專(zhuān)利名稱(chēng):治療炎性疼痛的方法與組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明一般涉及疼痛處理領(lǐng)域,尤其是對(duì)炎性痛的處理,而不引 起明顯鎮(zhèn)靜作用。更特別地,本發(fā)明提供了治療、緩解、防止、減弱 或其他方式改善炎性痛癥狀的方法、程序、組合物和裝置。
背景技術(shù):
主題說(shuō)明書(shū)提供的與參考文獻(xiàn)書(shū)目有關(guān)的細(xì)節(jié)在說(shuō)明書(shū)結(jié)尾列出。
本說(shuō)明書(shū)中提到的任何現(xiàn)有技術(shù)的參考文獻(xiàn)不是,也不應(yīng)被認(rèn)為 是一種肯定或暗示該現(xiàn)有技術(shù)形成了任何國(guó)家的公共普遍知識(shí)的一部 分。
炎性痛是在細(xì)胞水平對(duì)組織完整性損傷造成的。它可與穿透性創(chuàng) 傷、燒傷、極端凍傷、骨折、關(guān)節(jié)炎、自身免疫狀況、過(guò)度拉傷、感 染和血管收縮有關(guān)聯(lián)。多種化學(xué)因素通過(guò)直接影響傷害感受器或使之 對(duì)接觸或移動(dòng)敏感來(lái)介導(dǎo)發(fā)炎過(guò)程。
非甾體抗炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDS)
是最有效并最常用來(lái)治療炎性痛。它們的目標(biāo)都是通過(guò)抑制環(huán)氧合酶 來(lái)抑制前列腺素的產(chǎn)生。它們提供的益處是改善疼痛,但帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn) 眾所周知,包括不希望的腸胃影響以及對(duì)皮膚、腎臟、肝臟和血液形 成的器官的不利影響。與NSAIDS相關(guān)聯(lián)的副作用包括胃病、高血壓、 腎臟損害、增加了的心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)、胃灼熱、漬瘍和腸胃出血、 過(guò)敏反應(yīng)及其他副作用。
第一代NSAIDS的問(wèn)題主要是與由抑制C0X1,而不是COX2引 起的副作用相關(guān)。COX1涉及到組織的營(yíng)養(yǎng)性及恢復(fù)活性,而COX2 涉及到炎性痛?;诖嗽?, 一直集中在COX2的選擇性抗炎癥藥物 上。新的環(huán)氧化酶特異性抑制劑具有較好的安全系數(shù),因?yàn)樗鼈兪?COX1的弱抑制劑。COX2特異的抗炎癥藥物的釋放具有略為降低的
8風(fēng)險(xiǎn)性。然而,因?yàn)樗鼈兊牟焕饔?,幾種COX2特異的抗炎癥藥物
已不再出售,包括伐地考昔(Bextra)和萬(wàn)絡(luò)(Vioxx)。 例如,伐地 考昔被與罕見(jiàn)和嚴(yán)重皮膚狀況風(fēng)險(xiǎn)的增加及心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加聯(lián)系起 來(lái)。萬(wàn)絡(luò)被與心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)的增加聯(lián)系起來(lái)。進(jìn)而,西樂(lè)葆 (Celebrex)被與心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)的增加聯(lián)系起來(lái),并被TGA放 進(jìn)了"黑盒子"。嚴(yán)重的副作用的風(fēng)險(xiǎn)及使用NSAIDS的死亡率可以是 顯著的,相應(yīng)地,很多有炎性痛并需要長(zhǎng)期治療的人不能安全地使用 NSAIDS。
類(lèi)固醇類(lèi)化合物,尤其是皮質(zhì)類(lèi)固醇,也被應(yīng)用于治療炎性痛。 皮質(zhì)類(lèi)固醇的使用可以非常地有效,尤其是當(dāng)遞送到炎癥的位點(diǎn)。然 而,頻繁使用該類(lèi)藥物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用,包括骨質(zhì)疏松、垂體下 視丘軸的破壞、高血壓、升高的眼壓、體液潴留和體重上升。長(zhǎng)期使 用被聯(lián)系到白內(nèi)障、高血糖、增加的感染風(fēng)險(xiǎn)、肌肉無(wú)力、骨質(zhì)疏松 和減慢的傷口愈合。
最后,其他化合物例如牛硫磺軟骨素,雙醋瑞因和氨基葡萄糖硫 酸鹽顯示具有改善與關(guān)節(jié)組織變性有關(guān)聯(lián)的炎性痛的有益療效,但這 類(lèi)化合物作用緩慢并在治療炎性痛上比NSAIDS的效果弱。
有發(fā)展對(duì)炎性痛的安全,有效的短期及長(zhǎng)期治療方法的需要。
發(fā)明內(nèi)容
在本說(shuō)明書(shū)和后面的權(quán)利要求中,除非上下文另行要求,術(shù)語(yǔ)"包 含",及變異如"包括"和"包含"要自始至終被理解為隱含著包括一個(gè)所 述的整數(shù)或步驟或一組整數(shù)或步驟,而不排除任何其他的整數(shù)或步驟 或一組整數(shù)或步驟。
本發(fā)明提供了治療、緩解、防止、減弱或其他改善受治療者與炎 性痛關(guān)聯(lián)的癥狀的方法和組合物。所述的"炎性痛"包括與組織受傷有 關(guān)的疼痛及造成的發(fā)炎過(guò)程。特別的,考慮了一種對(duì)炎性痛引起止痛 反應(yīng),而不引起哺乳動(dòng)物的鎮(zhèn)靜作用的方法,該方法包括給予該哺乳 動(dòng)物一定量的神經(jīng)激肽(neurokinin, NK)拮抗劑與一個(gè)神經(jīng)興奮抑制 劑的組合,該組合對(duì)降低與炎癥過(guò)程相關(guān)的疼痛感覺(jué)水平或以其他方 式改善疼痛感覺(jué)中有效。方便地,使用NK拮抗劑和神經(jīng)興奮抑制劑組合獲得的止痛水平或無(wú)鎮(zhèn)靜作用比單獨(dú)使用任一種得到的水平要 術(shù)語(yǔ)"鎮(zhèn)靜作用"包括明顯的鎮(zhèn)靜作用。
此處使用的NK拮抗劑定義為任何抑制、降低或阻礙或其他方式
削弱神經(jīng)激肽l (NK1)、神經(jīng)激肽2 (NK2)或物質(zhì)P活性的化合物。 該化合物可直接與NK1、 NK2或物質(zhì)P發(fā)生作用,或選擇性地與這些 化合物,如NK1、 NK2或NK3的任一靶受體作用。
此處提供的和在一個(gè)特定具體實(shí)施方式
中的NK拮抗劑的例子為 NK1拮抗劑。在其他特定的具體實(shí)施方式
中,NK拮抗劑為NK2或NK3 的拮抗劑。
另一方面提供了一種在受炎性痛困擾的哺乳動(dòng)物中,通過(guò)并行地, 分別地或連續(xù)地給予一個(gè)或更多NK拮抗劑引起止痛反應(yīng),而不引起 鎮(zhèn)靜作用的方法,其中一個(gè)或更多止痛化合物由下表中抑制或降低神 經(jīng)興奮的化合物中選出?;衔锿ㄟ^(guò)減弱、降低或阻礙傳至大腦的痛 信號(hào)來(lái)降低或抑制神經(jīng)興奮功能。此處,這些化合物會(huì)被稱(chēng)為"神經(jīng)興 奮阻滯劑"、"興奮阻滯劑"、"神經(jīng)興奮抑制劑"和"神經(jīng)興奮拮抗劑"。 這些化合物包括,但不局限于,氟吡丁 (fliipirtine)或其藥學(xué)上可接受 的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物、瑞替加濱(retigabine)、導(dǎo)致神經(jīng)鉀 通道開(kāi)啟的化合物、鈉通道的阻滯劑、CB2受體的調(diào)節(jié)子、TRPV1受 體的調(diào)節(jié)子、局部麻醉劑、阿片樣物質(zhì)、神經(jīng)類(lèi)固醇、a2腎上腺素受 體拮抗劑、NSAIDS、 NMDA拮抗劑和鈣通道拮抗劑。NK拮抗劑和神 經(jīng)興奮抑制劑以有效降低炎性痛癥狀的數(shù)量用藥。該有效量被認(rèn)為是 協(xié)同有效劑量。此外,被治療者可基于疼痛類(lèi)型被特殊選擇,對(duì)特定 患者或被治療者的選擇步驟構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)方面。
在一方面,神經(jīng)興奮抑制劑是阿片樣物質(zhì)(opioid),例如,但不 局限于,芬太尼(fentanyl)、氧可酮(oxycodone)、可待因(codeine)、 雙氫可待因(dihydrocodeine ) 、 二氫可待因酮烯醇乙酸鹽 (dihydrocodeinone enol acetate)、 嗎啡(morphine )、 二氫脫氧嗎口非 (desomorphine)、阿樸嗎啡(apomorphine) 、 二乙酰嗎啡(海洛因、 diamorphine)、哌替叮(pethidine)、美沙、酮(methadone)、右方定丙氧吩 (dextropropoxyphene )、 噴4也佐辛(鎮(zhèn)痛新,pentazocine)、右嗎拉月安(dextromoramide )、 氧嗎口非酉同 (oxymorphone )、 氫嗎啡酮 (hydromorphone) 、 二氧嗎啡(dihydromorphine )、另卩可丁 (noscapine)、 帕非林鹽酸鹽(papverine)、阿片全堿(papvertum )、阿芬太尼 (alfentanil)、 丁丙諾啡(buprenorphine)和曲馬朵(tramadol),及其 藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物以及阿片類(lèi)激動(dòng)劑。
另一方面還涉及引起止痛反應(yīng),但不引起明顯的鎮(zhèn)靜作用的一個(gè) 或更多NK拮抗劑與氟必定或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物 或類(lèi)似物的組合在制備治療炎性痛的藥物的用途。
更進(jìn)一步的方面涉及一個(gè)或更多NK拮抗劑和神經(jīng)興奮抑制劑, 如氟吡丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物在制備對(duì) 炎性痛有止痛反應(yīng)的一個(gè)或更多單獨(dú)的或組合的藥物中的用途。優(yōu)選 地,止痛作用的引起不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中, NK拮抗劑是對(duì)NK1受體特異的并與如氟吡丁或瑞替加濱的神經(jīng)興奮 抑制劑組合。
又一方面還涉及一個(gè)或更多NK拮抗劑和一個(gè)或更多鈉通道阻滯 劑在制備引起對(duì)炎性痛止痛反應(yīng),優(yōu)選地,不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用的 藥物中的用途。鈉通道阻滯劑包括,但不局限于拉莫三嗪(lamotrogine) 和美西律(mexilentine)或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi) 似物。
此外,NK拮抗劑可與一個(gè)或更多局部麻醉劑組合使用,局部麻醉 劑例如,但不局限于利多卡因(lignocaine)、布比卡因(bupivacaine)、 羅哌卡因(ropivacaine)禾Q普魯卡因丁卡因(procaine tetracaine)或其 藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。該組合被提出可對(duì)炎 性痛引起止痛反應(yīng),優(yōu)選地,不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用。
此外,NK拮抗劑可與一個(gè)或更多TRPV1受體的調(diào)節(jié)子組合使用, TRPV1受體的調(diào)節(jié)子例如,但不局限于辣椒素、辣椒平(capsazepine)、 Nb-VNA、 Nv-VNA、 SB-705498和極樂(lè)醯胺(anadamide)或其藥學(xué)上 可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。該組合被提出可對(duì)炎性痛引 起止痛反應(yīng),優(yōu)選地,不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用。
更進(jìn)一步,NK拮抗劑可與一個(gè)或更多CB2受體的調(diào)節(jié)子組合使 用,CB2受體的調(diào)節(jié)子例如,但不局限于SR144528、 AM630和極樂(lè)醯胺(anadamide)或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。 該組合被提出可對(duì)炎性痛引起止痛反應(yīng)但不引起明顯的鎮(zhèn)靜作用。
所述的"神經(jīng)興奮抑制劑"也可包括鈉通道阻滯劑,局部麻醉劑, TRPV1受體調(diào)節(jié)子和/或CB2受體的調(diào)節(jié)子。同樣地,鈉通道阻滯劑, 局部麻醉劑,TRPV1受體和/或CB2受體的調(diào)節(jié)子也可為神經(jīng)興奮抑 制劑。
也提供在哺乳動(dòng)物中對(duì)炎性痛引起止痛反應(yīng)而不伴有明顯的鎮(zhèn)靜 作用的傳遞系統(tǒng),包括NK拮抗劑和可降低或抑制神經(jīng)興奮的化合物, 或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。在一方面被選擇 的NK拮抗劑從阿瑞吡坦(Aprepitant)、拉吡坦(Lanpepitant)、 CP-99,994、 SDZ NKT 343、依洛吡坦(Ezlopitant)、 CP-96345、 CP-99994、 CP-122721、 MK-869、 GR 205171、 RP 67580、達(dá)吡坦(Dapitant)、拉 奈吡坦(Lanepitant)、諾羅坦(Noloitanium)、沙瑞度坦(Sarefutant)、 卡索吡坦(Casopitant)和/或維替吡坦(Vestipitant)中選擇一個(gè)或更 多。該傳遞系統(tǒng)可為,例如,霜?jiǎng)┗蜃⑸鋭徛蚩刂漆尫诺淖⑸?劑,持續(xù)釋放或緩慢釋放的制劑,或一個(gè)防干擾制劑,或一個(gè)藥物制 劑,或包衣于支架(stent)、導(dǎo)管或其他為使用醫(yī)藥程序而設(shè)計(jì)的機(jī)械 裝置。
此外,根據(jù)本發(fā)明的化合物還可通過(guò)其中包括口服、透粘膜、直 腸包括通過(guò)栓劑、皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜、胃內(nèi)、鼻內(nèi)、鞘內(nèi)、透 皮或腸內(nèi)或注射入關(guān)節(jié)的方式給予。在本發(fā)明特別優(yōu)選的形式中,化 合物是口服或透皮給予。
炎性痛的例子包括,但不局限于,類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎 (osteo-arthritis)、牛皮癬關(guān)節(jié)病、與其他炎癥和自身免疫狀況相關(guān)的 關(guān)節(jié)炎、與變性的狀況如腰背勞損,機(jī)械性背痛或錐盤(pán)疾病相關(guān)的關(guān) 節(jié)炎、術(shù)后疼痛、來(lái)自于受傷如軟組織挫傷或韌帶緊張或骨碎的疼痛、 來(lái)自于膿腫(abscess)或蜂窩織炎(cellulitis)的疼痛、來(lái)自于纖維組 織病(fibrositis)或肌炎(myositis)的疼痛。
炎性痛經(jīng)常與炎癥性疾病相關(guān)聯(lián)。這里使用的"炎癥性疾病和紊 亂"包含那些導(dǎo)致一個(gè)或更多炎癥反應(yīng)的癥狀的疾病和紊亂,其癥狀如
紅、腫、痛和在某些區(qū)域有熱的感覺(jué)。炎性痛經(jīng)常與以下疾病相關(guān)聯(lián):粉刺、咽峽炎(angina)、關(guān)節(jié)炎、吸入性肺炎(aspirationpneumonia)、 疾病、積膿癥(empyema)、腸胃炎(gastroenteritis),炎癥、腸感冒
(intestinal flu)、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis , NEC)、 骨盆炎(pelvic inflammatory disease, PID),卩因炎(pharyngitis)、月匈月莫 炎(pleurisy)、發(fā)炎疼痛的咽喉(raw throat)、發(fā)紅(redness)、變紅
(mbor)、咽喉疼痛、胃感冒和尿道感染、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng) 病 (Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy ) 、 f曼f生炎癥f生 脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy)和術(shù)后疼痛。相應(yīng)的,本發(fā)明的組合物和方法 改善或降低或預(yù)防或治療與炎癥過(guò)程關(guān)聯(lián)的疼痛,不伴有引起明顯的 鎮(zhèn)靜作用。
這里提供了用來(lái)治療炎性痛,不伴有引起明顯鎮(zhèn)靜作用的方法和 組合物。如此處所用,短語(yǔ)"不伴有引起明顯的鎮(zhèn)靜作用"意思是引起 止痛的效果,不伴有引起明顯的對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能(如注意力或失眠 wakefulness)的認(rèn)知上的或一般性的削弱。該效果在認(rèn)知上導(dǎo)致一個(gè) 在衡量上的變化,造成一個(gè)對(duì)引起止痛作用的組合藥物的錯(cuò)誤結(jié)論。
