專利名稱：用于活性物質控釋給藥的oros推動－突出系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明總體上涉及用于給予藥物的固體劑型、制備所述劑型的方法、向有需要的患者提供治療藥物的方法等等。
背景技術：
用于鎮(zhèn)痛藥如非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥給藥的控釋劑型是本領域已知的。提供相對可溶性藥物如阿片類鎮(zhèn)痛藥與相對不可溶性藥物如某些非阿片類鎮(zhèn)痛藥給藥的結合性產品較難制備，然而一些這方面劑型的制備已有報道。例如，美國專利第6,245,357號公開了一種阿片類鎮(zhèn)痛藥如氫化嗎啡酮或嗎啡與非阿片類鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或布洛芬結合給藥的劑型，其載體為一種藥學上可接受的聚合物水凝膠(麥芽糊精、聚環(huán)氧烷烴、聚環(huán)氧乙烷、羧烷基纖維素)，這種劑型具有跨雙層內壁與外壁的滲透壓梯度，從而吸收液體進入貯藥室形成含藥溶液或混懸液，通過水動力作用與滲透壓作用將藥物通過通道從所述劑型中釋出。所述專利描述了內壁在調節(jié)與控制水流入所述劑型中的重要性、當致孔劑從內壁洗脫出去時內壁隨時間的改變、及在釋藥后期內壁補償滲透壓推動力損失的能力。所述專利還公開了一種以0至18小時給予2mg至8mg及18至24小時給予0-2mg劑量的方式給予一個單位劑量阿片類鎮(zhèn)痛藥的方法。然而，因為所述劑型在18至24小時內釋放阿片類與非阿片類鎮(zhèn)痛藥，所以所述劑型適合于且預期一日給藥一次，而不是一日兩次。高范圍的日劑量可能要求所述劑型的藥物組合物的載藥量差不多為所述組合物全部重量的20％至90％或更多。這種載藥要求的問題在于在適于口服給藥且可以無過度困難地吞咽的處方制定與劑型制備方面。因為要求大單位劑量的劑型，在計劃每日給予有限次數如一日一次或兩次的劑型的組方上，高載藥量出現了更大的問題。Wong的美國專利第4,915,949號描述了一種釋放有益物質(benificial agent)到使用環(huán)境的給藥器(dispenser)，此給藥器包括含有一層可膨脹材料的半透性的壁，這種材料將藥物層推出由半透性壁形成的隔室。藥物層含有分散于載體中的不連續(xù)的微丸。所述裝置出口孔的直徑與由所述半透性壁形成的隔室的內徑大體上相同。關于用于高載藥量的應用，已有多種裝置與方法被描述具有預期的效用。例如，Theeuwes的美國專利第4,892,778與4,940,465號描述了釋放有益物質到使用環(huán)境的給藥器，此給藥器包括形成含有可膨脹材料層的隔室的半透性壁，這種可膨脹材料將藥物層推出由半透性壁形成的隔室。所述裝置出口孔的直徑與由所述半透性壁形成的隔室的內徑大體上相同。Ayer的美國專利第5,126,142號描述了一種釋放離子載體至家畜體內的裝置，此裝置包括一個半透性外殼，有含有離子載體及載體的組合物與可膨脹性親水層連同一種給予所述裝置足夠密度使其存留在反芻動物的瘤胃-網狀囊中的附加成分一起位于其中。在貯存過程中離子載體與載體以干燥狀態(tài)存在，當其與使用的液體環(huán)境接觸時，所述組合物變?yōu)榭煞稚⒌囊后w樣狀態(tài)。許多不同的出口設計被描述，包括在裝置末端的多個孔與具變化直徑的單個出口來控制由于擴散及滲透泵所致的單位時間釋放的藥物量。在美國專利第5,660,861、5,633,011、5,190,765、5,252,338、5,620,705、4,931,285、5,006,346、5,024,842與5,160,743號中描述了通過可膨脹層的作用將藥物組合物以漿狀、混懸液或溶液形式從一個小出口孔釋放的其它裝置。