專利名稱：一種治療戒斷綜合征的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療戒斷綜合征的藥物組合物，具體的說，涉及一種用于治療阿片類物質(zhì)戒斷綜合征的吲哚衍生物或其鹽。
背景技術(shù)：
阿片類物質(zhì)的濫用可產(chǎn)生嚴重的成癮性，一旦停用即可出現(xiàn)痛苦異常的戒斷癥狀，對機體損害較大。吸食這類毒品所帶來的公共衛(wèi)生和社會問題日漸突出，吸毒并由吸毒引起的社會問題已成為當今國際社會的毒瘤。因此探索防治阿片類物質(zhì)依賴性和戒斷綜合征的措施和辦法是人們一直努力的方向。
目前治療藥物主要有兩大類，一類為以阿片受體為主要作用靶點的替代藥物，另一類是非替代藥物。前者主要是用同類藥物進行替代，仍然避免不了該類藥物的不良反應(yīng)，所用藥物包括美沙酮、丁丙諾啡、納曲酮等。后者包括作用于2受體的藥物(如可樂定、洛非西丁等)、DA2受體的藥物(氯丙嗪、舒必利等)以及M受體的藥物(東莨菪堿)。還有一些中藥復方制劑，具有一定的治療效果。總體而言，目前戒毒藥物并不多，不良反應(yīng)較大，難以長期使用。如現(xiàn)在使用最多的藥物美沙酮，也存在久服易成癮的問題。因此，研究新型防治阿片類物質(zhì)依賴性導致的戒斷綜合征藥物將具有重要的社會和經(jīng)濟意義。
褪黑素(melatonin，美洛托寧)是體內(nèi)的活性物質(zhì)，具有明顯的調(diào)節(jié)生理節(jié)律、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，在體內(nèi)具廣泛的生理調(diào)節(jié)作用，且無明顯的耐受性和依賴性。據(jù)報道，腹腔注射褪黑素(30mg/kg或90mg/kg)對嗎啡或海洛因依賴小鼠或大鼠催促戒斷癥狀具有一定的治療作用[中國藥理學通報，1998；(44)72～74]。但美洛托寧治療戒斷綜合征的總體效果一般，且需要腹腔注射給藥，目前也無該類制劑在臨床上用于治療戒斷綜合征的文獻報道?？紤]到美洛托寧通過MT受體介導，在體內(nèi)有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，因此合成結(jié)構(gòu)與美洛托寧類似的吲哚衍生物，篩選出強的MT激動劑，觀察衍生物對戒斷癥狀的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新的治療戒斷癥狀的藥物組合物。
具體的說，本發(fā)明提供了一種用于治療阿片類物質(zhì)戒斷綜合征的藥物組合物，包括藥用載體，其特征在于活性成份為如下所示的吲哚衍生物或其鹽 其中，R選自-CH2CH2OCOR2、-CH2CH2COOR2、-CH2CH2NHCOR2、-CH2CH2CONHR2或-CH2CH2NHSO2R2R1和R2各自獨立地選自C1-4低級烷基；X為鹵素原子。
上述的藥物組合物，其活性成分的結(jié)構(gòu)中，R優(yōu)選-CH2CH2NHCOR2；R1和R2優(yōu)選C1-2低級烷基；X優(yōu)選氯或溴原子。
在本發(fā)明的實施例中，還提供了一種更優(yōu)選的活性成分結(jié)構(gòu)，其中R優(yōu)選-CH2CH2NHCOR2；R1、R2優(yōu)選甲基，X優(yōu)選溴原子，即2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺。
本發(fā)明所述戒斷綜合征主要是指服用毒品、麻醉藥品、精神藥品或酒精后產(chǎn)生的成癮性行為，這些藥品包括阿片、可卡因、海洛因、大麻、甲基苯丙胺、嗎啡、芬太尼、度冷丁、安定、氯胺酮等。除前述常見毒品和藥物以外，乙醇、尼古丁等通過多次作用于機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使機體對相應(yīng)藥物產(chǎn)生依賴，也能成癮(即俗稱酒癮和煙癮)。成癮后，如戒斷，初期主要表現(xiàn)為以身體不適為主的停藥癥狀，又稱生理性成癮；長期戒斷則主要激發(fā)對使用藥物的心理渴望或壓力誘導下的復發(fā)，又稱心理性成癮。網(wǎng)絡(luò)成癮，又稱網(wǎng)絡(luò)依賴，或網(wǎng)絡(luò)成癮綜合征(簡稱IAD)，是指在個人生活中占據(jù)統(tǒng)治地位的持久和頻繁、反復發(fā)作的上網(wǎng)行為，并已對社會、職業(yè)、財產(chǎn)及家庭價值觀念與義務(wù)造成損害。網(wǎng)絡(luò)成癮的成癮機制類似毒癮成癮機制，同樣可以產(chǎn)生軀體依賴癥狀，如注意力不集中、手心出汗、容易激怒等不適癥狀。
從機制上分析，各類成癮性因素起始作用部位不同，作用于中樞神經(jīng)的啟動也途徑不同(如以多巴胺能傳遞為主的腹側(cè)被蓋-伏膈核-前額葉皮層為主的通路，又稱為中樞獎賞通路和中樞的海馬、杏仁核、下丘腦等結(jié)構(gòu))，但最終都產(chǎn)生強迫性的藥物尋求行為。根據(jù)進化的觀點和生命運動高效率的觀點，機體不可能以多種形式或多區(qū)域分別產(chǎn)生這種藥物尋求行為，很可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能存在控制這一行為的最后公路?；谶@一理論，有可能發(fā)明一種藥物對上述多種成癮(毒品、酒、煙或網(wǎng)絡(luò)等)導致的戒斷綜合征產(chǎn)生積極的治療作用。因此，本發(fā)明提供的藥物組合物亦可用于前述成癮癖行為的治療。
