專利名稱：阿比朵爾及其鹽的靜脈給藥制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種靜脈注射給藥制劑，其活性成份為阿比朵爾或其鹽及它們的溶劑化物。本發(fā)明還提供了制備阿比朵爾或其鹽靜脈給藥制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸阿比朵爾(arbidol hydrochloride)，其化學(xué)名為1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-(苯硫基甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式見式1。鹽酸阿比朵爾由前蘇聯(lián)VNIKhFI公司開發(fā)，1993年在俄羅斯上市，用于治療和預(yù)防流感和急性病毒性呼吸道感染。在流感暴發(fā)期間，阿比朵爾的有效率可達(dá)到80％。專利US5198552報(bào)道了鹽酸阿比朵爾的合成方法。
鹽酸阿比朵爾已經(jīng)上市或正在進(jìn)行研究的制劑主要是其片劑和膠囊，口服制劑生物利用度低，影響了腸道給藥和非腸道給藥劑型的開發(fā)。
采用注射途徑給藥，更能發(fā)揮阿比朵爾的藥效作用，吸收快，作用迅速，并且不受消化液及食物的影響。
式1 鹽酸阿比朵爾的結(jié)構(gòu)式發(fā)明目的本發(fā)明的目的是針對上述問題提供阿比朵爾或其鹽的靜脈給藥制劑。本發(fā)明的靜脈給藥制劑穩(wěn)定性好、無局部刺激性及毒性低，可以適應(yīng)臨床上的不同需要，并同時(shí)改善阿比朵爾的體內(nèi)吸收，提高其生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的靜脈給藥制劑，其活性成份為阿比朵爾或其鹽及它們的溶劑化物。
本發(fā)明的無機(jī)鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽。
本發(fā)明中所提到的阿比朵爾有機(jī)酸鹽中的有機(jī)酸包括甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、灑石酸、蘋果酸、焦谷氨酸、醋酸、琥珀酸等。
本發(fā)明的阿比朵爾有機(jī)酸鹽優(yōu)選為檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、焦谷氨酸鹽和乳酸鹽、琥珀酸、馬來酸；更為優(yōu)選的有機(jī)酸鹽為甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽；再一步優(yōu)選的有機(jī)酸鹽為甲磺酸鹽、酒石酸鹽；特別優(yōu)選為甲磺酸鹽。
本發(fā)明所提到的有機(jī)酸分子中可具有不對稱中心，因此包括其對映體、消旋體及其混合物。
本發(fā)明的阿比朵爾有機(jī)酸鹽也可以為未取代或被1～3個(gè)羥基任意位置取代的C1～C4直鏈或支鏈烷烴磺酸鹽，優(yōu)選為2-羥基乙磺酸鹽。
我們研究發(fā)現(xiàn)；阿比朵爾或其無機(jī)鹽在加入合適的增溶劑后可以增加水溶性。與L酒石酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、乙磺酸、檸檬酸和馬來酸、琥珀酸成鹽后也可提高阿比朵爾的水溶性，而且水溶液的pH適當(dāng)，從而改善了阿比朵爾穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)；同時(shí)所形成的鹽在水中易于釋放出阿比朵爾，從而保證它能迅速而充分地發(fā)揮藥效，為阿比朵爾在藥物上的應(yīng)用提供了新的有機(jī)酸鹽化合物形式，可用于制備注射用無菌粉末。本發(fā)明的阿比朵爾的鹽具有與阿比朵爾完全一致的藥理作用。