在一方面,NK拮抗劑與氟吡丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、 同系物或類(lèi)似物組合使用。氟吡丁以藥劑量為約0.5 mg/kg到約20 mg/kg,以用藥間隔為約1小時(shí)到約50小時(shí)給予,且可在使用NK拮 抗劑之前,同時(shí)或之后給予。
在一個(gè)特定的具體實(shí)施方式
中,哺乳動(dòng)物是指人類(lèi)。接受治療者 或一組接受治療者可基于所經(jīng)受的疼痛類(lèi)型來(lái)選擇。疼痛"類(lèi)型"也可 基于接受治療者描述的癥狀主觀(guān)決定。因此,治療程序被考慮為包含 根據(jù)疼痛癥狀選擇接受治療者和給接受治療者使用NK拮抗劑和神經(jīng) 興奮抑制劑,其中該治療不導(dǎo)致明顯的鎮(zhèn)靜作用。
進(jìn)一步的方面提供了一個(gè)可以進(jìn)行控制釋放選自NK拮抗劑和神 經(jīng)興奮抑制劑中的活性化合物的系統(tǒng),其中該系統(tǒng)包括
(a) 包含有效量的第一活性化合物,并具有確定的幾何形狀的存 放核心,和
(b) 應(yīng)用于該存放核心的支持平臺(tái),其中該支持平臺(tái)包括第二活 性化合物,和至少一個(gè)選自由下列物質(zhì)組成的群組的化合物(i) 一種與水或水相液體接觸時(shí)膨大的聚合材料和一種成膠聚 合材料,其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間,和
(ii) 一種單個(gè)具有膨大和成膠性質(zhì)的聚合材料,其中該支持平 臺(tái)是應(yīng)用于該存放核心的一個(gè)具有彈性的支持物,以便該具有彈性的 支持物部分覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用 產(chǎn)生的變化而改變,以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
這里所使用的第一活性化合物是(i) 一個(gè)或更多NK拮抗劑或(ii) 一個(gè)或更多神經(jīng)興奮抑制劑。第二活性化合物可為上述(i)或(ii)。
在另一方面,描述了一個(gè)可以控制釋放NK拮抗劑和一個(gè)神經(jīng)興
奮抑制劑的系統(tǒng),該系統(tǒng)包括
(a) 包含有效量的該NK拮抗劑和該神經(jīng)興奮抑制劑的存放核心;
及
(b) 應(yīng)用于該存放核心的支持平臺(tái),其中該支持平臺(tái)包括至少一
個(gè)選自由下列物質(zhì)組成的群組的化合物
(0 —種與水或水相液體接觸時(shí)膨大的聚合材料和一種成膠聚 合材料,其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間,禾口
(ii) 一種單個(gè)具有膨大和成膠性質(zhì)的聚合材料,其中該支持平 臺(tái)是應(yīng)用于該存放核心的一個(gè)具有彈性的支持物,以便該具有彈性的 支持物部分覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用 產(chǎn)生的變化而改變,以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
圖1為對(duì)用來(lái)檢測(cè)本發(fā)明組合物功效的疼痛程序的示意圖。
圖2為在用Von Frey纖維評(píng)定卡拉膠(carrageenan)誘導(dǎo)的異常 性疼痛逆轉(zhuǎn)中,阿瑞吡坦與生理鹽水對(duì)照和加巴噴丁 (GABAPentin), 50mg/kg比較的劑量反應(yīng)曲線(xiàn)的示意圖。
圖3為在用Von Frey纖維評(píng)定卡拉膠誘導(dǎo)的異常性疼痛逆轉(zhuǎn)中, 氟吡丁與與生理鹽水對(duì)照和50mg/kg GABAPentin比較的劑量反應(yīng)曲 線(xiàn)的示意圖:與阿瑞吡坦同時(shí)給予的效果為3.12 mg/kg。
1具體實(shí)施例方式
應(yīng)被理解的是,除非另外指出,本發(fā)明不局限于對(duì)組分的具體配 方、制備方法、劑量方案、治療方法、使用及其他,因?yàn)檫@些可以是 多樣的。還應(yīng)理解的是,這里使用的命名法只用于說(shuō)明特定具體實(shí)施 方式,并無(wú)意于局限。
"一個(gè)"、"一種"和"所述的"的單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)的方面,除非內(nèi) 容明確指出不同。因此,例如,所述的"一個(gè)阿片樣物質(zhì)"包括一個(gè)單 個(gè)阿片樣物質(zhì),和兩個(gè)或多個(gè)阿片樣物質(zhì);所述的"NK拮抗劑"包括一 個(gè)單個(gè)拮抗劑,和兩個(gè)或多個(gè)拮抗劑,所述的"本發(fā)明"包括本發(fā)明或 該發(fā)明的一個(gè)方面或多個(gè)方面。
本公開(kāi)中,以下命名法根據(jù)下述定義來(lái)陳述。
在這里,術(shù)語(yǔ)"化合物"、"試劑"、"活性試劑"、"化學(xué)試劑"、"藥 學(xué)上的活性試劑"、"藥劑"、"活性"和"藥"交替使用來(lái)表示可引起想要 的藥學(xué)上的和/或生理上的效果的化學(xué)混合物。這些術(shù)語(yǔ)還包括藥學(xué) 上可行的和那些特別提起的活性試劑的藥學(xué)上有活性的成分,那些活 性試劑包括,但不局限于,鹽、酯、酰胺、前藥(prodmgs)、活性代 謝物、同系物和其他類(lèi)似的。當(dāng)術(shù)語(yǔ)"化合物"、"試劑"、"活性試劑"、 "化學(xué)試劑"、"藥學(xué)上的活性試劑"、"藥劑"、"活性"和"藥"在使用時(shí), 應(yīng)理解應(yīng)包括活性試劑本身以及藥學(xué)上可行的,藥學(xué)上有活性的鹽、 酯、酰胺、麻醉藥、活性代謝物、同系物等。
所述的"化合物"、"試劑"、"活性試劑"、"化學(xué)試劑"、"藥學(xué)上的 活性試劑"、"藥劑"、"活性"和"藥"包含兩種或多種活性的組合,如兩 個(gè)或多個(gè)阿片樣物質(zhì)。"組合"也包括多重部分的組分如一種雙重組分, 其中試劑是分別提供的,并分別給予或配藥,或在配藥前混合在一起。
例如, 一個(gè)多重組分的制藥包可具有分別保持的兩種或多種活性 試劑。該制藥包可帶有使用說(shuō)明。該使用說(shuō)明可為治療程序的形式。
這里使用的術(shù)語(yǔ), 一個(gè)試劑的"有效量"和"治療上的有效量",指該 試劑(例如NK拮抗劑和/或氟吡啶)用來(lái)提供被要求的療效或生理 效應(yīng)或結(jié)果,包括實(shí)現(xiàn)減少疼痛,如與炎性痛相關(guān)的特異性疼痛的充 分含量。不利作用,例如副作用(例如明顯的鎮(zhèn)靜作用)有時(shí)與所需的治療作用同時(shí)出現(xiàn);因此,執(zhí)業(yè)者在確定什么是"有效量"時(shí)平衡可 能的益處和可能的風(fēng)險(xiǎn)。每個(gè)接受治療受治療者所需的準(zhǔn)確的含量依 其種類(lèi)、年齡、受治療者的總體狀況、給予方式和等等其他的會(huì)有不 同。因此,有可能不能指定一個(gè)確定的"有效量"。然而,在任何受治 療者的狀況下一個(gè)合適的"有效量"可被該領(lǐng)域技術(shù)人員只使用常規(guī)實(shí) 驗(yàn)確定。特別地,這里說(shuō)明的方法和組合物包括用來(lái)得到抑制炎性痛, 不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用的治療程序。
"藥學(xué)上可被接受的"載體、賦形劑或稀釋劑是指制藥媒介物,包 括不為生物上或等等不受歡迎的材料,也就是,該材料可能與選擇出 的不導(dǎo)致任何或明顯不利反應(yīng)的活性試劑一起被用藥于接受治療者。 載體可包括賦形劑和其他附加物如稀釋劑、去污劑、染色劑、潤(rùn)濕劑 或乳化劑、pH緩沖試劑、防腐劑,和其它類(lèi)似的。
類(lèi)似地,這里提供的"藥學(xué)上可被接受的"鹽、酉旨、酰胺、前藥或 化合物的衍生物是指不為生物上或以其他方式不受歡迎的鹽、酉旨、酰 胺、前藥或衍生物。
這里使用的術(shù)語(yǔ)"治療"和"處理"指對(duì)被治療的狀況所關(guān)聯(lián)的疼痛 的強(qiáng)度和/或頻度的減弱、對(duì)疼痛癥狀和/或隱藏的致痛原因的去除、 對(duì)所發(fā)生的與疼痛關(guān)聯(lián)的狀況和/或隱藏的致痛原因的預(yù)防及對(duì)來(lái)自 于身體狀況的疼痛的改進(jìn)或矯正或改善。因此,這里提出的治療減輕 疼痛,但可能不依賴(lài)于被治療的身體狀況。
"治療"一個(gè)接受治療者可涉及治療身體狀況和減輕炎性痛。
這里使用的"接受治療者"指一種動(dòng)物,包括哺乳動(dòng)物,其包括可 受益于本發(fā)明的制藥配方和方法的人??墒芤嬗谀壳罢f(shuō)明的制藥配方 和方法的動(dòng)物類(lèi)型不受限制。 一個(gè)不管是人或非人動(dòng)物的接受治療者 是指一個(gè)個(gè)體、患者、動(dòng)物、寄主或接受者。這里說(shuō)明的化合物和方 法在人類(lèi)醫(yī)藥、獸醫(yī)藥及一般的,家畜或野生動(dòng)物飼養(yǎng)上都有應(yīng)用。
如上所指示的,該方法和組成適于人或其他靈長(zhǎng)類(lèi)如猩猩、大猩 猩、狨以及家畜、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、寵物或被捕獲的野生動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物包括小鼠、大鼠、兔、猿猴動(dòng)物、荷蘭豬和倉(cāng)鼠。兔、 嚙齒類(lèi)和猿猴動(dòng)物提供了方便的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)或動(dòng)物模型。家畜包括綿羊、 奶牛、家豬、山羊、馬和驢。在一方面,(本發(fā)明)提供了一種對(duì)哺乳動(dòng)物的炎性痛引起止痛反 應(yīng),不引起明顯的鎮(zhèn)靜作用的方法。在這一上下文中術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物" 是意在既包括人也包括其他哺乳動(dòng)物如實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在一個(gè)具體實(shí)施方 式中,本方面還包括用來(lái)選擇有炎性痛的受治療者作為治療的接受者 的步驟。選擇過(guò)程包括對(duì)炎性痛的癥狀或可能造成炎性痛的身體狀況 的癥狀的評(píng)定。
術(shù)語(yǔ)"炎性痛"意在說(shuō)明由炎癥過(guò)程產(chǎn)生的急性和慢性疼痛的子 集,如在感染、關(guān)節(jié)炎和與瘤或腫塊相關(guān)的肥大的狀況下可能出現(xiàn)的 疼痛。因此,與腫瘤或癌癥關(guān)聯(lián)的疼痛被認(rèn)為是在炎性痛的分類(lèi)以?xún)?nèi) 的。與炎性痛關(guān)聯(lián)的身體狀況包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、牛 皮癬關(guān)節(jié)病、與其他炎癥和自身免疫狀況、與變性的狀況關(guān)聯(lián)的關(guān)節(jié) 炎,如腰背勞損、機(jī)械性背痛或背錐盤(pán)疾病、術(shù)后疼痛、來(lái)自于受傷 如軟組織挫傷或韌帶緊張或骨碎、膿腫或蜂窩織炎、纖維組織病或肌 炎的疼痛。
在這里說(shuō)明的某些方法里,對(duì)受炎性痛困擾的哺乳動(dòng)物接受治療 者如人的止痛反應(yīng)不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用。在該上下文中, 一個(gè)接受 治療的受治療者也指一個(gè)"患者"、"目標(biāo)"或"接受者"。在此上下文中術(shù) 語(yǔ)"止痛作用"和"止痛反應(yīng)"意在說(shuō)明一個(gè)降低對(duì)痛覺(jué)的敏感的狀態(tài),并 不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用和在一具體實(shí)施方式
中不伴有經(jīng)過(guò)接觸而產(chǎn)生 的影響。在另一方面,對(duì)痛覺(jué)的敏感性降低了至少10%、至少20%、
至少50%、至少70%或至少85%,其中包括至少I(mǎi)O、 11、 12、 13、 14、
15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、 25、 26、 27、28、 29、
30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、 40、 41、 42、43、 44、
45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、 55、 56、 57、58、 59、
60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、 70、 71、 72、73、 74、
75、76、77、78、79、80、81、82、83、84或85%。在另一-方面,對(duì)
炎性痛的敏感性是全部或大體全部去除的。為評(píng)估據(jù)本發(fā)明所述方法
引起對(duì)與痛覺(jué)缺失相關(guān)的痛敏感性的降低水平,使用如簡(jiǎn)明McGill痛 量表和/或?qū)μ弁磸?qiáng)度的視覺(jué)模擬比例和/或?qū)μ弁磸?qiáng)度的口頭評(píng)定 比例和/或?qū)μ弁磸?qiáng)度的語(yǔ)言等級(jí)比例和/或用VonFrey纖維或類(lèi)似 設(shè)備測(cè)量的測(cè)試是可能的。這些測(cè)試是本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
相應(yīng)地,考慮了一種在哺乳動(dòng)物中用來(lái)誘導(dǎo)對(duì)炎性痛的止痛反應(yīng) 而不引起明顯鎮(zhèn)靜作用的方法,其包括給接受治療者以一定量的NK 拮抗劑和神經(jīng)興奮抑制劑或其具有降低或改善痛感水平的藥學(xué)上有活 性的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。特定的神經(jīng)興奮抑制劑的例子包 括氟吡丁和瑞替加濱或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似
另一反面涉及一種引起止痛反應(yīng)但不給受炎性痛困擾的哺乳動(dòng)物 以明顯鎮(zhèn)靜作用的方法,通過(guò)并行地,分別地或循序地給哺乳動(dòng)物用 以有效降低或改善炎性相關(guān)痛感水平但不引起明顯鎮(zhèn)靜作用的一定量 的NK拮抗劑以及神經(jīng)興奮抑制劑,如氟吡丁或瑞替加濱,或其藥學(xué) 上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。
還有一方面對(duì)治療炎性而不引起明顯鎮(zhèn)靜作用的組合治療的考
慮,其中對(duì)疾病,狀況或病理的治療的實(shí)施與使用NK拮抗劑和神經(jīng)
興奮抑制劑如氟吡丁或瑞替加濱,或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、 同系物或類(lèi)似物的疼痛治療所關(guān)聯(lián)。
還有一方面提供了一種引起炎性痛的止痛反應(yīng)但不給哺乳動(dòng)物以 明顯鎮(zhèn)靜作用的方法,其包括,給予接受治療者一定量有效降低或改
善炎性相關(guān)痛感水平但不引起明顯鎮(zhèn)靜作用的NK拮抗劑和鈉通道阻 滯劑包括,但不局限于拉莫三嗪(lamotrogine)和美西律(mexilentine) 或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。
尚有另一方面針對(duì)一個(gè)以引起炎性痛的止痛反應(yīng)而不引起哺乳動(dòng) 物明顯鎮(zhèn)靜作用的方法,其包括,給接受治療者給予一定量有效降低 或改善炎性相關(guān)痛感水平但不引起明顯鎮(zhèn)靜作用的NK拮抗劑和周部 麻醉劑如利多卡因、布比卡因、羅哌卡因和普魯卡因丁卡因或其藥學(xué) 上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。
此外,NK拮抗劑可與一個(gè)或更多TRPV1受體的調(diào)節(jié)子組合,例 如,但不局限于辣椒素、辣椒平(capsazepine)、 Nb-VNA、 Nv-VNA、 SB-705498和極樂(lè)醯胺(anadamide)或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、 同系物或類(lèi)似物。
更進(jìn)一歩的,該NK拮抗劑可與一個(gè)或更多CB2受體的調(diào)節(jié)子組合,例如,但不局限于SR144528、 AM630和極樂(lè)醯胺(anadamide)
或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。
該止痛效果不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用。
術(shù)語(yǔ)"明顯的鎮(zhèn)靜作用"是用以傳達(dá)這里所說(shuō)明的方法(和組成) 不造成患者或接受治療者顯示出其顯著的,可見(jiàn)的或明顯的倦睡或神 志喪失的鎮(zhèn)靜作用的水平。因此,這里的治療方法和組成不造成患者 的干擾或抑制日常生活活動(dòng)的欲睡或倦睡,如為人類(lèi)主體駕駛機(jī)動(dòng)車(chē) 或操作機(jī)械,或?yàn)閯?dòng)物主體飼養(yǎng)和梳整。不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用還表 示引起止痛效果,不導(dǎo)致顯著的認(rèn)知上的或一般上的神經(jīng)系統(tǒng)功能(如 注意力或覺(jué)醒力)的損害。這種在認(rèn)知上的效果可導(dǎo)致度量上的變化, 以導(dǎo)致對(duì)疼痛的水平或類(lèi)型或癥狀改善的效果的錯(cuò)誤結(jié)論。