上述藥用載體是指藥學領(lǐng)域常規(guī)載體，例如稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、潤滑劑等，還可加入其他輔劑如甜味劑。
上述吲哚衍生物的鹽是指其藥學上可接受的鹽，例如與鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機酸形成的鹽，或是與檸檬酸、酒石酸、馬來酸等有機酸形成的鹽。術(shù)語C1-4低級烷基是指具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基或乙基。
本發(fā)明的藥物組合物可通過口服、吸入、皮下植入、透皮吸收或胃腸外給藥方式施用于需要治療的患者。用于口服時，可將其制成常規(guī)固體制劑如片劑、粉劑、膠囊劑等，制成液體制劑如水或糖漿劑等。用于胃腸外給藥可制成注射劑或粉針劑。也可采用現(xiàn)代制劑技術(shù)制備為微囊、微球、骨架片、溶蝕片、漂浮片等達到速釋、緩釋、長效等目的。
本發(fā)明的藥物組合物的各種劑型可按照藥學領(lǐng)域常規(guī)方法制備。例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后制成所需制劑。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.1％～99.5％的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5％～95％的活性成分。本藥物組合物的使用量可根據(jù)用藥途徑、患者年齡、體重疾病嚴重程度等變化，日劑量0.01～10mg/kg體重，可以一次或多次施用。
本發(fā)明所提供的治療戒斷癥狀的藥物組合物具有以下優(yōu)點1)毒性小，無明顯不良反應(yīng)；2)療效明顯，對嗎啡依賴小鼠催促戒斷癥狀具有顯著治療作用；3)無成癮性；4)用藥方便、安全。
具體實施例方式
為了更好的理解本發(fā)明，下面以2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺(BM)的藥理試驗及結(jié)果說明其效果，但是本發(fā)明并不僅僅局限于這些實施例，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，但所作改動或修改的等價形式同樣落在本申請權(quán)利要求書所限定的范圍之內(nèi)。
實施例一2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺的合成將N-溴代丁二酰亞胺(NBS，0.89g，5mM)在攪拌下緩慢加入至美樂托寧(1.16g，5mM)的無水乙酸溶液中，通氮氣室溫攪拌3小時，冰水冷卻，用50％氫氧化鈉中和至中性，得到油狀懸浮產(chǎn)物。水相用氯仿萃取四次后，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液處理有機相后加無水硫酸鈉進行干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到黃褐色油狀粗品。粗品經(jīng)硅膠柱進行柱層析(流動相乙酸乙酯-環(huán)己烷＝8∶2)得到產(chǎn)物，用乙酸乙酯-環(huán)己烷溶液重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，mp145-149℃。
實施例二急性毒性試驗1.小鼠的急性毒性試驗軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心生產(chǎn)昆明種小鼠，日齡35-40天，雌雄各半，雌性小鼠體重19.8±0.7g，雄性小鼠體重21.0±0.6g。給藥方法給藥途徑為灌胃。實驗動物禁食12小時，受試藥均按等容積不等給藥濃度一次灌胃，容積為0.5ml/只。
藥后動物懶動，不進食，20分鐘后呈醉酒狀，進而臥籠不動直至死亡或恢復。劑量越大越明顯?；畲鎰游镉谒幒?-3天恢復正常。
小鼠一次灌胃2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺，雌性動物LD50為1067mg/kg；雄性動物LD50為1028mg/kg(相當于臨床擬用量的6276倍和6047倍)，雌雄動物LD50無明顯差別。
各給藥組活存動物體重增長無明顯變化。
2.比格犬急性毒性試驗軍事醫(yī)學科學院醫(yī)學動物中心繁殖的比格犬，年齡4-5個月。試驗動物進行藥前值指標檢查后禁食12小時，口服給藥。試驗動物觀測一般藥物反應(yīng)、心電圖、外周血有形成份、血清化學。若有瀕死或死亡動物則即時尸解，并取主要臟器進行組織病理學檢查。試驗動物若無死亡或明顯毒性變化，則試驗觀察兩周。
本藥在比格犬的毒性很低，測不出近似致死劑量，最高非致死劑量大于4.80g/kg。
實施例三對嗎啡依賴小鼠催促戒斷癥狀的治療作用昆明種小鼠，由軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心繁殖，二級。雌雄各半，體重為20±2g。鹽酸嗎啡注射液(沈陽第一制藥廠制造，批號040102，規(guī)格1ml:10mg)，鹽酸納絡(luò)酮注射液(北京四環(huán)醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn)，批號0403251，規(guī)格1ml:0.4mg)，2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺，為軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所藥物化學研究室合成。實驗用器材包括注射器、燒杯、天平、灌胃器、計時器和計數(shù)器。