本發(fā)明提供的阿比朵爾或其鹽的靜脈給藥制劑，可以通過溶媒結(jié)晶無菌粉末分裝或冷凍干燥法制備，也可以是針劑。
與已有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是阿比朵爾或其鹽的靜脈給藥制劑與口服劑型相比，其達(dá)到相同的藥效所需劑量減??；注射后可快速達(dá)到藥效濃度，從而迅速發(fā)揮治療作用；無局部刺激性，靜脈滴注使用時(shí)不易產(chǎn)生靜脈炎以及其它不良反應(yīng)，穩(wěn)定性好；而且本發(fā)明的制備工藝相對簡單，易于工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明的注射劑對于嚴(yán)重的流感患者、兒童和不宜口服的患者有十分重要的意義。
本發(fā)明提供的阿比朵爾或其鹽的靜脈給藥制劑，每單位制劑(每安瓿或每瓶)含有阿比朵爾0.1～100mg(含端點(diǎn))，或含有相當(dāng)于阿比朵爾0.1～100mg(含端點(diǎn))的阿比朵爾鹽，優(yōu)選為阿比朵爾1～50mg(含端點(diǎn))，或含有相當(dāng)于阿比朵爾1～50mg(含端點(diǎn))的阿比朵爾鹽。
另外，本發(fā)明領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員可以理解的是，阿比朵爾與酸在成鹽制備過程中，為了保持特有的晶體結(jié)構(gòu)，會包含溶劑，因此，本發(fā)明阿比朵爾鹽還包括其溶劑化物。
阿比朵爾鹽的制備方法是將阿比朵爾與適宜的酸在合適的溶劑中充分混合，使阿比朵爾與酸在液體環(huán)境中接觸而形成鹽，再將溶劑通過蒸發(fā)、過濾、烘干或冷凍干燥等方法而除去，即會得到固體形態(tài)的阿比朵爾鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明的靜脈給藥制劑，可含有pH調(diào)節(jié)劑、水溶性填充劑和增溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。
pH調(diào)節(jié)劑可選自下列成份磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、馬來酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉，碳酸鈉或鉀或銨鹽、碳酸氫鈉或鉀或銨鹽。
水溶性填充劑可選自下列成份甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、明膠、聚維酮、枸櫞酸、磷酸氫二鈉和碳酸鈉填充劑。
增溶劑可選自下列成份吐溫-80、十二烷基磺酸鈉、山梨醇酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚維酮。
針劑所用溶劑可以是丙二醇、乙醇、二甲基亞砜和聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺。也可以是它們?nèi)我獗壤幕旌先軇?br> 本發(fā)明的滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、氯化鉀、葡糖糖，或者它們?nèi)我獗壤幕旌衔铩?br> 本發(fā)明的靜脈給藥制劑用于抗流感病毒治療。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果。
實(shí)驗(yàn)例1阿比朵爾、鹽酸阿比朵爾、阿比朵爾2-羥基乙磺酸鹽、阿比朵爾甲磺酸鹽、阿比朵爾L(+)酒石酸鹽、阿比朵爾檸檬酸鹽、阿比朵爾乙璜酸鹽、阿比朵爾馬來酸鹽、阿比朵爾琥珀酸鹽的水溶性表1阿比朵爾及其有機(jī)酸鹽在水中的溶解度


