專利名稱：：低劑量阿片類鎮(zhèn)痛劑舌下片及其制備方法低劑量阿片類鎮(zhèn)痛劑舌下片及其制備方法本發(fā)明涉及低劑量阿片類鎮(zhèn)痛劑的藥物片劑及其制備方法。本發(fā)明所述片劑特別用于所述活性成分的舌下給藥。本發(fā)明進(jìn)一步涉及應(yīng)用所述片劑治療疼痛的方法。
背景技術(shù)：
：活性成分舌下給藥具有的優(yōu)點(diǎn)是，口服時(shí)，活性成分經(jīng)肝臟首過代謝和酶降解作用，導(dǎo)致在肝臟酶作用下迅速代謝，療效降低，肝臟酶將分子轉(zhuǎn)化為非活性代謝物，或者通過生物轉(zhuǎn)化作用使其活性減弱。由于口腔黏膜的通透性和血管化，舌下給藥途徑能夠快速產(chǎn)生作用?？诜o藥時(shí)，片劑吞服后僅在胃腸粘膜水平進(jìn)行系統(tǒng)藥物輸送，即在口服給藥之后。而且，舌下給藥也可以給予那些通過口服給藥不能在胃粘膜或消化道粘膜水平上正常吸收，或片劑經(jīng)吞服后在酸性介質(zhì)中部分或全部降解的活性成分。舌下給藥的一種替代途徑是經(jīng)頰粘膜的透粘膜給藥。目前阿片類鎮(zhèn)痛劑芬太尼(fentanyl)檸檬酸鹽，以棒棒糖的形式透粘膜給藥，其商品名為Actiq⑧。與此特定形式相關(guān)的問題是為了攝入期望的芬太尼量，患者必須將棒棒糖含在口中至少15分鐘。而且吸收的芬太尼量取決于唾液吞咽的頻率，因此非常依賴患者。所以難以精確檢査芬太尼的吸收量。最后，通過頰粘膜吸收通常比舌下吸收效果差。因此認(rèn)為，阿片類鎮(zhèn)痛劑例如芬太尼的制劑，其舌下片形式具有優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)有技術(shù)中，舌下片通常是由粉末混合物經(jīng)直接壓片制備而成，粉末混合物中包括活性成分和輔料如稀釋劑、粘合劑、崩解劑和佐劑。在另一種制備方法中，可預(yù)先將活性成分和壓片輔料用干法或濕法制粒。在這種情況下，活性成分分布于整個(gè)藥片。WO00/16750描述了一種舌下應(yīng)用的片劑，其可以快速崩解，并包含有序的混合物，混合物中所含活性成分以粘附在水溶性顆粒表面的微粒形式存在，該水溶性顆粒實(shí)質(zhì)上較大，構(gòu)成活性微粒的載體，同時(shí)混合物中還包括粘膜粘著劑。WO00/57858描述了一種舌下應(yīng)用的片劑，包含活性成分、旨在促進(jìn)吸收的泡騰系統(tǒng)、pH調(diào)節(jié)劑。舌下給藥途徑具有一定的局限性，因?yàn)榉胖盟幤纳嘞驴涨坏拇笮∮邢?，溶解活性成分的唾液體積有限，或通過口腔粘膜的活性成分量的限制。由于上述局限性，活性成分分布均勻的片劑存在一定的不足，本發(fā)明的目的在于解決這些不足。這些片劑中廣泛分散活性成分，它的第一個(gè)不足是片劑大小和活性成分劑量之間存在依賴性，因此若想提供不同劑量的片劑，就需要有不同大小的片劑。所以，那些含有最高劑量的片劑大小，尤其是直徑，可能不再適合舌下給藥。這就迫使本領(lǐng)域技術(shù)人員改變含有最高劑量的片劑處方，尤其為了使其大小適于舌下應(yīng)用，意味著最后含同一活性成分的片劑具有不同質(zhì)量和/或數(shù)量規(guī)格，這從經(jīng)濟(jì)和安全角度都是不可取的。而且，舌下給藥要求使用特定顆粒大小的活性成分，顆粒大小以常用技術(shù)如激光衍射法測(cè)定，通常用于人體的顆粒直徑小于l(Him，優(yōu)選小于5pm。這種選擇的目的是確保所述活性成分能快速完全地溶解于唾液中，達(dá)到快速、充分的全身傳輸，以便迅速發(fā)揮作用，這非常合乎治療疼痛的需要。目前，片劑中應(yīng)用該大小的顆粒，意味著也需要調(diào)整片劑中輔料的顆粒大小和非常精確地定義該粉狀混合物的混合參數(shù)，以便得到有序混合物，混合物中活性成分均勻分布，在壓片機(jī)進(jìn)料斗內(nèi)不會(huì)發(fā)生分離現(xiàn)象，壓片過程中片劑含量容易均勻。當(dāng)每個(gè)片劑中活性成分的單位劑量很低時(shí)，分離現(xiàn)象發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。比如以芬太尼為例，單位劑量一般小于l毫克到幾毫克?；钚猿煞衷谳o料粉狀混合物中被高度稀釋，整個(gè)壓片步驟中同一批次很難獲得可接受的均勻含量。用于舌下給藥的活性成分均勻分散的片劑，其活性成分的釋放也取決于片劑的崩解速度?，F(xiàn)有技術(shù)描述的迅速崩解，適合舌下給藥的片劑，活性成分分布在整個(gè)藥片中。已知的是，這些片劑一般硬度低，常小于40N，顯示出的脆碎度很大，需要小心處理。片劑硬度較大時(shí)崩解時(shí)間增加，使片劑逐漸被侵蝕，從外表面到中心釋放出活性成分。因此，這樣的舌下給藥的劑型是具有優(yōu)勢(shì)的其能夠迅速釋放出活性成分并立即將其吸收，該釋放過程不取決于崩解速度或片劑硬度。當(dāng)想要不經(jīng)咀嚼而使片劑迅速崩解時(shí)，這種崩解作用導(dǎo)致漿狀體或懸浮液的形成，該漿狀體或懸浮液可能無(wú)意中被吞咽。該漿狀體或懸浮液的粘性，與用來(lái)促進(jìn)崩解的崩解劑或膨脹劑有關(guān)，可以引起吞咽反射。因此，部分活性成分在通過口腔粘膜吸收之前被吞咽?；钚猿煞值纳锢枚戎苯尤Q于口腔粘膜水平上的吸收，而口腔粘膜水平上的吸收取決于迅速崩解劑型所用輔料的性質(zhì)。
