專利名稱：：硅酸鋁鈣藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請要求于2006年6月27日提交的名稱為"硅酸鋁鈣藥物"的美國臨時專利申請No.60/816,827的優(yōu)先權(quán)，該申請通過引用并入本文。在聯(lián)邦資助研究下完成的發(fā)明的權(quán)利聲明本發(fā)明的開發(fā)中沒有使用聯(lián)邦資助或基金。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明總體涉及基于粘土的組合物以及用于預防和治療腹瀉的方法。更具體地，本發(fā)明涉及作為用于治療腹瀉(可能與受試者中化療劑的治療有關(guān))的支持療法的口服組合物。其它可能的原因是輻射、慢性疾病、感染性疾病、炎性蛋白(例如TNF-a)以及使用其他引起受試者腹瀉的藥物進行的治療。所述組合物包含有效量的分離的硅酸鋁鉤抗腹瀉劑("calciumaluminosilicateanti國diarrheal,CASAD，，)，其中所述分離的CASAD基本上不含T4-二。惡英和有毒的重金屬污染物。所述分離的CASAD能夠與化療劑以及炎性蛋白和藥物代謝物相結(jié)合。所述組合物和方法可以任何合適的形式(比如片劑、粉劑或混懸劑形式)施用，并且可用作任何合適的治療(包括口服治療)的一部分。此外，本發(fā)明的粘土并不干擾利用飲食中天然存在的重要維生素和微量營養(yǎng)素進行的治療體系。本發(fā)明的分離的CASAD可在胃腸道中以高親和力和高容量與化療劑直接結(jié)合，導致腸接觸顯著減少。腹瀉病因腹瀉疾病是世界范圍內(nèi)五種最主要的死因之一，并且是兒童死亡的最主要原因。即便是在認為腹瀉是一般健康個體中的一種"騷擾性疾病，，的美國，發(fā)病率和死亡率也很高。腹瀉可定義為每日排便重量超過200克。然而，這種定義沒有什么臨床價值，因為除非是在臨床研究的情況下，否則稱重大便既不實際也不需要。一個行之有效的定義是每日三次或更多次的稀便或水樣便，或者基于個體基線明確的稠度降低和200780023950.4頻率增加。當腹瀉持續(xù)14天時，可以認為它是持久性的；術(shù)語"慢性腹瀉"通常指持續(xù)至少1個月的腹瀉。圖1顯示了如何評價急性腹瀉的流程圖。作為一般規(guī)律，腹瀉的主要病因取決于人群的社會經(jīng)濟狀況。在發(fā)展中國家中，慢性腹瀉常常由慢性細菌感染、分枝桿菌感染和寄生蟲感染引起，但是功能性病癥、吸收不良、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和炎性腸病也很常見。在發(fā)達國家中，常見的病因是腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病、吸收不良綜合征、慢性感染(特別是在免疫受損的患者中)以及進行化療或放療的患者。腹瀉反映了大便中水含量的增加，不論是由腸中的水吸收減少和/或活躍的水分泌引起。在重度感染性腹瀉中，大便次數(shù)可達到每日20次或更多，每20或30分鐘就有排便發(fā)生。在這種情況下，每日大便總體積可能超過兩升，造成體液容量不足(volumedepletion)、低鉀血癥。大多數(shù)急性腹瀉患者每日排便三至七次，每日大便總體積小于一升。美國和其它發(fā)達國家中的急性腹瀉總體負擔還沒有得到很完善的研究。因此，還沒有很好地對腹瀉的經(jīng)濟影響進行定量研究，尤其是在社會成本方面的影響。一項估計表明，慢性腹瀉僅在誤工方面所引起的花費每年就超過$350,000,000(Everhart，JE編輯.DigestiveDiseaseintheUnitedStates:Epidemiologyandimpact.NIHPubl94-1447.Bethesda，MD:NationalInstitutesofHealth,1994.)。此外，還顯示慢性腹瀉降低了生活質(zhì)量。然而，對其發(fā)生程度的準確評估還沒有確立。一種解釋是還沒有開發(fā)出經(jīng)過良好^i的疾病特異性生活質(zhì)量工具。而且，還沒有嘗試測定大群體患者中生活質(zhì)量的研究。慢性腹瀉是HIV感染患者中生活質(zhì)量降低的獨立預測因子。感染性病因或非感染性病因可能是急性腹瀉的病因，在特定患者中二者可同時發(fā)生。腹瀉的非感染性病因包括藥物、食物過敏、原發(fā)性胃腸疾病如炎性腸病以及其它疾病狀態(tài)如甲狀腺毒癥和類癌綜合征。多種感染性疾病可引起急性腹瀉。圖2顯示了通常引起急性胃腸疾病的病原體。通常，多數(shù)急性腹瀉病例都是自限性的，無論病因是感染(包括病8毒)還是非感染性的。雖然急性腹瀉在多數(shù)情況下是由于食物傳播疾病而發(fā)生的，但還有其它的與再生水(例如游泳或涉水池)有關(guān)的通過水傳播暴發(fā)而誘發(fā)的急性腹瀉病因。據(jù)估計，約一半的這些暴發(fā)與腸胃炎有關(guān)。這些暴發(fā)在凈化水水源中最常與隱孢子蟲屬(Oy/;to^wnW/"附)相關(guān)(50%);在淡水水源中則最常與產(chǎn)毒性大腸桿菌(五sc/imV^/")(25%)和諾瓦克病毒(norovirus)相關(guān)(25%)。最普遍的細菌性病原體的頻率為彎曲桿菌屬(C"附/^/Mfl"w)-2.33%(42%的隔離群)；沙門氏菌(5fl/we//fl)-1.82%(32%的隔離群)；志賀氏菌(57^/^//")-1.06%(19%的隔離群)；大腸桿菌0157:H7(主要的腸出血性菌林)隱總體為0.39%(7%的隔離群)，M可見血的隔離群中"fi4得多(7.8%,在沒有可見血的標本中則為0.14%)。耶爾森氏菌屬(投M/"/fl)、李斯特菌屬(丄/對mVi)和弧菌屬(M6n》)各自占不到1%的病例。這些數(shù)據(jù)的重要局限性是可能的選擇偏差，因為僅有一小部分患者尋求醫(yī)學護理并進行了研究。另外，至少有四類病毒物質(zhì)是病毒性胃腸炎的醫(yī)學上的重要病因諾瓦克病毒(又稱為諾瓦克才羊病毒(Norwalk-likevirus))、輪狀病毒、腸腺病毒和星形病毒(astroviruse)。寄生蟲病原體在發(fā)達國家中也是腹瀉的病原物質(zhì)。一些寄生蟲病原體包括環(huán)孢子蟲(cyclospora)、蘭氏賈第鞭毛蟲(giardialamblia)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium)和溶纟且織內(nèi)阿米巴(entamoebahistolytica)。本領(lǐng)域技術(shù)人員^^人識到，特定A^對于腸病原體感染而言具有更高的風險。例如，腹瀉在免疫受損的宿主中很常見，發(fā)生頻率在有免疫活性的患者和免疫受損患者中可以不盡相同。患有免疫受損疾病(比如'淋巴瘤、骨髓轉(zhuǎn)移或人免疫缺陷病毒(HIV)感染)的個體可能特別有風險。在發(fā)達國家中，已報道有高達60%的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的患者發(fā)生腹瀉，在m中國家中，則有多達95%的AIDS患者發(fā)生腹瀉。在AIDS之前，最常見的病原體包括寄生生物小球隱孢子蟲(Cryptosporidiumparvum)、貝氏等孢球蟲(Isosporabelli)、環(huán)孢子蟲和微孢子蟲(Microsporidia);細菌性病原體腸炎沙門氏菌(Salmonellaenteritidis)、彎曲桿菌屬、沙門氏菌屬物種和鳥分枝桿菌(Mycobacteriumavium)復合體；以及病毒性病原體巨細胞病毒、單純皰滲和腺病毒。這些生物在AIDS患者中被鑒定為腹瀉疾病病因的頻率不斷降低，推效'J與高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highlyactiveantiretroviraltherapy,9HAART)的使用有關(guān)，但在這些患者中腹瀉疾病仍保持常見癥狀。醫(yī)院腹瀉(nosocomialdiarrhea)定義為在住院至少72小時后新發(fā)生的腹瀉。綜合研究很有限，但醫(yī)院腹瀉看來使住院成人的住院時間平均增加超過一周，在老年患者中則平均增加超過一個月。在超過70歲的患者中，發(fā)病率和死亡率最高。艱難梭狀芽孢桿菌(Cl媽折"7e)是一種產(chǎn)生孢子的細菌，在多達50%的兩歲以下兒童中可以是正每腸道菌群的一部分，而在兩歲以上的個體中則較為少見。艱難梭狀芽孢桿菌是偽膜性結(jié)腸炎和抗生素相關(guān)腹瀉的主要病因。當正常腸道菌群改變時，艱難梭狀芽孢桿菌在腸道內(nèi)繁盛，并產(chǎn)生引起水樣腹瀉的毒素，從而發(fā)生與艱難梭狀芽孢桿菌相關(guān)的疾病。反復灌腸、長期鼻飼管插入以及胃腸道手術(shù)提高了人患此疾病的風險?？股赜绕涫乔嗝顾?氨節(jié)青霉素)、克林霉素和頭孢菌素的過度使用也可改變正常的腸道菌群，并提高患艱難梭狀芽孢桿菌性腹瀉的風險。艱難梭狀芽孢桿菌疾病的輕度病例的特征在于頻繁的、氣味難聞的水樣便。指示偽膜性結(jié)腸炎的更嚴重癥狀包括含有血和粘液的腹瀉以及腹部絞痛。還可能發(fā)生心律異常。每年有數(shù)以千計的患者發(fā)生化療誘發(fā)的腹瀉(chemotherapy-induceddiarrhea,CID)。CID通常被描述為由氟嘧咬類(尤其是5-氟尿嘧啶[5-FUl)、伊立替康、氨甲喋呤和順鉑所引起。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員^iU只到，其它的化療劑也可導致腹瀉。腹瀉常是劑量限定性的，并且是包含氟嘧咬類、伊立替康和/或其它化療劑的治療方案的主要毒性來源。例如，5-FU和伊立替康都引起腸粘膜的急性損傷，導致上皮損失。不希望受理論限制，5-FU引起隱窩細胞的有絲分裂停滯，導致不成熟的分泌性隱窩細l^目對于成熟的絨毛狀腸上皮細胞的比例提高。這種流體體積的增加使小腸超過結(jié)腸的吸收能力，導致了臨床上顯著的腹瀉。使用諸如伊立替康的化合物時，早發(fā)性腹瀉在45~50%的患者中在輸注藥物期間或幾小時內(nèi)發(fā)生，并且通過膽堿能介導。這種作用被認為10是由于該藥物與乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)相似性所導致的。相反，與伊立替康相關(guān)的遲發(fā)性腹瀉則不通過膽堿能介導。