專利名稱：用于治療胃腸疾病的電子膠囊的制作方法
用于治療胃腸疾病的電子膠囊
有關(guān)參考文獻(xiàn)
本公開涉及2005年1月18日提交的名稱為"Electronicially Controlled Capsule For Releasing Radiation"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 60/644,540、 2005 年1月18提交的名稱為"Electronicially Controlled Capsule"的美國臨時(shí)專 利申請(qǐng)No. 60/644,539、 2005年1月18日提交的名稱為"Electronicially Controlled Ingestible Capsule"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 60/644,538、 2005年 1月18日提交的名稱為"SystemAndMethodFor Controlling Traversal OfAn Ingested Capsule"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 60/644,518、 2004年9月1日提 交的名稱為"Electronically Controlled Pill And System For Delivering At Least One Medicament"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 60/606,276、 2004年8月27日 提交的名稱為"Electronically And Remotely Controlled Pill And System For Delivering At Least One Medicament"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 60/605,364 以及2005年11月18日提交的名稱為"System and Method for Interacting With a Cell or Tissue"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 6(V738，238，前述參考文獻(xiàn) 中的每一份都轉(zhuǎn)讓給了本公開的受讓人，由此以引用的方式將其清楚地并 入本公開并作為其一部分。
本發(fā)明涉及用于根據(jù)預(yù)定藥物釋放曲線施予用于治療哺乳動(dòng)物胃腸道 疾病的藥物的可攝入電子藥丸或膠囊和方法，所述胃腸道具有患病組織和 正常組織部位。所述膠囊包括藥物儲(chǔ)存器；藥物分配裝置；用于控制分配 裝置的電子控制電路裝置，包括用于存儲(chǔ)對(duì)哺乳動(dòng)物(例如人類或動(dòng)物) 的預(yù)定藥物釋放曲線特異的數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)器裝置；以及容納膠囊內(nèi)容的外部 保護(hù)性殼體，其中，基本上在患病部位分配藥物。
炎癥性腸病(IBD)包括克隆氏病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。這 兩者都是慢性自身免疫性疾病，其治療費(fèi)用昂貴。在疾病活動(dòng)期，腸粘膜易患發(fā)炎、出血和潰瘍。藥物治療使活動(dòng)性疾病變?yōu)榫徑?。在疾病活?dòng)的 間期，藥物治療用于維持緩解并有希望使粘膜愈合。 一線治療是氨基水楊
酸鹽(5-ASA)，其為非甾體抗炎藥(NSAID)。這些藥品是日服的，經(jīng)常每 日數(shù)次。其作用似乎是局部性的，因此藥物劑型旨在將5-ASA在疾病部位 輸送?？寺∈喜〉湫偷匕l(fā)生于回腸、升結(jié)腸或二者，然而也可發(fā)生在沿GI 道的任何部位。患病組織可能發(fā)生在被健康或正常組織分開的局部區(qū)域或 部位，通常稱為"跳躍病灶(skip lesions)"。