實(shí)驗(yàn)例2阿比朵爾、鹽酸阿比朵爾、硫酸阿比朵爾、磷酸阿比朵爾DMSO中的溶解性。
表2阿比朵爾及其無機(jī)酸鹽在DMSO中的溶解度

具體實(shí)施方式
通過下面的實(shí)施例對本發(fā)明的阿比朵爾鹽作進(jìn)一步的具體說明，但并不表示實(shí)施例對本發(fā)明的限制。
阿比朵爾的制備按照專利US5198552的方法制備。
實(shí)施例1阿比朵爾無機(jī)酸鹽的制備(1)鹽酸阿比朵爾的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至無水乙醇150mL中，室溫滴加鹽酸至pH值為3～4，0～5℃靜置過夜，抽濾，無水乙醇洗，水洗，干燥，得鹽酸阿比朵爾(C22H25BrN2O3S·HCI·H2O)50g，收率為93％。
(2)硫酸阿比朵爾的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至無水乙醇150mL中，室溫滴加硫酸的乙溶液(50％，V/V)，至pH值為3～4，0～5℃靜置過夜，抽濾，無水乙醇洗，水洗，干燥，得硫酸阿比朵爾(C22H25BrN2O3S·H2SO4)52.3g，收率為90％。
(3)磷酸阿比朵爾的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至無水乙醇150mL中，室溫滴加磷酸至pH值為3，0～5℃靜置過夜，析出白色晶狀固體，抽濾，無水乙醇洗，水洗，干燥，得磷酸阿比朵爾(C22H25BrN2O3S·H3PO5)52.3g，收率為92.5％。
實(shí)施例2阿比朵爾有機(jī)酸鹽的制備(1)阿比朵爾甲磺酸鹽的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至無水乙醇150mL中，室溫滴加甲磺酸12.5g(0.13mol)的無水乙醇溶液至阿比朵爾全部溶解，0～5℃靜置過夜，抽濾，無水乙醇洗，干燥，得阿比朵爾甲磺酸鹽(C22H25BrN2O3S·CH3SO3H)51.0g，收率為89％。
(2)阿比朵爾L(+)酒石酸鹽的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，加熱至50℃，滴加L(+)酒石酸12.5g(0.13mol)的飽和丙酮溶液，全部溶解后，冷卻至室溫，靜置過夜，抽濾，丙酮洗，干燥，得阿比朵爾L(+)酒石酸鹽(C22H25BrN2O3S·C4H6O6)54.1g，收率為86.3％(3)阿比朵爾富馬酸鹽的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，加熱至50℃，滴加富馬酸15.1g(0.13mol)的飽和丙酮溶液，全部溶解后，冷卻至室溫，靜置過夜，抽濾，丙酮洗，干燥，得阿比朵爾富馬酸鹽(C22H25BrN2O3S·C4H4O4)56.7g，收率為95.6％。
(4)阿比朵爾2-羥基乙磺酸鹽的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至異丙醇150mL中，加熱至50℃，滴加2-羥基乙磺酸16.4g(0.13mol)的異丙醇溶液，全部溶解后，冷卻至室溫，靜置過夜，抽濾，異丙醇洗，干燥，得阿比朵爾2-羥基乙磺酸鹽(C22H25BrN2O3S·C2H6O4S)48.5g。
(5)阿比朵爾蘋果酸鹽的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，室溫滴加DL-蘋果酸17.4g(0.13mol)的丙酮飽和溶液，全部溶解后，0～5℃靜置過夜，抽濾，丙酮洗，得阿比朵爾蘋果酸鹽(C22H25BrN2O3S·C4H6O5)56.7g，收率92.9％。
(6)阿比朵爾L-焦谷氨酸鹽的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至異丙醇150mL中，加熱回流狀態(tài)下，滴加L-焦谷氨酸16.8g(0.13mol)的異丙醇飽和溶液，至全部溶解后，0～5℃靜置過夜，抽濾，異丙醇洗，干燥，得阿比朵爾L-焦谷氨酸鹽(C22H25BrN2O3S·C5H7NO3)41.6g，收率68.6％。
(7)阿比朵爾檸檬酸鹽的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，滴加檸檬酸27.3g(0.13mol)的飽和丙酮溶液，全部溶解后，靜置過夜，抽濾，丙酮洗，干燥，得阿比朵爾檸檬酸鹽(C22H25BrN2O3S·C6H8O7)57.1g，收率85.4％。
(8)阿比朵爾乳酸鹽的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至叔丁醇150mL中，室溫下滴加乳酸11.7g(0.13mol)的飽和叔丁醇溶液，全部溶解后，0～5℃靜置過夜，抽濾，叔丁醇洗，干燥，得阿比朵爾乳酸鹽(C22H25BrN2O3S·C3H6O3)51g，收率89.9％。
(9)阿比朵爾乙磺酸鹽的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至異丙醇150mL中，加熱至50℃，滴加乙磺酸18.5g(0.13mol)的異丙醇溶液，全部溶解后，冷卻至室溫，靜置過夜，抽濾，異丙醇洗，干燥，得阿比朵爾2-乙磺酸鹽(C22H25BrN2O3S·C2H6O3S)50g，收率75.5％。
(10)阿比朵爾馬來酸鹽的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至乙醇150mL中，加熱至50℃，滴加馬來酸15.5g(0.13mol)的乙醇溶液，全部溶解后，冷卻至室溫，靜置過夜，抽濾，乙醇洗，干燥，得阿比朵爾馬來酸鹽(C22H25BrN2O3S·C4H7O4)50.1g，收率79.2％。
(11)阿比朵爾琥珀酸鹽的制備將阿比朵爾47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，加熱至50℃，滴加琥珀酸15.1g(0.13mol)的乙醇溶液，全部溶解后，冷卻至室溫，靜置過夜，抽濾，丙酮洗，干燥，得阿比朵爾琥珀酸鹽(C22H25BrN2O3S·C4H6O4)48.7g，收率77.5％。
實(shí)施例3注射用甲磺酸阿比朵爾粉針的制備處方

