專利名稱：：用于減少尼古丁戒斷癥狀和/或煙草使用的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療尼古丁依賴(nicotinedependence)的組合物，其包含Cl3P4尼古丁受體拮抗劑和尼古丁代謝產(chǎn)物的組合。更具體地，本發(fā)明涉及組合物，其包含右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)或其可藥用鹽；和可替寧(cotinine)或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及使用此類組合物用于減少尼古丁戒斷癥狀和減少煙草使用(tobaccousage)的方法。
背景技術(shù)：
：通常知道，主動和被動吸用煙草產(chǎn)品如香煙、雪茄和煙斗用煙葉(pipetobacco),對吸煙者和遭受二次吸煙的人，均產(chǎn)生嚴重的健康危害。也知道，使用無煙氣形式的煙草如嚼煙(chewingtobacco)、可吐式煙草(spittobacco)和鼻煙煙草(snufftobacco)也對使用者產(chǎn)生嚴重的健康危害。此外，在公共場合吸煙正越來越多地受到限制或者不被社會所接受。因此，吸煙者和其他煙草使用者經(jīng)常嘗試戒除該習慣。其他人也會嘗試削減煙草用量以減少對健康的危害。盡管使用煙草的危害作用已廣為人知，但是依賴尼古丁的大多數(shù)個體在克服依賴性上面臨巨大的困難。這種困難的產(chǎn)生，部分是由于尼古丁的高成癮性質(zhì)，以及當人開始從體內(nèi)排除其已產(chǎn)生依賴性的尼古丁時，會發(fā)生強烈的尼古丁戒斷癥狀。實際上，克服尼古丁戒斷癥狀對于那些嘗試擺脫尼古丁依賴的人們來說是關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。尼古丁上癮是一個復雜的過程，其包括藥理學、心理學和社會學因素。尼古丁上癮的一個藥理機制是尼古丁乙酰膽堿受體的激活導致多巴胺在腦部的中腦-邊緣系統(tǒng)通路(mesolimbicpathway)中釋放。盡管多巴胺的釋放與上癮密切相關(guān)，但是其它神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿、去曱腎上腺素、5-羥色胺、谷氨酸等)的釋放也會導致尼古丁上癮。尼古丁戒斷癥狀，特別是尼古丁癮(craving)，會以不同方式產(chǎn)生。例如，研究表明在嘗試戒除后，吸煙者聲稱一整天都有中度程度的連續(xù)(steady)的尼古丁癮。這會導致這些嘗試戒除的人復發(fā)并重新使用煙草。除了連續(xù)發(fā)癮，吸煙者還可能經(jīng)歷斷續(xù)或急性煙癮。這些急性煙癮可能會被許多刺激引發(fā)，例如暴露于聯(lián)系到吸煙的暗示、看見吸煙工具或看見其他正在吸煙的人，或者吸入二手煙。如果沒有釆取合適的心理對策，這些斷續(xù)的煙癮也會導致復發(fā)。在嘗試幫助這些希望消除或減少煙草使用的人時，努力使那些有需要的人在一定程度上緩減尼古丁癮。歷史上，這些努力主要集中在尼古丁本身的活性和給藥。這種尼古丁取代治療(NRT)幫助治療強烈的尼古丁戒斷癥狀，許多個體在戒除吸煙或其他煙草使用時都遭遇所述尼古丁戒斷癥狀。這些療法通常以含尼古丁的咀嚼膠、錠劑或透皮貼片的形式提供。當這些方法用于幫助減少或戒除吸煙時，同時需要提供NRT的改進或可選形式，以及提供含尼古丁產(chǎn)品的可選形式的療法。通常，右美沙芬在市面上作為咳嗽抑制劑銷售。已知右美沙芬和其有效代謝產(chǎn)物右啡烷是N-曱基D-天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗劑。參見C"no的WO00/16762。