潰瘍性結(jié)腸炎始于直腸并隨疾病進(jìn)展迸一步向上發(fā)展。對(duì)于鄰近直腸 向上至乙狀結(jié)腸的疾病，灌腸劑、栓劑或泡劑(foam)為常用劑型。緩釋 藥丸或偶氮基裂解前藥已被配制為靶向輸送至結(jié)腸。皮質(zhì)類固醇(強(qiáng)的松、 強(qiáng)的松龍)常用來治療活動(dòng)疾病的突然發(fā)作(active flare-up)。長(zhǎng)期使用類 固醇有很多副作用，因此旨在快速撤除此治療。皮質(zhì)類固醇治療的更新進(jìn) 展是布地奈德的應(yīng)用。布地奈德具有高的局部皮質(zhì)類固醇活性和基本的首 關(guān)清除。高代謝降低了由長(zhǎng)期使用引起的副作用的情況。對(duì)于對(duì)以上治療 反應(yīng)不好的病人，已開始使用生物治療作為重要治療。類克(Remicade， 英夫利昔單抗(infliximab))是已被批準(zhǔn)用于治療克隆氏病，并且最近(2005 年9月)獲準(zhǔn)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。類克是一種旨在封閉TNF— a (炎 癥反應(yīng)中的一個(gè)重要細(xì)胞因子)的抗體治療。類克是每二至六周注射一次 的昂貴治療(大約一次應(yīng)用需1500美元)。類克還可能有嚴(yán)重的副作用， 因此是最后采取的治療。然而，對(duì)于患有中重度疾病的對(duì)較溫和治療無反 應(yīng)的病人，類克已被證明是很有效的。
為克服針對(duì)治療IBD而施予這種口服和可注射藥品以及包括灌腸劑、 栓劑和泡劑的經(jīng)肛入藥品所引起的一些缺點(diǎn)，各種藥物輸送設(shè)備、裝置和 方法已于更近期公開。Horzego等人(US 6632216)和Schentag等人(US 5279607)都描述了利用外部RF場(chǎng)來跟蹤藥丸定位并突釋藥品的裝置。隨 著藥丸通過病人胃腸(GI)道，其定位被跟蹤。當(dāng)它到達(dá)期望定位時(shí)，用 戶觸發(fā)藥物的釋放。藥丸在短時(shí)間內(nèi)(突釋)排出藥物儲(chǔ)存器內(nèi)所有內(nèi)容 物。然而，這些方法不適用于諸如IBD的GI道疾病，其中可能需要在GI 道內(nèi)數(shù)個(gè)患病部位隨時(shí)間分配不同劑量的藥物。己探索并描述了各種藥物 釋放機(jī)制。Santini Jr等人(US 5797898)描述了 "微芯片藥物輸送設(shè)備(Microchip drug delivery devices)",其能通過有預(yù)編程微處理器、遙控或生物傳感器控 制多種化學(xué)物質(zhì)的釋放速率和時(shí)間。藥物被存儲(chǔ)在基質(zhì)上的儲(chǔ)存器陣列內(nèi) 并且在釋放前用帽密封。最有吸引力的應(yīng)用是以相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間間隔植入小 量的藥物釋放。
其他公開了用于在胃腸道內(nèi)進(jìn)行數(shù)據(jù)讀取或分配藥物的可攝入膠囊或 設(shè)備的專利和出版物包括美國專利5,318,557; 6,884,239; 6，929，636;和 6950690; 2003年11月20日公開的20030213495號(hào)美國專利申請(qǐng)；2004 年5月6日公開的20040087839; 2004年8月19日公開的20040162501; 和2005年3月17日公開的20050058701;以及1992年4月16日的WO 92/05822號(hào)PCT公開。同樣，從Google Scholar網(wǎng)站下載的E.A. Johannessen 等人的題為"An Ingestible Electronic Pill for Real Time Analytical Measurements of the Gastrointestinal Tract"的文章公開了包含在胃月湯(GI) 道內(nèi)測(cè)量參數(shù)的各種分析微系統(tǒng)的可攝入、非侵襲性藥丸設(shè)備。
另外公開了可攝入膠囊、其內(nèi)容在這里以引用的方式并入的專利申請(qǐng) 為以下美國專利申請(qǐng)2005年1月18日提交的美國序列號(hào)為050030的 Karen Trovato禾口 Judy Naamat的名稱為"Electronically Controlled Ingestible Capsule For Sampling Fluids In Alimentary Tract"美國專利申請(qǐng)；2005年1 月18日提交的美國序列號(hào)為050028的Karen Trovato和Judy Naamat的名 稱為"Electronically Controlled Capsule"的美國專利申請(qǐng)；2005年1月18 日提交的美國序列號(hào)為050027的Karen Trovato的名稱為""Electronically Controlled Capsule For Releasing Radiation"的美國專利申請(qǐng)；2005年1月 18日提交的美國序列號(hào)為050029的Karen Trovato 、 Martin Orwerkerk、 Daniel