遲發(fā)性腹瀉的病理生理學情況看來是多因素的，由動力障礙(dysmotility)和分泌因素以及對腸粘膜的直接毒效應(yīng)共同促成。伊立替康產(chǎn)生與凋亡相關(guān)的粘膜變化(比如上皮空泡形成)以及提示粘蛋白分泌過多的杯狀細胞增生。另一方面，實驗研究表明，利用抗生素抑制腸p-葡糖醛酸糖普酶活性可能提供對粘膜損傷的保護并改善腹瀉。蒽環(huán)類抗生素(anthracyclines)(多柔比星，商品名為阿霉素⑧)的使用可能與胃腸問題相關(guān)。急性的惡心和嘔吐頻繁發(fā)生，并且可能很嚴重。這可通過止吐治療來緩解。粘膜炎(口炎和食管炎)可在給藥后5至10天發(fā)生。該作用可能很嚴重，導致潰瘍，并作為重度感染的來源部位。連續(xù)三天施用阿霉素的給藥方案導致粘膜炎的發(fā)病率和嚴重程度更高?？赡馨l(fā)生結(jié)腸(尤其是盲腸)的潰瘍和壞死，導致可能致死的出血和重度感染。已在利用阿霉素聯(lián)用阿糖胞苷進行3日療程治療的急性非淋巴細胞性白血病患者中報道了這種反應(yīng)。食欲缺乏和腹瀉也報道過。順鉑已被用于治療頭頸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、子宮癌、前列腺癌和小細胞肺癌；霍奇金及非霍奇金淋巴瘤；成神經(jīng)細胞瘤；肉瘤、骨髓瘤、黑素瘤、間皮瘤和骨肉瘤。順鉑的不良反應(yīng)包括胃腸惡心、嘔吐和腹瀉。CID可佳人虛弱，并且在某些情況下可危及生命。這些患者中的所見包括體液容量不足、腎功能不全；電解質(zhì)疾病如低鉀血癥、代謝性酸中毒；以及取決于水吸收的低鈉血癥(由于低血容量刺激抗利尿激素的釋放而增加不能排泄的水吸收)或高鈉血癥(吸收的水不能充分代替損失)。CID還可導致治療延遲、護理費用增加、生活質(zhì)量降低以及降低對治療方案的順應(yīng)性。放射療法(RT)是一種用于婦科癌癥患者、泌尿生殖癌癥患者、胃腸癌癥患者和其它癌癥患者的常見治療形式。腸毒性(主要表現(xiàn)為放射誘發(fā)的腹瀉(RID))是對這些患者的急性毒性的最常見形式。放療可單獨使用，或者與化療聯(lián)用，作為胃腸道的組合療法。每年大約160,000名患者中發(fā)生放射誘發(fā)的腹瀉(RID)。不希望受理論限制，RID很可能是釋放炎性蛋白或細胞因子而由腸炎癥引起的。圖3顯示了通過典型大便特征分類的慢性腹瀉主要病因。腹瀉的治療對腹瀉患者的控制以一般措施開始，比如補水和改變飲食。通常在多數(shù)情況下并不需要抗生素治療，因為疾病通常都是自限性的。盡管如此，在某些情況下還是可以考慮經(jīng)驗性和特異性的抗生素治療。在腹瀉疾病中最常見的治療是補水(hydration),優(yōu)選通過口服途徑利用含有水、鹽和糖的溶液進行。在美國，口服補水治療(oralrehydrationtherapy)使用得很不夠，醫(yī)療人員傾向于過度使用靜脈內(nèi)補水。在多種小腸腹瀉疾病中實現(xiàn)了使通過鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運進行的腸葡萄糖吸收保持完好后，開發(fā)了口服補水溶液。因此，在由任何依賴于小腸分泌過程的生物引起的腹瀉疾病中，如果也存在葡萄糖和鹽幫助水由腸腔進行轉(zhuǎn)運，則腸仍能夠吸收水。世界衛(wèi)生組織口服補水溶液(WHO-ORS)的組成(每升水)如下約3,5g氯化鈉；約2.9g檸檬酸鈉或2.5g碳酸氫鈉；約1.5g氯化鉀；以及約20g葡萄糖或40g蔗糖。WHO-ORS可得自生產(chǎn)商JianasBrothers,St.Louis,Mo。Rehydralyte(RossLaboratories,Columbus,Ohio)是肩卜處方藥，但其含有不到20%的鈉，因此補水需要更大的體積。可通過向一升水中加入半茶匙鹽、一半茶匙小蘇打和四大匙糖來制備類似的溶液。Cera-lyte也是非處方藥，它是基于稻米的口服補水溶液。在一些患者中可使用堿式水楊酸鉍(Pepto-Bismol)，每30分鐘30mL或兩片，給藥8次。在嘔吐是其疾病主要特征的患者中看來最有效。堿式水楊酸鉍同時具有抗炎和抗菌作用，但在CID治療方面還沒有對其進行廣泛的評價。醋托酚(acetorphan)是一種阻斷上皮環(huán)磷酸腺苷介導的分泌的腦啡肽抑制劑。其在患有替康誘發(fā)的腹瀉的患者中具有中等活性。布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，對糖皮質(zhì)激素受體具有高親和力，但由于在肝內(nèi)廣泛的首過代謝而具有低全身性活性。糖皮質(zhì)激素可有效誘導回腸或回盲腸克羅恩病的緩解。12有助于使非致病性菌群定殖到腸內(nèi)并縮短腹瀉的益生菌(包括細菌)也可用作替代治療。已經(jīng)顯示，益生菌可用于治療兒童中的艱難芽孢梭狀桿菌、旅行者腹瀉和急性非特異性腹瀉。免疫受損患者(例如早期HIV感染)中的腹瀉治療與用于非免疫受損患者中的治療并無不同。對免疫受損程度更高的患者(絕對CD4計數(shù)小于200個/nL)，應(yīng)采用利用氟喹諾酮的經(jīng)驗抗生素療法來治療這種細菌性腸炎。CID或RID的治療包括以藥物干預和非藥物干預來減緩腹瀉，以及進行小心的系列評價以排除嚴重的體液容量不足和需要靶向干預或住院的復合病變。最初的非藥物措施包括避免可加重腹瀉的食品和利用含有水、鹽和糖(因為葡萄糖促進腸鈉的吸收)的流體(比如肉湯或GATORADE)進行主動口服補水。這些原則與感染性腹瀉所用的相似。洛哌丁胺(一種麻醉劑)是治療CID的主要藥物。洛哌丁胺(Imodium)和地芬諾酯(Lomotil)是最常用的，并且都被FDA批準用于該適應(yīng)癥。二者均具有迅速發(fā)揮作用。洛哌丁胺似乎更有效，并已在治療指南中推薦。洛哌丁胺的標準劑量是首先為4mg劑量，然后每4小時或每次成形大便后給予2mg。該方案在CID中僅中等有效，常需要更有力的方案(4mg起始，然后每2小時2mg或每4小時4mg直到無腹瀉12小時)，特別是對于伊立替康誘發(fā)的腹瀉而言。在另一項報告中，以125mg/i^每周給予伊立替康，給予四周，停藥兩周。在嚴格遵守高劑量洛哌丁胺方案的情況下，3/4級腹瀉的患病率從56%下降到9%。奧曲肽是一種合成的長效促生長素抑制素類似物，認為其通過幾種機制起作用降低多種激素(如血管活性腸肽(VIP))的分泌；延長腸運輸時間；以及減少流體和電解質(zhì)的分泌并增加其吸收。奧曲肽被食品和藥品管理局批準用于治療與分泌VIP的肺瘤相關(guān)的腹瀉以及由類癌綜合征導致的癥狀。奧曲肽還有益于患有氟嘧啶類和伊立替康CID的患者，盡管最佳劑量尚未確定。雖然在一項41名用5-FU治療的患者的隨機試驗中顯示，13奧曲肽比標準劑量的洛哌丁胺更有效(在第3天時的緩解率分別為卯％和15%),但由于奧曲肽的高成本和洛哌丁胺的普遍有效性，通常保留奧曲肽作為對高劑量洛哌丁胺不響應(yīng)的患者的二線治療。奧曲肽的推薦起始劑量是皮下100-150ng,每日三次。然而，若干報告提出，更高的劑量(500將)可能更有效。可用的數(shù)據(jù)支持在無響應(yīng)者中向上逐漸提高劑量(高達2500照，每日三次)。奧曲肽的副作用通常4艮輕微，包括胃氣脹、絞痛、氣脹和脂肪吸收不良。在高劑量下可發(fā)生過敏樣M和低錄。還對CID患者使用了其它抗腹瀉劑，但不常見。例如，抗膽堿能藥物由于副作用而不常使用。然而，當腹瀉伴有明顯的絞痛時，它們就可以有所幫助。吸收劑(例如果膠、氫氧化鋁)和吸附劑(例如高嶺土、炭)與滲透活性物質(zhì)結(jié)合，并可以是輕度腹瀉患者中有效的輔助療法。除臭阿片酊(DTO)是一種廣泛使用的抗腹瀉藥，盡管沒有文獻報道支持其治療化療誘發(fā)腹瀉的療效。DTO含有10mg/mL當量的嗎啡。推薦劑量是每3~4小時10~15滴(在水中)。一種替代物是鎮(zhèn)痛劑樟腦化阿片酊，它為一種濃度較低的制劑，含有0.4mg/mL當量的嗎啡。推薦劑量是每34小時5mL(—茶匙)。雖然某些化療方案(例如伊立替康、5-FU與高劑量甲酰四氫葉酸作為5天推注劑量施用，每月一次)存在公認的腹瀉風險，但很少有對預防性抗腹瀉治療的潛在益處進行的研究?；钚蕴靠稍陬A防伊立替康誘導的腹瀉中發(fā)揮作用。在一項研究中，28名患者在第一個治療周期中接受活性炭，但第二個周期則不接受。3或4級腹瀉的發(fā)病率在周期1和2之間從7%增加到25%，更多患者在沒有預防的情況下需要IO片或更多洛哌丁胺。活性炭還可吸收有益的養(yǎng)分，這是其使用中的明顯缺點。目前，預防性抗腹瀉治療不是任何治療方案的標準方法?？煽紤]在用伊立替康治療的患者中口服活性炭。作為腹瀉治療劑的粘土本發(fā)明基于粘土的組合物(又稱為CASAD)可用于治療和預防由14化學品、病毒共致癌作用和細胞因子所誘發(fā)的炎癥，和/或用于治療或預防腹瀉。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，存在多種不同類型的粘土，并且粘土在人類醫(yī)學史中有非常長的歷史。粘土是水合硅酸鹽顆粒聚集體的通稱。通常，粘土由各種層狀硅酸鹽礦物組成，其一般富含硅和鋁的氧化物及氫氧化物。粘土與土壤中存在的其它小顆粒(如泥沙)不同之處在于其尺寸小、薄片狀或?qū)訝睢⑴c水的親和力和高可塑性指數(shù)。層狀硅酸鹽粘土的主要類群包括高嶺土、蒙脫石-蒙急石(montmorillonite-smectite)、伊利石(illite)和綠泥石(chlorite)。蒙脫石粘土通常是作為低硅質(zhì)巖的風化作用產(chǎn)物而形成的。蒙脫石(Montmorillonite)是蒙急石(smectite)家族的一員，并且是膨潤土的主要成分。紋泥是具有可見年層(由侵蝕和有機含量的季節(jié)性差異而形成)的粘土。這種類型的沉積物常見于冰河世紀的前期冰川湖中。速變粘土(quickclay)是一種特殊類型的海相粘土，原產(chǎn)于挪威、加拿大和瑞典的水蝕地面。它是一種高敏感性的粘土，易于液化，與幾種致命的滑坡相關(guān)。粘土的其它名字包括HSCAS、Akipula、硅酸鋁、無水硅酸鋁、askipula、貝得蒙脫石(beidelliticmontmorillonite)、benditos、生物電礦物、cipula、白堊、claydirt、claydust、claylozenge、粘土懸浮產(chǎn)物、粘土片、膠體礦物、膠體痕量礦物、硅藻土、腐殖頁巖、印第安愈合粘土(Indianhealingclay)、高呤土、kipula、巖粉(mountainmeal)、panitodelsenor、植物源液體礦物、tirrasanta、褐色粘土(Terrasigillata)、白粘土、白泥等。