發(fā)明內(nèi)容申請(qǐng)人說明了通過一種舌下片可能補(bǔ)救上述所有缺點(diǎn)，該舌下片包含低劑量微粒形式的活性成分。本發(fā)明的片劑尤其用于所述活性成分的舌下給藥。發(fā)明詳細(xì)描述根據(jù)本發(fā)明的舌下片包括以中性核形式存在的可直接壓片的稀釋劑(diluent),其中中性核有至少一層包含低劑量活性成分的包衣(以下也稱作"活性層")，其中活性成分是適合舌下給藥的阿片類鎮(zhèn)痛劑。本發(fā)明上下文中，術(shù)語(yǔ)"中性核"是指包含蔗糖和淀粉的基本為球形的顆粒。本發(fā)明上下文中特別評(píng)價(jià)的中性核，其包含的蔗糖少于91.5%。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)是采用球形顆粒，保證制片的混合物具有良好的流動(dòng)性和均勻性。中性核優(yōu)良的流變學(xué)性質(zhì)使它們成為直接壓片輔料的優(yōu)良候選對(duì)象。在歐洲藥典描述的測(cè)試條件下，中性核的流動(dòng)時(shí)間遠(yuǎn)小于IO秒。該性質(zhì)使非常高效率的壓片成為可能。此外，中性核具有非常低的壓縮體積。中性核的優(yōu)點(diǎn)是形成不產(chǎn)生灰塵，直接壓片的輔料。最后，該中性核的溶解時(shí)間遠(yuǎn)小于15min。此外，本發(fā)明可避免在通常直接壓片過程中觀察到的分層問題，因?yàn)橛糜趬浩乃蓄w粒大小相同。中性核大小在1002000pm之間，優(yōu)選150600nm，或優(yōu)選150500pm，即180250pm或400500pm。本發(fā)明所述的片劑中具有優(yōu)點(diǎn)的活性成分，是指活性成分的藥動(dòng)學(xué)特性適合口腔或舌下給藥，尤其是活性成分在口腔中有吸收窗，或者其有明顯的肝臟首過效應(yīng)需要一種替代傳統(tǒng)的口服給藥途徑，或者其可以獲得非?？斓娜碜饔靡钥朔话l(fā)性影響，例如心絞痛、銳痛、過敏發(fā)作、哮喘發(fā)作、或者由戒除安眠藥或酒精引起的戒斷發(fā)作。HaoZhang等發(fā)表"口腔粘膜藥物吸收"中提供了上述活性成分的例子(Clin.pHarmacokinet.2002，41(9)，661-680)。本發(fā)明中，活性成分選自適于舌下給藥的阿片類鎮(zhèn)痛劑。適合的阿片類鎮(zhèn)痛劑舉例包括丁丙諾啡、非丁丙諾啡、芬太尼、美沙酮、左啡諾、嗎啡、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、可待因、氧可酮、氫可酮，及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明中，作為活性成分的"芬太尼"，旨在表示芬太尼及其衍生物。芬太尼衍生物包括阿芬太尼(alfentanil)、舒芬太尼(sufentanil)和瑞芬太尼(remifentanil)。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"旨在表示由藥學(xué)上活性基質(zhì)化合物經(jīng)堿或酸轉(zhuǎn)化為鹽形成的化合物衍生物。藥學(xué)上活性鹽的例子尤其包括堿性殘基例如胺類、堿金屬衍生物或酸性殘基如羧基酸的有機(jī)鹽等。芬太尼藥學(xué)上可接受的鹽例子包括芬太尼檸檬酸鹽和芬太尼鹽酸鹽。芬太尼衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括阿芬太尼鹽酸鹽、舒芬太尼擰檬酸鹽和瑞芬太尼鹽酸鹽。優(yōu)選活性成分是芬太尼堿、芬太尼檸檬酸鹽、阿芬太尼、阿芬太尼鹽酸鹽、舒芬太尼、舒芬太尼檸檬酸鹽、瑞芬太尼、瑞芬太尼鹽酸鹽?；钚猿煞挚梢匀我舛嘈螒B(tài)、消旋體形式或其對(duì)映體形式，或?qū)τ丑w混合物的形式被應(yīng)用?；钚猿煞挚梢允欠勰┑男问?，例如微粉化粉末或微晶。活性成分的含量?jī)?yōu)選小于20mg/片，更優(yōu)選小于10mg/片，即0.110mg/片，優(yōu)選0.12mg/片。根據(jù)活性成分的類型，其含量可以在上述范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)整。鑒于該片劑是低劑量的，通常沒有必要在中性核上涂覆的含活性成分的包衣組合物(下稱活性層)中進(jìn)一步加入輔料。微粒優(yōu)選由中性核以及其表面吸附的活性成分組成。優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性層不含任何輔料。盡管如此，如果輔料用在中性核上的活性層中被證明是更好的，那么選擇的輔料各自成分和數(shù)量不能實(shí)質(zhì)上改變中性核片劑的性質(zhì)，或者改變活性成分的釋放?；钚詫舆x擇性含有藥學(xué)上可接受的輔料選自粘合劑、增溶劑(solubleagents)、表面活性劑、吸收促進(jìn)劑、生物粘合劑、抗靜電劑、產(chǎn)生泡騰的酸/堿對(duì)、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑，及其混合物?；钚詫又锌蛇x地含有粘合劑，其按比例使用，含量最高達(dá)包衣層干重的95%，優(yōu)選達(dá)活性層干重的30%。它的作用是在不損失材料的情況下將活性成分和中性核粘結(jié)起來(lái)，或者使活性成分與其他輔料形成均勻?qū)?，均勻地分布在中性核周圍。粘合劑?yōu)選自親水性和/或在唾液pH下溶解的聚合物，以便使活性成分立即釋放，例如聚乙烯吡咯垸酮和纖維素類聚合物、丙烯酸聚合物和聚乙二醇。聚乙烯吡咯烷酮選自分子量在1000050000之間的聚合物。纖維素類聚合物選自羥基衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酰琥珀酸羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選羥丙基甲基纖維素的表面粘度(水溶液2。