Herzka和Judy Naamat的名稱為"System and Method for Controlling Traversal ofan Ingested Capsule"的美國專利申請(qǐng)；2004年8月27日提交的美國序列 號(hào)為040321的K. Trovato和G. Spekowius的名稱為"Electronically And Remotely Controlled Pill And System For Delivering At Least One Medicament"的美國專利申請(qǐng)；以及2004年9月1日提交的美國序列號(hào)為 040322的K. Trovato的名稱為"Electronically Controlled Pill And System For Delivering At Least One Medicament"的美國專利申請(qǐng)。
7然而，這些用于治療GI道疾病尤其是炎癥性腸病(IBD，包括克隆氏
病和潰瘍性結(jié)腸炎)的系統(tǒng)和方法仍存在問題，這里所公開的方法學(xué)和系 統(tǒng)克服了這些問題。
根據(jù)本發(fā)明，公開了其中包含藥物的可攝入膠囊或藥丸，該膠囊或藥
丸可由哺乳動(dòng)物(即人類或動(dòng)物)攝入GI道，以便根據(jù)預(yù)編程和預(yù)定的藥 物隨時(shí)間的釋放曲線將藥物控制性地基本分配在患病組織部位。
特別地，本發(fā)明的目的是提供一種可攝入膠囊，以便根據(jù)預(yù)定藥物釋 放曲線施予用于治療哺乳動(dòng)物胃腸道疾病的藥物，所述胃腸道具有患病組 織和正常組織的部位，所述膠囊包括-
藥物儲(chǔ)存器，用于存儲(chǔ)藥物；
藥物分配裝置，用于將藥物從藥物儲(chǔ)存器分配到胃腸道內(nèi)或停止該藥 物分配；
電子控制電路裝置，其與藥物分配裝置相通信，以便根據(jù)預(yù)定藥物釋 放曲線調(diào)節(jié)通過藥物分配裝置將藥物分配到胃腸道內(nèi)的量和時(shí)間間隔，其 中，電子控制電路裝置還包括存儲(chǔ)器裝置，用于存儲(chǔ)或更新對(duì)哺乳動(dòng)物的 預(yù)定藥物釋放曲線特異的數(shù)據(jù)；以及
非消化性外部保護(hù)性殼體，其容納藥物儲(chǔ)存器、藥物分配裝置和電子 控制電路裝置；其中，基本在患病組織部位分配藥物。
另一目的是提供一種還包括位于膠囊內(nèi)的傳感器裝置的膠囊，所述傳 感器裝置用于感測(cè)胃腸道內(nèi)一個(gè)或多個(gè)生物條件；其中，傳感器裝置與電 子控制電路裝置相通信，以便啟動(dòng)控制電路裝置以根據(jù)藥物釋放曲線分配 藥物，或者確定或修改藥物釋放曲線。
另一 目的是提供一種膠囊，其中由傳感器裝置感測(cè)的生物條件選自包 括下列的組pH值、是否存在細(xì)菌或酶以及是否存在血液。
另一 目的是提供一種還包括無線通信裝置的膠囊，所述無線通信裝置 用于將信號(hào)發(fā)送至位于哺乳動(dòng)物體外的第二通信裝置和/或接收來自所述第 二通信裝置的信號(hào)；其中一從第二通信裝置接收到信號(hào)，無線通信裝置就 與電子控制電路裝置相通信以啟動(dòng)控制電路裝置來根據(jù)藥物釋放曲線分配 藥物。另一目的是提供一種膠囊，其中，疾病選自包括炎癥性腸病、腹腔疾 病和腸癌的組。
另一目的是提供一種膠囊，其中，疾病是克隆氏病或潰瘍性結(jié)腸炎， 并且藥物選自包括下列的組氨基水楊酸鹽(例如5-氨基水楊酸鹽、柳氮 磺胺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪、巴柳氮)、皮質(zhì)類固醇(例如強(qiáng)的松，布 地奈德)、生物制劑(biologies,例如英夫利昔單抗)、抗凝血藥物、免疫調(diào) 節(jié)劑(例如6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、氨甲喋呤)、益生素(probiotics)以及
抗生素(例如甲硝唑、環(huán)丙沙星)。
另一目的是提供用于根據(jù)預(yù)定藥物釋^:曲線施予用于治療哺乳動(dòng)物胃
腸道疾病的藥物的方法，所述胃腸道具有患病組織和正常組織的部位，所
述方法包括
經(jīng)口對(duì)哺乳動(dòng)物施予含有藥物的可攝入膠囊；
根據(jù)預(yù)定藥物釋放曲線在胃腸道內(nèi)分配藥物，其中，基本在患病組織
部位分配藥物；
其中，所述膠囊包括
藥物儲(chǔ)存器，用于存儲(chǔ)藥物；
藥物分配裝置，用于將藥物從藥物儲(chǔ)存器分配到胃腸道內(nèi)或停止該藥 物分配；