試驗分成模型對照組、2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺低劑量2.5mg/kg組、中劑量5mg/kg組和高劑量10mg/kg組。鹽酸嗎啡注射液，按不同劑量要求配成所需濃度。鹽酸納絡(luò)酮注射液劑量為6mg/kg，按0.2ml/10g體重所需的濃度配制。2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺和對照品美洛托寧按劑量要求配制。
嗎啡模型的建立小鼠進動物實驗室后先適應(yīng)環(huán)境2d，然后分別將小鼠置于5000ml燒杯中，將未經(jīng)試驗即自行跳躍的小鼠剔除。合格小鼠分為模型對照組、不同給藥組和陽性對照品組，每組20只，雌雄各半。各組小鼠均皮下注射嗎啡2d至依賴形成。第一天注射5次，嗎啡劑量分別為8，16，25，50，75mg/kg，第二天注射2次，劑量均為75mg/kg。第二天注射嗎啡的同時，給與小鼠灌胃，空白對照組灌服生理鹽水，給藥組5mg/kg，陽性對照組50mg/kg。在末次注射嗎啡立即灌服不同劑量的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺和陽性對照品美洛托寧。在末次注射嗎啡3h后，腹腔注射鹽酸納絡(luò)酮6mg/kg催癮。立即將小鼠放在初篩時所用的燒杯中，記錄10min內(nèi)小鼠的跳躍次數(shù)，觀察前爪顫動、濕狗樣抖動等癥狀發(fā)生。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺能明顯減少嗎啡依賴小鼠經(jīng)納洛酮催促小鼠跳躍次數(shù)，呈劑量依賴性，同時高劑量組的其他戒斷癥狀(如前爪顫動、濕狗樣抖動)也明顯減少，表明2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺能明顯減輕啡依賴小鼠催促的戒斷癥狀。
表1 2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺(BM)對納絡(luò)酮催促后小鼠戒斷癥狀的影響

注采用t檢驗，與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001實施例四對嗎啡依賴大鼠催促戒斷癥狀的治療作用Wistar大鼠44只，♀♂兼有，體重200±10g，由軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心繁殖，二級。鹽酸嗎啡注射液(沈陽第一制藥廠制造，批號040102，規(guī)格1ml:10mg)，鹽酸納絡(luò)酮注射液(北京四環(huán)醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn)，批號0403251，規(guī)格1ml:0.4mg)，2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺，為軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所藥物化學研究室合成。實驗用器材包括注射器、燒杯、天平、灌胃器、計時器和計數(shù)器。
大鼠隨機分成4組，皮下注射(sc)鹽酸嗎啡，每日2次(8:00，16:00)，d1嗎啡的劑量為20mg/kg/d，以后每天按20mg/kg遞增，d5劑量為100mg/kg/d共5d，于末次注射鹽酸嗎啡3h后腹腔注射(ip)鹽酸納洛酮(4mg/kg)，觀察其30min內(nèi)全部戒斷癥狀并記分，以后分別在末次注射鹽酸嗎啡24h、96h后ip鹽酸納洛酮(4mg/kg)，觀察方法和指標同上。結(jié)果見表2。結(jié)果表明，2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺能明顯減少嗎啡依賴大鼠經(jīng)納洛酮催促引起的戒斷癥狀。
表2 2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺(BM)對納絡(luò)酮催促后大鼠戒斷癥狀的影響

注采用t檢驗，與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001實施例五成癮性試驗二級昆明種小鼠，18-22g，雌雄各半。二級SD大鼠，190-280g。用大鼠戊四唑誘導驚厥試驗、大鼠自然戒斷試驗、小鼠聽源性誘導驚厥試驗、大鼠條件性位置偏愛試驗和大鼠藥物辨別試驗評價了2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺產(chǎn)生身體依賴性和精神依賴性的潛力。
結(jié)果表明2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺在試驗劑量下，沒有產(chǎn)生明顯的身體依賴性和精神依賴性。
大鼠戊四唑誘導試驗從驚厥反應(yīng)率看，陽性藥苯巴比妥產(chǎn)生明顯的驚厥反應(yīng)，表明該組大鼠對苯巴比妥產(chǎn)生了明顯的身體依賴性。而2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺在日劑量達到800mg/kg時，也沒有產(chǎn)生明顯的驚厥反應(yīng)，表明在該劑量下大鼠對2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺沒有形成身體依賴性。