術(shù)語(yǔ)"NK拮抗劑"是用以涵蓋已知的和仍尚未知的對(duì)治療哺乳動(dòng) 物疼痛有效的化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或 類(lèi)似物),包括直接作用于NK1、NK2或物質(zhì)P以抑制其活性的化合物, 或作用于NK拮抗劑家族如NK1、 NK2和NK3受體的化合物。該類(lèi) 試劑的例子包括非手性吡啶類(lèi)神經(jīng)激肽-1受體的拮抗劑、奈妥匹坦
(netupitant) 21、貝非匹坦(betctupitant) 29、依洛匹坦(elzlopitant)、 拉奈匹坦(Lanepitant)、奧沙奈坦(osanetant)、他奈坦(talnetant)、 GR205171、 MEN 11467、奈帕坦特(nepadutant)、 (MEN 11420)、 M274773、 [Sar (9)、 Met (02) (11)]-物質(zhì)P、 Tyr (6) ,D-Phe (7), D醒His (9)-物質(zhì)P (6-11)(森耐德sendide)、 ((3; -Ala (8))-神經(jīng) 激肽A (Neurokinin A)(4-10)、 (Tyr (5) , D-Trp (6,8,9)、 Lys-NH
(2) (10))畫(huà)神經(jīng)激肽A、 [D-Proz, D-Trip 7,9]-SP DPDT-SP、 [D-Proz, D-Phe7, D-Trp9]-SP、 SR48968和4-烷基哌啶(Alkylpiperidine)衍生物、 SB223412、 MDL 103392、磷酸化嗎啉縮醛(phosphorylated morpholine acetal)人神經(jīng)激肽-1受體的激動(dòng)劑、SDZ NKT 343、 LY 303 870、 Ym-35375和螺旋(spiro)-取代哌啶、YM-44778、 YM-38336、塞普泰
(Septide)、 L732,13:、更生霉素(Dactinomyan)類(lèi)似物、MEN 10207、 L 659874、 L 668,169、 FR113680和衍生物、GR 83074、三肽潑賽斯
(tripeptides possersi)、谷氨酰胺酰-D-色氨酸-phy-苯丙氨酸序列
(glutaminyl-D-trypto phy phenyl alonite sequence)、 L 659,877、 R396、咪唑-[4,5-b]-喹噁啉(Imidazo[4,5-b] quinoxaline)胎盤(pán)促性腺激素
(cyonines)作為神經(jīng)激肽拮抗齊lJ、MEN 10208、DPDTP-octa、 GR73632、 GR64349、森科泰(senktide)、 GR71251、 [D-Argl, D-Pro2, D-Trp 7,9, Leull]-SP ( 1-11 ) 、Ac heu-Asp-Gln-Trp-Phe陽(yáng)Gly NH2 、 Thr-Asp-Tyr-D-Tvp-Val-D-Trp隱D-Trp-Arg NH2 、 環(huán) ( Cyclo [Eln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met])、 D-Pro2D-Trp 7,9、 D-ArglD-Trp 7,9 leull、 [Gly6]-NKB [3-10]、 [Arg3, D-Ala6]-NKB [3-10〗、CP-9634、 3氨喹脲(3 aminoquinudidine)、 CP-99994、 S18525 、 S19752 、 4-喹啉羧耐得弗米類(lèi)(4-quinoline carboxinide fremincik class )、 CP-122721、 MK-869、 GR205171、斯板 泰(Spantide) II、 CP-96,345、 L703,606、 SR140,333、 2-苯4-喹啉羧酰 亞胺類(lèi)(2-phenyl-4-quinolinecarboximides class )、 FK224、 FK888、 ZM253270-吡咯嘧啶(pyrrolopyrimidine)類(lèi)非肽類(lèi)神經(jīng)激肽拮抗劑、 GR71251、 GR82334、 RP67580、 二酰哌嗪(diacylpiperazine)人神經(jīng) 激肽抑制劑的egL-161664、 RP67580、 MEN10376、 GR9840Q、 N2-[N2-
(IH-吲哚-3-酰羰基)-L-賴(lài)氨酰]-N-甲基-N-苯甲基-L-苯丙氨酸(2b)
(N2-[N2- (IH-indol-3網(wǎng)ylcarbonyl)隱L-lysyl]-N-methyl-N- (phenyl-methyl) -L-phenyialaninamibe (2b))、 SP- (1-11)、 SP- (6-11)、 SP- (4-11) WIN51703 、斯板泰(Spantide )11 、斯板泰(Spantide ) III、斯板泰(Spantide) I、阿瑞口比坦(aprepitant)、 MEN13510、 l-[2- (R) -{1-1R) -[3,5-雙(三 弗甲基)苯〗乙氧基}-3- (R) - (3,4-二氟苯酰)-4- (R)-四羥-2^吡 喃-4-酰甲酰]-3- (r)-甲基哌啶-3-羧酸(1) (l-[2- (R) -{1-1R) -[3,5-bis
(trifluoromethyl) phenyl]ethoxy}-3- (R) - .(3,4-difluorophenyl) -4- (R) -tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl]-3-(r)-methylpiperdine-3-carboxylic acid
(l))、 LY 306,740、 SLV-323、 2-取代-4-芳基-6,7,8,9-四羥-5H-吡啶并 [4,5-b] [1,5] 奧 咗 森 -5- 酮
(2-substituted-4-aryl-6,7,8,9-tetrahydro-5H誦pyrimido [4,5-b] [1,5] oxazocin-5-one ) 、 9-取代-7-芳基-3,4,5,6-四羥-2H-吡啶酮[4,3-b]畫(huà)和 [2,3-b]-l,5- 奧 咗 森 -6- 酮
( 9-substituted-7-aryl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]-and [2,3-b]-l,5-oxazocin-6-one)、 SR142801 、 SB222200、 CP96345、 SR48968、
20依洛匹坦(ezlopitant)、MEN11558、 [18F] SPA-RQ、奈妥匹坦(netupitant) 21 、貝非匹坦(betupitant)29、 SR 144190、 SR48692、 SR141716、L733060、 沃氟匹坦(vofopitant)、 R-673、奈帕坦特(nepadutant)、沙瑞度坦
(saredutant) 、 UK 2卯795 、 2- (4-聯(lián)二苯基)喹啉-4-羧化物(2-
(4一biphenylyl) quinoline-4-carboxylate)禾口羧胺類(lèi)似物 (carboxamide analogs)(神經(jīng)激肽-3受體拮抗劑)、4-氨基-2-(芳基)-丁苯胺
(4-Amino-2- (aryl) -butylbenzamides)及類(lèi)似物、MK-869、 L742694、 CP 122721、 1-烷基-5- (3,4-氯苯)-5-[2-[ (3-取代)-l-氮雜環(huán)丁酰]乙 酰]-2-哌啶(l-alkyl-5- ( 3,4-dichlorophenyl) -5-[2-[ ( 3-substiuted ) -l-azetidinyl]ethyl]-2-piperidi腦 )、 L760735 、 L758,298, Cbz-Gly-Leu-Trp-0Bzl (CF (3)) (2)、 L733,061、 SR144190、 SB235375、 N-[ (R,R)陽(yáng)(E) -1-芳基甲酰-3- (2-氧-氮雜-3-酰)氨甲酰]烯丙基-N-甲基-3,5-雙(三氟甲基)苯酰胺(N-[ (R,R) - (E) -l-arylmethyl-3-
(2-oxo-azepan-3-yl) carbamoyl]allyl-N-methy-3,5-bis (trifluromethyl) benzamides)、 3-[N^3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰-N-芳基甲酰-N1-甲基聯(lián) 苯基]-N-[ (R) -2-氧-氮雜-3-酰]丙酸鹽(3-[N'-3,5-bis (trifluromethyl) benzoyl-N-arylmethyl-N'-methylhydrazinoJ隱N-[ (R )
-2-oxo-azepan-3-yl]propio腿ides)、 SR142806、 SR48,968、 CP 141,938、 LY306740 、 SB40023 、 SB414240 、 SR140333 、 全氫異卩引哚
(perhydroisoindole) RP 67580,德皮坦(Depitant)、 RPR 100893、拉 奈匹坦(Lanepitant)、 LY-303870、 LY303870、諾皮坦(nolpitanium)、 SR 140333、 SR 48968和沙瑞度坦(Savedutant)。
這里使用的用來(lái)抑制神經(jīng)興奮的化合物包括,但不局限于,氟吡 丁或瑞替加濱、可導(dǎo)致神經(jīng)鉀通道打開(kāi)的化合物、阿片樣物質(zhì)、神經(jīng) 類(lèi)固醇、NSAIDS、 NMDA受體拮抗劑和I丐通道拮抗劑。
本發(fā)明所考慮使用的鉀通道包括,不局限于氟吡丁、瑞替加濱、 WAY-133537、 ZD6169、塞利卡林(Celikalim)、 NN414、芳環(huán)丙酰羧 胺(arycyclopropylcarboxylic amides)、 3-(卩比癥-哌嗪-l-YL)-苯乙胺(3-
(pyridinyl-piperazin-l-YL ) 隱phenylethyl amides )、 色滿(mǎn)卡林
(cromakalim)、吡那地爾(pinacidil)、 P1060、 SDZ PC0400、米諾地 爾(minoxidil )、硝卡地爾(nicrandil ) 、 BMS-204352、可目卡林
21(cromokalim)、禾U沃嗎卡林(leveromakalim)、左色滿(mǎn)卡林(lemakalim)、 二氮嗪(diazoxide)、北非蝎毒素(charybdotoxin)、格列本脲和4-氨基 吡淀(glyburide and 4-aminopyridine )。
鈉離子阻滯劑包括拉莫三嗪(lamotrogine)和美西律(mexilentine)。 局部麻醉劑包括利多卡因、布比卡因、羅哌卡因、普魯卡因和丁 卡因。
所述的"神經(jīng)興奮抑制劑"也可包括鈉通道阻滯劑、局部麻醉劑、 TRPV1受體的調(diào)節(jié)子和/或CB2受體的調(diào)節(jié)子。同樣,鈉離子同等阻 滯齊U、局部麻醉劑、TRPV1受體的調(diào)節(jié)子和/或CB2受體的調(diào)節(jié)子也 可為神經(jīng)興奮抑制劑。
TRPV1受體的調(diào)節(jié)子包括但不局限于辣椒素(capsaicin)、辣椒平 (capsazepine)、Nb-VNA、Nv-VNA、SB-705498和極樂(lè)醯胺(anadamide) 或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。
該調(diào)節(jié)子可為T(mén)RPV1受體的拮抗劑或激動(dòng)劑。拮抗劑的例子有 SB-705498 ,激動(dòng)劑的例子有辣椒素、辣椒平(capsazepine)、 Nb-VNA、 Nv-VNA和極樂(lè)醯胺(anadamide)。
CB2受體的調(diào)節(jié)子包括但不局限于SR 144528、 AM630和極樂(lè)醯 胺(anadamide)或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。 該調(diào)節(jié)子可為CB2受體的激動(dòng)劑或拮抗劑。
這里用到的阿片樣物質(zhì)化合物(阿片樣物質(zhì))包括在生理上可被 哺乳動(dòng)物體系接受的任意的化合物,并為阿片樣物質(zhì)受體的全部或至 少是部分的激動(dòng)劑。阿片樣物質(zhì)化合物是共知的并包括天然生成的, 源自于鴉片類(lèi)化合物如可待因、嗎啡和罌粟以及這些化合物的衍生物, 其一般具有結(jié)構(gòu)近似性和其他結(jié)構(gòu)上不相關(guān)的可拮抗哺乳動(dòng)物體系中 出現(xiàn)的阿片樣物質(zhì)受體的化合物。本發(fā)明所考慮的特定的阿片樣物質(zhì) 化合物的例子包括芬太尼、羥考酮(oxycodone)、可待因、雙氫可 待因(dihydrocodeine)、乙酉先二氣可待因酉同(dihydrocodeinone enol acetate)、嗎啡、地素嗎啡(desomorphine)、阿撲嗎啡(apomorphine)、 二醋嗎啡(diamorphine)、哌替啶(pethidine)、美沙酮(methadone)、 右丙氧芬(dextropropoxyphene )、噴他佐辛(pentazocine )、右嗎拉胺 (dextromoramide )、 輕嗎口非酉同 (oxymorphone )、 氫嗎啡酉同(hydromorphone)、 7又氫嗎啡(dihydromorphine )、那可丁 (noscapine)、 納布卩非罌粟減(nalbuprhine papaverine )、阿片全石咸(papaveretum)、阿 芬太尼(alfentanil)、 丁丙諾啡(buprenorphine)禾口曲馬多(tramadol) 及其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。
本發(fā)明所考慮使用的神經(jīng)類(lèi)固醇包括阿法多龍(alphadolone)和 其他孕二酮(pregnanediones)及其鹽和衍生物(如單阿法多龍和雙葡 糖苷酸(alphadolone mono and bi glucuronides))和其他通過(guò)與脊髓 GABAa受體相互作用來(lái)導(dǎo)致抗痛反應(yīng),不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用的神經(jīng) 類(lèi)固醇。
這里使用的NMDA受體拮抗劑是可阻斷或抑制NMDA受體活性 和/或功能的試劑。因此,本發(fā)明延展到功能性NMDA拮抗劑和結(jié)構(gòu) 性NMDA拮抗劑。NMDA受體是細(xì)胞表面的蛋白聯(lián)合體,廣泛分布于 哺乳動(dòng)物的中央神經(jīng)系統(tǒng)屬于離子型谷氨酸受體類(lèi)的部分。它涉及于 興奮性突觸傳遞和神經(jīng)生長(zhǎng)的調(diào)控。其結(jié)構(gòu)包含一個(gè)配體門(mén)/對(duì)電壓敏 感的離子通道。NMDA受體高度復(fù)雜并據(jù)信包含至少五個(gè)獨(dú)特的結(jié)合 (活化)位點(diǎn)甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)、谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)(NMDA結(jié)合位點(diǎn))、 PCP結(jié)合位點(diǎn)、多胺結(jié)合位點(diǎn)和鋅離子結(jié)合位點(diǎn)。通常,受體的拮抗 劑是阻斷或削減其激動(dòng)劑激活該受體的能力的因子。如這里所用的, "NMDA受體拮抗劑"是指當(dāng)與NMDA受體在體外或體內(nèi)接觸時(shí),可抑 制離子通過(guò)NMDA受體離子通道流量的任意的已知或?qū)⒈话l(fā)現(xiàn)的化合 物或組成。"功能性"NMDA拮抗劑包括提高DNMDA受體活性閾值的 試劑。激活NMDA受體可增高細(xì)胞的興奮性。在CNS中抑制或降低 神經(jīng)興奮的任何藥物都可潛在地作為"功能性"NMDA受體拮抗劑,因 為它降低了由NMDA受體激動(dòng)劑引起的興奮。所有這些試劑均可與 NK拮抗劑組合使用來(lái)達(dá)到想得到的止痛效果。
NMDA受體拮抗劑可包含一個(gè)或更多手性中心和/或雙鍵,因此, 以立體異構(gòu)物呈現(xiàn),如雙鍵異構(gòu)物(即幾何異構(gòu)物)、對(duì)映異構(gòu)物或非 對(duì)映(立體)異構(gòu)物。如這里所用的,術(shù)語(yǔ)"NMDA受體拮抗劑"涵蓋 了所有這樣的對(duì)映異構(gòu)物和立體異構(gòu)物,§卩,既有純非對(duì)映異構(gòu)的形 式(如純幾何的、純對(duì)映異構(gòu)的或純非對(duì)映異構(gòu)的),又有對(duì)映異構(gòu)和 非立體異構(gòu)的混合體,如消旋體,術(shù)語(yǔ)"NMDA受體拮抗劑"進(jìn)一步涵蓋了所有藥學(xué)上可接受的鹽,
所有的聯(lián)合體(如水合物、溶劑化物和籠形包合物),及所有NMDA 受體拮抗劑的前藥。
本發(fā)明中適于使用的NMDA受體拮抗劑可通過(guò)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)痛覺(jué)模型 檢驗(yàn)NMDA受體拮抗劑的抗痛性質(zhì)來(lái)確定。參見(jiàn)如Sawynok等人 Pain 82: 149, 1999; Sawynok等人Pain 80:45,1999。
在一方面,NMDA受體拮抗劑為非競(jìng)爭(zhēng)型NMDA受體拮抗劑,更 優(yōu)選地,為氯胺酮,進(jìn)一步優(yōu)選地,為鹽酸氯胺酮。