電子控制電路裝置，其與藥物分配裝置相通信，以便根據(jù)預(yù)定藥物釋 放曲線調(diào)節(jié)通過藥物分配裝置將藥物分配到胃腸道內(nèi)的量和時(shí)間間隔，其 中，電子控制電路裝置還包括存儲(chǔ)器裝置，用于存儲(chǔ)或更新對(duì)哺乳動(dòng)物的 預(yù)定藥物釋放曲線特異的數(shù)據(jù)；
以及容納藥物儲(chǔ)存器、藥物分配裝置和電子控制電路裝置的非消化性 外部保護(hù)性殼體。
另一目的是提供一種方法，其中，所述膠囊還包括位于膠囊內(nèi)的用于 感測(cè)胃腸道內(nèi)一個(gè)或多個(gè)生物條件的傳感器裝置；其中，傳感器裝置與電 子控制電路裝置相通信，以便啟動(dòng)控制電路裝置以根據(jù)藥物釋放曲線分配 藥物，或者確定或修改藥物釋放曲線。
另一目的是提供一種方法，其中由傳感器裝置感測(cè)的生物條件選自包 括下列的組pH值、是否存在細(xì)菌或酶以及是否存在血液。
9另一目的是提供一種還包括無線通信裝置的方法，所述無線通信裝置 用于將信號(hào)發(fā)送至位于哺乳動(dòng)物體外的第二通信裝置和/或接收來自所述第 二通信裝置的信號(hào)；其中一從第二通信裝置接收到信號(hào)，無線通信裝置就 與電子控制電路裝置相通信以啟動(dòng)控制電路裝置來根據(jù)藥物釋放曲線分配 藥物。
另一目的是提供一種方法，其中，疾病選自包括炎癥性腸病、腹腔疾 病和腸癌的組。
另一目的是提供一種方法，其中，疾病是克隆氏病或潰瘍性結(jié)腸炎， 并且藥物選自包括下列的組氨基水楊酸鹽(例如5-氨基水楊酸鹽、柳氮 磺胺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪、巴柳氮)、皮質(zhì)類固醇(例如強(qiáng)的松，布 地奈德)、生物制劑(例如英夫利昔單抗)、抗凝血藥物、免疫調(diào)節(jié)劑(例 如6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、氨甲喋呤)、益生素以及抗生素(例如甲硝唑、 環(huán)丙沙星)。
本發(fā)明的這些和其他方面將通過參考以下實(shí)施方式并參考附圖更詳細(xì) 地加以闡明。
圖l是根據(jù)本發(fā)明的可攝入膠囊的概念性表示；
圖2是圖示說明了對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的可攝入膠囊的示例性預(yù)定和預(yù)編 程的藥物分配時(shí)機(jī)模式的圖表。
用于治療IBD的現(xiàn)有藥品具有若干劣勢(shì)。5-ASA藥物局部起作用。因 此，采用各種藥物輸送策略來將藥品靶向到感興趣定位。美沙拉嗪通過采 用腸溶包衣和微球以緩釋或控釋劑型成為可用。這些形式延緩了靶向末端 回腸和/或結(jié)腸的藥物釋放。奧沙拉嗪和巴柳氮為前藥形態(tài)，其在結(jié)腸中在 結(jié)腸細(xì)菌、偶氮還原酶的作用下斷裂。在結(jié)腸內(nèi)的反應(yīng)后，活化形式的藥 物被輸送至靶向部位，通常為降結(jié)腸。基于這些常規(guī)劑型策略的藥物靶向 具有精度差的劣勢(shì)。釋放基于統(tǒng)計(jì)平均，并且難以控制可用性曲線。必須 開發(fā)不同化學(xué)物或劑型以靶向不同區(qū)域。例如，針對(duì)UC靶向降結(jié)腸的劑型 與病人受累于回腸的CD的治療匹配差。此外，疾病定位在病人之間以及在 不同時(shí)間的給定病人內(nèi)都是可變的。
10針對(duì)UC耙向降結(jié)腸和直腸的其他策略包括使用栓劑、泡劑和灌腸劑。 這些帶來病人不適、接受和治療所需時(shí)間方面的明顯劣勢(shì)。當(dāng)可用并且有 效時(shí)，總是優(yōu)選口服藥品。
在這里根據(jù)本發(fā)明，電子膠囊或藥丸被攝入并且自然地通過病人胃腸 (GI)道。藥丸包含在電子控制下加以分配的藥品或藥物儲(chǔ)存器。該能力 允許在特定定位的精確輸送、復(fù)雜的釋放曲線、在外部信號(hào)的控制下輸送 或在機(jī)載傳感器的控制下輸送。精確控制的藥物在疾病部位的局部應(yīng)用是 這種施予設(shè)備和方法的獨(dú)特的益處。
此外，電子藥丸可以為抗體治療的應(yīng)用提供有效的經(jīng)口輸送載體。英 夫利昔單抗(類克)是必須通過靜脈注射輸送的有效治療。這極其不方便 且費(fèi)用昂貴。必須施予相對(duì)高的劑量以達(dá)到治療的血藥濃度。另外，藥物 在體循環(huán)內(nèi)達(dá)數(shù)周時(shí)間，提高了負(fù)作用和其他并發(fā)癥的機(jī)會(huì)。
