(l-乙?；?lH-吲哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己垸-l，3-二酮在室溫和攪拌下，實(shí)施例Id的1-乙?；?1,2-二氫吲哚-3-酮(131.3 g， 0.75 mol)禾卩5，5-二甲基-環(huán)己烷-1，3-二酮(105 g, 0.75 mol)被加入到乙 酸(700 mL)和三乙胺(105 mL, 0.75 mol)的混合物中，反應(yīng)混合物回流6 小時(shí)，真空除去約三分之一體積的溶劑，將混合物冷卻并用水稀釋(50 mL)，濾出沉淀物，用乙醇-水l:l洗滌，并干燥，得到169.4 g(76%) 的無色晶體；m.p. 225-227°C。
f)2-(lH』引哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己烷-l,3-二酮
在室溫和攪拌下，向?qū)嵤├齦e的2-(1-乙酰基-111-吲哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己烷-1,3-二酮(74.8 g, 0.25 mol)和甲醇(30 mL)的混合物中加 入氫氧化鈉(30 g, 0.75 mol)在水(300 mL)中的溶液，反應(yīng)混合物在60°C 加熱并攪拌2小時(shí)，然后加入活性炭(IO g)和水(300 mL)，混合物攪拌 IO分鐘，濾出活性炭，濾液用鹽酸酸化到pH2，濾出固體產(chǎn)物，用水 洗滌并干燥，得到38.3 g(60n/。)的無色固體；m.p. 173°C。
g)3,3-二甲基-l-氧代-2,3,4,7-四氫-lH-5-氧镎-7-氮雜苯并[c]芴四氟
硼酸鹽在攪拌下向?qū)嵤├齀f的2-(111-吲哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己烷-1,3-二酮(2.5 g, 9.8 mmol)在二乙氧基甲氧基乙垸(20 mL)中的懸浮液中分兩 份加入四氟硼酸(54 wt。/。的乙醚溶液，2mL, 14.5 mmol)，混合物在室溫 下攪拌2小時(shí)，用乙醚(20 mL)稀釋，濾出固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌，在 室溫下進(jìn)行空氣干燥，得到2.4g(70。/。)產(chǎn)物，為紅色結(jié)晶，其無需純化 可直接用于下一步。
h)3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫n引哚并[2，3-c]喹啉-l-酮
向?qū)嵤├齦g的3,3-二甲基-l-氧代-2,3，4,7-四氫-lH-5-氧鐠-7-氮雜 苯并[c]芴四氟硼酸鹽(2.4 g; 6.8 mmol)和乙酸(35 mL)的混合物中加入 乙酸銨(30 g)，混合物回流30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻，加入水(40 mL)， 然后加入氫氧化銨水溶液使得pH為8，濾出固體產(chǎn)物，用水洗滌并在 室溫下進(jìn)行空氣干燥，在室溫下將產(chǎn)物溶解在乙醇(15 mL)和乙醚(15 mL)的混合物中，滴加37y。的鹽酸水溶液(0.72mL)，混合物在室溫下保 持2小時(shí)，濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用乙醇-乙醚,l:3(2mL)洗滌，然后用乙醚洗 滌，并干燥，得到1.64g的無色結(jié)晶，該產(chǎn)物被溶解在水(30 mL)中， 并加入氫氧化銨水溶液使得pH為9，濾出沉淀物，用水洗滌，干燥， 從甲苯結(jié)晶，得到1.4 g(78Q/。)的無色結(jié)晶；m.p. 224-225 °C。 & NMR(DMSO-d6): S 1.09(s, 6H), 2.70(s, 2H), 3.16(s， 2H), 7.22-7.25(m, 1H)， 7.59-7.62(m， 2H), 9.05(s, 1H), 9.22(d， 1H)， 1 1.96(s， 1 H)。
實(shí)施例2
3，3-二甲基-2.3,4.7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉的制備<formula>formula see original document page 27</formula>
在室溫和攪拌下將實(shí)施例lh的3，3-二甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并 [2,3-c]喹啉-l-酮(1.36 g， 5.14 mmol)加入到乙二醇(8 mL)和一水合肼(5 mL)的混合物中，混合物回流l小時(shí)，冷卻，加入氫氧化鉀(lg)，將反 應(yīng)混合物回流2小時(shí)，在1 psi下緩慢蒸餾出過量的肼和水，直到蒸汽 溫度達(dá)到19(TC，將殘余物冷卻，用水稀釋(60 mL)，濾出固體產(chǎn)物， 用水洗滌，從乙醇-水l:l重結(jié)晶，分離出產(chǎn)物，為無色固體(0.59g, 46%)。 從甲苯結(jié)晶得到分析純的樣品；m.p. 275-277 °C. & NMR(DMSO-d6)S 1.03(S, 6H)， L72(t, 2H), 2.76(s, 2H), 3，30(t, 2H), 7.20-7.23(m, 1H), 7.49-7.60(m, 2H), 8.17(d, 1H), 8.66(S! 1H)， U.45(S! 1H)。
實(shí)施例3
9-氟-3,3,6-三甲基-2，3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備<formula>formula see original document page 27</formula>