如這里所使用的,短語(yǔ)"NMDA受體拮抗劑"的含義涵蓋了任意通 過(guò)在其甘氨酸位點(diǎn)結(jié)合來(lái)拮抗NMDA受體的化合物或組成。在甘氨酸 位點(diǎn)的NMDA受體拮抗劑的綜述可參見(jiàn)Leeson, P. D. Drug Design for Neuroscience 13:338-381, 1993。甘氨酸位點(diǎn)的NMDA受體拮抗劑可通 過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。參見(jiàn),例如,在U.S. Pat. No. 6,251,903 (授權(quán)于2001年6月26日);U.S. Pat. No. 6,191,165 (授權(quán)于2001
年2月20日);在Grimwood—等人Molecular Pharmacology 4:923 1992; 在Yoneda等人J Neurochem 62:102, 1994;及在Mayer等人J Neurophysiol 645, 1988中所述的實(shí)驗(yàn),所有這些引文在這里清楚地全 文引入作為參考。
甘氨酸位點(diǎn)的NMDA受體拮抗劑包括,但不局限于,甘氨酰胺、 蘇氨酸、D-絲氨酸、非氨酯、5,7-犬尿喹啉酸(5,7-dichlorokynurenic acid )、和3-氨基-1-羥-2-吡啶酮(HA-966 ) 、 二乙撐三胺 (diethylenetriamine)、 1,10-二氨基癸烷(l,lO-diaminodecane)、 1,12-二氨基十二烷(1,12-diaminododecane)和艾芬地爾(ifenprodil)及那 些在U.S. Pat. No. 6,251,903; 5,914,403 (授權(quán)于1999年6月22日); U.S. Pat. No. 5,863,916 (授權(quán)于1999年1月26日);U.S. Pat. No. 5,783,700 (授權(quán)于1998年7月21日);和U.S. Pat. No. 5,708,168 (授 權(quán)于1998年1月13日)中所述的,所有這些專(zhuān)利在這里清楚地全文引 入作為參考。
如這里使用的短語(yǔ)"NMDA受體拮抗劑"的含義涵蓋了任意通過(guò)在 其谷氨酸位點(diǎn)結(jié)合來(lái)拮抗NMDA受體的化合物或組成,這里也稱(chēng)為"競(jìng) 爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑";參見(jiàn),例如,Olney & Farber
24Neuropsychopharmacology 13:335, 1995。
競(jìng)爭(zhēng)性NMDA拮抗劑包括,但不局限于,3- ((-) -2-羧基哌嗪-4-酰丙基-l隱磷酸鹽(CPP) (3-((隱)-2-carboxypiperazin-4-ylpropyl-l-phosphate (CPP))、 3- (2-羧基哌嗪-4-酰)-丙烯基-l-磷酸鹽(CPP-烯)(3- (2-carboxypiperzin-4-yl) -prpenyl-1-phosphonate (CPP-ene))、
1- (順-2-羧基哌啶-4-酰)甲基-l-磷酸(CGS 19755) ,D-2-氨基-5-膦酰 基戊酸(AP5) (1 - (cis-2-carboxypiperidine-4-yl)methyl-1 -phosphonic acid
(CGS 19755) ,D-2-Amino-5-phosphonopentanoic acid (AP5))、 2-氨 基-膦酰基庚酸鹽(AP7 ) (2-amino-phosphonoheptanoate (AP7)) 、 D, L-(E) -2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸羧乙基酯(CGP39551) (D,L-(E) -2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoic acid carboxyethyl ester (CGP39551))、 2-氨基-4-甲基-5-膦?;?戊-3-戊烯酸(CGP 40116) (2-amino-4-methyl-5-phosphono-pent-3-enoic acid (CGP 40116))、 (4-膦?;?丁醇-2-烯氨基)-乙酸 (PD 132477 ) ((4-phosphono-but-2-enylamino) -acetic acid (PD 132477))、 2-氨基 -4- 氧 -5- 膦酰基-戊酸 (MDL 100,453 ) (2-amino-4-oxo-5-phosphono-pentanoic acid (MDL 100,453))、 3-((膦 酰甲基)-亞硫酰基)-D,L-丙氨酸(3- ((phosphonylmethyl) -sulfmyl) -D,L-alanine)、氨基-(4-膦酰甲基-苯酰)-乙酸(PD 129635) (amino-(4-phosphonomethyl-phenyl) -acetic acid (PD 129635))、 2-氨基-3-(5-氯-1-膦酰甲基-1H-苯并咪唑-2-酰)-丙酸(2-amino-3-(5-chloro-1 -phosphonomethyl- lH-benzoimidazol -2-yl) -propionic acid )、
2- 氨基-3- ( 3-膦酰甲基-喹噁啉-2-酰)-丙酸(2-amino-3-(3-phosphonomethyl一quinoxalin-2畫(huà)yl) -propionic acid)、 2-M<^-3- (5-
膦酰甲基-聯(lián)苯-3-酰)-丙酸 (SDZ EAB 515) ( 2-amino-3-(5 -phosphonomethyl-bipheny 1-3 -y 1) -propionic acid (SDZ EAB 515))、
2-氨基-3-[2-(2-膦?;?乙基)-環(huán)己基]-丙酸(NPC 17742)(2-amino-3-[2-(2-phosphonno-ethyl) -cydohexyl]-propioniG acid (NPC 17742))、 4-(3-膦?;?丙基)-哌嗪-2-羧酸(D-CPP) (4- (3-phosphono-propyl)
隱piperazine-2-carboxylic acid (D-CPP))、 4- (3-膦?;?烯丙基)-哌嗪
-2隱羧酸(D-CPP-烯)(4-(3-phosphono-allyl)-piperazine-2-carboxylic acid(D-CPP-ene ) ) 、 4-膦酰甲基-哌啶-2-羧酸(CGS 19755 )(4-phosphonomethyl-piperidine-2-carboxylic acid (CGS 19755))、 3-(2-膦?;?乙?;?-哌啶-2-羧酸(MDL 100,925 ) ( 3-(2-phosphono-acetyl) -piperidine-2-carboxylic acid (MDL 100,925))、
5-膦?;?1,2,3,4-四氫-異喹啉—3-羧酸(SC 48981 )(5-phosphono-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid( SC
48981))、 5-(2-膦?;?乙基)-l,2,3,4-四氫-異喹啉-3-羧酸(PD 145950)(5- ( 2-phosphono-ethyl ) -l,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic
acid (PD 145950))、 6-膦酰甲基-十氫-異喹啉-3-羧酸(LY 274614)(6-phosphonomethyl-decahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid( LY
274614))、4-(lH-四氮唑-5-酰甲基)-哌啶-2-羧酸(LY233053和235723)(4- (1H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperidine-2-carboxylic acid (LY 233053
and 235723))、和6- (1H-四氮唑-5-酰甲基)-十氫-異喹啉-3-羧酸(LY
233536 ) ( 6- ( 1H-Tetrazol-5-ylmethyl ) -decahydro-isoquinoline-3-
carboxylic acid (LY233536))。
如這里使用的短語(yǔ)"NMDA受體拮抗劑"的含義涵蓋了任意通過(guò)在
其PCP (苯環(huán)己哌啶)位點(diǎn)結(jié)合來(lái)拮抗NMDA受體的化合物或組成,
這里也稱(chēng)為"非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑"。
非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑可通過(guò)慣常的實(shí)驗(yàn)來(lái)確定,例如,在
U.S. Pat. No.6,251,948 (授權(quán)于2001年6月26日);U.S. Pat.
No.5,985,586 (授權(quán)于1999年11月16日),及U.S. Pat. No. 6,025,369(授權(quán)于2000年2月15日);Jacob謹(jǐn)?shù)热嗽贘 Pharmacol Exp Ther
110:243, 1987;和Thurkauf等人在J Med Chem 31:2257, 1988里所述,
所有這些引文在這里清楚地全文引入作為參考。
通過(guò)在其PCP位點(diǎn)結(jié)合的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑的例子包
括,但不局限于,氯胺酮(ketamine)、苯環(huán)利定(phencyclidine)、右
美沙芬(dextromethorphan )、右啡烷(dextrorphan )、右?jiàn)W沙屈(dexoxadrol)、地佐環(huán)平(dizocilpine ) ( MK-801 )、瑞馬西胺(remacemide )、 噻吩基環(huán)己基哌啶 (thienylcyclohexylpiperidine(TCP))、 N-烯丙基美他佐辛 (SKF 10,047) (N-allylnometazocine(SKF 10,047))、環(huán)佐辛(cyclazocine)、乙苯噁啶(etoxadrol)、(1,2,3,4,9,9a-六氫-氟-4a-酰)-甲基-胺 (PD 137889 )((1,2,3,4,9,9a-hexahydro-fluoren-4a-yl) -me勿l-amine (PD 137889))、(1,3,4,9,10,10a-六氫-2H-菲-4a-酰)-甲基-胺(PD 138289 )((1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2H-phenanthren-4a-yl) -methyl-amine (PD138289))、 PD 138558、替來(lái)他明(tiletamine)、犬尿喹啉酸(ky爾enicacid ) 、 7-氯-犬尿喹啉酸(7-chloro-kynurenic acid )、和美金剛(memantine)及瞎囑琳二酉同類(lèi)(quinoxalinediones)、如6-氛基-7-氣唾喔啉-2,3-二酮(CNQX) (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX))和6,7-雙氮-喹喔啉-2,3-二酮(DNQX) (6,7-dinitro-quinoxaline-2,3-dione(DNQX))。
如這里使用的短語(yǔ)"NMDA受體拮抗劑"的含義涵蓋了阻斷NMDA受體在多胺結(jié)合位點(diǎn),鋅離子結(jié)合位點(diǎn)的化合物,及其他的不在這里根據(jù)特定結(jié)合位點(diǎn)分類(lèi)的,或以其他機(jī)制阻斷NMDA受體的NMDA受體拮抗劑。在多胺位點(diǎn)結(jié)合的NMDA受體拮抗劑的例子包括,但不局限于,精胺、亞精胺、腐胺和蚶堿。有用的來(lái)確定NMDA受體拮抗劑作用于鋅離子或多胺位點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)的例子在U.S. Pat. No. 5,834,465(授權(quán)于1998年11月10日)中闡述,在這里清楚地全文引入作為參考。
其他NMDA-受體拮抗劑包括但不局限于金剛烷胺(amantadine)、依利羅地(eliprodil)、拉莫三嗪(lamotrigine)、利魯唑(riluzole)、阿替加奈(aptiganel)、氟吡丁 (flupirtine)、塞弗泰爾(celfotel)、左依莫帕米(levemopamil)、 1- (4-羥基-苯基)-2- (4-苯磺酰-哌啶-l-酰)-丙院-l-酉同(1- (4-hydroxy-phenyl) -2- (4-phenylsulfanyl-piperidin-l—yl)-propan-l-one)、 2-[4- (4-氟-苯甲酰)-哌啶-1-酰]-1-萘亞甲基-2-酰-乙酉同(E2001) (2-[4- (4-fluoro-benzoyl) -piperidin-1-yU-l-naphthalen^-yl-ethanone (E 2001))、 3- (l,l-二甲基-庚基)-9-羥甲基-6,6-二甲基-6a,7,8,10a-四氫-6H-苯[c]色烯-l-醇(HU-211) (3- (1,1-dimethyl-heptyl)-9-hydroxymethyl-6,6-dimethyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-l-ol (HU-211 ))、 1-{4-[1- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-甲氧-苯基}-lH-[l,2,4]三唑-3-羧酸酰胺 (CGP 31358 ) ( 1-{4隱[1-(4-chloro-phenyl) -1 -methyl-ethyl]-2-methoxy-phenyl}-lH-[l,2,4]triazole-3-carboxy lie acid amide (CGP31358))、乙酸10-羥基-7,9,7',9'-四甲氧基-3,3'-二甲基-3,4,3',4'-四氫-lH, l'H-[5,5']雙[苯[g]異色烯基]-4-酰酯
(ES 242-1) (acetic acid 10-hydroxy-7,9,7',9'-tetramethoxy-3,3'-dimethyl-3,4,3',4'-tetrahydro-lH, l'H-[5,5']bi[benzo[g]isochromenyl]-4-yl ester (ES242-1 ))、 14-羥基-11-異丙基-10-甲基-5-辛基-10,13-二氮雜-三環(huán)[6.6丄04,15]十五-1,4,6,8 (15)-四烯-12-酮(M-hydroxy-ll-isopropyl-lO-methyl-S-octyl-lCUS-diaza-tricyclol^Al.Ot 15]pentadeca-1,4,6,8 (15)4etraen-12-one)和4,5-二氧-4,5-二氫-lH-苯[g]剛哚-2,7,9-三羧酸(PQQ)
(4,5-dioxo-4,5-dihydro-lH-benzo[g]indole-2,7,9-tricarboxylic acid
(PQQ))及其藥學(xué)上可接受的鹽。
鈣通道拮抗劑包括地爾硫卓(diWazem)、齊考諾肽(ziconotide
(MVIIA))、 CVID (AM336)、 NMED-160、西尼地平(cilnidipine)、加巴噴丁 (GABApentin)和普瑞巴林(pregabalin)。
NSAIDS包括,但不局限于,NSAIDS,如撲熱息痛(acetamin(3phen)
(泰諾(Tylenol)、達(dá)特利爾(Datril)等)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)
(美林(Motrin)、雅維(Advil)、洛芬(Rufen),其他)、三柳膽鎂(cholinemagnesium salicylate)(三賽牛寺(Triasate))、月旦石咸7夂楊酸鹽.(cholinesalicylate)(安絡(luò)潘(Anthropan))、雙氯芬酸(diclofenac)(扶他林
(voltaren)、凱扶蘭(cataflam))、 二氟尼柳(dolobid)、依妥度酸(羅丁 (Iodine))、非諾洛芬 (nalfon)、氟比洛芬 (ansaid)、卩引哚美辛
(indocin、消炎痛(indometh)、其他)、酮洛芬(Orudis、歐露維oruvail)、酮咯酸氨丁三醇(toradol)、水楊酸鎂(Doan's、 magan、 mobidin、其他)、甲氯胺苯酸鈉(meclomen)、甲芬那酸(瑞力芬(rdafan))、奧沙普秦(oxaprozin) (daypro)、卩比羅昔康(piroxicam) (feldene)、水楊酸納、舒林酸(sulindac)(奇諾力clinoril)、托美丁 (tolmetin)
(tolectin)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酉同 (nabumetone)、萘普生(naproxen)、氯諾昔康(lomoxicam)、尼美舒禾ll (nimesulide) 、 口引哚洛芬(indoprofen)、雷米那酮(remifenzone)、雙水楊酯(salsalate)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、氟舒胺(flosulide)及其類(lèi)似的。