如今，粘土在很多工業(yè)工藝中用于制造磚、烹調(diào)鍋、藝術(shù)品、餐具、火花塞體、水泥產(chǎn)品和化學濾器。根據(jù)民間傳說，食用粘土具有很多醫(yī)療目的，但科學文獻指出，攝入某些粘土可能對該消費者有害。粘土的化學性質(zhì)可使得它們可以吸收多種可能有害的物質(zhì)。例如，在美國，食品藥品管理局已召回了盛有糖果(Jarritos品牌的羅望子糖果)的粘土罐，因為糖果中含有來自粘土罐的高水平的鉛。粘土制品可能含有不同量的鋁、砷、鋇、鉛、鎳、鈦和其它微量金屬。另外，已經(jīng)在農(nóng)場祠養(yǎng)的鯰魚以及用含有來自密西西比礦山的球粘土(ballclay)的食物飼養(yǎng)的雞所產(chǎn)的蛋中發(fā)現(xiàn)含量升高的2,3,7，8-四氯二苯并-對-二。惡英。另外，長期食用粘土可能與微量元素缺乏相關(guān)。然而，應(yīng)當指出，在陶瓷工業(yè)中主要使用的以及人類消費的粘土類群是高嶺土(球粘土)。因此，人所攝入的粘土(尤其是高冷土)不應(yīng)含有升高水平的毒性物質(zhì)。本發(fā)明基于粘土的組合物可用于治療或預防黃曲霉毒素毒性。盡管在非洲、印度、中國以及土著美洲人中，粘土已經(jīng)作為醫(yī)藥使用達幾個世紀，但本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，長期口服攝取某些粘土可能發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)。如下文所述，科學及醫(yī)學團體相信，這些不良反應(yīng)可能超過任何潛在的益處。食用泥土、粘土或其它非營養(yǎng)性物質(zhì)的行為可稱為"異食癖，，或"食土痺"，常見于幼兒和有精神缺陷或精神病的患者中。存在一些證據(jù)表明，礦物質(zhì)缺乏(如鐵缺乏)可導致異食癖，其發(fā)病率在發(fā)展中國家和貧困群體中更高。長期食用粘土可導致鐵吸收不良并進一步加重此病癥。推薦或反對將粘土用于任何醫(yī)藥病癥都沒有充足的科學證據(jù)。長期口服攝入粘土的不良反應(yīng)可能性可能超過任何潛在的益處。粘土制品可包含不同量的鋁、砷、鋇、鉛、鎳、鈦和其它微量金屬。某些膠體礦物質(zhì)補充劑還可能含有不安全濃度的放射性金屬。當在孕期或哺乳期中的患者中使用或者在兒童中使用時，攝入某些粘土可能是不安全的。一些粘土可能具有結(jié)合鉀的能力，已經(jīng)將長期攝入這些粘土與重度低鉀血癥相關(guān)聯(lián)，尤其是在腎功能不全的患者中。已經(jīng)提出，習慣性食用高嶺土粘土(異食癖或食土癖)可能導致鐵吸收不良和嚴重缺乏，并可能與貧血癥及鉛中毒相關(guān)。已報道以下生理問題與"異食癖"或"食土癖，，相關(guān)變態(tài)反應(yīng)/超敏反應(yīng)對某些粘土的變態(tài)反應(yīng)/超敏反應(yīng)可通過水肺性外觀、擴張型心肌病、多尿和死亡來表征。此外，還注意到在受試者的上肢和下肢有皮膚干燥、皮膚潰瘍。16神經(jīng)方面/CNS:異食癖已與兒童鉛中毒的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，并且可帶來中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的風險。在一份病例報告中，一名6歲大的女孩在攝取盛在上釉的粘土水罐中的檸檬水后死于鉛中毒并發(fā)癥和腦病。在一份在埃塞俄比亞的病例對照研究中，報道當用粘土器皿蒸煮草豌豆時，羽扇豆中毒(引起身體痙攣性輕截癱(其導致癱瘓)的神經(jīng)變性不可逆病癥)的風險增加到4倍。精神病方面:習慣性異食痔可在精神疾病(包括精神病病癥)的患者中發(fā)生。肺/呼吸方面:在20世紀60年代，據(jù)報道有異食痔史的兒童比健康兒童易于發(fā)生更為頻繁和嚴重的呼吸感染。慢性支氣管炎、呼吸困難和塵肺病已與重粘土工業(yè)中的粉塵接觸相關(guān)。心血管方面:據(jù)報道異食癖與擴張型心肌病和死亡相關(guān)。胃腸方面:食用粘土可能加重便秘或腹瀉。還報道了燒心、胃腸氣脹、食欲降低和餐后嘔吐。食用粘土還與導致腸穿孔的腸梗阻和壞死性腸炎相關(guān)。在兩個異食癬兒童中報道了結(jié)腸石(colonicstone)。食土痺已與肝脾大相關(guān)。腎方面:粘土具有結(jié)合鉀的能力，長期攝取粘土與嚴重低鉀血癥相關(guān)，尤其是在腎功能不全的患者中，但在血液透析的患者中則不然。內(nèi)分泌方面:在1例報告大量粘土攝取的病例中報道了由于重度低鉀血癥而導致的肌病。泌尿生殖方面:長期食用粘土已與多尿和急迫性尿失禁以及性腺功能減退相關(guān)。血液學方面:異食癖可導致鐵吸收不良和嚴重缺乏，并且與貧血相關(guān)。肌骨胳方面:肌炎與長期食用粘土相關(guān)。已報道由于嚴重低鉀血癥而導致的肌炎與大量攝入粘土相關(guān)。感染性疾病:鉤蟲感染與攝取粘土相關(guān)。已經(jīng)描述了在食用粘土的17嬰兒中以及在臍帶纏繞粘土的新生兒中由粘土導致的破傷風。鐵、鈣、鎂:某些粘土可起到陽離子交換樹脂的作用。在這些粘土中的鈣和鎂可與鐵交換，由于形成不溶性的鐵復合物而使得鐵無法利用。結(jié)果可導致鐵缺乏，并且鈣或鎂的水平可升高。智某些粘土具有結(jié)合鉀的能力，與低鉀血癥相關(guān)。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，文獻中沒有充分的科學和臨床證據(jù)來支持或反對某些粘土的醫(yī)藥用途，然而，在醫(yī)學中目前的例證傾向于教導不將粘土作為黃曲霉毒素中毒或易感體系(包括人體系)中肝癌的安全治療來使用。本發(fā)明的方法和組合物利用通常不為人所攝入、也不在陶瓷食用和飲用器具的生產(chǎn)中使用的分離的粘土組合物。本發(fā)明加工的粘土具有特定的化學組成，在口服施用時(基于人和動物中廣泛的科學研究)不帶來不利的健康影響。概述本發(fā)明的第一方面是作為用于治療和預防腹瀉的支持療法的組合物。所述腹瀉可與受試者中的慢性或感染性疾病、利用化療劑或放療進行的治療或者包括任何可能導致腹瀉的藥物的治療相關(guān)。所述組合物包含有效量的分離的的硅酸鋁鈣抗腹瀉劑(CASAD)粘土，其中所述分離的CASAD的鈉含量低、基本上不含T4-二。惡英和毒性重金屬污染，并且能治療腹瀉。所述粘土可以是任何合適的形式，優(yōu)選片劑、粉劑或混懸劑的形式，可根據(jù)任何合適的給藥方案進行施用，包括口服。所述分離的低鈉硅酸鋁釣粘土的化學組成為CaO高于約3.2%;MgO約4.0隱5.4%;Fe203約5.4-6.5;K20約0.50畫0.90%;Na20約0.10-0.30%;MnO約0.01-0.03%;A1203約14.8國18.2%;Si02約62.4-73.5%,其中所述化學組成是通過x射線分級(x-rayfractionation)作為重量百分數(shù)測定的。優(yōu)選的分離的硅酸鋁釣粘土的平均粒徑為約5至IOO微米，優(yōu)選小于約80微米，最優(yōu)選小于約50微米，并且在混懸液或溶液中pH約為5至9。所述CASAD能夠與化療劑(如多柔比星)、炎性蛋白和藥物代謝物結(jié)合。所述硅酸鋁鈣粘土可以是任何合適的硅酸鋁鈣粘土，包括如蒙脫石鉀粘土和水合硅酸鋁鉀鈉粘土(hydratedsodiumcalciumaluminosilicate，HSCAS)。18本發(fā)明的第二個方面是治療腹瀉的方法。所述腹瀉可能與慢性或感染性疾病、任何引起炎癥的疾病或病癥或者利用藥物或化療劑或放療對受試者進行的治療相關(guān)。該方法包括施用有效量的分離的硅酸鋁鈣抗腹瀉劑("CASAD")粘土，其中所述分離的CASAD含鈉量低、基本上不含T4-二。,l英和毒性重金屬污染，并且能夠治療腹瀉和/或與化療劑和/或其代謝物結(jié)合。所述CASAD可以是任何合適的形式，優(yōu)選片劑、粉劑、膠嚢劑或混懸劑的形式，可口服施用或者根據(jù)任何公知的給藥方法施用。在一個具體實例中，本發(fā)明涉及治療動物和人(包括兒童)的腹瀉的方法。本發(fā)明的另一個方面是制備CASAD粘土制劑的方法，包括對所述粘土顆粒進行大小分級從而使其為約5至100微米，優(yōu)選小于80微米，最優(yōu)選小于50微米。本發(fā)明的又一個方面是制備CASAD粘土制劑的方法，所述制劑包含額外的成分，即額外的藥物或藥劑或惰性成分如可藥用載體。該方法包括將CASAD粘土與所述一種或多種額外成分混合的步驟。本發(fā)明的第四方面是減輕易患全身性炎癥和急性期應(yīng)答(例如各種免疫病癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病或銀屑病)的人中細胞因子(例如TNF-a)效應(yīng)的方法。該方法包括(a)口服施用有效量的分離的硅酸鋁釣("calciumaluminosilicate,CAS，，)粘土，其中所述分離的CAS基本上不含T4-二鳴英和毒性重金屬污染，并且能夠與環(huán)境毒素(例如黃曲霉毒素)結(jié)合；(b)等待一段時間(例如小于約24小時)；和(c)重復步驟(a)-(b)直到所述細胞因子的效應(yīng)減輕。優(yōu)選的分離的CAS具有以下化學組成CaO高于3.2%;MgO約4.0-5.4%;Fe203約5.4-6.5;K20約0.50-0.卯％;Na20約0.10-0.30%;MnO約0.01-0.03%;A1203約14.8畫18.2%;Si02約62.4畫73.5%;其中所述化學組成通過x射線分級以重量百分比測定。優(yōu)選的分離的CAS的平均顆粒大小為約5至100微米，優(yōu)選小于約80微米，最優(yōu)選小于約50微米，并且在混懸液或溶液中的pH為約5至9。以下附圖構(gòu)成本說明書的一部分，并且旨在進一步說明本發(fā)明的某些方面。參考一幅或多幅這些附圖并結(jié)合本文所提供的具體實施方案詳細說明，可以更好地理解本發(fā)明。圖l顯示了評價急性腹瀉的流程圖。圖2顯示了通常引起急性胃腸疾病的病原體。圖3顯示了通過典型大便特征分類的慢性腹瀉主要病因。圖4顯示了代表來自質(zhì)鐠的分析數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)，表明CASAD對癌癥化療劑多柔比星(又稱為阿霉素)的吸附能力。