a) 2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己垸-l,3-二酮 采用實(shí)施例la-e中所述過程，不同之處在于在步驟la中用2-氨
基-4-氟苯甲酸代替鄰氨基苯甲酸，制備了標(biāo)題化合物并從乙醇-水1:1 中結(jié)晶。
b) 9-氟-3,3，6-三甲基-l-氧代-2,3,4,7-四氫-lH-5-氧鏡-7-氮雜苯并[c]
芴高氯酸鹽在室溫和攪拌下將實(shí)施例3a的2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-5,5-二甲基 環(huán)己烷-1，3-二酮(0.575 g,2.1 mmol)慢慢加入到新制備的乙酸(2 mL)、乙 酸酐(2.1 mL)和70y。高氯酸水溶液(0.17mL)的混合物中，反應(yīng)混合物在 室溫下攪拌4小時(shí)，加入乙醚(5mL)，濾出產(chǎn)物，用乙醚洗滌并在室溫 下干燥，得到0.72g(89y。)的嫩黃色晶體，該產(chǎn)物無需純化可直接用于 下一步。
c)9-氟-3，3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮
將氫氧化銨水溶液(3 mL)加入到實(shí)施例3b的9-氟-3,3,6-三甲基-1-氧代-2,3,4,7-四氫-lH-5-氧鏡-7-氮雜苯并[c]芴高氯酸鹽(0.72 g， 1.88 mmol)在異丙醇(2mL)中的懸浮液中，反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，冷卻， 加入水(5 mL)，向混合物中加入氫氧化銨水溶液使得pH為9，濾出沉 淀物，用水洗滌并干燥，將粗產(chǎn)物溶解在丙酮中，加入37%的鹽酸水 溶液(0.2mL)，濾出沉淀物，懸浮在熱水中，使用氫氧化銨將混合物堿 化到pH9，濾出產(chǎn)物，用水洗滌，干燥，從甲苯結(jié)晶，得到0.26g(50M) 的無色結(jié)晶；m.p. 244-246°C。
實(shí)施例4
3,3，6-三甲基-2,3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備采用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用實(shí)施例 lf的2-(lH-吲哚-3-基)-5，5-二甲基環(huán)己烷-l,3-二酮代替2-(6-氟-lH-吲哚 -3-基)-5,5-二甲基環(huán)己烷-1，3-二酮，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶；m.p. 176-177。C。 NMR(CF3COOH): S 1.3(s, 6H), 2.07(s, 2H), 3.17(s, 3H), 3,37(s, 2H)， 7.33-7.9(m， 4H), 9.27(d, 1H)。
實(shí)施例5
9匿氟-3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮的制備
采用實(shí)施例la-h所述過程，不同之處在于在步驟la中用2-氨基-4-氟苯甲酸代替鄰氨基苯甲酸，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶；m.p. 271-273°C。
實(shí)施例6
10陽甲氧基-3,3-二甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮的制備
采用實(shí)施例la-h所述過程，不同之處在于在步驟1&中用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸代替鄰氨基苯甲酸，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶；m.p. 230-231°C。
實(shí)施例710-甲氧基-3，3,6-三甲基-2，3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制
備 <formula>formula see original document page 30</formula>
采用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用2-(5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己烷-l，3-二酮代替2-(6-氟-lH-吲哚 -3-基)-5,5-二甲基環(huán)己烷-1,3-二酮，和用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸代替實(shí) 施例1的步驟la中的鄰氨基苯甲酸，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶； m.p. 241-243。C。
實(shí)施例8<formula>formula see original document page 30</formula>
9-氯-3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備
采用實(shí)施例la-h所述過程，不同之處在于在步驟la中用2-氨基-4-氯苯甲酸代替鄰氨基苯甲酸，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶；m.p. 257-259。C。
實(shí)施例9