典型的裝置包括由半透膜包圍的可膨脹推動層與藥物層。在某些實例中，藥物層包底衣來在那些具酸性pH的胃腸道段保護藥物組合物、延遲藥物組合物釋放到使用環(huán)境或形成與半透膜相連的堅韌的包衣。然而，這些裝置由于必須的容納大量漿狀、混懸液或溶液狀的藥物的大小要求，以及制備具合適大小的口服劑型的需要以便它可以吞咽，通常不太適合作為高載藥量的劑型。在高載藥量的情況下，常常優(yōu)選在給藥器裝置用約為藥室內徑50％-100％的大出口孔，以便藥物層可以非液體狀態(tài)釋放。當暴露于使用環(huán)境時，藥物通過溶蝕與擴散從藥物層釋放。另外的美國專利描述了含有布洛芬的制劑。美國專利第5,021,053號描述了一種將有益物質控釋給藥到口腔的滲透性裝置。所述有益物質包括布洛芬。美國專利第6,284,274號描述了含有布洛芬與其它非阿片類鎮(zhèn)痛藥的雙層片，其中鎮(zhèn)痛藥配制于包括含非離子表面活性劑的PEO與PVP的藥物層中。美國專利第4,783,337號描述了一種以控制速度釋放有益物質，如布洛芬的滲透性裝置。美國專利第4,786,503描述了一種HPC在一層、HPMC在第二層的雙層薄片狀組合物，其中布洛芬在兩層中均存在。這些實例公開了11小時、12小時與24小時的時間內的釋放速度。因此，本領域需要對在一段延長的時間內通過速釋與緩釋釋放的藥物量提供控制的新給藥方法與劑型，包括對速釋與緩釋每個部分釋藥量，以及在每種釋放模式中提供的釋放速度與釋放曲線的控制。
發(fā)明概述
因此，本發(fā)明的主要目標是滿足上述技術需求，方法是通過用在一段延長的時間內既提供突釋機制又提供緩釋的緩釋劑型提供新給藥方法與劑型。提供的緩釋劑型用于將藥用活性物質給藥于有需要的患者，所述緩釋劑型包含1)緩釋組分與2)速釋組分，其中速釋組分不是速釋藥物衣層。優(yōu)選地，緩釋組分與速釋組分均適合以一種可溶蝕性固體釋放。在一個優(yōu)選的實施方案中，緩釋組分與速釋組分均以單一機理提供。在某些實施方案中，緩釋組分提供上升的活性物質釋放速度。在其它又一些實施方案中，緩釋組分提供活性物質的零級釋放速度。緩釋劑型特別有益于使用在水中溶解度低的藥用活性物質。在某些實施方案中，藥用活性物質在25℃水中溶解度小于10mg/ml。一組優(yōu)選的活性物質包括例如非甾體抗炎藥，而且包括可與這些活性物質合并用藥的附加活性物質，以及其它活性物質，如抗生素或抗癲癇藥。在優(yōu)選的實施方案中，藥用活性物質以高載藥量的可溶蝕性固體存在。在特定的實施方案中，高載藥量為約60％至約95％重量。在其它的實施方案中，高載藥量為約70％至約90％，或約75％至約85％重量。在優(yōu)選的實施方案中，可溶蝕性固體包含崩解劑與粘合劑?？扇芪g性固體也可任選地包含表面活性劑與滲透劑(osmagent)。在另外的實施方案中，藥用活性物質以由崩解劑、粘合劑、滲透劑的相對比例及藥用活性物質溶解度控制的量從速釋組分中釋放。在一個優(yōu)選的方面，提供的緩釋劑型用于將非甾體抗炎藥給藥于有需要的患者，所述緩釋劑型包含1)緩釋組分與2)速釋組分，其中速釋組分不是速釋藥物衣層。在優(yōu)選的實施方案中，緩釋組分與速釋組分均適合以一種可溶蝕性固體釋放。在另一個方面，緩釋組分與速釋組分均以單一機理提供。在特定的實施方案中，緩釋組分提供非甾體抗炎藥的上升的釋放速度。在另外的實施方案中，緩釋組分提供非甾體抗炎藥的零級釋放速度。在優(yōu)選的實施方案中，非甾體抗炎藥是芳基丙酸或COX-2抑制劑。優(yōu)選地，芳基丙酸為苯_洛芬、decibuprofen、氟比洛芬、非諾洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普索或_哌拉嗪，及其衍生物或混合物，可作示例的非甾體抗炎藥為布洛芬。