短語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物"是意在表達(dá)任何藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體,鹽、前藥、水合物、溶劑、代謝物或其他經(jīng)給予受治療者后可提供(直接或間接)有關(guān)的化合物或生理上(如止痛上)有活性的化合物,代謝物或其殘基。合適的衍生物的例子可為由OH或SH基團(tuán)與合適的羧酸反應(yīng)而得的酯,例如
d.3alkyl-C02H,和H02C- (CH2) n-C02H (其中n為1-10如1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,但優(yōu)選為1-4),和C02H-CH2phenyl。
因此,活性的化合物可為晶體形式,或作為自由化合物,或作為溶劑(如水合物)。溶劑化的方法為本領(lǐng)域所一般公知。
本發(fā)明中活性化合物的鹽優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的,但應(yīng)理解藥學(xué)上不被接受的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi),因?yàn)樗鼈冏鳛橹苽渌帉W(xué)上可接受的鹽的中間產(chǎn)物有用途。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的鹽,如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨;藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸的加酸鹽,如鹽酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、磺酸和氫溴酸;或藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸,如醋酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來(lái)酸、羧基馬來(lái)酸(hydroxymaleic)、富馬酸(fumaric),檸檬酸、乳酸、黏酸(mucic)、葡萄糖酸(gluconic).苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卣甲烷磺酸(trihalomethanesulphonic),對(duì)甲基苯磺酸(toluenesulphonic)、苯磺酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸(edetic)、硬酯酸(stearic)、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、丹寧酸(tannic)、抗壞血酸及纈草酸。
術(shù)語(yǔ)"前藥"在這里使用其最廣義的概念來(lái)包括那些化合物,其可在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為感興趣的化合物(如通過(guò)酶切或水解)。其例子包括酯,如羧基或硫基基團(tuán)的醋酸酯,及磷酸酯和磺酸酯。制備?;然蛄蚧鶊F(tuán)的步驟為本領(lǐng)域所公知,例如,通過(guò)將醇(羧基基團(tuán)),或硫基基團(tuán)與碳酸的反應(yīng)。其他和適的前藥的例子在Bundgaard尸rat/ra伊,五/"W^79S5中闡述,該發(fā)現(xiàn)在這里全文引入作為參考。
術(shù)語(yǔ)"代謝物"包括任意在體內(nèi)給予受治療者后由活性試劑轉(zhuǎn)換而來(lái)的化合物。該代謝物的例子為葡萄糖醛酸化物、硫酸鹽和羥基化物。
應(yīng)理解的是這里所述活性試劑可以互變異構(gòu)體的形式呈現(xiàn)。術(shù)語(yǔ)"互變異構(gòu)體"在這里使用其最廣義的概念來(lái)包括能以?xún)煞N異構(gòu)體形式處于平衡狀態(tài)下存在的化合物。該化合物與兩種原子或基團(tuán)聯(lián)結(jié)的鍵力和位置可以不同。 一個(gè)特殊的例子是酮-烯醇互變異構(gòu)體。
29本發(fā)明的化合物可為電性上中和或可采用聚陽(yáng)離子的形式,具有結(jié)合的陰離子以中和電性。適宜的結(jié)合的陰離子包括硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽,鹵
代磺酸鹽(halosulfonate)或三鹵甲烷磺酸。
活性試劑可以任意適宜的途徑給予治療。應(yīng)理解的是該活性試劑優(yōu)選地以一種不對(duì)受治療者造成明顯鎮(zhèn)靜作用的途徑給予。適宜的給予途徑可為口服、直腸給予、鼻給予、氣霧或微粒吸入、局部給予(包括頰的和舌下的)、透皮給予、陰道給予和不經(jīng)腸道的給予(包括皮下的、肌內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、向關(guān)節(jié)內(nèi)注射、鞘內(nèi)的,硬膜外的和真皮內(nèi)的)。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中,給予活性試劑是通過(guò)一種途徑以造成化合物在受治療者的胃中首次展現(xiàn)。在此具體實(shí)施方式
中,該活性試劑一般是通過(guò)口服給予。在另一實(shí)施,例中,活性試劑以透皮的途徑給予。然而應(yīng)理解的是優(yōu)選的途徑會(huì)因受治療者的狀況和年齡,所治療的炎性痛的性質(zhì),在受治療者內(nèi)的位置及醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷而不同。還應(yīng)理解的是, 一個(gè)活性試劑可以相同或顯著不同的途徑給予。每一個(gè)活性試劑可分別或一起直接給予所涉及炎性痛過(guò)程的關(guān)節(jié)。
這里使用的"有效量"是指當(dāng)根據(jù)適合的劑量體制給予活性試劑的可提供所需止痛活性的劑量。活性試劑的量一般為可提供所需止痛活性,而不造成明顯的鎮(zhèn)靜作用的劑量。給予可在幾分鐘,幾小時(shí),幾天,幾周或幾月的間隔發(fā)生。適宜的藥劑量和體制可由主治醫(yī)師或獸醫(yī)來(lái)決定。例如,氟吡丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物可以介于約1小時(shí)一次到約50小時(shí)一次的頻率在約0.5至約20mg/kg體重之間的量給予受治療者,如1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50小時(shí),給以0.5、 1、1.5、 2、 2.5、 3、 3.5、 4、 4.5、 5、 5.5、 6、 6.5、 7、 7.5、 8、 8.5、 9、9.5、 10、 10.5、 11、 11.5、 12、 12.5、 13、 13.5、 14、 14.5、 15、 15.5、16、 16.5、 17、 17.5、 18、 18.5、 19.5或20mg/kg的量。特別有用的時(shí)間為介于約6小時(shí)到約24小時(shí),如6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24。更加特定有用的時(shí)間為介于約12到約24小時(shí),如12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、
21、 22、 23或24小時(shí)。止痛試劑的給予,如阿片樣物質(zhì),可由主治醫(yī)生在行醫(yī)中針對(duì)給予率來(lái)決定。例如,芬太尼可以約100pg的劑量給予,嗎啡可以10mg的劑量給予,也以每小時(shí)一次的基準(zhǔn)(給予)。如果給予的過(guò)度頻繁或不夠頻繁,給予量也不同,例如通過(guò)連續(xù)的注入,每幾分鐘(如l、 2、 3或4分鐘)以通常的劑量或每5、 10、 20、30或40分鐘(如5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、32、 33、 34、 45、 36、 37、 38、 39或40分鐘)或每1、 2、 3、 4、 5、6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、
22、 23或24小時(shí)或不超過(guò)50小時(shí),例如、25、 26、 27、 28、 29、30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、45、 46、 47、 48、 49或50小時(shí)。在很多情況下,給予是簡(jiǎn)單地以當(dāng)病人要求止痛時(shí)為基準(zhǔn)來(lái)實(shí)施的。 _」
在一個(gè)具體實(shí)施方式
中, 一個(gè)或更多NK拮抗劑與神經(jīng)興奮抑制劑的結(jié)合是用來(lái)治療與炎性疾病或狀況相關(guān)的炎性痛。
"炎性疾病和紊亂"包括那些可造成紅腫、腫起、疼痛,和在某些部位為保護(hù)由受傷或疾病影響的組織而有的熱感的反應(yīng)。與下列炎性疾病可用本發(fā)明的方法治療粉刺、咽峽炎、關(guān)節(jié)炎、吸入性肺炎,疾病、積膿癥、腸胃炎、炎癥、腸感冒、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC),骨盆炎(PID)、咽炎、胸膜炎、發(fā)炎疼痛的咽喉、發(fā)紅、變紅、疼痛的咽喉、胃感冒和尿道感染、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病,術(shù)后疼痛和慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病。
相應(yīng)地,提出了一個(gè)治療炎性痛而不在受治療者中引起明顯鎮(zhèn)痛作用的治療程序,該程序包括為受治療者給予有效劑量的抗炎性試劑與一個(gè)或更多NK拮抗劑和一個(gè)神經(jīng)興奮抑制劑的步驟。炎性疾病可包括上述任一種(疾病)。抗炎性試劑可以為順序地給予或同時(shí)地給予,或與神經(jīng)興奮抑制劑及NK拮抗劑不相關(guān)地給予。
另一方面也提供了一個(gè)組分,其包括一個(gè)或更多NK拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物,有一個(gè)神經(jīng)興奮抑制劑及一個(gè)或更多其藥學(xué)上可被接受的附加劑和可選的其他藥物。藥學(xué)上可被接受的附加劑和可選的其他藥物可為載體、稀釋劑、佐劑和/或賦形劑的形式,并包括所有傳統(tǒng)的溶劑、分散試劑、填充劑,固態(tài)載體、包被劑、抗真菌或抗細(xì)菌試劑、真皮穿透試劑、表面活性劑、等張和吸收試劑及緩慢或控制釋放基質(zhì)?;钚栽噭┛梢栽噭┖械男问匠尸F(xiàn),以適于可允許同時(shí),分別或順序地給予活性試劑。每一個(gè)載體,稀釋劑,佐劑和/或賦形劑必須為在與該組分的其他成分可相容的情況下"藥學(xué)上可被接受的"并在心理上為受治療者所能承受。該組分可以方便地以藥劑單位的形式呈現(xiàn)并可用藥學(xué)領(lǐng)域中公知的方法制備。該方法包括將活性成分與由一個(gè)或更多附加成分構(gòu)成的載體相結(jié)合的步驟。
一般的,該組分是將活性成分與液態(tài)載體、稀釋劑、佐劑和/或賦形劑或精致分割的固態(tài)載體,或二者同時(shí)均一和親密地相結(jié)合而制備的,并如有必要對(duì)產(chǎn)品塑性。
本發(fā)明的適于口服的組分可以分散的單位呈現(xiàn),如膠囊、小藥囊或每個(gè)含有預(yù)定劑量的活性成分的片劑;作為粉劑或粒劑;作為溶液或水相或非水相的混懸液,或作為水包油乳化液或油包水乳液?;钚猿煞诌€可以大丸劑,干藥糖劑或糊劑呈現(xiàn)。
片劑可以可選地與一個(gè)或更多附加成分壓縮或鑄模制作。壓縮的片劑可以在適宜的機(jī)器里將活性成分壓縮成自由-流動(dòng)的形式如粉劑或粒劑,可選的,與粘合劑(例如,惰性稀釋劑、防腐羥基乙酸淀粉鈉、
成膠聚乙烯吡咯酮(povidone)、成膠的羧甲基纖維素的鈉鹽),表面活性劑或分散劑混合。鑄模的片劑可以在適宜的機(jī)器中將粉狀化合物與惰性液態(tài)稀釋劑潮濕的混合物壓制而成。該片劑還可被包被或刻痕并被配制以提供所用活性成分的緩慢或可控的釋放,使用如不同比例羥丙甲纖維素以提供所需釋放概覽圖。片劑可被可選地提供腸衣,從而提供部分于腸內(nèi),而不是胃內(nèi)的釋放。
適于不經(jīng)腸的給予的組分包括水相和非水相等滲無(wú)菌注射溶液,其可包括抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑(bacteriostats)和可補(bǔ)償被給予者血液的該組分等滲性的溶質(zhì);及水相和非水相無(wú)菌混懸液,可包括懸浮試劑繼而增稠劑。該組分可以單位藥劑或多份藥劑密封的容器呈現(xiàn),例如,安培管和小瓶,并可儲(chǔ)藏于冷凍干燥的(干粉化的)情況,只需在使用前立即加以無(wú)菌液態(tài)載體,例如注射用水。臨時(shí)注射溶液 和混懸液可由無(wú)菌粉劑,粒劑和上述類(lèi)別的片劑制備。當(dāng)重新構(gòu)成時(shí), 這些可以為液態(tài)溶液,溶解于水,等滲生理鹽水或平衡鹽溶液。此外, 當(dāng)重新組成時(shí)產(chǎn)物可以是混懸液,其中的化合物是以與微脂?;蛑?劑如大豆結(jié)合而分散于液態(tài)介質(zhì)中。
適用于局部給予皮膚的組分,例如透皮給予的,可包含溶解于或 懸浮于任意適合載體或基質(zhì)并為洗液、凝膠、霜?jiǎng)?、糊劑、軟膏和?類(lèi)似的形式。適合載體可包括礦物油、丙烯乙二醇、蠟、聚氧化乙烯 和長(zhǎng)鏈醇。透皮裝置,如貼劑(patch)也可使用并可包括用適宜材料 如硝酸/醋酸纖維素,丙烯和聚碳酸酯制作的多微孔膜。該貼還可含有 適宜的粘連皮膚的和支持性材料。
這里所述活性化合物也可以植入物呈現(xiàn),其可包括帶有藥物的聚 合裝置,其中的聚合物為生物可包容的和無(wú)毒的。適宜的聚合物可包 括水凝膠、有機(jī)硅氧聚合物、聚乙烯和生物可降解聚合物。
本發(fā)明的化合物可以持續(xù)的(也就是可控的)或緩慢釋放的形式 給予。持續(xù)給予的制備是一種當(dāng)活性成分一經(jīng)給予,在受治療者體內(nèi) 緩慢釋放,并在最短時(shí)間周期內(nèi)保持所需藥物的濃度。制備持續(xù)性釋 放的配方是為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。劑量形式可包括口服形式、 植入和透皮形式、關(guān)節(jié)注射、可注射性持續(xù)或緩慢釋放。對(duì)于緩慢釋 放的給予法,例如,活性成分可以緩慢釋放的粒子懸浮或存于微脂粒 內(nèi)。
這里的組分可與其他活性試劑打包銷(xiāo)售,或另選的,其他活性試 劑可與氟吡啶或其藥學(xué)上的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物及可選的, 止痛試劑如阿片樣物質(zhì),配方。該組分可連帶一套療程形式的指導(dǎo)書(shū) 銷(xiāo)售或提供。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中,該療程還包括一個(gè)選擇病人類(lèi) 型或疼痛狀況或疼痛類(lèi)型的過(guò)程。
因此,(本發(fā)明)進(jìn)一步的方面提供了一個(gè)為控制釋放從NK拮抗 劑和神經(jīng)興奮抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似 物,單獨(dú)或與其他止痛或活性試劑一起的組合中選擇活性化合物的系 統(tǒng),其包括
(a)包含有效量的第一活性化合物,并具有確定的幾何形狀的存
33(b)應(yīng)用于該存放核心的支持平臺(tái),其中該支持平臺(tái)包括第二活 性化合物,和至少一個(gè)選自由下列物質(zhì)組成的群組的化合物
(i) 一種與水或水相液體接觸時(shí)膨大的聚合材料和一種成膠聚 合材料,其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間,禾口
(ii) 一種單個(gè)具有膨大和成膠性質(zhì)的聚合材料,其中該支持平 臺(tái)是應(yīng)用于該存放核心的一個(gè)具有彈性的支持物,以便該支持物部分 覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產(chǎn)生的變化 而改變,以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
這里使用的第一活性化合物是一種(i) NK拮抗劑或(ii)神經(jīng)興 奮抑制劑。第二活性化合物可為上述(i)或(ii)。
在另一方面,(本發(fā)明)描述了一個(gè)可以控制釋放NK拮抗劑和神 經(jīng)興奮抑制劑的系統(tǒng),該系統(tǒng)包括
(a) —個(gè)存放核心,其包括有效量的(1) 一個(gè)或更多NK拮抗 劑和(2) —種神經(jīng)興奮抑制劑,該存放核心具有確定的幾何形狀;及
(b) 應(yīng)用于該存放核心的支持平臺(tái),其中該支持平臺(tái)包括至少一 個(gè)選自由下列物質(zhì)組成的群組的化合物
(i) 一種與水或水相液體接觸時(shí)膨大的聚合材料和一種成膠聚 合材料,其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間,和
(ii) 一種單個(gè)具有膨大和成膠性質(zhì)的聚合材料,其中該支持平 臺(tái)是應(yīng)用于該存放核心的一個(gè)具有彈性的支持物,以便該支持物部分 覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產(chǎn)生的變化 而改變,以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
更進(jìn)一方面,(本發(fā)明)描述了一個(gè)為控制釋放NK拮抗劑和鈉通