此外，右美沙芬和右啡烷已經(jīng)顯示出其用作a3(34尼古丁受體拮抗劑，且因此，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)中阻斷中性尼古丁受體。參見G/ZcA的US2002/0103109。已經(jīng)預測到各種拮抗劑的活性有助于右美沙芬和右啡烷用于減少尼古丁及其它物質(zhì)依賴性的有效性。參見Can^o和的專利。然而，使用右美沙芬治療尼古丁上癮的好處可被其帶來的副作用抵消，該副作用如嗜睡以及可能濫用。G/z'd:等公開了通過給藥第一和不同的第二a3p4尼古丁受體拮抗劑治療上癮病癥的方法和組合物。Carwo7>開了通過給藥至少一種尼古丁依賴性減少劑(reducingagent)減少尼古丁依賴的方法，其中所述尼古丁依賴性減少劑選自右美沙芬、右啡烷及其可藥用鹽。也已經(jīng)討論了尼古丁代謝產(chǎn)物治療尼古丁上癮的用途。Gra/tow的US2005/0100902涉及用于治療尼古丁上癮的包括尼古丁代謝產(chǎn)物的疫苗，所述疫苗用于尼古丁上癮的免疫療法。『/7a/ew的US2006/0112965涉及嚼煙替代物，其包含非煙葉組分、堿組分和尼古丁化合物如尼古丁離子交換樹月旨(polacrilex)或可替寧。不希望被理論所束縛，認為將少量的(X3P4尼古丁受體拮抗劑(如右美沙芬)與尼古丁代謝產(chǎn)物(如可替寧)混合，提供了用于減少尼古丁戒斷癥狀或煙草使用的適宜的組合物，同時避免了經(jīng)常伴隨給藥右美沙芬時的潛在副作用。本發(fā)明涉及治療尼古丁上癮的組合療法，其包括0^4尼古丁受體拮抗劑和尼古丁代謝產(chǎn)物。更具體地，本發(fā)明涉及組合物，其包括右美沙芬、右啡烷或其可藥用鹽；和可替寧或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及通過給藥包含右美沙芬、右啡烷或其可藥用鹽和可替寧或其可藥用鹽的組合物，減少尼古丁戒斷癥狀和煙草使用的方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及適于減少尼古丁戒斷癥狀或煙草使用的組合物，其包括013(34尼古丁受體拮抗劑和尼古丁代謝產(chǎn)物。在一個實施方式中，所述0^4尼古丁受體拮抗劑選自右美沙芬、右啡烷及其可藥用鹽。在一個實施方式中，所述尼古丁代謝產(chǎn)物為可替寧或其可藥用鹽。在另一個實施方式中，所述組合物包含低劑量的右美沙芬、右啡烷或其可藥用鹽，和可替寧或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及通過給藥本文所述組合物以減輕尼古丁戒斷癥狀和/或減少煙草使用的方法。圖l顯示出在使用lmg/kg右美沙芬、lmg/kg可替寧、右美沙芬和可替寧的組合(各為lmg/kg)和僅為生理鹽水進行皮下預處理的受試者內(nèi)，經(jīng)30分鐘，美卡拉明促使的(precipitated)全部尼古丁脫癮體征。圖2顯示出在使用lmg/kg右美沙芬、lmg/kg可替寧、右美沙芬和可替寧的組合(各為lmg/kg)和僅為生理鹽水進行皮下預處理的受試者內(nèi)，經(jīng)30分鐘，美卡拉明促使的單類尼古丁脫癮體征。發(fā)明詳述入本文作為參考，盡管都已列出。、除非另外指明，本文中所有列出的份數(shù)和百分比都為基于相關(guān)組合物的重量百分比。除非另有說明，在本文中使用的修飾成分"單數(shù)(a)"包括一種或多種所修飾的組分。除非另有說明，本發(fā)明可能包括、基本上由下列各部分組成或由下列各部分組成。如在本文中所使用的，短語"煙草使用(tobaccousage)"是指個體以任何形式使用煙草，包括吸煙如雪茄、香煙、煙斗用煙葉，和使用無煙氣煙草(smokelesstobacco)如鼻煙煙草、可吐式煙草和嚼煙。