小鼠鈴聲刺激誘導試驗苯巴比妥組小鼠在由鈴聲刺激誘導驚厥試驗中，產(chǎn)生明顯的驚厥反應(yīng)，特別是在戒斷的第2天(P＜0.01)，表明小鼠對苯巴比妥產(chǎn)生明顯的身體依賴性。而2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺大劑量達1000mg/kg時小鼠也沒有產(chǎn)生明顯的驚厥反應(yīng)，表明在該劑量下，小鼠對2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺沒有產(chǎn)生明顯的身體依賴性。
實施例六制劑1.片劑2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺片劑如下2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺 10g乳糖 60g淀粉 30g羧甲基淀粉鈉 3g硬脂酸鎂 0.6g
HPMC(羥丙基甲基纖維素) 適量制備將處方中的原料藥與輔料，包括2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺、乳糖、淀粉等過80目篩，混勻，用2％HPMC水溶液，制粒，干燥，整粒，加入處方量的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，混勻，壓片，得到白色光澤片劑，每片含10mg的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺。
2.顆粒劑2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺顆粒劑如下2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺10g乳糖100g淀粉100gHPMC(羥丙基甲基纖維素) 適量制備將處方中的原料藥與輔料，包括2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺、乳糖、淀粉等過80目篩，混勻、用2％HPMC水溶液稀釋，制粒，干燥、分裝，每袋含10mg的2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺。
3.膠囊劑2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺膠囊劑如下2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺10g乳糖100g淀粉50g硬脂酸鎂0.8gHPMC(羥丙基甲基纖維素) 適量制備將處方中的原料藥與輔料，包括2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺、乳糖、淀粉等過80目篩，混勻、用2％HPMC水溶液，制粒，干燥，與硬脂酸鎂混勻，分裝于膠囊中，每粒含10mg的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺。
4.注射劑2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺注射劑如下2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺10mg麻油(或油酸乙酯)2ml制備稱取處方量原料藥，加注射用油，微熱攪拌使溶解，過濾，灌封于安瓿中，滅菌，得成品，每支含10mg的2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺。
權(quán)利要求
1.一種用于治療戒斷綜合征的藥物組合物，包括藥用賦形劑或載體，其特征在于活性成份為如下所示的吲哚衍生物或其藥用鹽 其中，R 選自-CH2CH2OCOR2、-CH2CH2COOR2、-CH2CH2NHCOR2、-CH2CH2CONHR2或-CH2CH2NHSO2R2；R1和R2各自獨立地選自C1-4低級烷基；X為鹵素原子。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于活性成分的結(jié)構(gòu)中，R選自-CH2CH2NHCOR2；R1和R2各自獨立地選自C1-2低級烷基；X為氯或溴原子。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于活性成分的結(jié)構(gòu)中，R選自-CH2CH2NHCOR2；R1、R2為甲基；X為溴原子。
4.下式的2-溴-N-乙?；?5-甲氧色胺在制備治療戒斷綜合征藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療阿片類物質(zhì)戒斷綜合征的藥物組合物，包括藥用載體，其活性成份為吲哚衍生物或其鹽。本藥物組合物具有以下優(yōu)點毒性??；療效明顯；無成癮性；用藥方便、安全。
文檔編號A61P25/36GK1961877SQ20051012441
公開日2007年5月16日 申請日期2005年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月11日
發(fā)明者呂秋軍, 黃榮清, 任建平, 駱傳環(huán), 肖炳坤, 陳媛媛, 溫利青, 卞廣興, 張敏 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所