道阻滯劑的系統(tǒng),該系統(tǒng)包括
(a) —個(gè)存放核心,其包括有效量的(1) 一個(gè)或更多NK拮抗 劑和(2) —種鈣通道阻滯劑,該存放核心具有確定的幾何形狀;及
(b) 應(yīng)用于該存放核心的支持平臺(tái),其中該支持平臺(tái)包括至少一 個(gè)選自由下列物質(zhì)組成的群組的化合物
34(i) 一種與水或水相液體接觸時(shí)膨大的聚合材料和一種成膠聚 合材料,其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間,和
(ii) 一種單個(gè)具有膨大和成膠性質(zhì)的聚合材料,其中該支持平 臺(tái)是應(yīng)用于該存放核心的一個(gè)具有彈性的支持物,以便該支持物部分 覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產(chǎn)生的變化 而改變,以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
甚至更進(jìn)一方面,(本發(fā)明)提供了一個(gè)為控制釋放NK拮抗劑和 一個(gè)局部麻醉劑的系統(tǒng),該系統(tǒng)包括
(a) —個(gè)存放核心,其包括有效量的(1) 一個(gè)或更多NK拮抗 劑和(2) —種局部麻醉劑,該存放核心具有確定的幾何形狀;及
(b) 應(yīng)用于該存放核心的支持平臺(tái),其中該支持平臺(tái)包括至少一
個(gè)選自由下列物質(zhì)組成的群組的化合物
(i) 一種與水或水相液體接觸時(shí)膨大的聚合材料和一種成膠聚
合材料,其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間,和
(ii) 一種單個(gè)具有膨大和成膠性質(zhì)的聚合材料,其中該支持平 臺(tái)是應(yīng)用于該存放核心的一個(gè)具有彈性的支持物,以便該支持物部分 覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產(chǎn)生的變化 而改變,以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
還有進(jìn)一步的方面,(本發(fā)明)描述了一個(gè)為控制釋放NK拮抗劑
和TRPV1受體調(diào)節(jié)子的系統(tǒng),該系統(tǒng)包括
(a) —個(gè)存放核心,其包括有效量的(1) 一個(gè)或更多NK拮抗 劑和(2) —種TRPV1受體調(diào)節(jié)子,該存放核心具有確定的幾何形狀; 及
(b) 應(yīng)用于該存放核心的支持平臺(tái),其中該支持平臺(tái)包括至少一
個(gè)選自由下列物質(zhì)組成的群組的化合物
(i) 一種與水或水相液體接觸時(shí)膨大的聚合材料和一種成膠聚
合材料,其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間,和
(ii) 一種單個(gè)具有膨大和成膠性質(zhì)的聚合材料,其中該支持平臺(tái)是應(yīng)用于該存放核心的一個(gè)具有彈性的支持物,以便該支持物部分 覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產(chǎn)生的變化 而改變,以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
另一方面提供了一個(gè)為控制釋放NK拮抗劑和CB2受體調(diào)節(jié)子的 系統(tǒng),該系統(tǒng)包括
(a) —個(gè)存放核心,其包括有效量的(1) 一個(gè)或更多NK拮抗 劑和(2) —種CB2受體調(diào)節(jié)子,該存放核心具有確定的幾何形狀;及
(b) 應(yīng)用于該存放核心的支持平臺(tái),其中該支持平臺(tái)包括至少一 個(gè)選自由下列物質(zhì)組成的群組的化合物
(0 —種與水或水相液體接觸時(shí)膨大的聚合材料和一種成膠聚
合材料,其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間,和
(ii) 一種單個(gè)具有膨大和成膠性質(zhì)的聚合材料,其中該支持平 臺(tái)是應(yīng)用于該存放核心的一個(gè)具有彈性的支持物,以便該支持物部分 覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產(chǎn)生的變化 而改變,以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
支持平臺(tái)可包括如羥丙基甲基纖維素的聚合物,如甘油酯的增塑 劑,如聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑,如乳糖和二氧化硅的親水性試劑, 和/或如硬酯酸鎂和甘油酯的疏水性試劑。聚合物通常為支持平臺(tái)
30%到90%的重量,如約為35%到40%。增塑劑至少為支持平臺(tái)重量 的2%,如約為15%到20%。粘合劑,親水性試劑和疏水性試劑通???和約為支持平臺(tái)重量的50% ,如約為40%到50% 。
片劑的包衣可包含一個(gè)或更多不溶于水或水溶性差的疏水性賦形 劑。該賦形劑可從任意已知疏水性纖維素衍生物和聚合物包括烷基纖 維素中選擇,如乙基纖維素、羥基丙酸纖維素、羥基丙酸甲基纖維素、 羥甲基纖維素及其衍生物、聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醋酸鹽和纖 維素醋酸鹽聚合物、脂肪酸或其酯或鹽、長(zhǎng)鏈脂肪醇、聚氧化乙烯醚、 聚氧化乙烯硬酯酸鹽、糖酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油、硬脂酰聚乙二 醇-32甘油及類(lèi)似的。羥基丙酸甲基纖維素材料從那些低分子量和低粘 滯度的材料中完美地選出,如從E-型甲基纖維素,和在USP中所定義 的29-10型中。其他提供用于該包衣的疏水性質(zhì)的試劑或賦形劑可從任意已知用 于片劑賦形劑的蠟質(zhì)物質(zhì)中選出。優(yōu)選的,它們具有HLB值小于5,
更優(yōu)選的,約為2。適宜的疏水性試劑包括蠟質(zhì)物質(zhì)如巴西棕櫚蠟、石
蠟、微晶蠟、蜂蠟、鯨蠟基酯及類(lèi)似的;或非脂類(lèi)疏水性物質(zhì)如磷酸 鈣鹽,如磷酸氫鈣。
該包衣可含有磷酸鈣鹽、二油酸甘油酯、和聚乙烯吡咯烷酮或其 混合物,和一個(gè)或更多佐劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑或填充劑。
該包衣的組成可為以下的,以一般適宜的百分含量表達(dá)為該包衣 的百分重量。
聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)優(yōu)選地以約占1%到25%的該包衣重量 呈現(xiàn),更具體的,4%到12%,如6%到8%。
二油酸甘油酯是甘油和二十碳烷酸的酯。二十碳烷酸(一種C22 脂肪酸)可以其單,雙,或三酯的形式,或其混合物的形式呈現(xiàn)。優(yōu) 選的含有HLB值小于5,更優(yōu)選的約為2。以約占5%到85%的該包衣 重量^J見(jiàn),更具體的,從重量的10%到70%,并在特定的優(yōu)選具體實(shí) 施方式中從30%到50%。
磷酸鈣鹽可為磷酸氫鈣二水合物并以約占10%到90%的該包衣重 量呈現(xiàn),優(yōu)選為20%到80%,如40%到75%。
該包衣可含有其他常見(jiàn)片劑賦形劑如潤(rùn)滑劑、著色劑、粘合劑、 稀釋劑、助流劑和矯味劑或調(diào)味劑。
賦形劑的例子包括如高鐵氧化物的著色劑,如黃氧化鐵、如硬脂 酸鎂的潤(rùn)滑劑及如二氧化硅的助流劑,如膠體二氧化硅。黃氧化鐵可 以基于該包衣重量的約0.01%到0.5%使用;硬脂酸鎂可以該包衣重量 的1%到20%呈現(xiàn),更優(yōu)選的2%到10%,如0.5%至1」1.0%;而膠硅可 以該包衣重量的0.1%到20%使用,優(yōu)選的1%到10%,更優(yōu)選的0.25% 至U 1.0%。
除藥性物質(zhì)以外,該存放核心包含用于即時(shí)釋放配方的,并為領(lǐng) 域技術(shù)人員所公知的分裂試劑或分裂試劑的混合物。對(duì)本發(fā)明的運(yùn)用 有用的分裂試劑可為在水相介質(zhì)出現(xiàn)的情況下起泡和或膨大的材料, 從而提供為機(jī)械上所需破裂該包衣材料的外力。
除藥性物質(zhì)以外,該存放核心可包含交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
以下為一系列所考慮的核材料。數(shù)量是以核重量的百分比形式來(lái) 表達(dá)的。
交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮如上所述并可作為有用的分裂試劑,可以 與所展示的相對(duì)于核的關(guān)系的量入核使用。
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是一種內(nèi)部交聯(lián)的鈉鹽羧甲基纖維素(也稱(chēng) 作Ac-Di-Sol)可作為有用的分裂試劑。
分裂試劑可以核重為基準(zhǔn)的5%到30%的量來(lái)使用。然而,大量的
某些分裂試劑會(huì)膨脹而形成可調(diào)節(jié)藥性物質(zhì)釋放的基質(zhì)。相應(yīng)的,特 別是當(dāng)在滯后時(shí)間后需要快速釋放時(shí),優(yōu)選地,分裂試劑以重量不超
過(guò)10%入核,例如,約為重量的5%到10%。
該存放核心可額外包含常見(jiàn)的片劑賦形劑如那些上述與包衣材料 有關(guān)的。適宜的賦形劑包括潤(rùn)滑劑、稀釋劑和填充劑,包括但不局限 于乳糖(例如單水化合物)、高鐵氧化物、硬脂酸鎂和膠硅。
乳糖單水化合物是一個(gè)由一個(gè)葡萄糖和一個(gè)半乳糖組成的二糖。 它可作為本發(fā)明中片劑的填充劑或稀釋劑。它可以約10%到90%的范
圍內(nèi)呈現(xiàn),優(yōu)選為從20%到80%,并在特定的具體實(shí)施方式
中從65% 到70%。
該存放核心應(yīng)正確地置于包衣內(nèi)來(lái)保證片劑具有合適的包衣厚度。
以這種方式,滯后時(shí)間是可信賴(lài)的和可重復(fù)的,且受治療者內(nèi)和 受治療者間在生物活性上的變異是可避免的。具有強(qiáng)健的對(duì)照體系來(lái) 保證各批量中片劑含有的核具有適宜的與包衣相關(guān)的幾何學(xué)是十分有 益的。對(duì)照組(的設(shè)置)會(huì)很費(fèi)力,因?yàn)樾枰僮鲉T從批量中刪除隨 機(jī)樣品而削減至使之可用于物理上檢驗(yàn)核的質(zhì)量(即是否完整,及是 否放置正確)。進(jìn)而,如果樣品中有顯著數(shù)量的片劑失敗,整批片劑可 能被浪費(fèi)。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)如果給核加上一個(gè)強(qiáng)著色劑如鐵氧化物,使 核與包衣的對(duì)比度在強(qiáng)光照在片劑上時(shí)可見(jiàn),使用合適地置于片劑機(jī) 器附近的照相機(jī)自動(dòng)收取在位置上或完整性的任何差錯(cuò)將成為可能, 以檢驗(yàn)從機(jī)器中彈出的片劑。
另一具體實(shí)施方式
提供了一個(gè)組分,其包括(a) —個(gè)或更多NK拮抗劑;及(b) —個(gè)立即釋放的神經(jīng)興奮抑制劑。
傳遞該組分到受治療者的方法提供為包括以口服、透皮或皮下給 予該組分至受治療者的步驟,其中該組分包括以上定義的成分(a)和 (b)。
在一方面, 一個(gè)封閉的麻醉劑傳遞系統(tǒng)是生成以提供完整的麻醉 藥物治療的傳遞,并為合法的病人提供止痛作用,與此同時(shí)有效地排 除為嗜癖者濫用藥物的導(dǎo)流、摻雜或粉碎研末的胡亂使用的問(wèn)題。這 里的組分和方法對(duì)在醫(yī)藥領(lǐng)域工作的人有價(jià)值,并同時(shí)對(duì)濫用藥物或 以濫用這類(lèi)止痛藥盈利的人不具有價(jià)值或用途。
應(yīng)理解的是除上述特別提到的成分外,這里的組分可包括其他該 領(lǐng)域中的與所涉及組分類(lèi)型有關(guān)的常規(guī)試劑。例如,適宜從口給予的 試劑可包括進(jìn)一步的試劑如粘合劑、甜味劑、增稠劑、調(diào)味劑、分裂 劑、包被劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑和/或時(shí)間滯后劑。
該配方還可含有載體,稀釋劑和賦形劑。藥學(xué)上可被接受的載體, 稀釋劑和賦形劑的詳情和制備藥學(xué)組分和配方的方法提供于
Remmingtons Pharmaceutical Sciences第18片反,1990 , Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA。
在一個(gè)具體實(shí)施方式
中,活性試劑還可呈現(xiàn)為獸藥組分的使用。 這些可以任意適宜的領(lǐng)域中的方法制備。這些組分的例子包括那些修 改用來(lái)
(a) 從口給予,如潤(rùn)劑(drenches),包括用水相和非水相溶液或 混懸液,片劑,大丸劑,粉劑,粒劑,小丸劑作為與飼料和在舌頭上 應(yīng)用的糊劑的混合物;
(b) 不經(jīng)腸的給予,如以無(wú)菌溶液或混懸液在皮下,關(guān)節(jié)內(nèi),肌 肉內(nèi)或靜脈內(nèi)注射或通過(guò)鼻內(nèi)給予;
(c) 局部應(yīng)用,如霜?jiǎng)浉?,凝膠,洗液等。 在另一具體實(shí)施方式
中,活性試劑是從口給予的,優(yōu)選以片劑,
膠囊,錠劑或液體的形式。給予的組分可包括表面活性劑和/或助溶 劑。適宜的助溶劑為水溶性聚乙氧基蓖麻籽油,適宜的表面活性劑的 例子為蓖麻油(CremophorEL)。適宜于NK拮抗劑的藥劑量范圍是, 例如,口服100至1500mg,包括100、 200、 300、 400、 500、 600、 700、800、 900、 1000、 1100、 1200、 1300、 1400、 1500,每六小時(shí)一次。 適宜于嗎啡的藥劑量范圍是2.5至20mg如2.5、 3、 3.5、 4、 4.5、 5、 5.5、 6、 6.5、 7、 7.5、 8、 8.5、 9、 9.5、 10、 10.5、 11、 11.5、 12、 12.5、 13、 13.5、 14、 14.5、 15、 15.5、 16、 16.5、 17、 17.5、 18、 18.5、 19、 19.5、20,每三至六小時(shí)一次,對(duì)氧可酮和其他類(lèi)阿片樣物質(zhì),2至50mg、 如2、 2.5、 3、 3.5、 4、 4.5、 5、 5.5、 6、 6.5、 7、 7.5、 8、 8.5、 9、 9.5、 10、 10.5、 11、 11.5、 12、 12.5、 13、 13.5、 14、 14.5、 15、 15.5、 16、 16.5、 17、 17.5、 18、 18.5、 19、 19.5、 20、 20.5、 21、 21.5、 22、 22.5、 23、 23.5、 24、 24.5、 25、 25.5、 26、 26.5、 27、 27.5、 28、 28.5、 29、 29.5、 30、 30.5、 31、 31.5、 32、 32.5、 33、 33.5、 34、 34.5、 35、 35.5、 36、 36.5、 37、 37.5、 38、 38.5、 39、 39.5、 40、 40.5、 41、 41.5、 42、 42.5、 43、 43.5、 44、 44.5、 45、 45.5、 46、 46.5、 47、 47.5、 48、 48.5、 49、 49.5、 50微克/小時(shí)或體重,每三至十二小時(shí)一次。
在一方面,芬太尼以濃度和效率為100微克/小時(shí)給予。 在另一方面,曲馬朵以效率為20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、
28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、
43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、
58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、
73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、
88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100微克,/小時(shí)
或每&千克體重來(lái)給予。
在—-個(gè)相關(guān)的方面NSAID可以10、11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、
33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、
48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、
63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、
78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、
93、 94、 95、 96、 97、 98、 99、 100微克/小時(shí)或每千克體重來(lái)給予。
在進(jìn)一步的方面,神經(jīng)類(lèi)固醇可以20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 56、