如在本文中所使用的，短語"尼古丁戒斷癥狀"包括但不限于尼古丁癮(nicotinecravings)、睡眠困難、易怒、焦慮、煩亂不安、注意力難以集中、食欲增加、體重增加和情緒抑郁。在本發(fā)明中使用的a3|34尼古丁受體拮抗劑是指直接或間接地阻斷或者減少a3p4尼古丁受體活性的化合物。適用于本發(fā)明使用的013(34尼古丁受體拮抗劑的實例包括但不限于美卡拉明(mecamylamine)、18-曱氧基冠狗牙花石威(18-methoxycoronaridine)、丁氛笨丙,(burpropion)、右美沙芬、右啡》克，及其可藥用鹽。在一個實施方式中，所述a3p4尼古丁受體拮抗劑選自右美沙芬、右啡烷及其可藥用鹽。在另一個實施方式中，所述(X3P4尼古丁受體拮抗劑選自右美沙芬及其可藥用鹽。如在本文中所使用的，術(shù)語"右美沙芬"是指右美沙芬或其任一種可藥用鹽。如在本文中所使用的，術(shù)語"右啡烷"是指右啡烷或其任一種可藥用鹽。已知右美沙芬和其活性代謝產(chǎn)物，右啡烷，為N-曱基D-天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗劑。此外，右美沙芬和右啡烷已顯示出阻斷位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的中性尼古丁受體，如013(34尼古丁受體拮抗劑。推測這兩種機制均有助于右美沙芬和右啡烷對減少尼古丁依賴的有效性。當右美沙芬或右啡烷包括在本發(fā)明的組合物內(nèi)時，右美沙芬或右啡烷的劑量范圍為每劑量約0.01mg/kg至約10mg/kg個體體重。在一個實施方式中，右美沙芬或右啡烷的劑量范圍為每劑量約0.01mg/kg至約1.6mg/kg個體體重。在另一個實施方式中，右美沙芬或右啡烷的劑量范圍為每劑量約0.02mg/kg至約1.0mg/kg個體體重。,其是消耗如吸煙、咀嚼、吸入(inhalation)或接觸含尼古丁的物質(zhì)的結(jié)果，或者是暴露于尼古丁環(huán)境的結(jié)果。在本文中使用的"尼古丁代謝產(chǎn)物"意指任何藥理學上可接受的尼古丁代謝產(chǎn)物，其顯示出類似于尼古丁的藥物治療性質(zhì)。此類代謝產(chǎn)物為本領(lǐng)域中公知的，且包括但不限于可替寧(cotinine)、去曱可替寧(norcotinine)、去曱煙堿(nornicotine)、尼古丁l，-N-氧化物(nicotinel，-N-oxide)、可替寧N-氧化物(cotinineN-oxide)、可替寧葡萄糖苷酸(glucuronide)、尼古丁葡萄糖香酸、反式-3，-羥基可替寧和5-羥基可替寧，或其可藥用鹽。在一個實施方式中，所述尼古丁代謝產(chǎn)物是可替寧或其可藥用鹽。如在本文中所使用的，術(shù)語"可替寧"是指可替寧或其任一種可藥用鹽?？商鎸幰驯蛔C實為尼古丁的主要代謝產(chǎn)物，Se"ovWte(Clin.Pharmacol.Ther.(1983)34(5)，604-61l)的研究認為，86%的系統(tǒng)吸收的尼古丁在人體內(nèi)新陳代謝為可替寧。也已證實COwcwh'"等，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(1999)，288(2)，905-91l)在外周給藥尼古丁后，在大鼠腦中可替寧是最多的代謝產(chǎn)物。研究還表明可替寧具有生理學活性，其可在人體內(nèi)只十4元尼古丁的作用。(//a&tdam/等人，Psychopharmacology(1998)135:141-150)。在一個實施方式中，所述尼古丁代謝產(chǎn)物是可替寧?？