/。m/m，20°C，USP方法)為2,418cp，更優(yōu)選2.45cp。優(yōu)選聚乙二醇的標(biāo)稱分子量為40006000g/mol?；钚詫又锌蛇x地含有增溶劑(solubleagent),其按比例應(yīng)用，含量最高達(dá)活性層干重的90%，優(yōu)選160%，更優(yōu)選3060%。增溶劑成比例使用，通過加速溶解含有活性成分的包衣，使活性成分的溶解性得到改善。增溶劑選自糖類如蔗糖、乳糖、葡萄糖，或多元醇類如甘露醇、山梨醇或乳糖醇，或其它無(wú)機(jī)鹽類如氯化鈉。9活性層中可選地含有表面活性劑，其選自陽(yáng)離子、陰離子、非離子或兩性表面活性劑的一種或其混合物。例如，表面活性劑選自化合物如十二垸基硫酸鈉、單油酸酯、單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯、三油酸酯、三硬脂酸酯、或其它聚氧乙烯化山梨醇、優(yōu)選吐溫(Tween)20、40、60或80;聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，這些脂肪酸為飽和的或不飽和的，含有至少8個(gè)碳原子；泊洛沙姆，如泊洛沙姆188;環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，如普魯羅尼克(Pluronic⑧)F68或F87，卵磷脂、硬脂醇、棕櫚醇、脂肪醇聚氧乙烯醚，如玻雷吉(Brij)產(chǎn)品，和聚氧乙烯硬脂酸酯。表面活性劑按比例有利地存在，其含量最高達(dá)活化層總干重的20%，優(yōu)選0.120%。活性層可選地含有吸收促進(jìn)劑，是使活性成分通過口腔壁到達(dá)血液，可能改善其吸收的化合物。這些化合物可選自例如十二垸基硫酸鈉、碳酸鈉或者殼聚糖，也可選自P-糖蛋白(P-gp)抑制劑，例如聚山梨酯80、cremopHorEL(氫化蓖麻油)或者SolutolHS-15(PEG-HS或者聚乙二醇-66012-羥基硬脂酸酯)?；钚詫涌蛇x地含有的生物粘合劑，選自例如卡波姆)，羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、白明膠、瓜爾豆膠、聚環(huán)氧乙垸類(商品名Polyox⑧)和葡聚糖?；钚詫涌蛇x地含有的抗靜電劑，選自膠體二氧化硅，優(yōu)選沉淀二氧化硅，微細(xì)滑石及其混合物?？轨o電劑按比例使用，其含量最高達(dá)圍繞壓縮核的包衣干重的60%。活性層可選地含有的產(chǎn)生泡騰的酸/堿對(duì)，選自藥學(xué)上可接受的堿性物質(zhì)和酸性物質(zhì)，使它們?cè)谟兴嬖跁r(shí)，可釋放出氣體。含有活性成分的包衣中使用泡騰混合物的優(yōu)點(diǎn)是，促進(jìn)與唾液接觸的圍繞微粒的活性層快速溶解。因此，通過釋放藥學(xué)上可接受的氣體，誘導(dǎo)口腔微pH，使活性成分在口腔或舌下粘膜迅速溶解，改善了全身藥物傳輸，同時(shí)改善感官性質(zhì)，從而降低活性成分在口腔的感覺，或產(chǎn)生愉快的輕微酸味。酸性物質(zhì)是提供質(zhì)子的化合物，和堿性物質(zhì)反應(yīng)，生成并釋放出氣體，引起液體泡騰。酸性物質(zhì)包括任何無(wú)機(jī)或有機(jī)酸，以自由酸、酸酐或酸鹽的形式存在。所述酸性物質(zhì)尤其選自酒石酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、甘醇酸、(X-羥基酸、抗壞血酸、氨基酸，及其鹽和衍生物。堿性物質(zhì)由通過與質(zhì)子供體進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)生氣體的化合物組成，生成的氣體是二氧化碳、氧氣或者其它類型的生物相容性氣體。所述堿性物質(zhì)選自碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銨、L一賴氨酸碳酸鹽、精氨酸碳酸鹽、甘氨酸鈉碳酸鹽，氨基酸碳酸鈉鹽、無(wú)水過硼酸鹽鈉、泡騰過硼酸鈉、過硼酸鈉一水合物、過碳酸鈉、二氯異氰尿酸鈉、次氯酸鈉、次氯酸鈣，及其混合物。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語(yǔ)"碳酸鹽"在不做區(qū)別的情況下指碳酸鹽、倍半碳酸鹽以及碳酸氫鹽。調(diào)整酸、堿性物質(zhì)各自的量，使堿性物質(zhì)與酸釋放的質(zhì)子發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生大量氣體，以獲得符合要求的泡騰。包衣中調(diào)整量時(shí)可以單獨(dú)使用酸性或者堿性物質(zhì)，以保證活性成分主要以堿的形式，即可吸收部分存在?；钚詫又羞x擇性含有適宜的甜味劑，所述甜味劑選自阿司帕坦(aspartame)、乙酰舒泛鉀(acesulfampotassium)、糖精鈉、新橙皮苷芳基丙烯酰芳掊(neohesperidinedihydrochalcone)、三氯蔗糖、甘草酸單銨(monoammoniumglycyrrhizinate)，及其混合物。適宜的調(diào)味料及著色劑在藥劑上常用于制備片劑，活性層中可選擇性含有調(diào)味劑和著色劑。根據(jù)本發(fā)明，中性核包衣中含有甜味劑和/或調(diào)味料具有掩蓋某些活性成分苦味的優(yōu)點(diǎn)。著色劑常用于藥學(xué)上，按比例使用，以涂覆在中性核上的包衣層干重計(jì)算，含量最高可達(dá)1%。