9-氯-3，3,6-三甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮的制備<formula>formula see original document page 30</formula>采用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己垸-l,3-二酮代替2-(6-氟-lH-口引哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己烷-l,3-二酮，和用2-氨基-4-氯苯甲酸代替實(shí)施例1 的步驟la中的鄰氨基苯甲酸，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶；m.p. 248-250°C。
實(shí)施例10
9-甲氧基-3,3,6-三甲基-2，3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備
采用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用2-(6-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-5，5-二甲基環(huán)己垸-l,3-二酮代替2-(6-氟-lH-吲哚 -3-基)-5，5-二甲基環(huán)己烷-1，3-二酮，和用2-氨基-4-甲氧基苯甲酸代替實(shí) 施例1的步驟la中的鄰氨基苯甲酸，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶； m.p. 250-252。C。
實(shí)施例11
11-氟-3,3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備
使用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用2-(4-氟-lH-吲哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己垸-l,3-二酮代替2-(6-氟-111-吲哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己垸-l,3-二酮，和用2-氨基-6-氟苯甲酸代替實(shí)施例1 的步驟la中的鄰氨基苯甲酸，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶；m.p. 246-247 。C。
實(shí)施例12
3,6-二甲基-2,3，4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備使用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用2-(lH-吲哚-3-基)-5-甲基環(huán)己垸-l,3-二酮代替2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-5,5-二甲 基環(huán)己烷-l,3-二酮，采用5-甲基環(huán)己烷-l,3-二酮代替實(shí)施例1的步驟 la中的5,5-二甲基環(huán)己垸-1,3-二酮，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶； m.p. 218-219°C。
實(shí)施例13
3-異丙基-6-甲基-2，3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備
采用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用2-(1 H-吲哚-3-基)-5-異丙基-環(huán)己垸-l,3-二酮代替2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己烷-l，3-二酮，用5-異丙基環(huán)己垸-l,3-二酮代替實(shí)施例1的 步驟le中的5,5-二甲基環(huán)己垸-1,3-二酮，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié) 晶；m.p. 248-249。C。
實(shí)施例14
6-甲基-3'H-螺環(huán)己垸-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備
使用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用3-(1 H-吲哚-3-基)-螺[5，5]十一烷-2，4-二酮代替2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-5,5-二甲 基環(huán)己垸-l，3-二酮，和用[5,5]H"^ —垸-2，4-二酮代替實(shí)施例1的步驟le<formula>formula see original document page 33</formula>
中的5,5-二甲基環(huán)己烷-1,3-二酮，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶；m.p. 245-246。C。
實(shí)施例15
10-氯-3,3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備