商鎸幗Y(jié)構(gòu)如下當可替寧存在于本發(fā)明的組合物中時，可替寧的劑量范圍為每劑量約0.01mg/kg至約100mg/kg個體體重。在一個實施方式中，可替寧的劑量范圍為每劑量約0.1mg/kg至約10mg/kg個體體重。在另一個實施方式中，可替寧的劑量范圍為每劑量約0.2mg/kg至約3mg/kg個體體重。當右美沙芬或右啡烷和可替寧均存在于本發(fā)明的組合物中時，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)低劑量的右美沙芬或右啡烷和可替寧可對有此需要的個體提供尼古丁戒斷癥狀的緩解。不希望被理論所束縛，認為低劑量的右美沙芬或右啡烷和可替寧在分別提供時很少或者沒有緩解尼古丁戒斷癥狀，但當在本發(fā)明的組合物中組合時則提供了令人吃驚地高程度的緩解。因此，在另一個實施方式中，右美沙芬或右啡烷的劑量范圍為每劑量約0.02mg/kg至約lmg/kg個體體重，可替寧的劑量范圍為每劑量約0.2mg/kg至約1mg/kg個體體重。進行了研究以比較對低劑量的單獨的右美沙芬(lmg/kg)、單獨的可替寧(lmg/kg)、右美沙芬與可替寧的組合(各為lmg/kg)和安慰劑(生理鹽水)在尼古丁依賴方面的作用。受試者為30個雄性Sprague-Dawley大鼠，體重各為282-372克。所有的受試者都在無菌條件和氟烷麻醉下皮下植入Alza2MLl滲透型微型泵。所有受試者都透皮下微型泵以9mg/kg/天注入尼古丁酒石酸氫鹽(nicotinebitartrate)在生理鹽水中的溶液(以堿計為3.15mg/kg)，經(jīng)7天產(chǎn)生尼古丁依賴。在注入的第7天，各受試者接受兩次皮下注射。第1組(11=8)只接受兩次生理鹽水載體的注射。第2組(11=7)接受生理鹽水的皮下注射和1mg/kg可替寧在生理鹽水中的溶液的皮下注射。第3組(n=8)接受生理鹽水的皮下注射和1mg/kg右美沙芬的皮下注射。第4組(n=7)接受1mg/kg可替寧和1mg/kg右美沙芬的皮下注射?？商鎸幒陀颐郎撤业膭┝吭谙惹把芯康幕A上進行選擇，以使在減少美卡拉明促使的尼古丁戒斷綜合癥具有最小的影響。這些低劑量意在防止會掩蓋加入第二藥物的優(yōu)勢的任何最大效應(ceilingeffect)。各情況下的注射體積為1mg/kg。皮下注射30分鐘后，每只大鼠皮下注射1mg/kg的尼古丁拮抗劑美卡拉明HC1。然后在盲法條件(blindcondition)下，利用標準清單觀察每只大鼠經(jīng)30分鐘間隔所促^:的尼古丁脫癮體征。圖1表明所有分類中累積的全部美卡拉明促使的尼古丁脫癮體征。組合處理組(可替寧+右美沙芬)比任一其他組具有更少的體征。圖2表明各類中的美卡拉明促使的尼古丁脫癮體征的情形。在各情況下，組合處理組具有最少的體征，除了混雜的低頻體征(MiscellaneousLess-FrequentSigns),其在僅接受可替寧的組最小。在經(jīng)測試的低劑量上，只有組合處理組顯著地克服了尼古丁依賴，正如隨后由1mg/kg美卡拉明HC1促使的脫癮的弱化所示。以前，該劑量已在尼古丁依賴的受試大鼠中表現(xiàn)為促使強烈的脫癮綜合征，但在非尼古丁依賴的受試大鼠中沒有表現(xiàn)出來。包括本發(fā)明組合物的所有的給藥途徑，即透皮、口服、經(jīng)鼻、直腸、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥。當透皮給藥所述組合物時，它們經(jīng)透皮貼片給藥。例如，透皮貼片可被設計成在一段時間內(nèi)向上述受試釋放等效劑量的右美沙芬和可替寧。此類緩釋透皮貼片可使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)配制。在一個實施方式中，本發(fā)明的組合物口服給藥，其在消化道內(nèi)或經(jīng)由口腔的口腔粘膜或頰粘膜發(fā)生吸收。