在一種具體實(shí)施方式中，活性層既不含甜味劑，也不含調(diào)味劑。通過調(diào)整活性層中輔料的組成，可以使片劑崩解時(shí)活性成分完全溶解。含有活性層的中性核(下文稱活性核)可以用含有pH調(diào)節(jié)劑的層進(jìn)行包衣，所述層為pH調(diào)節(jié)層。根據(jù)一種實(shí)施方式，pH調(diào)節(jié)層可以位于活性層上層或下層。根據(jù)另一種實(shí)施方式，pH調(diào)節(jié)劑可以存在于活性層中。當(dāng)片劑置于口腔中時(shí)，pH調(diào)節(jié)層可以通過提供局部堿性或者酸性pH，增強(qiáng)口腔粘膜對(duì)活性成分的吸收.適宜的pH調(diào)節(jié)劑包含檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、氫氧化鈉、單乙醇胺、二乙醇胺、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、酒石酸、丙酸、乳酸、蘋果酸、谷氨酸單鈉鹽。pH調(diào)節(jié)劑的選擇基于活性成分的性質(zhì)。當(dāng)堿性條件增加活性成分口腔吸收時(shí)，可以使用堿性化合物作為pH調(diào)節(jié)劑。當(dāng)酸性條件增加活性成分口腔吸收時(shí)，可以使用酸性化合物作為pH調(diào)節(jié)劑。調(diào)節(jié)pH調(diào)節(jié)層的組成使活性成分完全溶于口腔唾液中，調(diào)節(jié)口腔周邊的pH值使其適宜活性成分在舌下吸收。pH調(diào)節(jié)層可以選擇性的包含輔料，所述輔料與活性成分中包含的輔料一致。以活性成分芬太尼為例，可選的pH調(diào)節(jié)層是包含堿性化合物的堿性層。根據(jù)一種實(shí)施方式，堿性包衣層在芬太尼層的上方或者下方。根據(jù)另一種實(shí)施方式，堿性化合物可以存在于芬太尼層中。當(dāng)片劑被置于口腔中，所述堿性層可以使局部呈堿性pH，增進(jìn)芬太尼通過唾液吸收。所述堿性層可以選擇性含有輔料，所述輔料與含芬太尼包衣層中的輔料一致。堿性化合物優(yōu)選自三羥甲基氨基甲烷(tris)，酒石酸鹽，醋酸鹽、磷酸鹽、更優(yōu)選無(wú)水磷酸氫二鉀，及其混合物。本發(fā)明還涉及片劑中性核的制備方法。所述方法包含如下步驟將含適合舌下給藥的活性成分和可選地含有至少一種藥學(xué)上可接受的輔料的溶液、懸浮液或者膠狀分散體噴涂至中性核上形成活性層。所述活性成分和輔料與上述本發(fā)明相關(guān)的片劑描述一致。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性成分是芬太尼或者其藥學(xué)上可以接受的鹽，其可為多形態(tài)、消旋體或者對(duì)映體。活性層均勻分布在中性微粒表面。尤其是對(duì)于水溶性物質(zhì)可形成一層，其中活性成分以固體分散態(tài)存在，固體分散態(tài)通過活性成分與親水聚合物的共沉淀制得。噴涂可以用多孔轉(zhuǎn)鼓(drum)或者流體床包衣機(jī)進(jìn)行，在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，噴涂活性層至中性微粒表面是通過多孔轉(zhuǎn)鼓進(jìn)行的，尤其是EP1044064所述的三角形面，相互平行，彼此間距明確的多孔轉(zhuǎn)鼓。包衣組合物在有機(jī)或水溶液中以溶液、懸浮液或者膠狀分散體的形式或上述混合形式進(jìn)行噴涂，然后干燥。~有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃、異丙醚、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷，及其混合物。當(dāng)包衣中不含泡騰劑時(shí)，純化水是優(yōu)選的溶劑。另一方面，當(dāng)噴涂的組合物含泡騰酸/堿對(duì)時(shí)，必須使用有機(jī)溶劑。一種實(shí)施方式中，制備中性核的方法包括將pH調(diào)節(jié)劑涂至中性核上，優(yōu)選將含有pH調(diào)節(jié)劑，可選地含有至少一種藥學(xué)上可接受的輔料的溶劑、懸浮液或者膠態(tài)分散體噴涂在中性核上。當(dāng)活性成分是芬太尼或其一種可接受的鹽時(shí)，pH調(diào)節(jié)劑是堿性化合物，pH調(diào)節(jié)層是堿性層。pH調(diào)節(jié)層還可以與活性層同時(shí)應(yīng)用，或位于活性層上方或下方。例如，噴涂pH調(diào)節(jié)層可在多孔轉(zhuǎn)鼓或流化床包衣機(jī)中進(jìn)行。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，噴涂pH調(diào)節(jié)層噴涂至中性核是在多孔轉(zhuǎn)鼓內(nèi)進(jìn)行，尤其是如專利EP10044064描述的三角形面，相互平行，彼此間距確定的多孔轉(zhuǎn)鼓。設(shè)備的選擇可以控制pH調(diào)節(jié)層的涂覆和防止粘附現(xiàn)象的產(chǎn)生，其與活性成分和pH調(diào)節(jié)包衣組合物中輔料的性質(zhì)，以及該方法不同參數(shù)(溫度、壓力、溶液流速)有關(guān)。含有pH調(diào)節(jié)劑的包衣組合物是以存在于有機(jī)或水溶液中溶液、懸浮液或膠狀分散體的形式，或其混合方式進(jìn)行噴涂，然后干燥。粘合劑的用量根據(jù)噴涂至中性核上的活性成分的性質(zhì)及量進(jìn)行調(diào)整。