下方兩個圖鐠代表對多柔比星溶液(1000ng/ml)的分析，而上方兩個色鐠圖則表示在加入1mg/mlCASAD后溶液中藥物幾乎不存在(上方兩個色鐠圖)。圖5顯示了指示可被CASAD結(jié)合的毒性化合物的表格。圖6顯示了表明CASAD可結(jié)合TNF-a的兩幅圖。圖7顯示了如何根據(jù)粘土的GRAS狀態(tài)和其純度(包括偏好微量金屬(prioritytracemetal)和二口惡英水平)來選擇粘土用于測試。圖8顯示了根據(jù)形狀對等溫線進行的分類。圖9顯示了規(guī)則HSCAS等溫線和破碎的HSCAS的等溫線。圖10顯示了在進行多柔比星化療之前和之后，16只狗中"C-氨基比林脫曱基化血液測試的結(jié)果。圖11顯示了在施用阿霉素之前和之后的糞a(l)-蛋白酶抑制劑(a-lPI)的測量。具體實施例方式在詳細描述本發(fā)明之前，應(yīng)當理解，本發(fā)明并不受限于具體的組合物或組合物遞送體系，它們是可變的。還應(yīng)當理解，本文中所使用的術(shù)語僅是出于描述具體實施方案的目的，而不旨在限制。另外，在描述本發(fā)明的詳細實施方案之前，提出用于描述本發(fā)明的定義將是有用的。所述定義僅適用于在本專利申請中使用的術(shù)語，而不適用于在別處使用的相同術(shù)語，例如在科學文獻或其它專利或申請(包括由本申請發(fā)明人所20提出的或轉(zhuǎn)讓給相同所有人的其它申請)中使用的術(shù)語。此外，當給出實例時，它們僅旨在是示例性的，而不是限制性的。必須指出，如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的，除非上下文中明確指出，否則沒有量詞修飾的名詞均包括多個/多種所指對象。因此，"藥理活性劑"的提法包括兩種或更多種這樣的化合物的混合物，"堿"包括兩種或更多種堿的混合物，等等。在描述本發(fā)明和提出本發(fā)明的權(quán)利要求時，將根據(jù)以下定義使用下列術(shù)語。在本文中，"活性劑"、"藥理活性劑"、"藥劑"、"組合物"和"藥物"可互換使用，指可用于預防和治療化學品病毒共致癌作用、黃曲霉毒素誘發(fā)的肝癌、細胞因子誘發(fā)的炎癥或腹瀉的組合物和藥物。這些術(shù)語還包括這些藥物的可藥用藥理活性衍生物和類似物，包括但不限于鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、包涵物復合體、類似物等。因此，當使用術(shù)語"活性劑"、"藥理活性劑"或"藥物"時，應(yīng)當理解，申請人旨在包括該活性組合物本身以及可藥用的藥理活性鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、包涵物復合體、類似物等，在本文中它們總稱為"可藥用衍生物"。本發(fā)明涉及使用有效量的基于粘土的組合物(又稱為CASAD)來預防或治療腹瀉的組合物和方法。腹瀉是細胞毒性化療和放療的毒性的共同體征。對腹瀉的標準護理是補水和施用抗生素、動力調(diào)節(jié)劑(motilitymodifier)和抗分泌劑。盡管這些治療可用于急性狀況，但某些人和寵物將得不到改善或者可能需要長期治療。在急性和慢性狀況下，這些藥物治療的不良反應(yīng)都可給人患者或者寵物、主人和臨床醫(yī)師帶來問題?？赏ㄟ^任何合適的途徑施用本發(fā)明基于粘土的組合物，例如經(jīng)口、局部、含服、吸入、舌下、直腸、陰道、經(jīng)尿道、經(jīng)鼻、局部、經(jīng)皮(即透皮)或胃腸外(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和冠狀動脈內(nèi))施用。胃腸外施用可利用針頭和注射器實現(xiàn)，或者可與靜脈內(nèi)流體(如5%葡萄糖或生理鹽水)一起輸注。21可與基于粘土的組合物共同使用的其它藥劑包括在突觸和神經(jīng)效應(yīng)器接頭處起作用的藥物、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、自身活性物質(zhì)、治療炎癥的藥物、心血管藥物、影響腎功能和電解質(zhì)代謝的藥物、影響子宮活動性的藥物、局部作用藥物、用于寄生蟲疾病的藥物、用于微生物疾病的藥物、用于肺瘤疾病的藥物、作用于血液和造血器官的藥物、激素、激素拮抗劑或維生素。藥劑的實例包括但不限于抗生素、化療劑、抗腹瀉劑、類固醇、阿片樣物質(zhì)和抗胃酸藥。雖然不希望受理論限制，但沒有絕對的方法可用于完全消除腹瀉；然而，基于粘土的方法的確提供了一種用于減少腹竭的飲食癥狀的經(jīng)濟且實際的解決辦法。此外，在以下實施例中還描述了飲食性腸吸附劑(enterosorbent)和非特異性結(jié)合劑用于預防和治療腹瀉癥狀的用途。實施例提供以下實施例以進一步舉例說明本發(fā)明及其實施方式。然而，應(yīng)當理解，在實施例中給出的具體細節(jié)僅出于說明目的而選擇，而不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明。實施例1GRAS狀態(tài)和體內(nèi)使用粘土的安全性研究本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當清楚，科學公開出版物支持在動物飼料中使用蒙脫石鈣粘土。例如，根據(jù)飼料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(goodmanufacturingorfeedingpractice),通常公認水合硅酸鋁鈣鈉(HSCAS)以不超過2.0%(重量/重量)的水平用于飼料是安全的。在利用蒙脫石鈣粘土進行的動物研究中，在飲食中水平高達2.0%(重量/重量)的粘土治療中沒有報道不良反應(yīng)。在最近的嚙齒類研究中，在飲食中高水平接觸(2.0%重量/重量)后，在整個懷孕期中評價了蒙脫石鈣粘土在懷孕的Sprague-Dawley大鼠中的潛在毒性和微量金屬的生物利用率。將粘土以2.0%(重量/重量)的水平補充到孕期Sprague-Dawley大鼠的平衡飲食中。在服用第16天時開始進行毒性評價，包括母體重量、母體飼料攝入量、廢物重量以及胚胎吸收。收集肝和腎、脛骨、腦、子宮、合并的胎盤和合并的胚胎量并稱重。將組織凍22干，然后進行中子活化分析(neutronactivationanalysis,NAA)。NAA考慮的元素包括Al、Br、Ca、Ce、Co、Cr、Cs、Cu、Dy、Eu、Fe、Hf、K、La、Lu、Mg、Mn、Na、Nd、Ni、Rb、S、Sb、Sc、Se、Sm、Sr、Ta、Th、Te、Th、Ti、Tl、U、V、Yb、Zn和Zr。誘導偶合等離子質(zhì)鐠進一步確定了Al在腦中低于檢出限(0.5卯m)，這表明這種金屬在GI道中的粘土相互作用中沒有顯著的生物利用率。在毒性評價和金屬分析方面，用任一種粘土補充的動物都與對照動物相似，只是用粘土補充后腦Rb降低。總體而言，本研究結(jié)果表明，在孕期大鼠中，高飲食濃度下的任何一種粘土都不導致明顯的毒性或者影響礦物質(zhì)的吸收或利用。在一些實施方案中，根據(jù)其GRAS狀況及其純度優(yōu)先微量金屬和二。惡英水平來選擇用于測試的粘土，參見圖7。例如，衍生劑量(deriveddose)的HSCAS粘土中的重金屬污染量低于FAO/WHO食品添加劑聯(lián)合專家委員會(JECFA)的標準。更具體地，對于Co、Cr、Zn、Mo、Se、M、Hg、Pb、Cd、As和二唾英(TCDD和OCDD)而言，3gCAS/天的衍生劑量低于JECFA標準。在嚙齒類和人中進行的其它研究已經(jīng)確認了蒙脫石鈣粘土用于人類飲食的安全性。在嚙齒類研究中，給大鼠喂飼含有約O、0.25、0.5、1.0和2.0%蒙脫石鉤粘土水平的定量食物。在本研究結(jié)束時測量體重、體重增加、器官重、組織病理學、血漿生物化學、血清維生素A和E以及微量營養(yǎng)素(Fe和Zn)、將其標準化并進行比較，以測定毒性以及粘土與主要營養(yǎng)素的任何相互作用。在接觸粘土6個月后，在治療組中沒有觀察到發(fā)病和死亡。在主要器官、血清生物化學或微營養(yǎng)素水平方面沒有變化。對于治療組中每種性別的肝、腎、肺、心、腦、脾和脛骨而言，器官重與最終體重的比值沒有顯著不同，對肝和腎的組織病理學分析表明在對照與粘土治療之間沒有區(qū)別。這些結(jié)果表明，飲食中所含有的低于2.0%(w/w)水平的粘土不會導致明顯的毒性，并且可安全^f吏用以降低胃腸道中的黃曲霉毒素接觸。在人類研究中，首先針對微量元素和二。惡英含量測試蒙脫石釣粘土，以確認物質(zhì)的組成并確保低污染水平。將蒙脫石鈣粘土加熱滅菌并包裝到膠嚢中用于本具體實施例。本研究設(shè)計基于2個治療組1)低劑量——3x500mg膠嚢x3次/天，總共2周，2)高劑量——3xl，000mg膠嚢x3次/天，總共2周。這一2周的試驗由50名年齡22-40歲的健康成人組成，它們通過最初的體檢、生物流體的實驗室分析和問巻調(diào)查進行選擇。根據(jù)上文的描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠制備劑量改變的膠嚢，參見Remmington'sPharmaceuticalSciences第十七版。在餐前用一瓶泉水給予試驗參加者粘土膠嚢。醫(yī)療人員在現(xiàn)場監(jiān)測任何不適或不良反應(yīng)。在2周結(jié)束時取血樣和尿樣，再次進行實驗室分析和體檢。根據(jù)NIH指導原則報告任何不良事件。在整個2周研究周期中，給藥方案的順應(yīng)性達到100%。用于副作用監(jiān)測的臨床和生物化學數(shù)據(jù)分析、肝和腎功能的血液參數(shù)和尿參數(shù)沒有顯示任何特異性副作用。成分描述和一般特征硅酸鋁鉤(CAS)具有與黑褐色的水合硅酸鋁鉤鈉(HSCAS)粘土不同的組成。CAS的外觀為灰白色至灰綠色的自由流動粉末。CAS沒有氣味，比重為約2.4。分離的CAS幾乎不溶于水，在混懸液中pH為約5-9。由于二氧化珪和硅酸鋁成分，分離的CAS如以干顆粒吸入則可能具有某些不良反應(yīng)，但口服時不懷疑有不良的健康反應(yīng)。典型值如下典型物理特性游離水(LOD)松裝堆密度實裝堆密度粒徑分布9%0.64g/cc,40磅/英尺30.80g/cc，50磅/英尺35%+100目18%+200目60%+325目典型化學分析通過X-射線分級(XRF)光鐠進行的化學分析(重量％%CaO3.2-4.8%MgO4.0-5.424%Fe2035.4-6,5o/。