專利名稱：環(huán)狀疊氮基鈉通道阻斷劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有鈉通道阻斷性的三嗪化合物，以及涉及所述化合物用于制備治療相關(guān)疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
美國專利4，649，139公開了式㈧的化合物
權(quán)利要求
1. 一種式I的化合物或其鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl為C1-10鹵代-烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Rl為鹵代-甲基、鹵代-乙基、鹵代-異丙基、 鹵代-正丙基、鹵代-異丁基或鹵代-正丁基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rl為二鹵代基團(tuán)或三鹵代基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的化合物，其中 IUS-CH2CCl3 ；-CH2CBr3 ；-CH2CHCl2 ；-CH2CHBr2 ；-CH2CF3 ；-CH2CHCF2 或-CH2CF2CF3 或-CH2CF2CHF2。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中ζ為連接基團(tuán)且為具有一個(gè)或兩個(gè)任選取代的烷基或苯基的碳原子。
7.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中A為任選取代的苯基、苯氧基、芐基、 芐氧基、(苯并)噻吩基、(苯并)呋喃基、苯基呋喃基、(苯并)吡喃基、(異)吲哚基、(異) 喹啉基或吡啶基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，其中A為任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素如氯、溴或氟，鹵代烷基如CF3，烷氧基如OMe或OEt，或者芳氧基如苯氧基或芐氧基取代的芳族碳環(huán)環(huán)系統(tǒng)如苯基、萘基、蒽基或芴基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中A為氯苯基，如二氯苯基或三氯苯基，例如2， 3-、2，6-或3，5- 二氯苯基，或者2，3，5-三氯苯基；溴苯基，如2-溴苯基或3-溴苯基；三氟甲基-苯基如二 -三氟甲基苯基，例如3，5-三氟甲基苯基；(甲)乙氧基-苯基如二(甲) 乙氧基苯基或三(甲)乙氧基-苯基，例如4，5_ 二甲氧基苯基或3，4，5_三甲氧基苯基；氟 (甲)乙氧基-苯基如二(氟(甲)乙氧基)_苯基，例如2-氟(甲)乙氧基苯基、4-氟 (甲)乙氧基苯基或2，4_二(氟(甲)乙氧基)苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，其中A為稠合雙環(huán)取代基如萘基，例如 1-萘基和2-萘基或四氫萘基；或亞烷基二氧基苯基，如亞(甲)乙二氧苯基或苯并二氧雜環(huán)戊烷基；所述稠合雙環(huán)取代基或亞烷基二氧基苯基例如任選由一個(gè)或多個(gè)商素如溴或氟取代，如6-溴萘基、2，2_ 二氟苯并二氧雜環(huán)戊烷基，或任選由一個(gè)或多個(gè)烷氧基如(甲)乙氧基取代，如2-或3-(甲)乙氧基萘基或1，4-、2，5_或3，7_ 二(甲)乙氧基萘基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，其中A為三環(huán)取代基，如包含一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的稠環(huán)系統(tǒng)，例如蒽基或芴基，或者非芳環(huán)如金剛烷基；所述三環(huán)取代基任選由一個(gè)或多個(gè)鹵素或烷氧基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述A環(huán)具有包括兩個(gè)環(huán)取代基的未稠合二環(huán)，所述環(huán)取代基如單環(huán)、稠合雙環(huán)和三環(huán)結(jié)構(gòu)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中ζ為單鍵和其中i)A 為 2，3- 二氯苯基和隊(duì)為-CH2CCl3 或-CH2CF2CF3 或-CH2CF2CHF2 ；ii)A 為 2，3，5-三氯苯基和隊(duì)為-CH2CCl3 或-CH2CHCl2 或-CH2CBr3 ；iii)A為3，5，-雙三氟甲基苯基和隊(duì)為-CH2CCl3或-CH2CHCl2或-CH2CBr3；iv)A為二苯基甲基和隊(duì)為-CH2CCl3或-CH2CHCl2或-CH2CBr3；或ν)A 為 2-(3,4,5,-三氯-二苯基禾口 R1 為-CH2CCl3 或-CH2CHCl2 或-CH2CBr30
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(II)
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R2為NH2。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(III)
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中A為任選取代的苯基或萘基，和ζ為亞甲基或醚橋。
18.—種藥物組合物，其包括與藥學(xué)上可接受的載體混合的根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其用于治療以下疾病易受到鈉通道阻斷劑和抗葉酸劑影響的哺乳動(dòng)物的疾病，特別是癲癇癥、多發(fā)性硬化癥、青光眼和葡萄膜炎、腦外傷和腦缺血、中風(fēng)、頭顱損傷、脊髓損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿茲海默癥、帕金森病、慢性炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、偏頭疼、躁郁癥、情緒病、焦慮癥和認(rèn)知障礙、精神分裂癥和三叉自主神經(jīng)性頭痛；哺乳動(dòng)物癌癥；或瘧疾。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或者根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的組合物，用于制備治療以下疾病的藥物或用于治療以下疾病 易受到鈉通道阻斷劑和抗葉酸劑影響的哺乳動(dòng)物的疾病，特別是疾病如癲癇癥、多發(fā)性硬化癥、青光眼和葡萄膜炎、腦外傷和腦缺血、中風(fēng)、頭顱損傷、脊髓損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿茲海默癥、帕金森病、慢性炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、偏頭疼、躁郁癥、情緒病、焦慮癥和認(rèn)知障礙、精神分裂癥和三叉自主神經(jīng)性頭痛；哺乳動(dòng)物癌癥；或瘧疾。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或者根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的組合物用于制備治療以下疾病的藥物或用于治療以下疾病的用途易受到鈉通道阻斷劑和抗葉酸劑影響的哺乳動(dòng)物的疾病，特別是疾病如癲癇癥、多發(fā)性硬化癥、青光眼和葡萄膜炎、腦外傷和腦缺血、中風(fēng)、頭顱損傷、脊髓損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿茲海默癥、帕金森病、慢性炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、偏頭疼、 躁郁癥、情緒病、焦慮癥和認(rèn)知障礙、精神分裂癥和三叉自主神經(jīng)性頭痛；哺乳動(dòng)物癌癥； 或瘧疾。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有鈉通道阻斷性的三嗪化合物，和涉及所述化合物用于制備治療相關(guān)疾病的藥物的用途。所述化合物為式(I)的化合物或其鹽其中z為單鍵或任選取代的連接基團(tuán)，Rl為鹵代烷基；和A為任選取代的芳族雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)或碳環(huán)環(huán)系統(tǒng)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102596942SQ201080030908
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月8日
發(fā)明者勞倫斯·哈比格, 卡爾·弗蘭茨曼, 邁克爾·里奇, 迪特·里德爾 申請(qǐng)人:格林威治大學(xué)