尤其是，對(duì)于非水溶性物質(zhì)，有可能形成一層，層中活性成分以固體分散體存在，該固體分散體通過活性成分與親水性聚合物的共沉淀獲得。包衣的溶劑通常選用水，或者其他認(rèn)可具適宜干燥時(shí)間的溶劑。如果包衣不含泡騰劑，優(yōu)選純化水作為溶劑。另一方面，當(dāng)噴涂組合物含泡騰酸/堿對(duì)時(shí)，需使用有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑選自乙醇，異丙醇，四氫呋喃，異丙醚，丙酮，甲基乙基酮，二氯甲垸，及其混合物。本發(fā)明所述的舌下片的制備方法包含至少如下步驟1.制備含活性層的微粒，通過將含有適于舌下給藥的活性成分，和可選地含有至少一種藥學(xué)上可接受的輔料的溶液、懸浮液噴涂至中性核上；2.根據(jù)步驟1所得的微粒進(jìn)行壓片制得片劑。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明制備片劑的方法中的步驟1，包括將pH調(diào)節(jié)層涂覆至所述核上的步驟。pH調(diào)節(jié)層可以與活性層同時(shí)涂覆，或位于活性層上方或下方。本發(fā)明所述的方法在安全性方面具有優(yōu)勢(shì)，避免如常規(guī)的顆?；?或壓片步驟那樣以粉末混合物的形式處理活性成分，而是噴涂以溶液或懸浮液形式存在的活性成分得到產(chǎn)品。尤其當(dāng)使用高毒性活性成分時(shí)，本發(fā)明方法避免如常規(guī)的制粒和/或壓片步驟那樣處理以粉末混合物形式存在的物質(zhì)，而是通過噴涂以溶液或懸浮液形式存在的高毒性活性成分得到產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明所述的制備片劑的方法，其中步驟1的條件和細(xì)節(jié)與上述的中性核制備方法相同。可選地，在壓片步驟中，根據(jù)步驟1所得的顆粒中可以添加一種或多種潤(rùn)滑劑。所述的潤(rùn)滑劑，以片劑重量計(jì)算，其含量小于1%，優(yōu)選0.10.75%，更優(yōu)選0.10.5%。潤(rùn)滑劑可以減小粒子之間，粒子與壓膜之間的摩擦，還可以減小粒子對(duì)沖壓機(jī)的粘附，使其具有一定光澤。潤(rùn)滑劑選自例如硬脂酸鎂、鋅或鈣、滑石粉、Aerosil、硬脂酸、硬脂酸醯胺(stearylfUmarate)和聚乙二醇。本發(fā)明所述的舌下片具有以下特點(diǎn)整體勻細(xì)度(uniformity)遠(yuǎn)小于5%，并且許多300500mg級(jí)片劑的勻細(xì)度為1%級(jí)，脆碎度小于1%，37。C溶解時(shí)間為小于15min，硬度0200N。這些參數(shù)可以通過片劑參數(shù)的相互作用進(jìn)行調(diào)整。步驟2中，受力面積為lcm2，壓力為550KN(即50500MPa)，壓力優(yōu)選1030KN,該壓力可以調(diào)整，使所得片劑硬度為10180KN，更優(yōu)選15100N，硬度根據(jù)歐洲藥典(2.9.8)方法測(cè)定。優(yōu)選地，本發(fā)明片劑的硬度可以調(diào)整，使所得片劑的脆碎度以重量計(jì)算，小于1%，脆碎度根據(jù)歐洲藥典方法測(cè)定。根據(jù)本發(fā)明的片劑的優(yōu)點(diǎn)是崩解時(shí)間小于15min，優(yōu)選515min。將包衣片劑置于舌下腔內(nèi)，用秒表測(cè)量片劑在體內(nèi)的崩解時(shí)間，即測(cè)量開始到包衣片在唾液作用下不經(jīng)咀嚼完全崩解僅形成粘液漿的時(shí)間。在測(cè)量期間，患者不做任何咀嚼的行為。本發(fā)明的片劑直徑為214mm，為圓形、橢圓形、長(zhǎng)方形或者其它形狀，其表面呈平坦、凸起或其它形狀，也可選擇地有刻痕。優(yōu)選地，本發(fā)明的片劑為圓形雙面凸起形狀，這一形狀有利于片劑制備，和包衣片劑在置于口腔時(shí)與唾液的接觸。根據(jù)一種具體實(shí)施方式，本發(fā)明的舌下片可以為薄膜衣片，可以改善外觀或者掩蓋顏色、使活性成分免受空氣中光線、濕度、氧氣的影響。根據(jù)本發(fā)明的另一種實(shí)施方式，片劑包衣中可使用著色劑，以表明活性成分的類型和劑量。事實(shí)上，無(wú)論哪一種給藥劑量，片劑大小可以相同。為了區(qū)分不同劑量，特定劑量可以使用特定顏色。在一種優(yōu)選有益的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明舌下片的制備方法，包含至少如下步驟1.制備適于舌下給藥的阿片類止痛劑為活性成分的微粒，活性成分優(yōu)選芬太尼，同時(shí)，中性核表面可選擇性噴涂藥學(xué)上可接受的輔料；2.步驟1所得的微粒進(jìn)行壓片，可選的添加一種潤(rùn)滑劑，得到片劑。其中，術(shù)語(yǔ)"芬太尼"定義如上所述。本發(fā)明制備片劑的方法中描述了該實(shí)施方式中的步驟1和2的條件及細(xì)節(jié)。可選地，本發(fā)明制備片劑的方法包含噴涂一種含堿性化合物的溶液或懸浮液至中性核的表面，所述步驟可以在中性核表面直接進(jìn)行(步驟l之前)，或者與含活性成分包衣的噴涂步驟同時(shí)進(jìn)行(與步驟1同歩)，或者噴涂至步驟1所得的活性核上。具體地，根據(jù)本發(fā)明的含芬太尼的舌下片可以為薄膜包衣片，可以改善外觀或者掩蓋顏色、使活性成分免受空氣中光線、濕度、氧氣的影響。本發(fā)明還涉及一種片劑預(yù)混合物，以重量計(jì)算，含99100%的中性核的組合物，所述核至少被一個(gè)活性層包覆，活性層包含適于舌下給藥的低劑量的阿片類止痛劑，以及01%的潤(rùn)滑劑。