本發(fā)明組合物的合適劑型包括但不限于，片劑，如包衣或未包衣的壓制片劑；嚢片(caplets);硬明膠膠嚢；可分散并分劑(dispersiblepowders);4走劑，長口固4b(hardboiled)4t劑或壓制《定劑；口月空可溶貼(orallydissolvingstrips);p且嚼膠(chewablegums);混懸液;糖漿；和酏劑。在一個實施方式中，所述組合物以片劑或硬明膠膠嚢劑型提供。在此類劑型中，右美沙芬和可替寧可以與惰性固體稀釋劑、填料或填充劑混合，例如，但不限于乳糖、三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、二氧化硅、右旋糖酐、木糖醇、山梨醇、甘露醇、纖維素衍生物、碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、高嶺土、滑石，或其混合物。稀釋劑、填料和/或填充劑可以占全部組合物的約25重量％至約95重量％。在另一個實施方式中，稀釋劑、填料和/或填充劑可以占全部劑型的約50重量％至約90重量％。此外，潤滑劑/助流劑可以摻入此類片劑或膠嚢劑型中。適于使用的潤滑劑和助流劑包括但不限于，滑石、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸釣、聚乙二醇、膠體二氧化硅、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂、植物油和礦物油，及其混合物。在一個實施方式中，所述潤滑劑是硬脂酸鎂。當將潤滑劑摻入至這些劑型時，所述潤滑劑最多以全部組合物的約10重量％的量存在。在一個實施方式中，所述潤滑劑最多以全部劑型的約5重量％的量存在。還任選將粘合劑添加到包含本發(fā)明組合物的劑型中。合適的粘合劑包括但不限于，淀粉、明膠、阿拉伯膠、聚維酮或卡波姆，或其混合物。當將粘合劑摻入至該劑型時，它們一般以全部劑型的最多約25重量％的量存在。在一個實施方式中，粘合劑以全部劑型的最多約10重量％的量存在。還任選將崩解劑添加到包含本發(fā)明組合物的劑型中。合適的崩解劑包括但不限于，淀粉、海藻酸、淀粉羥乙酸鈉，或其混合物。當崩解劑摻入10至該劑型時，它們通常以全部劑型的最多約25重量％的量存在。在一個實施方式中，崩解劑以全部劑型的最多約10重量％的量存在。其它可添加到本發(fā)明組合物中的組分包括但不限于食用香料，如薄荷、留蘭香、薄荷腦、柑桔、水果香料、香草、肉桂、巧克力、咖啡或煙草香料；著色劑，如色素、天然食物顏色和染料；增甜劑，如高強度增甜劑乙酰舒泛-K和阿司巴甜；抗氧化劑/防腐劑，如苯曱酸鈉、丁基-羥基曱苯和生育酚及其鹽；維生素，如維生素C或維生素E;掩味劑；增塑劑；和乳化劑/表面活性劑。本發(fā)明的組合物可用作煙草替代物，以及作為減少或停止煙草使用的方法。所述組合物可以用作煙草的完全或部分替代物，以及可以與煙草同時4吏用作為有計劃減少煙草項目(plannedtobaccoreductionprogram)的一部分，例如當徹底戒除煙草使用之前的減少煙草使用時。本發(fā)明還涉及減少煙草使用的方法，其包括向有此需要的人給藥本發(fā)明的組合物。本發(fā)明還涉及減少尼古丁戒斷癥狀的方法，其包括向有此緩減需要的人給藥本發(fā)明的組合物。"需要，，分別包括人對減少煙草使用或尼古丁戒斷癥狀的期望。"減少"尼古丁戒斷癥狀或煙草使用包括消除尼古丁戒斷癥狀或煙草使用。實施例無需進一步解釋，相信本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠在利用前述說明時，最大程度地利用本發(fā)明。因此下列實施例被認為僅僅是解釋性的而不是對本發(fā)明范圍的限制。實施例1&2壓制片劑制劑將所有組分過篩，并隨后混合。