4057、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 65、 66、 67、 68、 69、 70、 71、 72、 73、 74、 75、 76、 77、 78、 79、 80、 81、 82、 83、 84、 85、 86、 87、 88、 89、 90、 91、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99、 100微克/
小時(shí)或每千克體重來(lái)給予。
鈣通道拮抗劑可使用,但不局限于O.l、 1、 5、 10、 11、 12、 13、
14、15、 16>、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、 26、 27、28、
29、30、 31、32、33、34、35、 36,、37、38、39、40、 41、42、43、
44、45、 46"47、48、49、50、 51、52、53、54、55、 56、 57、58、
59、60、 61、62、63、64、65、 66"67、68、69、70、 71、72、73、
74、75、 76>、77、78、79、80、 81、82、83、84、85、 86、 87、88、
89、90、 91、92、93、94、95、 96>、97、98、99、100 、101、102、
103、104、105、106、107、108、 109、 110、 111、 112、 113、 114、> 115
116、117、 118、119、 120、121、 122、 123、 124、 125、 126、 127、,128
129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、
141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、
153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、
165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、
177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、
189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、
201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、
213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、
225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、
237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、
249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、
261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、
273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、
285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、
297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、
309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、
321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、
333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、 346、 347、 348、 349、 350、 351、 352、 353、 354、 355、 356、 357、 358、 359、 360、 361、 362、 363、 364、 365、 366、 367、 368、 369、 370、 371、 372、 373、 374、 375、 376、 377、 378、 379、 380、 381、 382、 383、 384、 385、 386、 387、 388、 389、 390、 391、 392、 393、 394、 395、 396、 397、 398、 399、 400毫克/小時(shí)或每千克體重的 效率來(lái)給予。
也提供有為傳給或傳入身體或體腔的包被有持續(xù)或緩慢釋放NK 拮抗劑與神經(jīng)興奮抑制劑組合配方的機(jī)械裝置。機(jī)械裝置的例子包括 斯騰特氏印模、導(dǎo)管、人造肢、釘、針、鞘內(nèi)移植物和類(lèi)似的。對(duì)"鞘 內(nèi)移植物"的引用包括對(duì)圓柱形線(xiàn)或包含有可允許小分子透過(guò)或部分 透過(guò)的半透膜的裝置的引用(如讓養(yǎng)分和藥物進(jìn)入,讓細(xì)胞代謝產(chǎn)物 出去)。該移植體還可包含可分泌有用的細(xì)胞因子及其他代謝產(chǎn)物的遺 傳上修飾過(guò)或培養(yǎng)的細(xì)胞(包括干細(xì)胞)。該移植體可設(shè)計(jì)成可以日, 周,月甚至年而記釋放分子(或攝取細(xì)胞副產(chǎn)品的)。
例如,斯騰特氏印模通常具有腔,內(nèi)外壁,和從外壁到內(nèi)壁延展 出的開(kāi)口。本發(fā)明擴(kuò)展了一種為斯騰特氏印模包被一層表面的方法。 至少該斯騰特氏印模的一部分是置于與含有將被沉著于該印模表面的 包衣材料的包被溶液相接觸。 一根線(xiàn)被插入到印模腔內(nèi),以產(chǎn)生在印 模和線(xiàn)之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)來(lái)顯著地在開(kāi)口處去除包被材料。
所述線(xiàn)可具有顯著小于腔直徑的直徑。其可在印模接觸包被液之 前或之后插入到腔內(nèi)。可在印模接觸包被液之前生成印模與線(xiàn)之間的 相對(duì)運(yùn)動(dòng)以清潔該印模。該線(xiàn)可為單絲或具有多絲的纜索。該線(xiàn)可由 金屬或聚合材料制成。
該印??杀唤莸桨灰褐谢蛞园灰簢娡?。包被材料可包括具 有或不具有藥學(xué)上的活性化合物的生物可容性聚合物,。
在一個(gè)具體實(shí)施方式
中,該相對(duì)運(yùn)動(dòng)是用震動(dòng)裝置產(chǎn)生的震蕩運(yùn) 動(dòng)。該震蕩可被(在大小上和/或頻率上)改變來(lái)變化印模上包衣溶 液的厚度。在另一具體實(shí)施方式
中,該相對(duì)運(yùn)動(dòng)是用搖床產(chǎn)生的。無(wú) 論何種運(yùn)動(dòng),該相對(duì)運(yùn)動(dòng)可在印模與包被液接觸之后或接觸同時(shí)產(chǎn)生。
該印模與線(xiàn)之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)包括起初在與線(xiàn)長(zhǎng)大體平行的方向橫 向移動(dòng)該印模及隨后與線(xiàn)長(zhǎng)大體垂直的方向縱向移動(dòng)該印模。在橫向的移動(dòng)可被重復(fù),每次重復(fù)之間有停頓。在縱向的移動(dòng)也可被重復(fù), 由橫向和縱向的移動(dòng)交替而成。
為使相對(duì)運(yùn)動(dòng)連貫,(所述)線(xiàn)可與張力調(diào)節(jié)器合用。該張力調(diào)節(jié) 器連接該線(xiàn)到震動(dòng)裝置。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中,該張力調(diào)節(jié)器包括 第一條和第二條連接該線(xiàn)的單絲。
該相對(duì)運(yùn)動(dòng)可為印模沿著線(xiàn)的運(yùn)動(dòng)。例如,該線(xiàn)的第一端可與第 一支架在第一高度相連,該線(xiàn)的第二端可與第二支架在第二高度相連。 相對(duì)運(yùn)動(dòng)以第一高度不同于第二高度的重力趨近來(lái)產(chǎn)生。進(jìn)而,印模 可以循序地增大或減小第一和第二的高度中至少一個(gè)來(lái)使之在第一和 第二支架間來(lái)回移動(dòng)。以這種方式,多層包被可以被實(shí)施到印模上。
該相對(duì)運(yùn)動(dòng)還可以為印模相對(duì)于線(xiàn)的旋轉(zhuǎn)。氣體流可沿至少印模 的部分表面通過(guò)以使印模相對(duì)于線(xiàn)旋轉(zhuǎn)。該旋轉(zhuǎn)還可在印模與線(xiàn)之間 與其他相對(duì)運(yùn)動(dòng)聯(lián)合發(fā)生。
一種可移植的醫(yī)學(xué)裝置也被提供為具有外表面的,至少部分地被 覆蓋以NK拮抗劑和神經(jīng)興奮抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、 同系物或類(lèi)似物及可選的阿片樣物質(zhì)和/或其他活性試劑,由在疏水 性彈性體材料中混合以一定量的活性材料的共性覆膜用以定時(shí)的從那 里的傳遞,以及定時(shí)傳遞活性材料后與該共性覆膜相關(guān)的用以提供非 栓塞表面的方法。
在一個(gè)具體實(shí)施方式
中,該共性覆膜包括一定量的微細(xì)分開(kāi)的在 疏水性彈性體材料中的生物活性材料。
以下實(shí)施例為僅用于描述的目的,而不意于限制這里所述的方法, 組成,程序和裝置。
實(shí)施例l
觸微縱洽游蘼柳鄉(xiāng)
實(shí)驗(yàn)使用雄性Wistar大鼠(重量150到220g)進(jìn)行。三個(gè)系列的 實(shí)驗(yàn)以對(duì)觀(guān)察者單盲的形式進(jìn)行,包括有生理鹽水(陰性)對(duì)照和加 巴噴丁 (GABAPentin)(陽(yáng)性)對(duì)照。研究為三個(gè)階段
1.以戶(hù)外活動(dòng)(open field activity)監(jiān)測(cè)儀測(cè)試一組藥劑量范圍內(nèi) 的阿瑞吡坦(NK拮抗劑的一例)單獨(dú)給予和與氟吡丁 (神經(jīng)興奮抑制
43劑的一例)組合使用的鎮(zhèn)靜效果。這一方式確定了可被用于不導(dǎo)致鎮(zhèn) 靜作用的止痛效果藥物和藥物組合的劑量;
2. 測(cè)試一組藥劑量范圍內(nèi)的阿瑞吡坦單獨(dú)給予和與氟吡丁組合使 用來(lái)逆轉(zhuǎn)由足底注射卡拉膠而導(dǎo)致的觸誘發(fā)痛效果的能力-,
3. 測(cè)試一組藥劑量范圍內(nèi)的阿瑞吡坦單獨(dú)給予和與氟吡丁組合使 用來(lái)逆轉(zhuǎn)由鏈脲佐菌素-誘導(dǎo)的糖尿性神經(jīng)病導(dǎo)致的觸誘發(fā)痛和痛覺(jué)超 敏的能力。
戶(hù)外活動(dòng)監(jiān)測(cè)
將大鼠受治療者(每組實(shí)驗(yàn)處理使用幾只大鼠)置于戶(hù)外活動(dòng)監(jiān) 測(cè)儀中,其中可以遙控監(jiān)測(cè)在光柵中直接穿過(guò)盒子的紅外線(xiàn)光束被中
斷的頻率和數(shù)量來(lái)監(jiān)測(cè)大鼠的活動(dòng)。以20分鐘的周期監(jiān)測(cè)每只大鼠在 監(jiān)測(cè)儀中的活動(dòng)。該實(shí)驗(yàn)以大鼠分組為接受(1)注射生理鹽水的對(duì)照, (2)腹膜內(nèi)給予先前發(fā)現(xiàn)的不造成鎮(zhèn)靜的最大劑量50mg/kg的 GABApentin (藥物陽(yáng)性對(duì)照)或(3)在涉及到以一組藥劑量范圍內(nèi)單 獨(dú)給予阿瑞吡坦和與氟吡丁組合使用的藥學(xué)上的干預(yù)后。如果大鼠受 藥物或藥物組合鎮(zhèn)靜,其活動(dòng)記錄較少。由于大鼠會(huì)變得適應(yīng)于該戶(hù) 外活動(dòng)監(jiān)測(cè)儀,該測(cè)試對(duì)每只大鼠只進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)。
這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在表1和表2中顯示。由這些實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論為單 獨(dú)使用劑量為不超過(guò)且包括6.25mg/kg的阿瑞吡坦不造成鎮(zhèn)靜效果,劑 量不超過(guò)3.12mg/kg的阿瑞吡坦可與10mg/kg的氟吡丁組合使用而不造 成鎮(zhèn)靜作用。這些為后續(xù)研究這些藥物以藥物組合給予的止痛效果的 劑量上限。
卡拉膠的爪炎性
炎性涉及到受傷后向組織中釋放許多物質(zhì)。這些物質(zhì)包括前列腺 素,緩激肽,炎性肽如物質(zhì)P和與降鈣素基因相關(guān)的肽以及許多細(xì)胞 因子??ɡz的爪炎性模型涉及在大鼠足底注射卡拉膠(6mg每15(^1) 引起爪子的炎性和水腫。當(dāng)溫和地束縛住大鼠時(shí),使用細(xì)針頭和注射器 單次足底注射。大鼠繼而使用侵害受容性測(cè)量法(nociceptive threshold measurement)進(jìn)行X寸von Fery纖維剌激的收爪測(cè)量(測(cè)量誘觸發(fā)痛)。 每組大鼠在足底注射前進(jìn)行侵害受容性測(cè)量。測(cè)量繼續(xù)到足底注射后 三小時(shí),屆時(shí)炎癥已形成。在此階段誘觸發(fā)痛也已形成。接著足底注射每只大鼠一個(gè)藥劑量的阿瑞吡坦或氟吡丁,以單獨(dú)的或兩藥組合, 或?qū)φ铡J褂孟乱粋€(gè)小時(shí)的侵害受容性測(cè)量來(lái)評(píng)估單個(gè)藥物,藥物組 合或?qū)φ盏目骨趾πЧ乃巹┝?。以試?yàn)藥物及對(duì)照在每一個(gè)藥劑量 的重復(fù)樣本的平均值士平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差作圖做藥劑量反應(yīng)曲線(xiàn)。
這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示于圖2和圖3。可看到實(shí)驗(yàn)中當(dāng)單獨(dú)給予氟吡 丁或阿瑞吡坦時(shí),在其不能引起鎮(zhèn)靜的藥劑量下,兩種化合物都不引
起任何抗侵害性。然而,當(dāng)它們組合給予時(shí)有協(xié)同效應(yīng);2.5mg/kg的 氟吡丁和6.25mg/kg的阿瑞吡坦可引起比生理鹽水或GABAPentin對(duì)照 要強(qiáng)的顯著的止痛效果。當(dāng)GABAPentin與阿瑞吡坦組合時(shí),沒(méi)有止 痛效果。
表l戶(hù)外活動(dòng)監(jiān)測(cè)測(cè)試鎮(zhèn)靜作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
生理鹽水AprepAprepAprepAprepAprep
對(duì)照6.25mg/12.5mg/25mg/50mg/lOOmg/
IPkgkgkgkgkg
IPIPIPIPIP
平均值804.2869.0氺 915.0964.6*976.6*1058.2*
SD93.5100.559.395.789.346.3
n20101010125
p<0.01生理鹽水對(duì)照的單向方差分析
表2戶(hù)外活動(dòng)監(jiān)測(cè)測(cè)試鎮(zhèn)靜作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
生理鹽 水對(duì)照 IP阿瑞吡坦6.25mg+ 氟吡丁 lOmgIPGBP 50mg+ 氟口比丁 10mg IP
平均值1375.01574.7'1543.3'
SD95.763.2128.8
n11911
p<0.01生理鹽水對(duì)照的單向方差分析
實(shí)施例2 赫謬,柳眾會(huì)激,遂
對(duì)人體的由炎性導(dǎo)致的疼痛的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P蜑榇笫蟮目ɡz爪 炎性。足底注射卡拉膠到雄性Wistar大鼠一只后爪的腳墊可導(dǎo)致炎性 并在三小時(shí)的時(shí)期內(nèi)使后爪腫脹。這引起爪壓力爪收縮閾值的降低。 以正常大鼠后爪和卡拉膠處理大鼠的炎性后爪測(cè)量侵害受容性,使用 經(jīng)過(guò)一個(gè)有害刺激如受熱-閃足測(cè)試,來(lái)測(cè)量爪收縮;或者使用校準(zhǔn)的
45Von Frey纖維作為刺激,測(cè)量施加于炎性爪的壓力的爪收縮。這些結(jié)
果所示的關(guān)鍵點(diǎn)有
1. 每種藥物的最大的非鎮(zhèn)靜藥劑量首先由給予大鼠一個(gè)范圍的
藥劑量,接著使用兩種測(cè)試來(lái)評(píng)定鎮(zhèn)靜作用戶(hù)外探索和轉(zhuǎn)棒儀
(rota-rod)測(cè)試。
2. 使用卡拉膠爪炎性,我們顯示當(dāng)每一個(gè)化合物單獨(dú)使用時(shí), 引起零或部分的抗侵害性(止痛性)效果,盡管使用了最大的非鎮(zhèn)靜
3. 使用卡拉膠爪炎性,我們顯示給予大鼠的NK1拮抗劑與另一化 合物如氟吡丁或阿片樣物質(zhì)可引起比單獨(dú)以最大非鎮(zhèn)靜藥劑量給予每 一個(gè)藥物可達(dá)到的要大的多的抗侵害性。
4. 使用戶(hù)外活動(dòng)和轉(zhuǎn)棒測(cè)試我們顯示了藥物組合,其可引起增加 了由上述第三段所述的抗侵害性的,不引起鎮(zhèn)靜作用,因此顯示該量 中化合物相互作用引起更好的止痛作用,但不引起增大了的鎮(zhèn)靜作用。
方法
在清醒的動(dòng)物中研究實(shí)驗(yàn)性痛的方法和準(zhǔn)則在Zimmerman Pain, 16: 109-110, 1983中闡述。實(shí)驗(yàn)在雄性Wistar大鼠(140-250g)上進(jìn) 行。藥物以皮下注射(ip)的途徑給予。實(shí)驗(yàn)以單盲的形式進(jìn)行,也就 是進(jìn)行抗侵害性測(cè)試的人不知道每一只動(dòng)物所給予的藥物。在足底注 射卡拉膠致炎性的大鼠后爪使用有害性的熱,Von Frey纖維或爪壓力 收縮來(lái)測(cè)量侵害性閾值。動(dòng)物不用于多次實(shí)驗(yàn)。