在優(yōu)選的實施方案中，可溶蝕性固體包含崩解劑與粘合劑?？扇芪g性固體也可任選地包含表面活性劑與滲透劑。在另外的實施方案中，非甾體抗炎藥以由崩解劑、粘合劑、滲透劑的相對比例及藥用活性物質溶解度控制的量從速釋組分中釋放。在優(yōu)選的實施方案中，可溶蝕性固體包含崩解劑、粘合劑與任選地包含表面活性劑和滲透劑。在另外的優(yōu)選實施方案中，粘合劑為羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。在其它實施方案中，滲透劑為低分子量的糖如山梨醇或甘露醇、或鹽。優(yōu)選地，如滲透劑存在，它以約2％至約10％的重量百分比在可溶蝕性固體中存在。優(yōu)選地，崩解劑以約1％至約10％重量的量存在。優(yōu)選的崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮或海藻酸鈉等等。在另外的實施方案中，可溶蝕性固體進一步包含非離子或離子型表面活性劑。優(yōu)選地，表面活性劑以約0.1％至約10％的重量百分比存在于可溶蝕性固體中。優(yōu)選的非離子表面活性劑包括泊洛沙姆、或聚氧乙烯脂肪酸酯、或其混合物。優(yōu)選的離子型表面活性劑包括C8-C18烷基硫酸堿金屬鹽。在示例性實施方案中，可溶蝕性固體包含約1％至約10％重量的羥烷基纖維素如羥丙基纖維素，約2％至約6％重量的崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉，與約2％至約3％重量的離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方案中，可溶蝕性固體包含約1％至約10％重量的聚乙烯吡咯烷酮、約2％至約6％重量的崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉、與約2％至約3％重量的離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉。在其它又一些實施方案中，提供的緩釋劑型包含藥用活性物質及其藥學上可接受的鹽，且適合以一種可溶蝕性固體在一段延長的時間內釋放，其中所述劑型在藥物衣層不存在的情況下提供藥用活性物質的突釋。優(yōu)選地，所述劑型在口服給藥后的第一小時內提供約10％至約50％藥用活性物質的突釋，或約15％至約30％的釋放。在特定的實施方案中，藥用活性物質在水中溶解度低，且在某些實施方案中，藥用活性物質在25℃水中溶解度小于10mg/ml。優(yōu)選地，藥用活性物質在可溶蝕性固體中以高載藥量存在。高載藥量典型地為約60％至約95％重量，且在特定實施方案中，載藥量為約70％至約90％重量。在其它實施方案中，載藥量為約75％至約85％重量。在特定實施方案中，可溶蝕性固體包含崩解劑與粘合劑。在另外的實施方案中，可溶蝕性固體進一步任選地包含表面活性劑與/或滲透劑。突釋可由崩解劑、粘合劑、滲透劑的相對比例與藥用活性物質的溶解度控制。在另一個方面，藥用活性物質的釋放速度可通過可溶蝕性固體中滲透劑的存在調節(jié)。在另外的實施方案中，提供的緩釋劑型包含藥用活性物質及其藥學上可接受的鹽，且適合以一種可溶蝕性固體在一段延長的時間內釋放。藥用活性物質的釋放速度可通過可溶蝕性固體中滲透劑的存在調節(jié)。在其它又一些實施方案中，提供的緩釋劑型包含藥用活性物質及其藥學上可接受的鹽，且適合以一種可溶蝕性固體在一段延長的時間內釋放。藥用活性物質在第一小時內的釋放速度可由存在于可溶蝕性固體中的滲透劑、粘合劑與崩解劑的量控制。