K200.50-0.90%Na200.10-0.300/oMnO■-0.03%A120314.8-18,2%Si0262.4-73.5此外，對來自Engelhard(現(xiàn)為BASF)、Jackson、MSplant的經(jīng)處理粘土產(chǎn)品的測試已證實了CAS中的低2,3，7，8-四氯二苯并-對-二鳴英水平(TCDD)(<萬億分之0.33(ppt),)。在Engelhard(BASF)的說明書中TCDD作為食品成分中二。惡英存在的指標給出。COLE指數(shù)方法膨脹特性的一個度量一線脹系數(shù)(COLE)是潤濕后土壤體積與潤濕前土壤體積的比值減去1。COLE-(潤濕后粘土體積/'湖、:晃箭處+徒如、_1玄豐nm廠oif;g凝/古志b日娣品中在左顯菩的蒙脫石(膨脹粘土)。一般過程可概括如下1.向25mL刻度錐形瓶中加入5mL(5cm3)干粘土。2.向粘土中加入蒸餾7j^吏總體積達到25mL。3.劇烈搖動或攪拌懸液以保證粘土完全潤濕。4.將懸液在室溫下靜置24小時。5.測量沉降粘土的膨脹體積。收縮-膨脹勢與粘土的種類和量密切相關(guān)。最大的收縮-膨脹勢出現(xiàn)在具有大量2:1晶格粘土(比如蒙脫石)的土壤中。伊利石粘土是介于中間的，高嶺石粘土在含水量變化時受體積變化的影響最小。圖8顯示了等溫分析。圖H或L顯示了吸附曲線性質(zhì)，其中一^0.90;Qmax^0.25mol/kg;」&^1x105;/lffa<fe最小值為-20kJ/mol;24小時后COLE指數(shù)值50.8。此外，圖9中還顯示了在25°C下規(guī)則HSCAS和破碎的HSCAS的等溫線。實施例225原發(fā)性肝細胞癌(HCC)每年導致全球250,000至1百萬人死亡。HCC具有獨特的地理、性別和年齡分布，這很可能是由特定的病因?qū)W因素(即肝炎和環(huán)境毒素接觸)決定的。HCC的發(fā)病率隨地理位置變化很大。HCC的分布還因同一國家內(nèi)的種族、同一國家內(nèi)的地區(qū)而不同。高發(fā)病率地區(qū)(每年每100,000人中超過15例)包括撒哈拉以南的非洲地區(qū)、中國、香港和臺灣。所有HCC病例中超過40Y。發(fā)生在中國，每年發(fā)生137,000例。反之，北美和南美、歐洲大部分、澳大利亞和中東某些部分的發(fā)病率則很低，每年每100,000人中報道的病例數(shù)少于3個。然而，美國的發(fā)病率在過去20年中提高，可能由于患有長時間慢性肝炎的人們的大量匯集。男性患HCC的可能性比女性大得多，這種差異在高發(fā)病率地區(qū)更顯著，在那里男性是女性患病率的2.1-5.7倍(平均3.7:1)。這一比值在中間發(fā)病率地區(qū)下降為平均2.4:1,在低發(fā)病率地區(qū)更低。雖然還未完全理解，但認為這些性別分布差異是由于肝炎攜帶者狀態(tài)、對環(huán)境毒素的接觸以及雄性激素的營養(yǎng)作用等方面的變化而引起的。HCC大多發(fā)生在慢性肝病或肝硬化的患者中。因此，長期患有肝病的老年患者更易發(fā)生HCC。在亞洲和西歐進行的幾個大的前瞻性研究指出，平均發(fā)生年齡在5060歲之間。然而，在撒哈拉以南的非洲地區(qū)，HCC平均發(fā)生年齡在降低，平均在33歲發(fā)生。為理解HCC的這種獨特分布所做出的努力增加了我們對于此疾病患病風險因子的理解。因此，已經(jīng)鑒定了HCC發(fā)生的多個重要風險因子。這些重要的風險因子包括乙肝攜帶者狀態(tài)、環(huán)境毒素、慢性丙肝病毒(HCV)感染、遺傳性血色素沉著病以及幾乎任何原因的肝硬化。然而，HCC還可發(fā)生在沒有已知危險因子的患者中。對任何這些病癥在監(jiān)視中的作用分別進行討論。乙肝攜帶者狀態(tài)在幾個基于大群體的研究和其它一些報告中，已證實了乙肝攜帶者狀態(tài)與肝細胞癌之間的相關(guān)性。例如，在一項報告中，對22,707名臺灣男性政府雇員(其中15。/o是HBV攜帶者(乙肝表面抗原陽性))在1975-1978年間進行了隨訪。在這些HBsAg攜帶者中HCC26的相對風險是非攜帶者的223倍。在其它系列中，在917名患有肝硬化或慢性肝炎的日本患者中，HBsAg的相對風險是6.9。環(huán)境毒素至少有兩種環(huán)境毒素(黃曲霉毒素和污染的飲用水)可能對HCC的發(fā)病有貢獻。黃曲霉毒素是一種常污染玉米、大豆和花生的真菌毒素。高飲食性黃曲霉毒素攝入率與HCC相關(guān)。例如，臺灣澎湖列島具有極高的HCC發(fā)病率，這不能完全用HBV攜帶者狀態(tài)來解釋。在一項研究中，將來自該地區(qū)的20名HCC患者與86名年齡匹配的對照者進行比較，這些患者更可能具有黃曲霉毒素Bl-白蛋白加合物(65%與37%，調(diào)整后優(yōu)勢比為5.5);94%的患者是HBsAg攜帶者。在另一項來自上海的研究中，在具有HBV并接觸黃曲霉毒素的個體中患HCC的幾率是普通人群發(fā)病率的59.4倍。在長期接觸黃曲霉毒素的肝細胞癌患者中已經(jīng)證實了p53腫瘤抑制基因的變異。類似結(jié)論還在肝癌動物模型中得到了證實，在該模型中在接觸HBV和黃曲霉素毒素的實驗動物中觀察到了p53的突變。這些風險因子的促進效應(yīng)還在表達乙肝表面抗原的轉(zhuǎn)基因小鼠中得到了證實；在一項研究中，通過育種使這些小鼠中的一些缺少p53等位基因中的一個和/或使其接觸黃曲霉毒素。在13個月齡時，所有7只具有三種風險因子的小鼠(即使其不接觸黃曲霉毒素)中的每一只都發(fā)生了高分級HCC，而具有兩個p53等位基因的小鼠中即使在接觸黃曲霉毒素的情況下也只有62%發(fā)生HCC，缺少一個p53等位基因但未接觸黃曲霉毒素的小鼠中有25%發(fā)生HCC。此外，污染的飲用水與HCC相關(guān)。例如，在中國農(nóng)村進行的幾項研究指出，與飲用健康水相比，在飲用池塘-溝渠水的人群中具有更高的HCC死亡率(每年每IOO，OOO人中分別有不到20人死亡和100人死亡)。藍綠藻海藻毒素(微嚢藻素)常污染這些池塘并被認為是HCC的強力促進劑。有意地食用和飲用已確定為HCC致病劑的環(huán)境毒素是危險的。然而，世界上很多社會經(jīng)濟條件差的居民通常只有兩種選擇要么食用污染的食物，要么根本不吃。在這種選擇下，可能的HCC風險優(yōu)于饑俄和某些死亡?？赏ㄟ^至少每日一次口服有效量的粉末型膠嚢中的分離的硅酸鋁鈣粘土來減輕環(huán)境毒素對易患HCC的人的影響，優(yōu)選在每餐餐前、餐中和餐后服用。所述分離的硅酸鋁鉀粘土基本不含T4-二。惡英和毒性重金屬污染，并且能夠結(jié)合環(huán)境毒素(例如黃曲霉毒素或微囊藻素)。在一個優(yōu)選實施方案中，所述分離的硅酸鋁鉤粘土的化學組成如下CaO超過3.2%;MgO約4.0■5.4%;Fe203約5.4■6.5;K20約0.50■0.90%;Na20約0.10■0.30%;MnO約0.01畫0.03%;A1203約14.8■18.2%;Si02約62.4-73.5%,其中所述化學組成是作為重量百分數(shù)通過x射線分級測定的。此外，所述分離的硅酸鋁鉀粘土的平均粒徑小于約IOO微米，優(yōu)選小于約80微米。實施例3在醫(yī)藥中，腫瘤壞死因子a(TNFa，惡病質(zhì)素(cachexin或cachectin))是一種涉及全身性炎癥和急性期應(yīng)答的重要細胞因子。TNFa在1975年由Carswell等作為由引起移植腫瘤"肉瘤MethA"壞死的宿主細胞所釋放的可溶性因子而分離。雖然TNFa確實引起某些腫瘤的壞死，但它可刺激其它腫瘤的生長。在這個意義上，這個名稱在某種程度上是個誤稱。TNFa是刺激急性期反應(yīng)的其它細胞因子族群中的一個成員。它是一種185個氨基酸的糖蛋白肽激素，由巨噬細胞表面上212個氨基酸長的前肽切割而成。某些細胞分泌較短或較長的異構(gòu)體。在遺傳學上，其定位于人染色體6p21.3。TNFa是由白細胞、內(nèi)皮組織和其它幾種組織在損傷(例如感染)的過程中釋放的。其釋放被其它幾種中介體(比如白介素1和細菌內(nèi)毒素)所刺激。TNFa對不同器官系統(tǒng)具有多種作用，例如通過刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的釋放而刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸；抑制食欲(因此其名稱為"惡病質(zhì)素"一惡病質(zhì)是在疾病中嚴重的體重降低)；對肝臟刺激急性期應(yīng)答，導致C反應(yīng)蛋白和多種其它中介體增加；它高效吸引嗜中性粒細胞并幫助它們粘附至內(nèi)皮細胞以便轉(zhuǎn)移；對巨噬細胞TNFa刺激吞噬作用并產(chǎn)生IL-l、氧化劑和炎性脂質(zhì)_—前列腺素E2(PGE2)。局部提高的TNFa濃度將引起發(fā)生炎癥的基本癥狀發(fā)熱、腫、發(fā)紅和痛。28在多種自身免疫病(比如類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和銀屑病)的現(xiàn)代治療中，采用利用單克隆抗體或循環(huán)受體(circulatingreceptor)比如英夫利昔單抗(Remicade⑧)、依那西普(Enbrel)或阿達木單抗(Humira⑥)來抑制TNFa。有關(guān)這些藥物對于化膿性汗腺炎的有效性的臨床試驗目前正在進行中。這些藥物可增加收縮性肺結(jié)核(contractingtuberculosis)或引起潛伏感染活躍的風險。英夫利昔單抗和阿達木單抗(HUMIRA)的標簽告誡中指出，應(yīng)對患者評估潛伏的TB感染，并且治療應(yīng)在開始利用這些藥物治療之前開始。TNF-a或TNF-a的作用還受到多種天然化合物的抑制，包括姜黃素(姜黃中的成分)和兒茶素(在綠茶中)。此外，TNF-a主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生。其見于組織中的滑液細胞和巨噬細胞中。它與另一種細胞因子-白介素l共有很多特性。TNF-a出現(xiàn)在很多炎性疾病中，并且還作為對來自例如細菌的內(nèi)毒素的應(yīng)答。通常，TNF-a引起IL1和GM-CSF的活化；增加由IL1引起的組織損傷；誘導由成纖維細胞和軟骨細胞所產(chǎn)生的膠原酶；在調(diào)節(jié)HLA2型表達以及粘附分子中發(fā)揮作用。