本發(fā)明也公開了使用電子膠囊或藥丸用于GI病尤其是IBD的局部治 療。電子藥丸包含藥物儲(chǔ)存器。藥物在電子控制下進(jìn)行分配，允許生成復(fù) 雜的和精確的釋放曲線?；趯?duì)個(gè)體病人的認(rèn)知或從其獲取的數(shù)據(jù)來輸送 藥物和確定釋放曲線?？诜幫琛?duì)病人的認(rèn)知用于在出現(xiàn)疾病的病人GI 道內(nèi)精確地靶向定位。
根據(jù)本發(fā)明，公開了用于治療胃腸疾病的可攝入膠囊和方法。優(yōu)選實(shí) 施方式為用于在炎癥性腸病的治療中藥物的局部應(yīng)用的藥丸。針對(duì)個(gè)體病 人的需要設(shè)計(jì)藥物釋放曲線。也就是說，由于IBD的定位可變，本發(fā)明的 效果是將藥品主要地只輸送到給定個(gè)體出現(xiàn)疾病處。


圖1顯示了電子藥丸或膠囊1的概念性表示。藥丸包含包含有藥品的 藥物儲(chǔ)存器2。由藥丸的電子控制電路3調(diào)節(jié)藥品的分配?？刂齐娐愤€具有 存儲(chǔ)器，其中可以更新和存儲(chǔ)對(duì)期望的釋放曲線特異的數(shù)據(jù)。藥丸可以任 選地具有無線收發(fā)器4，用于與外部通信裝置相通信以便在藥丸在病人體內(nèi) 之前或期間發(fā)送和接收信號(hào)。所有藥丸部件都包含在外部殼體5內(nèi)，該殼 體保護(hù)藥丸部件免受病人身體環(huán)境的影響，反之亦然。提供藥物分配裝置， 諸如受控閥門或艙口6。藥丸還可以任選地具有一個(gè)或多個(gè)傳感器7，用于 感測(cè)GI道內(nèi)的生物條件以便向控制裝置3傳送同樣信息，以根據(jù)針對(duì)特定 病人的預(yù)編程和預(yù)定藥物釋放曲線啟動(dòng)藥物分配。壓力機(jī)構(gòu)8提供必需的壓力或力，以使藥物根據(jù)藥物曲線以受控方式由分配裝置進(jìn)行分配。來自 壓力機(jī)構(gòu)8的能量或壓力可以是機(jī)械的(如馬達(dá)或彈簧)、化學(xué)的(來自產(chǎn)
生氣體的反應(yīng)或滲透性引擎中的水吸入)、微分配泵(如壓電室系統(tǒng)或MEM
微泵)。在所有實(shí)施方式中可以有閥門，但不是必需的。另外，動(dòng)力或電池
裝置(未顯示)為控制裝置3提供動(dòng)力以在藥物分配時(shí)間段期間使每個(gè)電 機(jī)部件都運(yùn)行。
如由圖2所圖示說明的示例性預(yù)設(shè)定的分配時(shí)機(jī)模式所示，在分配時(shí) 間段A、 D和F，貫穿這些分配時(shí)間段的每一個(gè)分配相同量的藥劑。因此， 在這些分配時(shí)間段期間，閥門6由控制電路3保持開放以提供固定的閥門 開放(或一定頻率的開放)，以便在分配時(shí)間段A、 D和F的每一時(shí)刻分配 可預(yù)測(cè)量的藥劑。在分配時(shí)間段A和F期間的每一時(shí)刻分配近似相同量的 藥劑。在分配時(shí)間段D期間，分配比在分配時(shí)間段A和F期間較高量的藥 劑。
然而，所圖2所示，在分配時(shí)間段B、 C和E，在每一時(shí)刻分配不同量 的藥劑。因此，在分配時(shí)間段B、 C和E期間，閥門開放根據(jù)電子控制電 路3相應(yīng)地變化，以在每一時(shí)刻變化地分配藥劑量。在分配時(shí)間段B期間， 與前面的時(shí)刻相比，在每一時(shí)刻上分配的藥劑量增加，而在分配時(shí)間段C 和E期間，與前面的時(shí)刻相比，在每一時(shí)刻上分配的藥劑量下降。
膠囊為非消化性的，經(jīng)過哺乳動(dòng)物的消化道或GI道而不發(fā)生改變，并 且當(dāng)在GI道內(nèi)時(shí)保護(hù)容納在其中的內(nèi)容物。外部保護(hù)殼體可以被包覆或由 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的那些材料制成，所述材料諸如惰性塑料如惰 性塑料(例如聚碳酸酯)、Tefkm或陶瓷。
在一種實(shí)施方式中，使用來自前一病人檢查的數(shù)據(jù)確定釋放曲線?；?IBD的病人常進(jìn)行內(nèi)鏡檢查以診斷病人或檢查疾病進(jìn)展。來自內(nèi)鏡的影像 顯示疾病活動(dòng)的定位。然后這種數(shù)據(jù)可用于對(duì)藥丸編程，以便以與受累區(qū) 域相匹配的模式進(jìn)行分配?？梢曰谀c運(yùn)動(dòng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)范將受累部位轉(zhuǎn)換 成時(shí)間。諸如5-ASA或布地奈德的藥物局部起作用。在醫(yī)師辦公室或藥房， 將所期望的曲線下載到藥丸。如果在早期階段這種定制水平在邏輯上被證 明是困難，那么具有有限數(shù)量平均釋放曲線的藥丸可由制藥廠商創(chuàng)建并且 由醫(yī)師挑選或開處方。然后病人吞服藥丸。在胃中的滯留時(shí)間經(jīng)常是GI通過時(shí)間的最大變量。在優(yōu)選實(shí)施方式中，藥丸包含pH傳感器。傳感器可以 是如下的簡(jiǎn)化布置只需報(bào)告pH何時(shí)升高超過閾值(例如pH〉3.0)，這指 示已經(jīng)通過到胃外。然后此事件開始計(jì)時(shí)器。將釋放曲線編程為藥物的施 予速率與時(shí)間的關(guān)系曲線。在電子藥丸的情況下曲線可以是復(fù)雜的。例如，