所述的組合物可用于直接壓片。本發(fā)明片劑預(yù)混合物的包衣核可以包含pH調(diào)節(jié)層，與前面所述的包含活性成分的中性核及其制備相同?；钚猿煞趾?jī)?yōu)選少于中性核重量的5%。在一種更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述阿片類止痛劑是芬太尼，其中"芬太尼"的定義同前所述。本發(fā)明同時(shí)涉及舌下給藥片劑的制備方法，即通過直接壓制上述片劑預(yù)混合物。根據(jù)這一方法，受力面積為lcm2，壓力優(yōu)選550KN(即50500MPa)，更優(yōu)選1030KN。而且，本發(fā)明還涉及一種治療疼痛的方法在患者口腔內(nèi)置入具有有效治療劑量的舌下片劑形式的活性成分。其中，活性成分為適于舌下給藥的阿片類止痛劑，如丁丙諾啡、非丁丙諾啡、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、美沙酮、左啡諾、嗎啡、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、可待因、氧可酮、氫可酮，及其藥學(xué)上可接受的鹽。特別優(yōu)選的活性成分是芬太尼、芬太尼檸檬酸鹽、阿芬太尼、阿芬太尼鹽酸鹽、舒芬太尼，舒芬太尼檸檬酸鹽、瑞芬太尼、瑞芬太尼鹽酸鹽。在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明所述的治療疼痛的方法包括，將有效治療劑量的舌下片置入患者口腔中，其中片劑含有以中性核形式存在的可直接進(jìn)行壓片的稀釋劑，中性核用低劑量的芬太尼作為活性成分進(jìn)行包衣。其中，術(shù)語(yǔ)"芬太尼"定義同前所述。根據(jù)本發(fā)明的治療疼痛的方法，適用于治療穿透性疼痛，尤其適用于穿透性癌痛。尤其適用于患有潛在持續(xù)性疼痛，且已接受阿片治療，并對(duì)阿片治療耐受的患者。阿片耐受的患者是指至少服用嗎啡60mg/d，25ug/h透皮芬太尼，30mg/d氧可酮，口服8mg/d氫嗎啡酮，或者服用同等止痛力劑量的其他阿片類藥物一周或者更長(zhǎng)時(shí)間。16本發(fā)明同時(shí)涉及適于舌下給藥的阿片類止痛劑的使用，如丁丙諾啡、非丁丙諾啡、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、美沙酮、左啡諾、嗎啡、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、可待因、氧可酮、氫可酮，及其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備本發(fā)明所述舌下片。芬太尼及其衍生物為優(yōu)選活性成分，它們以任意多形態(tài)，消旋體，對(duì)映體、或者對(duì)映體混合物、堿、藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，尤其優(yōu)選的活性成分是芬太尼、芬太尼擰檬酸鹽、阿芬太尼、阿芬太尼鹽酸鹽、舒芬太尼，舒芬太尼檸檬酸鹽、瑞芬太尼、瑞芬太尼鹽酸鹽。根據(jù)本發(fā)明所得的舌下片尤其用于治療穿透性疼痛，尤其適用于穿透性癌痛。尤其適用于患有潛在持續(xù)性疼痛，且己接受阿片治療，對(duì)阿片治療耐受的患者。以下實(shí)施例是為了更清楚的理解本發(fā)明，不對(duì)本發(fā)明范圍做任何限制。實(shí)施例下文的實(shí)施例需使用到以下產(chǎn)品中性核"中性SP"(400500um)選自NPpHARM。中性核"NPTABSP"(180250um)選自NPpHARM。HPMC603(羥丙基甲基纖維素)商標(biāo)pHarmacoat603，選自Shin-Etsu。PEG6000，商標(biāo)RenexPEG6000，選自Quimasso。硬脂酸鎂選自Quimdis。給定的百分率為質(zhì)量百分率.實(shí)施例11.中性核包衣在流化床包衣機(jī)中，將含芬太尼檸檬酸鹽和PEG6000溶于水的包衣溶液噴涂至1000g中性核SP表面。包衣微粒處方如表1所示表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>2.潤(rùn)滑及壓片包衣微粒用0.12%硬脂酸鎂進(jìn)行潤(rùn)滑。然后，包衣微粒用裝有圓形平面倒角打孔器(直徑llmm)的可變式?jīng)_壓機(jī)(FrogeraisOA)進(jìn)行壓片。根據(jù)本發(fā)明所得的片劑，每片含0.63mg芬太尼檸檬酸鹽，即0.4mg芬太尼堿。實(shí)施例21.芬太尼檸檬酸鹽中性核包衣在流化空氣床內(nèi)，將芬太尼檸檬酸鹽和HPMC603溶于水的包衣溶液噴涂至700g中性核NPTAB200表面。包衣微粒處方如表2所示表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>2.潤(rùn)滑及壓片包衣微粒用0.22。％硬脂酸鎂進(jìn)行潤(rùn)滑。然后包衣微粒用裝有圓凹打孔器(直徑5.5mm)的可變式?jīng)_壓機(jī)(SVIAVPR12)進(jìn)行壓片。根據(jù)本發(fā)明所得片劑處方如表3所示表3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明所得的片劑，每片含0.63mg芬太尼檸檬酸鹽，即0.4mg芬太尼堿。實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例2所得片劑與Actiq0.4mg進(jìn)行交叉單劑量對(duì)比生物利用度研究，以禁食狀態(tài)下健康男性為受試者。