方法A.使用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中 用2-(5-氯-lH-吲哚-3-基)-5，5-二甲基環(huán)己烷-l,3-二酮代替2-(6-氟-m-口引哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己垸-l，3-二酮，和用2-氨基-5-氯苯甲酸代替實(shí) 施例1的步驟la中的鄰氨基苯甲酸，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶； m.p. 244-246。C。
方法B.通過在5-l(TC和攪拌下加入85。/。亞磷酸(1.7 mL, 25 mmol) 到乙酸酐(21.6 mL, 200 mmol)中制備了混合物，然后采用實(shí)施例la-e 中所述過程制備2-(l-乙?；?5-氯-lH-吲哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己烷 -1,3-二酮(2.6 g, 10 mmol)，不同之處在于在步驟la中用2-氨基-5-氯苯 甲酸代替鄰氨基苯甲酸，被加入到混合物中，反應(yīng)混合物在95-10(TC 加熱3分鐘，冷卻到60-70°C，并在15分鐘內(nèi)在60-7(TC滴加水(1.8 mL)，然后加入乙酸銨(7.71 g， 100 mmol)，混合物在100-120。C下加 熱攪拌1小時(shí)，然后在反應(yīng)期間生成的乙酸(12 mL)被真空蒸餾出，將 殘余物冷卻并加入氨水(15 mL)，濾出沉淀物，用水洗滌，干燥，并從 加有中性氧化鋁的甲苯(110mL)中重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到2.5 g(80。/。)的 淺黃結(jié)晶?；衔锏娜埸c(diǎn)與通過方法A制備的產(chǎn)物的熔點(diǎn)相同。
實(shí)施例16
6-甲基-3-苯基-2，3，4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備<formula>formula see original document page 34</formula>
采用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用2-(lH-吲哚-3-基)-5-苯基-環(huán)己垸-l,3-二酮代替2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-5,5-二 甲基環(huán)己垸-l，3-二酮，和用5-苯基環(huán)己烷-l,3-二酮代替實(shí)施例1的步 驟le中的5,5-二甲基環(huán)己烷-1,3-二酮，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶； m.p. 246-248。C。
實(shí)施例17
3，6-二甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮肟的制備
實(shí)施例12的3，6-二甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮0.26 g: 1 mmol)、乙醇(4 mL)、卩比啶(0.15 mL, 1.85 mmol)和鹽酸羥胺(O.l g， 1.5 mmol)的混合物回流3小時(shí)，混合物被冷卻，濾出固體產(chǎn)物，用乙醇洗 滌，干燥，并溶解在熱水(20 mL)中，加入氫氧化銨水溶液使得pH為9， 收集沉淀物，用水洗滌，干燥，和從乙醇-水1:1中結(jié)晶，得到0.17 g(61 %) 的無色結(jié)晶；m.p. 282-283°C。
實(shí)施例18
3，3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮肟的制備
<formula>formula see original document page 34</formula>
釆用實(shí)施例17中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用3,3,6-三甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2，3-c3喹啉-l-酮代替3,6-二甲基-2,3,4,7-四 氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮，制備標(biāo)題化合物并從乙醇-水1 :1中結(jié)晶， m.p. 293-294。C。
實(shí)施例19
9,10-二氟-3,3，6-三甲基-2,3，4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備
采用實(shí)施例3 a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用2-(5，6-二氟-lH-吲哚-3-基)-5,5-二甲基-環(huán)己烷-l，3-二酮代替2-(6-氟-lH-吲哚 -3-基)-5，5-二甲基環(huán)己烷-1，3-二酮，在用2-氨基-4,5-二氟苯甲酸代替實(shí) 施例1的步驟la中的鄰氨基苯甲酸，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶； m.p. 260陽252。C。
實(shí)施例20
6-乙基-3,3-二甲基-2，3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮的制備