然后將得到的混合物通過使用本領(lǐng)域中已知的任何方法(如本領(lǐng)域熟知的使用標準設備直接壓制的方法)壓制，從而得到硬度合適的口服給藥片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權(quán)利要求1.用于治療尼古丁依賴的組合物，其包含a)至少一種α3β4尼古丁受體拮抗劑；和b)至少一種尼古丁的代謝產(chǎn)物。2.權(quán)利要求l的組合物，其中所述013(34尼古丁受體拮抗劑選自美卡拉明、18-甲氧基-冠狗牙花堿、丁氨苯丙酮、右美沙芬、右啡烷，及其可藥用鹽。3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述013(34尼古丁受體拮抗劑選自右美沙芬、右啡烷，及其可藥用鹽。4.權(quán)利要求3的組合物，其中尼古丁的代謝產(chǎn)物選自可替寧、去曱可替寧、去曱煙堿、尼古丁N-氧化物、可替寧N-氧化物、3-羥基可替寧和5-羥基可替寧，及其可藥用鹽。5.權(quán)利要求3的組合物，其中所述013|34尼古丁受體拮抗劑為右美沙芬。6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述至少一種尼古丁的代謝產(chǎn)物為可替寧。7.權(quán)利要求6的組合物，其中可替寧的劑量范圍為每劑量約0.01mg/kg至約100mg/kg個體體重。8.權(quán)利要求7的組合物，其中可替寧的劑量范圍為每劑量約0.1mg/kg至約10mg/kg個體體重。9.權(quán)利要求8的組合物，其中可替寧的劑量范圍為每劑量約0.2mg/kg至約3mg/kg個體體重。10.權(quán)利要求9的組合物，其中右美沙芬的劑量范圍為每劑量約0.01mg/kg至約10mg/kg個體體重。11.權(quán)利要求10的組合物，其中右美沙芬的劑量范圍為每劑量約0.01mg/kg至約1.6mg/kg個體體重。12.權(quán)利要求11的組合物，其中右美沙芬的劑量范圍為每劑量約0.02mg/kg至約1mg/kg個體體重。13.權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物適于口服給藥。14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述組合物為選自片劑、嚢片、硬明膠膠嚢、錠劑、口腔可溶膜和咀嚼膠的口服劑型。15.減少尼古丁戒斷癥狀的方法，其包括向有此需要的個體給藥權(quán)利要求1的組合物。16.減少尼古丁戒斷癥狀的方法，其包括向有此需要的個體給藥權(quán)利要求6的組合物。17.減少尼古丁戒斷癥狀的方法，其包括向有此需要的個體給藥權(quán)利要求12的組合物。18.減少煙草使用的方法，其包括向有此需要的個體給藥權(quán)利要求1的組合物。19.減少煙草使用的方法，其包括向有此需要的個體給藥權(quán)利要求6的纟且合物。20.減少煙草使用的方法，其包括向有此需要的個體給藥權(quán)利要求12的組合物。全文摘要公開了用于治療具有尼古丁依賴的個體的組合物，其包含α₃β₄尼古丁受體拮抗劑和尼古丁代謝產(chǎn)物的組合物。更具體地，公開了組合物，其包含右美沙芬、右啡烷或其可藥用鹽，且還包含可替寧或其可藥用鹽。還公開了通過給藥這些組合物減輕尼古丁戒斷癥狀和/或減少煙草使用的方法。文檔編號A61K31/44GK101522193SQ200780037669公開日2009年9月2日申請日期2007年10月8日優(yōu)先權(quán)日2006年10月9日發(fā)明者查洛特·A·萊蒙茲,陳成裕申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司