制備工藝甲磺酸阿比朵爾溶媒結(jié)晶性無菌粉末按預(yù)定量在無菌條件下分裝于抗生素玻璃瓶中即可。
實(shí)施例4注射用甲磺酸阿比朵爾粉針的制備處方


制備工藝同實(shí)施例3。
實(shí)施例5注射用甲磺酸阿比朵爾粉針的制備處方

制備工藝甲磺酸阿比朵爾溶媒結(jié)晶性無菌粉末與乳糖，在無菌條件下，混合均勻，檢查含量均勻度，分裝、壓蓋、質(zhì)檢、包裝即得。
實(shí)施例6注射用甲磺酸阿比朵爾粉針的制備處方

制備工藝同實(shí)施例5。
實(shí)施例7注射用甲磺酸阿比朵爾粉針的制備處方

制備工藝同實(shí)施例6。
實(shí)施例8注射用酒石酸阿比朵爾粉針處方


制備工藝酒石酸阿比朵爾溶媒結(jié)晶性無菌粉末與山梨醇，在無菌條件下，混合均勻，檢查含量均勻度，分裝、壓蓋、質(zhì)檢、包裝即得。
實(shí)施例9注射用2-羥基乙磺酸粉針的制備處方

制備工藝同實(shí)施例5的制備工藝。
實(shí)施例10注射用甲磺酸阿比朵爾凍干粉針的制備處方

制備工藝A、配制藥液稱取處方量阿比朵爾甲磺酸鹽原料藥及甘露醇，加注射用水1000mL，使其溶解。
B、除熱原上述藥液中加入注射用活性炭(活性炭用量為總體積的0.1～0.3％)，在60～70℃加熱20分鐘，過濾，收集濾液。
C、除菌將上述濾液按無菌操作法用除菌濾器進(jìn)行除菌濾過，用0.22μm微孔濾膜，濾過前應(yīng)先進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)，濾液送樣進(jìn)行檢查和半成品含量測定，然后分裝。
D、灌裝E、凍干-40℃以下預(yù)凍1.5～2小時(shí)，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托)真空度下升華，在游離水分去除90％以后，加溫干燥(最高溫度不得超過30℃)待溫度曲線和真空曲線分別重合后，即可視為凍干結(jié)束，凍干箱內(nèi)自動全加塞。
F、封口。
實(shí)施例11注射用酒石酸阿比朵爾凍干粉針的制備處方

制備工藝A、配制藥液稱取處方量阿比朵爾甲磺酸鹽原料藥及右旋糖苷，加注射用水2000mL，使其溶解。
B、C、D、E、F同實(shí)施例10。
實(shí)施例12硫酸阿比朵爾針劑的制備處方

制備工藝a.將硫酸阿比朵爾加丙二醇溶解，加注射用水到規(guī)定量；b.在步驟a的藥液中加入注射用活性炭于60～70℃加熱20分鐘濾過；c.灌封；d.熱壓滅菌。
實(shí)施例13鹽酸阿比朵爾針劑的制備處方

制備工藝a.將鹽酸阿比朵爾加DMSO溶解，加注射用水到規(guī)定量；
b.在步驟a的藥液中加入注射用活性炭于60～70℃加熱20分鐘濾過；c.灌封；d.熱壓滅菌。
實(shí)施例14甲磺酸阿比朵爾葡萄糖注射液處方