采用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用2-(1 H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基環(huán)己垸-l,3-二酮代替2-(6-氟-舊-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-環(huán)己烷-l，3-二酮，和在步驟3b中用丙酸酐代替乙酸酐，制備標(biāo) 題化合物并從甲苯結(jié)晶；m.p. 188-190°C。
實(shí)施例21
6-異丙基-3,3-二甲基-2,3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備采用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在步驟3a中用2-(1 H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基環(huán)己垸-l，3-二酮代替2-(6-氟-111-吲哚-3-基)-5,5-二甲基-環(huán)己垸-l,3-二酮，在步驟3b中用異丁酸酐代替乙酸酐，制備標(biāo) 題化合物并從甲苯結(jié)晶；m.p. 176-178°C。
實(shí)施例22
10-氟-3,3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備
使用實(shí)施例3a-c中所述過程，不同之處在于在實(shí)施例1的步驟3a 中用2-(5-氟-lH-吲哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己垸-l，3-二酮代替2-(6-氟 -1!1-吲哚-3-基)-5,5-二甲基環(huán)己垸-1,3-二酮，和在實(shí)施例1的步驟la中 用2-氨基-5-氟苯甲酸代替鄰氨基苯甲酸，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié) 晶；m.p. 229-230°C。
實(shí)施例23
3,3，6-三甲基-2,3，4,7-四氫-lH-吲哚并[2,3-c]喹啉的制備
釆用實(shí)施例2所述過程，不同之處在于用實(shí)施例4的3,3，6-三甲基 國2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮代替3，3-二甲基-2，3,4,7-四氫吲哚 并[2,3-c]喹啉-l-酮，制備標(biāo)題化合物并從甲苯結(jié)晶；m.p.241-243。C。實(shí)施例24<formula>formula see original document page 37</formula>
7-N-乙基-3,3,6-三甲基-2,3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備
在室溫和攪拌下，將實(shí)施例4的3,3，6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并 [2,3-c]喹啉-l-酮(0.28 g, 1 mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中的 溶液滴加到氫化鈉(60%在礦物油中的分散體，0.051 g, 1.3 mmol)在無水 N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中的懸浮液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2 小時(shí)，然后滴加l-碘乙烷(0.19g, 1.2mmo1)，混合物在室溫下攪拌直到 反應(yīng)完成(4小時(shí)，薄層色譜法控制)，反應(yīng)混合物用水(25)和鹽水(10 mL) 稀釋，然后用乙酸乙酯提取(3xl5mL)，合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干 燥，真空蒸餾出乙酸乙酯，得到粗產(chǎn)物(0.18g,60。/。)，從己烷結(jié)晶，得 到純產(chǎn)物，為淺橙色結(jié)晶；m.p.l74-177'C。
實(shí)施例25<formula>formula see original document page 37</formula>
7-N-丙基—3，3,6-三甲基-2，3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮的制備
采用實(shí)施例24所述過程，不同之處在于用l-碘丙烷代替l-碘乙垸， 制備標(biāo)題化合物并從己垸結(jié)晶；m.p. 123-125°C。
由結(jié)構(gòu)(I)表示的化合物的生物活性使用標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)合試驗(yàn)進(jìn)行分 析。鈣通道和GABAA氯離子通道結(jié)合試驗(yàn)的實(shí)例是本領(lǐng)域公知的[例 如，參見R. Gloud等人，Molecular Pharmacology 25:235-241(1984); F. J. Ehlert等人，Life Sci. 30:2191-2202(1982); H. Schoemaker等人，Eur. J.Pharmacol. 111:273-277(1985); L. Lawrence等人，J. Ne腦chem. 45: 798-804(1986); L. M. Cole等人，Life Sci. 35: 1755-1762(1984)]。在這些
出版物中描述的方法作為參考并入本文。
由結(jié)構(gòu)(I)表示的化合物的生物活性通過以下試驗(yàn)來證實(shí)，所述試 驗(yàn)在NovaScreen, a Caliper Life Science Company(Hanover， MDl U.S.A.)