患CD的病人可能具有多個(gè)由健康組織分隔開的受累區(qū)域，稱為跳躍病灶。
然后，編程的釋放可以包括開始和停止。它也可以在疾病更活動(dòng)的區(qū)域分
配更多的藥品。在IBD的情況下，很多藥品是日服的或更頻繁地服用。在 時(shí)程上，釋放曲線可以根據(jù)病人的反應(yīng)而改變。例如，可以擴(kuò)大應(yīng)用區(qū)域， 或者在病人條件惡化的情況下增加藥物濃度。類似地，隨著病人改善可以 降低藥品的量或覆蓋區(qū)域。
為了更好地限定藥丸的定位，可以利用另外的傳感器。例如，連續(xù)性 pH傳感器將給出更多信息。GI道的pH穩(wěn)定增加，在空腸內(nèi)約為5.0-6.5， 在回腸內(nèi)達(dá)6.0-7.5，在結(jié)腸內(nèi)為6.0-8.0。連續(xù)性傳感器或一系列離散閾值 傳感器將隨著藥丸前進(jìn)提供定位的更大確定性。另一種有價(jià)值的傳感器是 用于細(xì)菌或酶的?；孛げ恐蠹?xì)菌密度或種類有相當(dāng)急劇的和顯著的增加。 例如，針對(duì)偶氮還原酶的閾值傳感器將指示藥丸何時(shí)進(jìn)入結(jié)腸。
在另一實(shí)施方式中，藥丸包含無線通信連接。例如，藥丸可以發(fā)射信 標(biāo)信號(hào)。三角形信號(hào)可以確定位置。當(dāng)藥丸到達(dá)期望的或關(guān)鍵位置時(shí)，將 控制信號(hào)由體外發(fā)送至藥丸以便幵始分配或執(zhí)行編程的釋放曲線。
在又一實(shí)施方式中，主要由在藥丸上進(jìn)行的測(cè)量來確定藥物分配。例 如，藥丸可以包括針對(duì)血液存在的傳感器。在IBD中，活動(dòng)性疾病由潰瘍 來表征。腸內(nèi)的血液定位指示出疾病的存在和藥品分配的耙標(biāo)。藥品可以 是正常施予的藥物，諸如5-ASA或皮質(zhì)類固醇。備選方案是施予凝血藥物 以直接減少出血及其相關(guān)效應(yīng)。通過定位出血部位，我們可以應(yīng)用更高濃 度的凝血藥物，從而取得更好結(jié)果。
在上述示例中，我們考慮了諸如5-ASA和布地奈德的局部藥品的分配。 電子藥丸輸送平臺(tái)還提供了局部地輸送生物藥物的機(jī)會(huì)。例如，英夫利昔 單抗(類克)是針對(duì)更嚴(yán)重的IBD情況的有效治療。這是通過靜脈注射輸 送的基于抗體的藥物。進(jìn)入體循環(huán)后，使藥物可為GI道內(nèi)的患病組織所利 用。生物藥物對(duì)于口服輸送經(jīng)常是差的候選者，因?yàn)槠湓谖竷?nèi)和上部小腸
13內(nèi)很快降解，并且通過腸壁吸收很差。電子藥丸提供了優(yōu)良的裝置，用于 保護(hù)藥物在儲(chǔ)存器內(nèi)直至到達(dá)所期望的部位。在IBD的情況下，由腸腔可 接近發(fā)炎或患病組織。在炎癥部位分配生物制劑將使其易于為患病組織所 利用。以這種方式可以直接靶向患病組織，并且在體循環(huán)中的濃度可以顯 著降低，從而減少潛在的副作用。
在這里討論了根據(jù)本發(fā)明的方法可以應(yīng)用的典型藥物，但不限于此。
氨基水楊酸鹽是包含5-氨基水楊酸(5-ASA)的化合物。這些藥物可以經(jīng) 口或直腸給予，其干擾身體控制炎癥的能力。皮質(zhì)類固醇是快速起作用的
抗炎藥物。以藥丸的形式，這些藥物包括強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍、氫化
可的松。最新的口服皮質(zhì)類固醇之一為布地奈德。代表被稱為非系統(tǒng)性類
固醇(nonsystemk steroid)的一類新的皮質(zhì)類固醇，其靶向腸而非全身。 如其名稱所暗含的，免疫調(diào)節(jié)劑減弱或調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活動(dòng)。用于IBD的 免疫調(diào)節(jié)劑是硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。治療IBD的其他免疫調(diào)節(jié)劑是環(huán)孢 菌素A和他克莫司。氨甲喋呤通過每周注射而給予。