這個(gè)試驗(yàn)研究目的在于評(píng)價(jià)兩種劑型對(duì)健康禁食男性的單劑量相關(guān)的生物利用度。根據(jù)實(shí)施例2制備的片劑以及參照品分別給藥10名患者，測(cè)量Cmax，Tmax以及AUC。參照品是芬太尼擰檬酸鹽制劑(附著于棒上的固體藥物基質(zhì))，可促進(jìn)轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)吸收，商標(biāo)Actiq,世界范圍內(nèi)上市。本發(fā)明以及參照片均含有芬太尼檸檬酸鹽，相當(dāng)于0.4mg芬太尼堿。血液取樣時(shí)間給藥前以及給藥后參考以下時(shí)間進(jìn)行取樣，給藥前和給藥后5，10，15，20，25，30,35，40，45，50，55,60，75，90min，2，3，4，6，8，12，24h。AUC0t，AUC^，Cmax，tmax藥動(dòng)學(xué)參數(shù)根據(jù)血漿中芬太尼進(jìn)行計(jì)算。幾何均數(shù)如表4所示表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>結(jié)果在圖1中也同時(shí)給出。研究顯示本發(fā)明所述產(chǎn)品與參照品的生物利用度和Cmax相似。權(quán)利要求1.一種舌下片，包括以中性核形式存在的可直接壓片的稀釋劑，其中該中性核被至少一含低劑量適于舌下給藥的阿片類鎮(zhèn)痛劑的活性層包覆。2.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片，其中該阿片類鎮(zhèn)痛劑選自丁丙諾啡、非丁丙諾啡、芬太尼、美沙酮、左啡諾、嗎啡、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、可待因、氧可酮、氫可酮及其藥學(xué)上可接受的鹽，其是以任意多形態(tài)、消旋體或?qū)τ丑w形式。3.根據(jù)權(quán)利要求l的舌下片，其中該阿片類鎮(zhèn)痛劑選自芬太尼堿、芬太尼檸檬酸鹽、阿芬太尼、阿芬太尼鹽酸鹽、舒芬太尼、舒芬太尼檸檬酸鹽、瑞芬太尼和瑞芬太尼鹽酸鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片5.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片6.根據(jù)權(quán)利要求3的舌下片7.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片8.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片9.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片10.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片11.根據(jù)權(quán)利要求l的舌下片12.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片13.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片劑，其含量小于片劑重量的1%。14.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片，其中潤(rùn)滑劑含量為片劑重量的0.1250.75%。15.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片，其中潤(rùn)滑劑含量約為片劑重量的0.25%。16.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片，其中活性成分的含量小于20mg/片。17.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片，其中活性成分的含量小于5mg/片。18.根據(jù)權(quán)利要求1的舌下片的制備方法，包括至少以下步驟(1)制備含有活性成分的微粒，將包含適于舌下給藥活性成分的溶液、懸浮液或膠態(tài)分散體噴涂在中性核上；和，其中活性層不含任何輔料。，其中中性核被一個(gè)pH調(diào)節(jié)層包覆。，其中中性核被一個(gè)堿性層包覆。，其中中性核大小為100200(Him。，其中中性核大小為20060(Him。，其中中性核大小為200400pm。，其硬度為0200N。，其脆碎度為0~1%。，其崩解時(shí)間小于15min。，其中該片劑進(jìn)一歩包括一種或多種潤(rùn)滑(2)壓縮步驟(1)中所得的微粒，得到舌下片。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中包含活性成分的溶液、懸浮液或膠態(tài)分散體不含任何輔料。20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中包含活性成分的溶液、懸浮液或膠態(tài)分散體進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中活性成分是阿片類鎮(zhèn)痛劑。22.