鎮(zhèn)靜作用的評(píng)定
每種化合物不導(dǎo)致鎮(zhèn)靜作用的最大藥劑量在測(cè)試抗侵害性性質(zhì)之 前決定。這樣做所觀(guān)察的侵害性測(cè)試的結(jié)果確實(shí)是由于抗侵害性效果, 而不因?yàn)殒?zhèn)痛作用或疏忽。
轉(zhuǎn)棒測(cè)試
大鼠未用過(guò)藥并此前未接觸過(guò)轉(zhuǎn)棒測(cè)試。將它們放到轉(zhuǎn)棒的加速 器踏板上(7650加速器轉(zhuǎn)棒,UgoBasile,意大利),以最小速度做了 兩個(gè)l-2分鐘的訓(xùn)練組,間隔30-60分鐘。經(jīng)這段調(diào)整階段,以腹膜內(nèi) 注射載體,藥物,或藥物組合。五分鐘后,動(dòng)物被放置于以每分鐘4 轉(zhuǎn)的恒速旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)棒上。在踏板上選擇動(dòng)物抓緊加速器鼓的模式,也就是鼓的旋轉(zhuǎn)速率以20轉(zhuǎn)每分鐘的速度從每一分鐘后線(xiàn)性上升。從加 速期開(kāi)始到大鼠從鼓上墜下止來(lái)測(cè)量時(shí)間;此為每只大鼠的對(duì)照組表
現(xiàn)時(shí)間(處理前)。該測(cè)試的定點(diǎn)或最高運(yùn)行時(shí)間為2分鐘,因?yàn)檎?的非鎮(zhèn)靜的大鼠均可跑2分鐘,到時(shí)測(cè)試結(jié)束。每只大鼠的測(cè)試進(jìn)行 30-60分鐘,每次跑之間有IO分鐘的間隔。將每種藥物在不同藥劑量 的這些數(shù)值合并,并計(jì)算平均值士SEM。 戶(hù)外活動(dòng)監(jiān)測(cè)
大鼠以一個(gè)商業(yè)上可采用的,可在黑暗中監(jiān)測(cè)打斷在整個(gè)區(qū)域中 以柵極模式排列的紅外線(xiàn)來(lái)觀(guān)察運(yùn)動(dòng)活性和探索活性的戶(hù)外場(chǎng)地 (MedAssociates Inc. St. Albans, Vermont, USA 05478)。皮下給予藥物 5分鐘后開(kāi)始觀(guān)察。在所有情況中的全部觀(guān)察時(shí)間為20分鐘。為避免 對(duì)后行監(jiān)測(cè)儀的習(xí)慣化,該鎮(zhèn)靜測(cè)試中動(dòng)物只使用了一次。休息時(shí)間 定義為當(dāng)沒(méi)有新的紅外線(xiàn)被打斷的所用時(shí)間。
每組實(shí)驗(yàn)都以相匹配的對(duì)照組一起進(jìn)行。從載體-處理的對(duì)照得到 的數(shù)據(jù)與經(jīng)過(guò)藥物注射的數(shù)據(jù)以單向方差分析法和Tukey Kramer事后 比較測(cè)試法(post hoc test)比較。這些比較允許了對(duì)引起鎮(zhèn)靜作用的 藥物劑量的定義。
足底注射卡拉膠誘發(fā)炎性
右后腳的實(shí)驗(yàn)炎性由足底注射lOOpl 2%稀釋于生理鹽水的卡拉膠 (Sigma-Aldrich Pty. Ltd.澳大利亞)引起。允許炎性引起兩個(gè)半小時(shí) (Greizerstein /Swfe"/co/zo/爿c"'ora MZ^sme 4 "義'393-9, 1983; Honmura 等人丄aseraSMrg^fet/""義'463-9, 1993; Meller等人A/ewm c/ewce 60 O義.367-74, 1994)。 爪收縮潛伏期的測(cè)量
Basile Plantar測(cè)試法(Hargreaves'法)使研究人員對(duì)用藥于未束縛 的大鼠對(duì)熱刺激所產(chǎn)生的于外周傳遞的反應(yīng)有所了解。它基本上由可 移動(dòng)的紅外發(fā)生器組成,其中該操作器于一個(gè)玻璃窗格下滑過(guò),大鼠 位于其上一個(gè)有3-隔間的有機(jī)玻璃圍墻內(nèi)。 一個(gè)控制器,通過(guò)合適的 置于紅外發(fā)生鼓上的感應(yīng)器來(lái)監(jiān)測(cè)動(dòng)物爪在O.l秒的時(shí)間內(nèi)(steps)的 收縮延遲期。
爪收縮閾值還可通過(guò)以不同的壓力校準(zhǔn)過(guò)的Von Frey纖維來(lái)評(píng)定,收縮閾值為應(yīng)用于爪的可使大鼠從剌激縮回爪的最小力。 侵害性范例
在每只大鼠受治療者中,在通過(guò)卡拉膠注射引起炎性之前,每io
分鐘測(cè)量收縮爪的延遲或閾值,直至獲得3個(gè)穩(wěn)定的讀數(shù)。兩個(gè)半小 時(shí)以后, 一旦炎性建立,再次測(cè)量爪閾值;十分鐘間隔三次讀數(shù)。注 射被測(cè)試藥物或載體并在接下來(lái)的40-60分鐘內(nèi)以每10分鐘的間隔測(cè) 試閃爪延遲或機(jī)械(VonFrey)收縮閾值。該程序列于圖1。
實(shí)驗(yàn)以一定范圍的非鎮(zhèn)靜藥劑量的所測(cè)試的神經(jīng)激肽拮抗劑化合 物單獨(dú)給予或與其他化合物如氟吡丁、瑞替加濱、NSAID's和阿片樣 物質(zhì)組合給予;全部以帶有載體對(duì)照的單盲方式進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解這里本發(fā)明所述的為容許特殊說(shuō)明以外的 變異和修改。應(yīng)理解本發(fā)明包括了所有這種變異和修改。本發(fā)明還包 括了所有在說(shuō)明書(shū)里涉及的,或指示的步驟、性質(zhì)、組分和化合物, 單獨(dú)地或集合地,及任意和所有任意兩個(gè)或多個(gè)所述步驟或性質(zhì)的組
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1、一種在哺乳動(dòng)物中對(duì)炎性痛引起止痛反應(yīng),而不引起明顯鎮(zhèn)靜作用的方法,其包括給予該哺乳動(dòng)物一定量的神經(jīng)激肽(NK)拮抗劑與神經(jīng)興奮抑制劑的組合,該組合對(duì)降低炎性過(guò)程相關(guān)的疼痛感覺(jué)的水平有效或以其他方式改善與炎性過(guò)程相關(guān)的疼痛感覺(jué)有效。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中該NK拮抗劑是NK1拮抗劑。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其中該NK1拮抗劑是阿瑞吡坦。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑 是氟吡丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑 是瑞替加濱或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為鉀通道 開(kāi)啟子。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為阿片樣 物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。
8、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為NMDA拮抗劑。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為T(mén)RPV1 受體的調(diào)節(jié)子。
10、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中氟吡丁以約0.25mg/kg至約 20mg/kg體重的量給予。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述的哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,進(jìn)一步包括以哺乳動(dòng)物患有的炎性痛的癥狀為基礎(chǔ)選擇哺乳動(dòng)物的步驟。
13、 一種在患有炎性痛的哺乳動(dòng)物中引起止痛反應(yīng)的傳遞系統(tǒng),該傳遞系統(tǒng)包括組合的或分別的(1) NK拮抗劑;(2)神經(jīng)興奮抑制劑;及可選的(3) —個(gè)或更多進(jìn)一步的活性試劑的配方。
14、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的傳遞系統(tǒng),其中該NK拮抗劑為NK1拮抗劑。
15、 根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的傳遞系統(tǒng),其中該NK1拮抗劑為阿瑞吡坦。
16、 根據(jù)權(quán)利要求13或14或15所述的傳遞系統(tǒng),其中該神經(jīng)興奮抑制劑為氟吡丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17、 根據(jù)權(quán)利要求13或14或15所述的傳遞系統(tǒng),其中該神經(jīng)興奮抑制劑為瑞替加濱或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的傳遞系統(tǒng),其中該神經(jīng)興奮抑制劑為鉀通道開(kāi)啟子。
19、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的傳遞系統(tǒng),其中該神經(jīng)興奮抑制劑為阿片樣物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。
20、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的傳遞系統(tǒng),其中該神經(jīng)興奮抑制劑為NMDA拮抗劑。
21、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的傳遞系統(tǒng),其中該祌經(jīng)興奮抑制劑為鈣通道拮抗劑。
22、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的傳遞系統(tǒng),其中該神經(jīng)興奮抑制劑為NSAID。
23、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的傳遞系統(tǒng),其中該神經(jīng)興奮抑制劑為T(mén)RPV1受體的調(diào)節(jié)子。
24、 根據(jù)權(quán)利要求16所述的傳遞系統(tǒng),其中氟吡丁以約0.25mg/kg至約20mg/kg體重的量給予。
25、 一種治療哺乳動(dòng)物中與疾病或生理狀況相關(guān)的炎性痛而不引起明顯的鎮(zhèn)靜作用的方法,該方法包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的NK拮抗劑和神經(jīng)興奮抑制劑。
26、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法,其中該NK拮抗劑為NK1拮抗劑。
27、 根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的方法,其中該NK1拮抗劑為阿瑞吡坦。
28、 根據(jù)權(quán)利要求25或26或27所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為氟吡丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29、 根據(jù)權(quán)利要求25或26或27所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為瑞替加濱或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為鉀通道開(kāi)啟子。
31、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為阿片樣物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物。
32、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為NMDA拮抗劑。
33、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為鈣通道拮抗劑。
34、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為NSAID。
35、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為鈉通道阻滯劑。
36、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法,其中該神經(jīng)興奮抑制劑為T(mén)RPV1受體的調(diào)節(jié)子。
37、 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法,其中氟吡丁以約0.25mg/kg至約20mg/kg體重的量給予。
38、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法,其中所述的疾病選自粉刺、咽峽炎、關(guān)節(jié)炎、吸入性肺炎、疾病、積膿癥、腸胃炎、炎癥、腸感冒、NEC、壞死性小腸結(jié)腸炎、骨盆炎、咽炎、PID、胸膜炎、發(fā)炎疼痛的咽喉、發(fā)紅、潮紅、咽喉疼痛、胃感冒和尿道感染、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病和術(shù)后疼痛和慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)。
39、 一種對(duì)選自NK拮抗劑和神經(jīng)興奮抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、同系物或類(lèi)似物的活性化合物進(jìn)行控制釋放的系統(tǒng),其包括(a) 包含有效量的第一活性化合物,并具有確定的幾何形狀的存放核心,和(b) 應(yīng)用于該存放核心的支持平臺(tái),其中該支持平臺(tái)包括第二活性化合物,和至少一個(gè)選自由下列物質(zhì)組成的群組的化合物(i) 一種與水或水相液體接觸時(shí)膨大的聚合材料和一種成膠聚合材料,其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的范圍之間,和(ii) 一種單個(gè)具有膨大和成膠性質(zhì)的聚合材料,其中該支持平臺(tái)是應(yīng)用于該存放核心的一個(gè)具有彈性的支持物,以便該支持物部分覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產(chǎn)生的變化而改變,以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
40、 一種NK拮抗劑和神經(jīng)興奮抑制劑的控制釋放系統(tǒng),其中所述的系統(tǒng)包括(a) 包含有效量的(1) NK拮抗劑和(2)神經(jīng)興奮抑制劑形式的存放核心;禾n(b) 應(yīng)用于該存放核心的支持平臺(tái),該支持平臺(tái)包括至少一個(gè)選自由下列物質(zhì)組成的群組的化合物(0 —種與水或水相液體接觸時(shí)膨大的聚合材料和一種成膠聚合材料,其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的范圍之間,禾口(ii) 一種單個(gè)具有膨大和成膠性質(zhì)的聚合材料,其中該支持平臺(tái)是應(yīng)用于該存放核心的一個(gè)具有彈性的支持物,以便該具有彈性的支持物部分覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產(chǎn)生的變化而改變,以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
41、 根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的控制釋放系統(tǒng),其中該支持平臺(tái)包括羥丙基甲基纖維素。
42、 根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的控制釋放系統(tǒng),其中該支持平臺(tái)包括增塑劑、粘合劑、親水性試劑和疏水性試劑。
43、 一種受治療者的治療方法,該方法包括根據(jù)炎性痛的癥狀選擇受治療者以及給予該受治療者NK拮抗劑和神經(jīng)興奮抑制劑,其中該治療不引起明顯的鎮(zhèn)靜作用。
44、根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法,其中該受治療者為人類(lèi)(
全文摘要
本發(fā)明涉及疼痛處理領(lǐng)域,尤其是對(duì)炎性痛的處理,而不引起明顯鎮(zhèn)靜作用。本發(fā)明特征在于提供對(duì)炎性疼痛的組合物和治療,其包括給予一定量的神經(jīng)激肽(NK)拮抗劑與神經(jīng)興奮抑制劑的組合。
文檔編號(hào)A61K31/44GK101484165SQ200780024002
公開(kāi)日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2007年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月3日
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