通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和過程進(jìn)行
(I) L型藥通道(二氫吡啶位點(diǎn))。[3印尼群地平放射性配體結(jié)合試驗(yàn) Ko(結(jié)合親合力)0.20 nM. B咖x(受體數(shù))166 fmol/mg組織(濕重)。
受體來源大鼠皮層膜。放射性配體[SH]尼群地平(70-80 Ci/mmo1)。 最終配體濃度
。非特異性決定因素硝苯地平[1.0nM]。參 考化合物硝苯地平。陽性對照硝苯地平。
該過程如下進(jìn)行在50 mM TRIS,HCl(鹽酸氨丁三醇(pH 7)中在 25。C進(jìn)行反應(yīng)60分鐘。通過在玻璃纖維過濾器上進(jìn)行急速真空過濾使 反應(yīng)終止。測定被截留在過濾器上的放射性并且與對照值相比較，從 而確定供試化合物與尼群地平結(jié)合部位的任何相互作用。[參見R. Gould 等人，Tissue Heterogenecity of Calcium Channel Antagonist Binding Sites Labeled by [3H]Nitrendipine. Molecular Pharmacology, 25: 235-241(1984); F. J. Ehlert等人，The Binding of[3H]N itrendipine to Receptors for Calcium Channel Antagonists in the Heart, Cerebral Cortex, and Ileum of Rats. Life Sci. 30: 2191-2202(1982)〗。
(II) L型f丐通道(苯并硫氮苯位點(diǎn))。卩H]地爾硫卓放射性配體結(jié)合試
驗(yàn)
Ko(結(jié)合親合力)34 nM. Bmax(受體數(shù))24.2 fmol/mg組織(濕重)。 受體來源大鼠皮層膜。放射性配體[3司地爾硫卓，順式(+)(70-87 Ci/mmol)。最終配體濃度[5.0 nM]。非特異性決定因素地爾硫卓鹽 酸鹽[10^M]。參考化合物地爾硫卓鹽酸鹽。陽性對照地爾硫卓鹽酸鹽。該過程如下進(jìn)行在50 mM TRIS"HCl(鹽酸氨丁三醇(pH 7)中在 25。C進(jìn)行反應(yīng)90分鐘。通過在玻璃纖維過濾器上進(jìn)行急速真空過濾使 反應(yīng)終止。測定被截留在過濾器上的放射性并且與對照值相比較，從 而確定供試化合物與地爾硫卓結(jié)合部位的任何相互作用[參見H. Schoemaker禾口 S. Z. Langer. [3H〗Diltiazem Binding to Calcium Channel Antagonists Recognition Sites in Rat Cerebral Cortex. Eur. J. Pharnacol. Ill: 273-277(1985)]。
III)GABAA.氯離子通道(叔丁基環(huán)正苯甲酸酯(TBOB)位點(diǎn))。 [3H]TBOB地爾硫卓放射性配體結(jié)合試驗(yàn)
Ko(結(jié)合親合力)45 nM. Bmax(受體數(shù))116.7 fmol/mg組織(濕重)。 受體來源大鼠皮層膜。放射性配體[3H]TBOB(20-60 Ci/mmol)。最 終配體濃度[20 nM]。非特異性決定因素叔丁基雙環(huán)硫代磷酸酯 (TBPS)[10(iM]。參考化合物叔丁基雙環(huán)硫代磷酸酯(TBPS)。陽性對 照叔丁基雙環(huán)硫代磷酸酯(TBPS)。
該過程如下進(jìn)行在20 mM NaKPO4/500 mM NaCI(pH 7)中在25 'C進(jìn)行反應(yīng)75分鐘。通過在玻璃纖維過濾器上進(jìn)行急速真空過濾使反 應(yīng)終止。測定被截留在過濾器上的放射性并且與對照值相比較，從而 確定供試化合物與TBOB結(jié)合部位的任何相互作用。[參見L. Lawrence 等人，[3H]butylbicycloorthobenzoate: A New Radioligand Probe for ■ Gamma-aminobutyric Acid-regulated Chloride lonophore. J. Neurochem. 45: 798-804(1986); L. M. Cole 等人，Similar Properties of[ S]t-butylbicyclophosphothionate Receptor and Coupled Compounents of the GABA Receptor-lonophore Complex in Brains of Human, Cow， Rat, Chicken, and Fish. Life Sci. 35: 1755-1762(1984)]。
所有化合物以5個(gè)濃度一式兩份在最高為50pM的濃度下進(jìn)行試驗(yàn)。通常，在[3印尼群地平和[3印地爾硫卓結(jié)合試驗(yàn)中具有較低的IC50 值和在^H]TBOB結(jié)合試驗(yàn)中具有較高的IC5。值的這些化合物是更加優(yōu)
選的化合物。在本發(fā)明中可使用的化合物在[3司尼群地平和[3司地爾硫
卓結(jié)合試驗(yàn)中具有的ICso值低于50pM。更優(yōu)選的化合物是那些在[3司 尼群地平和[3司地爾硫卓結(jié)合試驗(yàn)中的IC5。為10pM或更低和在 [3H]TBOB結(jié)合試驗(yàn)中的ICso為3pM或更高的那些化合物。更優(yōu)選的 化合物是那些在pH]尼群地平和^H]地爾硫卓結(jié)合試驗(yàn)中的IC5c為6nM 或更低，和在[&]TBOB結(jié)合試驗(yàn)中的ICso為3nM或更高的那些化合 物。更優(yōu)選的化合物是在[3司尼群地平和[3司地爾硫卓結(jié)合試驗(yàn)中的 ICso為3pM或更低和在[SH]TBOB結(jié)合試驗(yàn)中的1<35()為3pM或更高的 那些化合物。最優(yōu)選的化合物是那些在[3司尼群地平和[3司地爾硫卓結(jié) 合試驗(yàn)中的IQo為lpM或更低和在^H]TBOB結(jié)合試驗(yàn)中的ICso為 3pM或更高的那些化合物。