盡管有數(shù)種對(duì)某些人可能有效的抗生素，但在IBD中最常開的兩種是: 甲硝唑和環(huán)丙沙星。在IBD中，生物制劑通過耙向過程中的諸如細(xì)胞因子 的特異性分子角色(molecularplayer)而干擾身體的炎癥反應(yīng)。英夫利昔單 抗是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的用于克隆氏病的生物治療，并且最近批準(zhǔn)用于潰瘍 性結(jié)腸炎。正在研究的針對(duì)IBD的另外生物治療包括兩種其他抗TNF抗體， 阿達(dá)木單抗(adalimumab)和CDP-870。耙向大量其他細(xì)胞因子和炎癥反 應(yīng)的藥物，諸如a-4整合素、白介素-6、白介素-12、干擾素-Y和GM-CSF， 正在經(jīng)臨床試驗(yàn)評(píng)估。
在另一實(shí)施方式中，存在當(dāng)炎癥性腸病活動(dòng)時(shí)腸腔內(nèi)pH下降的證據(jù)。 正常情況下，pH通過腸的過程中逐漸升高，只是在由小腸至大腸的過渡處 有一小的下降。然而，患炎癥性腸病的病人趨于呈現(xiàn)較低的pH值。數(shù)據(jù)有 限，因而得不到全貌。因此將遵循與"正常"相比，當(dāng)疾病活動(dòng)并且組 織發(fā)炎時(shí)，炎癥反應(yīng)降低pH。因而，局部測(cè)量的異常低的pH指示疾病在 那點(diǎn)存在。因此，根據(jù)本發(fā)明，將在那里分配藥物藥品。當(dāng)pH回到正常時(shí)， 可以中斷藥物分配。此外，偏離正常越大，疾病越活動(dòng)，越需要在該定位 分配更多藥物。因此，分配速率與腔內(nèi)pH偏離正常的量成比例。在pH方面的參考文章是S. G. Nugent等人2001年在Gut第48巻第571-577頁的 "Intestinal luminal pH in inflammatory bowel disease: possible determinants and implications for therapy with aminosalicylates and other drugs "。
如所描述的，優(yōu)選的應(yīng)用是對(duì)IBD的治療。上述裝置也可類似地應(yīng)用 于其中局域性局部輸送提供益處的其他GI疾病的治療中。例如，可以有效 地靶向GI腫瘤的治療或腹腔疾病的治療。
本發(fā)明將提供一種通過藥品的局域性和靶向應(yīng)用來治療胃腸系統(tǒng)的局 灶性疾病的裝置和方法，其針對(duì)具有GI道內(nèi)的特定疾病條件的每一特定病 人而加以個(gè)體化。
盡管針已關(guān)于本發(fā)明的具體實(shí)施方式
描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員將認(rèn)識(shí)到的是，在不離開本發(fā)明精神和范圍的情況下可以實(shí)現(xiàn)很多修 改、增強(qiáng)和/或變化。因此，本發(fā)明顯然意在僅由權(quán)力要求書及其等價(jià)物的 范圍所限定。
權(quán)利要求
1、一種可攝入膠囊，用于根據(jù)預(yù)定藥物釋放曲線在哺乳動(dòng)物胃腸道內(nèi)施予用于治療疾病的藥物，所述胃腸道具有患病組織和正常組織的部位，所述膠囊包括藥物儲(chǔ)存器，用于儲(chǔ)存所述藥物；藥物分配裝置，用于將所述藥物從所述藥物儲(chǔ)存器分配到所述胃腸道內(nèi)或停止所述藥物的所述分配；電子控制電路裝置，其與所述藥物分配裝置相通信，以便根據(jù)所述預(yù)定藥物釋放曲線調(diào)節(jié)通過所述藥物分配裝置將所述藥物分配到所述胃腸道內(nèi)的量和時(shí)間間隔，其中，所述電子控制電路裝置還包括存儲(chǔ)器裝置，其用于存儲(chǔ)或更新對(duì)所述哺乳動(dòng)物的所述預(yù)定藥物釋放曲線特異的數(shù)據(jù)；以及非消化性外部保護(hù)性殼體，其容納所述藥物儲(chǔ)存器、所述藥物分配裝置和所述電子控制電路裝置；其中，基本在所述患病組織部位分配所述藥物。
2、 如權(quán)利要求l所述的膠囊，還包括位于所述膠囊內(nèi)的傳感器裝置， 所述傳感器裝置用于感測(cè)所述胃腸道內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)生物條件；其中，所 述傳感器裝置與所述電子控制電路裝置相通信，以便啟動(dòng)所述控制電路裝 置以根據(jù)所述藥物釋放曲線分配藥物，或者確定或修改所述藥物釋放曲線。
3、 如權(quán)利要求2所述的膠囊，其中，由所述傳感器裝置感測(cè)的所述生 物條件選自包括下列的組pH值、是否存在細(xì)菌或酶以及是否存在血液。