TNF-a的受體存在于滑膜以及外周血和滑膜液中的幾種單個核細胞上。還存在可溶性受體(在溶液中游離的受體)。所述可溶性TNF-a受體可通過清除并阻斷TNF-a的水平來阻斷TNF-a，使得可用于活化單個核細胞的更少。因此，它們用作天然抑制劑。發(fā)病率和可溶性受體水平的程度與疾病活性相關(guān)。所述可溶性受體分子的治療用途由于其半衰期短而受到限制，因此，已經(jīng)嘗試將所述可溶性受體與免疫球蛋白或其它分子聯(lián)用，以試圖提高半衰期，從而使治療應(yīng)用成為可能。重組可溶形式的人p75TNFR與IGGFc片段的組合稱為依那西普或ENBREL，由ImmunexCorporation(ThousandOaks，CA)制備。TNF-a還在克羅恩病粘膜炎癥的發(fā)病機制中發(fā)揮著核心作用。利用TNF的嵌合單克隆抗體(英夫利昔單抗)進行的治療已顯著改變了對難治性內(nèi)腔性和瘺性克羅恩病(fistulizingCrohn'sdisease)的控制。在用英夫利昔單抗(REMICADE)治療的克羅恩病患者中超過三分之二29已實現(xiàn)了緩解，由于其可減少皮質(zhì)類固醇的使用，其在難治性內(nèi)腔性和瘺性克羅恩病中的維持治療已被批準。在克羅恩病中的效力為在潰瘍性結(jié)腸炎(一種TNF也可在其中發(fā)揮重要作用的病癥)患者中進行英夫利昔單抗(以及其它的抗TNF劑)的臨床試驗提供了理論基礎(chǔ)。TNF-a在潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者的結(jié)腸粘膜中高水平表達。同時，由結(jié)腸固有層單核細胞產(chǎn)生的TNF-a增加，并且UC患者的大便、直腸透析液和尿中含有高濃度的TNF-a?？筎NF療法在UC中的潛在作用首先得到了在絨頂絹毛猴(cotton-toptamarin)(—種在飼養(yǎng)中發(fā)生自發(fā)性擴散非肉芽胂性結(jié)腸炎(spontaneousdiffusenongranulomatouscolitis)的動物)中所進行研究的支持。利用TNF-a的人源化單克隆抗體CDP571進行的治療導致顯著的臨床和組織學改善。然而，對于長期治療而言，單克隆抗體的生產(chǎn)很昂貴，因此一直需要其它的抗TNF-a劑。例如，在一項試驗性研究中，利用靜脈內(nèi)單獨輸注CDP571(Humicade,—種人源化IgG4抗體)對15名患有輕度至中度活性潰瘍性結(jié)腸炎的患者進行開放治療并監(jiān)測8周。治療耐受良好，CDP571的血漿半衰期為大約7天。在輸注后1周，在臨床活性顯著降低，但在兩周時，則僅觀察到適度的(并且是統(tǒng)計學不顯著的)降低。在利用該藥物治療克羅恩病時也已觀察到了混合結(jié)果。本發(fā)明的粘土有效地結(jié)合TNF-a。在本發(fā)明中，利用ELISA分析測定CAS對TNFa的吸附。所用材料如下重組TNF-a(100%ddH20中50mg/ml的原液)；TNF畫aELISA試劑盒(R&DSystemsInc.);CAS;和磷酸鹽緩沖液(PBS)。通過開始實驗前使ELISA試劑盒組分溫熱至室溫來制備樣品。通過將6種不同濃度的CAS混懸于PBS中而制備CAS樣品。本實驗所選擇的CAS濃度是0.5mg/ml、1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、50mg/ml和100mg/ml。將重組TNF-a加入到上述每種樣品中，使最終濃度為1000pg/mlTNF-a。同時，制備100%PBS(無CAS)中1000pg/mlTNF-a的一個樣品。利用渦旋混合器混合樣品30秒鐘，并在室溫下孵育30分鐘。在此孵育期間，每10分鐘利用渦旋混合器混合樣品5秒鐘。然后將樣品以10,000rpm離心5分鐘，分離上清液。利用這些上清液和樣品進行ELISA的標準流程。如圖6A所示，在接觸所有濃度的CAS后，溶液中TNF-a的濃度均有顯著降低。圖6B顯示了作為不含CAS的對照樣品的百分數(shù)的TNF-a降低。實施例4腹瀉是癌癥及其治療的常見并發(fā)癥。在犬類患者中，腹瀉可能由飲食不慎、相關(guān)疾病或相關(guān)治療(由于化療或放療)導致。雖然大多數(shù)腹瀉病例都是自限性的或者對最小治療有響應(yīng)，但在癌癥患者中可有理由進行額外的治療。很多進行治療的動物將反復接觸具有細胞毒性的化療或放療。利用抗分泌劑(如洛哌丁胺)或抗生素(如曱硝唑)的持續(xù)治療并非沒有嚴重并發(fā)癥的潛在風險。洛哌丁胺可導致口干和惡心，在長期情況下可導致依賴性。曱硝唑在長期給予時帶來神經(jīng)并發(fā)癥的風險增加。如CASAD的藥劑不通過胃腸道吸收，可提供一種長期施用的安全選擇。犬類患者中的腹瀉不僅影響患者，還影響家庭。由于腹瀉需要額外的工作，比如需要額外的外出來排便、清理意外排便以及對藥物、補水溶液和食品的管理，因而導致看護人的壓力增加。在兒科模型中蒙脫石粘土已表明可減少水樣便的持續(xù)時間；由此減少了家庭的工作負擔和壓力。減少家庭的緊張，因此更提高了順應(yīng)性和治療意愿。通過減少治療后腹瀉發(fā)作的持續(xù)時間還改善了患者的生活質(zhì)量。化療的劑量受到毒性的限制。對患者的化療是基于最大耐受劑量給予的。一種普通的劑量限制毒性是腹瀉(大腸和小腸)。一種化療誘發(fā)結(jié)腸炎的發(fā)病率很高的化療劑是多柔比星。通過降低腹瀉的發(fā)病率和持續(xù)時間，可增加最大耐受劑量，從而實現(xiàn)改善的治療響應(yīng)和存活。最普遍推薦的用于化療或放療誘發(fā)腹瀉的治療劑是曱硝唑。甲硝唑是一種合成的硝基咪唑，具有抗菌、抗原生動物和抗炎特性。在肝功能受損的人和動物中應(yīng)甲硝唑慎重使用，因為它通過肝臟代謝。神經(jīng)毒性與高劑量和長期施用相關(guān)。或者，已推薦柳氮磺吡啶用于化療誘發(fā)腹瀉的治療。柳氮磺吡啶31是一種具有抗菌和抗炎特性的抗生素?？赡艿牟涣挤磻?yīng)包括干燥性角膜結(jié)膜炎(KCS)、肝毒性、溶血性貧血和白細胞減少。動物(尤其是黑狗和棕褐色狗品種)具有提高的不良反應(yīng)風險。二八面體蒙脫石鎂是一種天然存在的由硅酸鋁鎂薄層構(gòu)成的粘土。該組合物不僅已在很多其它國家中用于兒童急性感染性腹瀉的治療，據(jù)報道還用于控制慢性腹瀉病癥，比如炎性腸病、克羅恩病和食物變態(tài)反應(yīng)。普遍報道的蒙脫石粘土的作用機制是吸附腔中的毒素、抗體和細菌。其它提出的作用機制包括改變胃腸粘膜流變學特性、抗炎特性；增加粘多糖2(MUC2)的分泌以及恢復腔的完整性。最近Gonzalez等的工作表明在大鼠模型中，蒙脫石粘土可下調(diào)炎性應(yīng)答；降低髄過氧化物酶和IL-ip的水平，這表明在腸組織標本中浸潤減少、嗜中性粒細胞和單核細胞的活性降低。蒙脫石粘土還增加結(jié)腸中MUC2的分泌，因此為腔內(nèi)容物提供了更好的屏障。此外，蒙脫石粘土以劑量依賴至方式抑制基底外側(cè)分泌IL-8。這些結(jié)果表明，蒙脫石粘土在慢性結(jié)腸炎的實驗性模型中與柳氮磺吡啶一樣有效。在感染性腹瀉的兔實驗模型中，顯示蒙脫石粘土可減少細菌的粘液溶解和病原細菌對腔表面膜的破壞。使用大腸桿菌0128B12產(chǎn)生侵入性和產(chǎn)毒性條件，以試圖確定蒙脫石粘土的作用機制。蒙脫石粘土表明可促進毒素吸收，同時允許吸收腔電解質(zhì)。此外，在蒙脫石粘土模型中二糖酶和堿性磷酸酶的膜酶水平均升高，這與在侵入性、產(chǎn)毒性細菌存在下腔表面的保護作用是一致的。在兒科模型中，已經(jīng)使用蒙脫石粘土治療急性感染性腹瀉。在一項在立陶宛進行的開放式隨機多中心臨床試驗中，當聯(lián)用蒙脫石粘土與口服補水溶液然后單獨用口服補水溶液(42.3+/-24.7與61.8+/-33.9小時)治療時，腹瀉持續(xù)時間顯著縮短。在埃及進行的一項類似的雙盲安慰劑對照研究也發(fā)現(xiàn)，雖然蒙脫石粘土不影響大便的初始體積；但當其與口服補水聯(lián)用時，可將腹瀉持續(xù)時間從73小時降低到53小時。多數(shù)二八面體蒙脫石來源都含有污染物，比如妨礙長期或高劑量使用的毒性重金屬和二唾英。大多數(shù)這些蒙脫石粘土都含有鈉和鎂作為晶體結(jié)構(gòu)中的主要層間陽離子。這些離子對于危重病患者的電解質(zhì)平衡32具有負面作用。此外，大多數(shù)上述粘土沒有被良好表征或者具有不同粒徑和水分含量。在危重病患者中，重的顆粒易于沉降并被保留在胃腸道中，由于腸運動性差而導致物質(zhì)潴留。用于本發(fā)明中的分離的粘土是一種獨特的無菌硅酸鋁鈣，平均粒徑約100微米或更小，鈉含量低，是硅酸鋁鉀抗腹瀉粘土，簡稱為CASAD。此分離的粘土的Ca/Mg含量高，基本上不含T4二0惡英、有毒重金屬，并且不含有粘合劑或填充劑。當與其它基于鉀的粘土相比時，這種分離的粘土還具有低鈉含量；并且沒有與上述詳細描述的粘土相關(guān)的缺點。將所述分離的粘土制成單獨包裝在層壓箔片中的500亳克(mg)片。利用壓片機(StokesPennwaltTabletPress,Warminster,PA)制成直徑為約1cm的丸劑。歷史上，已報道了與急性短期中毒相關(guān)的死亡，所述急性短期中毒與給患有惡性腫瘤的狗施用多柔比星相關(guān)。例如，在一個實例中，在一項研究中使用185只經(jīng)組織學確認的有可測量惡性腫瘤的狗來確定蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素多柔比星的毒性，所述多柔比星以30mg/i^體表面積的量靜脈內(nèi)施用一次或兩次(間隔21天)。在該研究中，7只狗作為多柔比星誘發(fā)中毒的直接結(jié)果而死亡，16只狗作為惡性肺瘤疾病的直接結(jié)果而死亡。在施用最后一劑(15只狗接受了l劑，170只狗接受了2劑)或直到狗死亡后(以先發(fā)生的為準)，對每一只狗評價中度體征3周。最常見的中毒體征是嘔吐、腹瀉、結(jié)腸炎、食欲缺乏和瘙癢。多柔比星誘發(fā)中毒的可能性隨體重增加而顯著降低(P小于0.0001)。在使用第一劑多柔比星的21天間隔期間有中毒體征的狗在第二劑多柔比星的21天間隔期間發(fā)生中毒癥狀的可能性高17.2倍(P小于0.01,95%置信區(qū)間；5.5，54.2)。