在本說明書中所引用的所有的出版物，包括但不限于專利和專利 申請，作為參考并入本文，恰如每個(gè)單獨(dú)出版物被明確地和個(gè)別地被 指出用于作為參考并入本文并且似乎完全所述。
以上所述的描述完全地公開了包括本發(fā)明的優(yōu)選方案在內(nèi)的本發(fā) 明。對本文具體公開的實(shí)施方案的修改和改善處在權(quán)利要求書的范圍 內(nèi)。無需進(jìn)一步詳細(xì)描述，據(jù)信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用先前的描述 采用本發(fā)明達(dá)到其最充分的程度。因此，本文的實(shí)施例僅僅被認(rèn)為是 示例性的，并且不以任何方式對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。其中要求的 專有性或特權(quán)的本發(fā)明的實(shí)施方案如下定義。
技術(shù)人員顯然可對上述實(shí)施方案進(jìn)行許多改變而不脫離本發(fā)明的 基本原則。因此本發(fā)明的范圍經(jīng)僅僅由權(quán)利要求書進(jìn)行確定。
權(quán)利要求
1.具有以下化學(xué)式所示結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑合物或復(fù)合物結(jié)構(gòu)(I)其中R1為以下之一H，低級烴基，環(huán)烴基，芳基，芳基烷基；R2和R3各自獨(dú)立地選自以下之一H，低級烷基，環(huán)烴基，芳基，芳基烷基；或者R2和R3一起形成-(CH2)n-且n為6、5或4；或者R2和R3一起形成-CH(低級烷基)(CH2)n-且n為5、4或3；R4和R5各自獨(dú)立地選自以下之一H，NH2，OH或低級烴基；或者R4和R5一起形成O，S或NOH；R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自H，鹵素，CN，CF3，OCF3，低級烷基，環(huán)烴基，低級烷氧基，NH-低級烴基，NH-烷基芳基，N(低級烷基)2，C(O)OH，C(O)O-低級烴基，OH，OC(O)-低級烷基；R10為以下之一H，低級烷基，環(huán)烴基，芳基，芳基烷基。
2. 權(quán)利要求l的由結(jié)構(gòu)I表示的化合物，其中R'是氫或低級垸基。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中所述低級垸基是甲基或乙基。
4. 權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)I表示的化合物，其中112和113各自獨(dú)立 地選自氫，低級垸基或芳基。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中所述低級烷基是甲基和異丙基之一。
6. 權(quán)利要求4的化合物，其中所述芳基是苯基。
7. 權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)I表示的化合物，其中W和R —起形成 -(CH2)n-且n是5。
8. 權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)I表示的化合物，其中W和RS各自是氫。
9. 權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)I表示的化合物，其中W和RS—起形成 氧或NOH。
10. 權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)I表示的化合物，其中R6、 R7、 W和R9 各自獨(dú)立地選自氫、鹵素或低級烷氧基。
11. 權(quán)利要求10的化合物，其中所述鹵素是氟或氯。
12. 權(quán)利要求10的化合物，其中所述低級烷氧基是甲氧基。
13. 權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)I表示的化合物，其中R"是氫或低級烷基。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中所述低級烷基是乙基和丙基之一。
15. 權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)I表示的化合物，其中所述化合物是以下至少之一3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫U引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 3,3-二甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉； 9-氟-3,3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 3,3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫卩引B朵并[2,3-c]喹財(cái)木-l-酮；9- 氟-3，3-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；10- 