制備工藝a、稱取處方量的甲磺酸阿比朵爾，加入DMSO中，攪拌溶解后，加入總配置量50％的注射用水，按濃溶液量加入0.05％的活性炭，攪拌，保溫靜置15分鐘，趁熱抽濾脫炭。
b、稱取處方量的葡萄糖，溶于適量煮沸的注射用水中，使之成50％～60％的濃溶液，加入0.05％的活性炭，混勻，加熱煮沸15分鐘，趁熱濾過脫炭。
c、將上述脫炭后的溶液合并，補(bǔ)加注射用水至配制量的95％，攪勻后，用0.1mol/L鹽酸溶液適量調(diào)節(jié)藥液pH值至3.5，補(bǔ)加注射用水至全量，攪勻。
d、檢測中間體顏色、澄明度、pH值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜過濾器粗濾和0.22μm聚砜過濾器精濾。
e、灌封、壓塞、軋蓋、110℃熱壓滅菌45分鐘，燈檢、全檢合格、貼標(biāo)簽、包裝即得。
權(quán)利要求
1.一種靜脈給藥制劑，其特征在于，活性成份為阿比朵爾或阿比朵爾的鹽及它們的溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靜脈給藥制劑，其特征在于，所述阿比朵爾的鹽是無機(jī)酸鹽及它們的溶劑化物或有機(jī)酸鹽及它們的溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的靜脈給藥制劑，其特征在于，所述阿比朵爾無機(jī)酸鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；所述阿比朵爾有機(jī)酸鹽是檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、焦谷氨酸鹽和乳酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽或未取代或被1～3個(gè)羥基任意位置取代的C1～C4直鏈或支鏈烷烴磺酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的靜脈給藥制劑，其特征在于，阿比朵爾有機(jī)酸鹽是甲磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽或2-羥基乙磺酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的靜脈給藥制劑，其特征在于，阿比朵爾有機(jī)酸鹽是甲磺酸鹽、酒石酸鹽或2-羥基乙磺酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靜脈給藥制劑，其特征在于，所述制劑是通過溶媒結(jié)晶無菌粉末分裝而得或冷凍干燥法制備的注射劑或輸液制劑和針劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靜脈給藥制劑，其特征在于，所述制劑可含有pH調(diào)節(jié)劑、水溶性填充劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、有機(jī)溶媒和增溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的靜脈給藥制劑，其特征在于，所述的pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、馬來酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉或鉀或銨鹽、碳酸氫鈉或鉀或銨鹽；所述的水溶性填充劑選自甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、明膠、聚維酮、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、碳酸鈉；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖或者它們?nèi)我獗壤幕旌衔?；所述有機(jī)溶媒，選自丙二醇、乙醇、二甲基亞砜和聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺或者它們?nèi)我獗壤幕旌衔?；所述增溶劑選自吐溫-80、十二烷基磺酸鈉、山梨醇酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油或聚維酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靜脈給藥制劑，其特征在于，每單位制劑含有阿比朵爾0.1～100mg，或相當(dāng)于阿比朵爾0.1～100mg的阿比朵爾鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靜脈給藥制劑，其特征在于，每單位制劑含有阿比朵爾1～50mg，或相當(dāng)于阿比朵爾1～50mg的阿比朵爾鹽。
11.權(quán)利要求6所述的靜脈給藥制劑的制備方法，其特征在于，所述冷凍干燥法制備的注射用制劑的制備方法，包括下列步驟a.配制藥液將阿比朵爾或其鹽加與藥物可接收的載體混勻，加注射用水溶解，并至規(guī)定量；b.除熱原在步驟a的藥液中加入注射用活性炭于60～70℃加熱20分鐘濾過；c.除菌將步驟b的濾液用除菌濾器進(jìn)行除菌濾過；d.灌裝用管制抗生素瓶進(jìn)行無菌灌裝；e凍干在低溫真空下進(jìn)行冷凍干燥；所述的溶媒結(jié)晶無菌粉末分裝的制備方法，包括將溶媒結(jié)晶的阿比朵爾或其鹽于無菌條件下直接分裝，或?qū)⑵渑c水溶性填充劑接觸混合的步驟。所述輸液制劑和針劑的制備方法包括以下步驟a.將阿比朵爾或其鹽加入靜脈給藥可接受的有機(jī)溶媒中溶解，加入藥物可接收的載體混勻，加注射用水到規(guī)定量；b.調(diào)節(jié)pH值；c.在步驟b的藥液中加入注射用活性炭于60～70℃加熱20分鐘濾過；d.灌封；e.滅菌。
12.權(quán)利要求1的靜脈給藥制劑在制備用于抗流感病毒治療的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿比朵爾及其鹽的靜脈給藥制劑及制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明提供了制備阿比朵爾或其鹽的靜脈給藥制劑的方法，及該靜脈給藥制劑在抗流感病毒方面的應(yīng)用。
文檔編號A61K9/19GK1792362SQ200510124240
公開日2006年6月28日 申請日期2005年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月29日
發(fā)明者史秀蘭, 徐華 申請人:沈陽中海生物技術(shù)開發(fā)有限公司, 湖北華恒醫(yī)藥有限公司