利用改良的Karnofsky性能方案(performancescheme)評價每一只狗的性能狀況；性能狀況在顯著程度上被多柔比星誘導毒性不利影響的唯一時間是在開始第二劑的21天階段內(nèi)(P小于0.0001)(OgilvieGK等，"AcuteandShort-termToxicosesAssociatedwiththeAdministrationofDoxorubicintoDogswithMalignantTumors."AmVetMedAssoc.1989Decl;195(ll):1584-7)?；加邪┌Y的狗中的難治性腹瀉定義為盡管采用了標準治療措施(比如甲硝唑、柳氮磺胺吡啶或飲食性方法)不短于48小時但仍無法，利用CASAD治療總共19只患有癌癥的狗。在這19只狗中，有16只狗有充分的數(shù)據(jù)用于分析，3只動物有不完全的數(shù)據(jù)。6個患者有不認為是與治療相關(guān)的腹瀉。在該組中，6個患者中有5個的臨床體征緩解，l個患者的數(shù)據(jù)組不完全。該組中腹瀉的病因包括飲食不慎、應(yīng)激性結(jié)腸炎(stresscolitis)以及作為腫瘤過程的結(jié)果。這些患者在開始CASAD治療前平均腹瀉4.2天。這些患者中的一個在開始CASAD治療前腹瀉歷史為14天，在開始CASAD治療后3天內(nèi)得到緩解。大多數(shù)患者在開始本試驗之前接受了至少一個(1)療程的甲硝唑。適當時，利用ZnS04和培養(yǎng)物進行糞便漂浮檢查(fecalflotation)。然后對患者進行CASAD試驗，患者接受每六(6)小時口服500mg直到有兩次(2)連續(xù)的成形便。腹瀉的緩解定義為兩次連續(xù)的成形便。記錄的數(shù)據(jù)包括數(shù)據(jù)和最近的化療類型、開始CASAD前腹瀉的持續(xù)時間和腹瀉的緩解時間。在具有已知應(yīng)答的患者中ID的平均緩解時間是3.2天。還在另一個實例中對13個化療患者利用了本發(fā)明，在這些患者中化療是腹瀉的誘因，其中多柔比星是最常報告的原因(n=5)。還報告的其它多種化療劑包括長春新堿(2)、環(huán)磷酰胺(2)、洛莫司汀(2)，長春堿(1)和卡鉑(1)?；颊咴谑┯没焺┡c腹瀉發(fā)作之間平均為5.2天，這與細胞毒性化療劑的胃腸毒性是一致的?；颊咴陂_始CASAD之前平均腹瀉4.4天。大多數(shù)主人報告在48小時內(nèi)有改善并且在2.9天內(nèi)癥狀得到完全緩解。如圖4所示，利用質(zhì)鐠方法測定CASAD對多柔比星的吸附。圖5表明，當藥物濃度為100ng/ml或更低時，lmg/ml的CASAD吸收了溶液中超過99%的多柔比星。甚至在1000ng/ml(1微克/ml)的相對高的藥物濃度下，都有95%的藥物被CASAD從溶液中除去。CASAD耐受良好，僅報告了一例不良反應(yīng)。一個患者由于利用CASAD治療而發(fā)生便秘。在本研究期間沒有報告其它的不良反應(yīng)。總體而言，發(fā)現(xiàn)CASAD耐受良好，在研究期間僅報告了一例不良事件。該患者由于治療而發(fā)生便秘。在停止CASAD后，此癥狀迅速緩基于這些實例的結(jié)果，CASAD可用作放療和化療誘發(fā)腹瀉的預防劑。蒙脫石粘土可延遲人患者中放療誘發(fā)結(jié)腸炎的發(fā)作。CASAD可以34作為有效的預防劑，或者甚至降低治療誘發(fā)腹瀉的持續(xù)時間；放療或化療的最大耐受劑量可以增加并因此可能提高響應(yīng)率和存活時間。實施例5一名56歲的老年白人女性已診斷為腸易激綜合征超過40年，并且持續(xù)發(fā)生嚴重的水樣腹瀉發(fā)作，尤其是在攝入某些含有復合淀粉的食物時。這些腹瀉發(fā)作伴有持續(xù)數(shù)周的腹部絞痛和疼痛。在腹瀉發(fā)作后將一片500mgCASAD片迅速提供給受試者。該受試者報告腹部疼痛和絞痛在服用此CASAD后30分鐘內(nèi)消失。該受試者在疼痛減退后上床休息并報告了8小時高質(zhì)量睡眠。在早晨該受試者報告其有了成形便。該受試者在兩周中沒有發(fā)生腹瀉，她把這報告為"不尋常"。隨后，她又開始發(fā)生腹部絞痛和疼痛，她把這報告為將會在1小時內(nèi)發(fā)生腹瀉的前兆。再給她提供一片500mgCASAD片，她立即服下。她報告上述絞痛和疼痛在大約30分鐘內(nèi)消退，并且未發(fā)生腹瀉。自此之后，她在有絞痛和/或疼痛時就服用一片500mgCASAD片與至少100ml水，她沒有發(fā)生腹瀉。在60天的時間中，她服用了五片500mg片而沒有不良事件，也沒有報告發(fā)生腹瀉。使用具有某種粒徑且具有低水平重金屬和二唾英的粘土具有包括以下的優(yōu)點(a)低毒性；(b)吸附表面積增加；(c)包覆表面積增加；(d)附著或結(jié)合環(huán)境中毒性顆粒或分子的顆粒數(shù)增加。所述片劑還迅速溶于消化道中。使用具有低有毒重金屬和二唾英水平的小粒徑CAS的治療優(yōu)點在于該組合物與粘土相比毒性降低。實例表明，在生粘土中存在一定水平的重金屬和二。惡英，但是通過粒徑篩選，有可能大大削減毒素水平，從而降低毒性并使產(chǎn)品更安全。較小的粒徑具有增加表面積以及使胃腸道("GIT")內(nèi)誘導腹瀉的毒素被更多吸附的額外益處。對于包覆GIT而言，具有增加的表面積。此外，在GIT的環(huán)境中，有更多的CAS顆粒與毒性顆?；蚍肿酉嘟Y(jié)合。片劑劑型具有片劑可被吞服并易溶于胃中的治療優(yōu)點。理想情況是片劑的溶出在胃允許的條件下盡可能快。CASAD將與GIT內(nèi)容物充分混合。這種給藥位置和混合行為賦予CASAD吸附GIT中毒性物質(zhì)的最大可能性。此外，所述片劑可以以合適的劑量施用。實施例6患肝病的狗的肝脫甲基化能力降低。多柔比星是一種普遍用于治療患有惡性腫瘤的狗的化療劑。本實施例的目的在于評價單次施用劑量的多柔比星對肝脫甲基化能力的影響。在16只狗中，在利用多柔比星治療惡性肺瘤之前和之后進行13C氨基比林脫甲基化血液試驗。取1ml的基線血樣，然后靜脈內(nèi)注射2mg/kg的13C氨基比林,在施用13C氨基tb^后45分鐘時再采集1ml血樣。迅速將血樣置于含有2ml6M鹽酸的真空管中，并基于分級質(zhì)譜測定以"C氨基比林施用的13C的百分比劑量。多柔比星治療兩周后，以同樣方式重復進行13C氨基比林脫曱基化血液試驗，并將結(jié)果通過配對t檢驗與在化療前獲得的結(jié)果進行比較。P值<0.05時認為是統(tǒng)計學顯著的。結(jié)果示于圖10。在45只健康狗中確立的參考范圍是0.08-0.200。在施用多柔比星之前或之后進行的13C氨基比林脫甲基化血液試驗中中，16只狗均未顯示任何臨床上明顯的副作用。在利用多柔比星治療的后全部狗中，在施用"C氨基比林后45分鐘時的清除率都增加。在第一次施用多柔比星之前，在施用13C氨基比林后45分鐘的清除率(平均值士SD)為0.0767士0.0253;而在14天后(在第二次施用多柔比星之前)則顯著增加到0.09562±0.0074(p值=0.0073)。上述結(jié)果表明，狗中的多柔比星治療可導致肝脫甲基化能力的顯著降低。尚不清楚這種損傷是由于藥物施用期間對肝細胞的直接作用而發(fā)生的，還是作為肝細胞通過腸肝再循環(huán)接觸活性和非活性多柔比星代謝物的間接作用而發(fā)生的。施用CASAD將會減少多柔比星及其代謝物的腸肝循環(huán)，因此降低肝毒性和患者發(fā)病率。實施例7糞a(l)蛋白酶抑制劑(a-lPI)清除是動物和犬類中蛋白丟失性腸36病的一個可靠的非侵入性指標。此外，犬腸是人腸的良好模型，因此在狗上的測試結(jié)果可認為與A^目關(guān)。在本實施例中，測試了多只狗。在3天中，每天在每次施用阿霉素后采集糞樣。利用ELISA測定a-lPI在糞提取物中的濃度。在兩種化療治療后，可獲得來自13只狗的糞樣用于分析。結(jié)果示于以下表l中。在進行兩種治療后，糞a-lPI濃度(以微克/g糞便表示)沒有顯著不同。然而，患有胃腸癥狀(腹瀉、嘔吐、食欲降低)的狗中的糞a-lPI濃度(平均值、中值、最小-最大)顯著高于沒有這些癥狀的狗中的糞a-lPI濃度(陰影方框代表癥狀性發(fā)作)。表l狗編號ma-lPI-pd.1ma-lPI—pd.210.53200340.4751.83601.37080090010^^^^111.381.34121.7130.70.85使用CASAD會消除炎癥，降低糞a-lPI在糞便中的濃度，并因此降低患者發(fā)病率。ELISA結(jié)果將通過顯示a-lPI生物標志物的降低來證實CASAD的有效性。37實施例8狗中炎性腸病(IBD)的臨床過程通過自發(fā)性惡化和緩解來表征，這使得對疾病負擔的評價很困難。一項先前在58只狗中進行的研究提供了對評價狗中IBD和治療響應(yīng)的客觀評分體系的驗證。在有充分病歷和主人通訊信息的14只狗中，犬炎性腸病活性指數(shù)(CIBDAI)顯示與患者發(fā)病率具有良好的相關(guān)性。CIBDAI是犬腸炎中炎性活性的一個可靠測量度量，可使用CIBDAI來測量CASAD治療或預防犬炎性腸病的能力。下表2顯示了本研究的結(jié)果。表中所用的評分標準見表的下方。給予本研究中的狗"姑息性"的阿霉素劑量(30mg/m2，IV，每14天)。預計在所治療狗的少于10%中存在與腸炎相關(guān)的癥狀。表2狗編號狗i給予阿霉素l之前A.OB.OC.OD.lE.OF.O給予阿霉素l之后A.OB.OC.OD.OE.0F.O第21天-狗主人報告給予阿霉素#23天后排空給予阿霉素2之前A.OB.OC.OD.OE.OF.O給予阿霉素2之后A.2B.OC.0D.OE.0F.O狗2A.OB.OC.OD.OE.OF.OA.OB.OC.lD.OE.0F.OA.0B.OC.OD.OE.0F.OA.0B.OCOD.2E.2F.O第21天-開始腹瀉，用曱硝唑治療，2天內(nèi)消退狗3A.OB.OC.OD.OE.0F.O狗4A.0B.OC.OD.OE.0A.0B.OC.OD.OE.0ROA.0B.OC.0D.OE.0A.OB.OC.0D.OE.0F.OA.OB.OC.0D.OE.0A.0B.2C.0D.OE.0F.OA.0B.OC.0D.OE.038由于化療誘導的并發(fā)癥在開始治療5天后對患者實施安樂死.由于腹部出血，在第15天對患者實施安樂死.<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>第7天-腹瀉，不進食，嘔吐一次第21天-腹瀉3天，不進食3天患者具有一致的軟便-甚至在治療前幾周內(nèi)也是如此.