甲氧基-3，3-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；10- 甲氧基-3,3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫卩引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮; 9-氯-3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 9-氯-3,3,6-三甲基-2，3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮；9- 甲氧基-3，3,6-三甲基-2,3，4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹財(cái)木-l-酮；11- 氟-3,3，6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 3,6-二甲基-2,3，4,7-四氫B引哚并[2，3-c]喹啉-l-酮； 3-異丙基-6-甲基-2,3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 6-甲基-3'H-螺環(huán)己垸-2，3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮；10- 氯-3，3，6-三甲基-2,3,4，7-四氫d引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 6-甲基-3-苯基-2，3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 3，3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮肟； 3,6-二甲基-2，3，4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮肟； 9，10-二氟-3,3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮； 6-乙基-3,3-二甲基-2，3，4，7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮；6- 異丙基-3,3-二甲基-2,3,4,7-四氫卩引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 10-氟-3，3,6-三甲基-2,3，4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 3,3,6-三甲基-2,3,4，7-四氫-lH-吲哚并[2,3-c]喹啉；7- N-乙基-3，3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫卩引哚并[2,3-c]喹啉-l-酮； 7-N-丙基-3,3,6-三甲基-2,3,4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮。
16.藥物組合物，包括權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)I表示的化合物和可藥 用的稀釋劑或賦形劑。
17.制備被取代的2,3，4,7-四氫吲哚并[2，3-c]喹啉-l-酮的方法，包 括使被取代的l-氧代-2,3,4,7-四氫-lH-5-氧镥-7-氮雜苯并[c]芴高氯酸鹽、磷酸二氫鹽或四氟硼酸鹽與氫氧化銨或乙酸銨反應(yīng)。
18.制備被取代的2,3,4，7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉的方法，包括使權(quán)利要求17的被取代的2,3，4,7-四氫吲哚并[2,3-c]喹啉-l-酮與水合肼反應(yīng)。
19. 治療由鈣通道介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的方法，包括 對有需要的受試者給藥有效量的權(quán)利要求1的由結(jié)構(gòu)I表示的化合物。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是選自以下 的至少一種卒中，頭外傷，脊髓損傷，創(chuàng)傷性休克，阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化，癲癇，癲癇發(fā)作，驚 厥性病癥，缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷，疼痛，抑郁癥，焦慮癥，驚恐 癥，強(qiáng)迫癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，麻醉后認(rèn)知下降，鴉片樣物質(zhì) 耐受性，藥物濫用，灑精濫用或精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了各種鈣通道阻斷劑和包含這些化合物的藥物組合物。鈣通道阻斷劑是能夠抑制鈣離子通道的化合物。還公開了鈣通道阻斷劑的制備方法及其作為鈣通道拮抗劑的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4745GK101528230SQ200780039224
公開日2009年9月9日 申請日期2007年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月28日
發(fā)明者伊琳娜·謝爾巴科娃, 尤里·尼科利尤金 申請人:美迪普羅制藥有限公司