4、 如權(quán)利要求1所述的膠囊，還包括無線通信裝置，所述無線通信裝 置用于將信號(hào)發(fā)送至位于所述哺乳動(dòng)物體外的第二通信裝置和/或接收來自 所述第二通信裝置的信號(hào)；其中， 一從所述第二通信裝置接收到信號(hào)，所 述無線通信裝置就與所述電子控制電路裝置相通信以啟動(dòng)所述控制電路裝 置來根據(jù)所述藥物釋放曲線分配藥物。
5、 如權(quán)利要求l所述的膠囊，其中，所述疾病選自包括炎癥性腸病、 腹腔疾病和腸癌的組。
6、 如權(quán)利要求l所述的膠囊，其中，所述疾病是克隆氏病或潰瘍性結(jié)腸炎，并且所述藥物選自包括下列的組..氨基水楊酸鹽、皮質(zhì)類固醇、生 物制劑、抗凝血藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、益生素以及抗生素。
7、 一種用于根據(jù)預(yù)定藥物釋放曲線在哺乳動(dòng)物胃腸道內(nèi)施予用于治療疾病的藥物的方法，所述胃腸道具有患病組織和正常組織的部位，所述方 法包括-經(jīng)口對(duì)所述哺乳動(dòng)物施予含有所述藥物的所述可攝入膠囊； 根據(jù)預(yù)定藥物釋放曲線在所述胃腸道內(nèi)分配所述藥物，其中，基本在 所述患病組織部位分配所述藥物； 其中，所述膠囊包括 藥物儲(chǔ)存器，用于儲(chǔ)存所述藥物；藥物分配裝置，用于將所述藥物從所述藥物儲(chǔ)存器分配到所述胃腸道 內(nèi)或停止所述藥物的所述分配；電子控制電路裝置，其與所述藥物分配裝置相通信，以便根據(jù)所述預(yù) 定藥物釋放曲線調(diào)節(jié)通過所述藥物分配裝置將所述藥物分配到所述胃腸道 內(nèi)的量和時(shí)間間隔，其中，所述電子控制電路裝置還包括存儲(chǔ)器裝置，其 用于存儲(chǔ)或更新對(duì)所述哺乳動(dòng)物的所述預(yù)定藥物釋放曲線特異的數(shù)據(jù)；以 及非消化性外部保護(hù)性殼體，其容納所述藥物儲(chǔ)存器、所述藥物分配裝 置和所述電子控制電路裝置。
8、 如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述膠囊還包括位于所述膠囊內(nèi) 的傳感器裝置，所述傳感器裝置用于感測(cè)所述胃腸道內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)生物 條件；其中，所述傳感器裝置與所述電子控制電路裝置相通信，以便啟動(dòng) 所述控制電路裝置以根據(jù)所述藥物釋放曲線分配藥物，或者確定或修改所述藥物釋放曲線。
9、 如權(quán)利要求8所述的方法，其中，由所述傳感器裝置感測(cè)的所述生物條件選自包括下列的組pH值、是否存在細(xì)菌或酶以及是否存在血液。
10、 權(quán)利要求7所述的方法，還包括無線通信裝置，所述無線通信裝置用于將信號(hào)發(fā)送至位于所述哺乳動(dòng)物體外的第二通信裝置和/或接收來自所述第二通信裝置的信號(hào)；其中， 一從所述第二通信裝置接收到信號(hào)，所 述無線通信裝置就與所述電子控制電路裝置相通信以啟動(dòng)所述控制電路裝 置來根據(jù)所述藥物釋放曲線分配藥物。
11、 如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述疾病選自包括炎癥性腸病、 腹腔疾病和腸癌的組。
12、 如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述疾病是克隆氏病或潰瘍性 結(jié)腸炎，并且所述藥物選自包括下列的組氨基水楊酸鹽、皮質(zhì)類固醇、 生物制劑、抗凝血藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、益生素以及抗生素。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于在哺乳動(dòng)物中受控地施予藥物以便治療GI道疾病的包含藥物的可攝入膠囊(1)和方法。該膠囊具有電子控制裝置(3)，用于根據(jù)在施予之前從特定哺乳動(dòng)物獲得的預(yù)定藥物釋放曲線，將藥物基本分配至GI道的患病組織部位。
文檔編號(hào)A61M31/00GK101472639SQ200780022842
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者J·清水, K·I·特羅瓦托 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司