<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>E.OE.lE.OF.OF.OF.O由于嘔吐、腹瀉、食欲減退和血小板減少，延遲給予阿霉素#2.E.OF.O第21天-在給予阿霉素#2后嗜睡1周，食欲減退評價犬炎性腸病活性指數(shù)(CIBDAI)的標準:A.態(tài)度/活性0=正常1=輕微降低2=中度降低3=嚴重降低B.食欲0=正常1=輕微降低2=中度降低3=嚴重降低C.嘔吐0=無1=輕度(1次/周)2=中度(2-3次/周)3=嚴重(>3次/周)D.大便稠度0=正常1=輕微軟便或便血，粘液或二者皆有2=極軟便3=水樣頻率E.大便頻率0=正常1=輕微增加(2-3次/天)2=中度增加(4-5次/天)3=嚴重增加(>5次/天)F.體重減輕0=無1=輕度(減重<5%)2=中度(減重5-10%)3=嚴重(減重>10%)CIBDAI分數(shù)0-3=無臨床意義的增加4-5=輕度IBD6-8=申度IBD9或更高-中度IBD實施例932只狗在施用化療劑(比如多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、洛GJOIGJOICJooCJo11310POOoooooooooc^oo力ooc;opoolo力c-oooooooooooooooooolooooo00015002BM溝狗約多4440莫司汀等)至少48小時后表現(xiàn)出腹瀉。向這些進行過癌癥治療的狗每日4次(q丄d.)口服給予500mg的CASAD片。根據(jù)最佳臨床試驗規(guī)范(BestClinicalPractices)，使用通常和常規(guī)的給藥方案將如下所示的其它藥劑或藥物施用給某些狗。在方案允許的范圍內(nèi)，同時給予CASAD和其它藥物。在利用CASAD治療后，25只狗中腹瀉的臨床癥狀在24-72小時內(nèi)緩解。在任何這些32只狗中都沒有觀察到與任何其它藥物的負相互作用(食欲缺乏、嘔吐、惡心、嗜睡、過敏反應(yīng))。強力霉素是一種四環(huán)素抗生素；Clavamox是一種青霉素抗生素；滅滴靈(flagyl)是甲硝唑，一種結(jié)腸抗炎抗生素；易蒙停(Imodium)是一種弱類阿片物質(zhì)；潑尼松是一種類固醇。結(jié)果見下表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實施例10利用GC和質(zhì)鐠儀測定存在于含有不同粒徑的CASAD祐土中的二口惡英量，以及存在于篩分分級后僅含有小于80微米顆粒的CASAD粘41土中的二鳴英量。在篩分分級前CASAD粘土含有的二。惡英的量顯示于下表4中。表4分<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>如表4所示，在篩分分級前CASAD粘土含有0.121pg/L的七氯化二口惡英(1,2,3，4，6，7，8-HpCDD)和1.243pg/L的/\氯化二。惡英(OCDD)。此外，總的四-二鳴英測得為1.284pg/L，總的五-二。惡英測得為1.820，總的六-二鳴英測得為1.994。所測定的其他二。惡英不存在或者濃度低于檢測儀器的檢出限。然后將CASAD粘土篩分分級，使其只含有大小小于80微米的顆粒。同樣進行二。惡英含量的分析。結(jié)果顯示在下表5中。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>上述結(jié)果表明，粒徑小于80微米的CASAD粘土中的二鳴英含量大幅降低。唯一仍然檢測到的二。惡英是八氯化二。惡英(OCDD)，量降低到0.362pg/L。因此，本發(fā)明的粘土具有比其它粘土更低的毒性。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，可使本發(fā)明4艮好地適應(yīng)實施所述目的，并獲得所述結(jié)果和優(yōu)點以及其中內(nèi)在的結(jié)果和優(yōu)點。因此，顯然膠嚢形式和片劑形式CASAD的組成是不同的，并且可施用這些不同形式的口服劑型以及任何其它劑型來預防和治療環(huán)境毒素中毒、有關(guān)的肝癌或者腹瀉的癥狀。此外，所述組合物和方法的變化也包括在本發(fā)明中。例如，當需要生產(chǎn)更大量的組合物時，技術(shù)可以進行改變，應(yīng)當理解，這些工業(yè)規(guī)模的組合物生產(chǎn)在本發(fā)明的構(gòu)思之內(nèi)。本文中所述的材料、方法、過程和技術(shù)代表目前的優(yōu)選實施方案，并且旨在示例，而并非意在限制范圍。應(yīng)當理解，藥學領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可得到多種藥學參考書,比如Remmington'sPharmaceuticalSciences第十七版.AlfonsoGennaro編輯，MackPublishingCompanyEaston，Pennsylvania18042,這將使人們能夠?qū)Ρ景l(fā)明的組合物和方法做出修改和改變。這樣，其中的變化和其它用途對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是很明顯的，它們也包括在本發(fā)明的構(gòu)思之內(nèi)，或者由所附權(quán)利要求書的范圍來限定。引用的參考文獻以下參考文獻以提供示例性方法或?qū)Ρ疚闹兴鰞?nèi)容有所補充的其它細節(jié)的程度通過引用并入本文中。美國專利文件于1993年1月12日授予Phillips等的名為"SelectiveImmobilizationandDetectionofMycotoxinsinSolution"的美國專利5,178,832。于1992年11月24日授予Taylor等的名為"AnimalFeedAdditiveandMethodforInactivatingMycotoxinsPresentinAnimalFeeds"的美國專利5,165,946。其它出版物Remmington，sPharmaceuticalSciences17thEdition.AlfonsoGennaroeditor,MackPublishingCompanyEaston,Pennsylvania18042,EntireBook,pagesl-l鄰3.Remmington，sPharmaceuticalSciences17thEdition*AlfonsoGennaroeditor,MackPublishingCompanyEastern,Pennsylvania18042，Chapter68，pages1278-1321,Remmington，sPharmaceuticalSciences17thEdition.AlfonsoGennaroeditor,MackPublishingCompany,Easton，Pennsylvania18042，Chapter84，pages1492-1517.Yao-ZongY，Shi-RongL,Delyaux'Comparativeefficacyofdiactahedralsmectite(Smecta)andaprobioticpreparationinchronicfunctionaldiarrhea*DigLiverDis,2004;36(12);824-848,GonzalezR,deMedinaFS，Martinez-AugustinO，etal.Anti-inflammatoryeffectofdiosmectiteinhapten-inducedcolitisintherat.BritishJournalofPharmacology2004;141:951-960,RateauJG,Morg幼tG，Droy-ProitMT，etal.Ahistological,en2ymaticandwater-electrolytestudyoftheactionofsmectite,amucoprotectiveclay,onexperimentalinfectiousdiarrhoaeintherabbitCurrentMedicalResearchandOpinions,1982;8(4):233-241.NarkevichiteI，Rudzevicie加O，LevinieneG,etaLManagementofLithuanianChildren'sAcuteDiarrhoeawithGastroiitSolutionandDioctahedralSmectite.EuropeanJournalofGastroenterologyandHepatology.2000;4:419-424,44MadkourAA,MaditmEM，El-Azzouni,etal.SmectiteiaAcuteInfectiousDianrheainChildren:AdoubleMndedPlaceboControlledClinicalTrial.JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition.1993;17:176-181.SamuelMJ.PaediatricForum:AcuteDiarrhea.AfricanHealth1995;17(2):27，29-30.SzajeskaH,DziechciarzP，MrukowiczJ.Meta-Anatysis:Smectiteinthetreatmentofacuteinfectiousdiarrheainchildren.AlimentPharmacolTher.2006;23(2):217-227,YenZS,LaiMS.BestEvidenceTopicReport.S咖ctiteforAcuteDiarrhoeainChildren.EmergMedJournal.2006;23(l):65-66.DesjeuxJF,MaiyJY,FloriYA.Agentsfordiarrhoeainchildren.TheLancet1991;337:924-925.>YeberW.A'newsuspensionformofsmectite(Liquid'Diasob，)forthetreatmentofacutediarrhea:arandomizedcomparativestudy.Pharmatherapeutica.I988;5(2):256-260.HorabrinkJ,FrohlichD，GlateelM,etal.Preventionofradiation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