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中活性成分為阿片類鎮(zhèn)痛劑，所述阿片鎮(zhèn)痛劑選自丁丙諾啡、非丁丙諾啡、芬太尼、美沙酮、左啡諾、嗎啡、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、可待因、氧可酮、氫可酮及其藥學(xué)上可接受的鹽，其是以任意多形態(tài)、消旋體或?qū)τ丑w形式。23.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中活性成分是阿片類鎮(zhèn)痛劑，所述阿片類鎮(zhèn)痛劑選自芬太尼堿、芬太尼檸檬酸鹽、阿芬太尼、阿芬太尼鹽酸鹽、舒芬太尼、舒芬太尼檸檬酸鹽、瑞芬太尼、瑞芬太尼鹽酸鹽。24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中步驟1包括涂覆堿性層的步驟。25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中步驟1包括涂覆pH調(diào)節(jié)層的步驟。26.—種包括中性核的微粒，其中中性核被至少一層活性成分包覆，該活性層中含低劑量的適于舌下給藥的阿片類鎮(zhèn)痛劑。27.根據(jù)權(quán)利要求26的微粒，其中活性層不含任何輔料。28.根據(jù)權(quán)利要求26的微粒，其中中性核被一個(gè)pH調(diào)節(jié)層包覆。29.根據(jù)權(quán)利要求26的微粒，其中阿片類鎮(zhèn)痛劑為芬太尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，以任意多形態(tài)、消旋體或?qū)τ丑w形式。30.根據(jù)權(quán)利要求29的微粒，其中中性核被一個(gè)堿性層包覆。31.根據(jù)權(quán)利要求26的微粒的制備方法，所述方法包括通過噴涂包含適于舌下給藥的活性成分的溶液、懸浮液或膠態(tài)分散體，在中性核上涂覆一個(gè)活性層。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中包含活性成分的溶液、懸浮液或膠態(tài)分散體不含任何輔料。33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中包含活性成分的溶液、懸浮液或膠態(tài)分散體進(jìn)一步含有至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中活性成分是適于舌下給藥的阿片類鎮(zhèn)痛劑。35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中活性成分是芬太尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以是任意多形態(tài)，消旋體或?qū)τ丑w形式。36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，進(jìn)一歩包括涂覆堿性層的步驟。37.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，進(jìn)一步包括涂覆pH調(diào)節(jié)層的步驟。38.—種片劑預(yù)混合物包括(a)99100%重量的中性核，該中性核被至少一個(gè)包含低劑量的適于舌下給藥的阿片類鎮(zhèn)痛劑的活性層包覆，和(b)01%重量的潤(rùn)滑劑，該預(yù)混合物用于被直接壓縮。39.根據(jù)權(quán)利要求38的片劑預(yù)混合物，其中阿片類鎮(zhèn)痛劑小于中性核重量的5%。40.根據(jù)權(quán)利要求38的片劑預(yù)混合物，其中中性核被一個(gè)pH調(diào)節(jié)層包41.根據(jù)權(quán)利要求38的片劑預(yù)混合物，其中阿片類鎮(zhèn)痛劑是芬太尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，以多態(tài)形式，消旋體或?qū)τ丑w形式。42.根據(jù)權(quán)利要求41的片劑預(yù)混合物，其中中性核被一個(gè)堿性層包覆。43.由權(quán)利要求38的預(yù)混合物制備舌下片劑的方法，所述方法包括以550KN的壓力直接壓縮預(yù)混合物以制備包括以中性核形式存在的可直接壓縮的稀釋劑的舌下片，其中中性核被至少一個(gè)包含低劑量的適合舌下給藥的阿片類鎮(zhèn)痛劑的活性層包覆。44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中壓力為1030KN。45.治療疼痛的方法，所述方法包括在患者口腔內(nèi)放入有效治療量的權(quán)利要求l的舌下含片。46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中疼痛為突發(fā)性疼痛。47.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中疼痛為突發(fā)性癌痛。48.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中患者已經(jīng)使用過阿片類進(jìn)行治療。全文摘要本發(fā)明涉及一種舌下片及其制備方法。文檔編號(hào)A61K9/16GK101505732SQ200780021359公開日2009年8月12日申請(qǐng)日期2007年6月8日優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日發(fā)明者凱瑟琳·赫里,帕斯卡·烏里申請(qǐng)人:法國(guó)愛的發(fā)制藥