在另外的實施方案中，提供的緩釋劑型包含藥用活性物質及其藥學上可接受的鹽，且適合以一種可溶蝕性固體在一段延長的時間內釋放。藥用活性物質在第一小時內的釋放速度可由存在于可溶蝕性固體中的滲透劑、粘合劑與崩解劑的相對水化速度控制。在優(yōu)選的實施方案中，藥用活性物質為非甾體抗炎藥。在特定實施方案中，所述劑型在口服給藥后第一小時內提供約10％至約50％非甾體抗炎藥的快速釋放，或約15％至約30％的釋放。在其它的特定實施方案中，所述劑型在口服給藥后第一小時內提供約15％至約30％非甾體抗炎藥的快速釋放。優(yōu)選地，可溶蝕性固體包含崩解劑與粘合劑。可溶蝕性固體也可包含表面活性劑與滲透劑。表面活性劑可以是非離子或離子型表面活性劑。優(yōu)選地，離子型表面活性劑為C1-C18烷基硫酸堿金屬鹽，非離子型表面活性劑為泊洛沙姆、或聚氧乙烯脂肪酸酯、或其混合物。在特定實施方案中，所述劑型從給藥后約1小時至約10小時提供零級釋放。優(yōu)選地，所述劑型在少于約12小時內釋放約90％活性物質。在特定實施方案中，所述劑型在至少一部分釋放時期提供零級釋放速度。在其它實施方案中，所述劑型在至少一部分釋放時期提供上升的釋放速度。優(yōu)選地，所述劑型提供較快速的初始釋放速度，隨后是剩余活性物質的零級釋放速度。在其它優(yōu)選實施方案中，所述劑型提供慢的初始釋放速度，隨后是上升的剩余活性物質釋放速度。在其它又一些實施方案中，所述劑型提供快速的初始釋放速度，隨后是剩余活性物質較慢的釋放速度與上升的釋放速度。也公開了緩釋劑型，其中所述劑型包含(1)形成腔室并包括一個在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室內且毗連出口孔的含有治療有效量的活性物質如非甾體抗炎藥的藥物層；(3)包含在腔室內且位于出口孔遠側端的推動移位層(pushdisplacement layer)；(4)在半透性壁內表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層(flow-promoting layer)；其中所述劑型在使用環(huán)境與水接觸后提供活性物質優(yōu)選非甾體抗炎藥的體外釋放速度達約12小時。在優(yōu)選的實施方案中，所述劑型在速釋藥物衣層不存在的情況下進一步提供非甾體抗炎藥的快速釋放。在特定實施方案中，所述劑型在口服給藥后第一小時內提供約10％至約50％非甾體抗炎藥的快速釋放。在另外的實施方案中，所述劑型在口服給藥后第一小時內提供約15％至約30％非甾體抗炎藥的快速釋放。也公開了提供藥用活性物質緩釋的方法，所述方法包括將本文中所述至少一個實施方案的緩釋劑型口服給予有需要的患者。也公開了在一段延長的時間內提供有效劑量非甾體抗炎藥給有需要的患者的方法，所述方法包括將本文中所述緩釋劑型口服給予有需要的患者。也公開了以速釋模式與緩釋模式控制從緩釋劑型中釋放的藥用活性物質的釋放量與釋放速度的方法。所述緩釋劑型也可用于將附加的藥用活性物質如阿片類鎮(zhèn)痛藥與其它活性物質合并給藥。在一個優(yōu)選的實施方案中，一種非阿片類鎮(zhèn)痛藥與一種阿片類鎮(zhèn)痛藥結合一起存在于緩釋劑型中，這兩種藥物可以以與所述劑型中它們各自的量成比例的速度釋放。本發(fā)明另外的目的、優(yōu)勢及新穎特征將在隨后的描述中部分地被闡明，且通過對以下內容的考查部分地將對本領域熟練技術人員變得顯而易見，或可通過本發(fā)明的實踐領會到。
附圖簡述


圖1為依照本發(fā)明的一個劑型實施方案的示意圖。圖2顯示活性物質布洛芬在一個有代表性的劑型中的釋放曲線。圖3顯示活性物質布洛芬在一個有代表性的劑型中的釋放曲線。圖4顯示活性物質布洛芬在一個有代表性的劑型中的釋放曲線。圖5顯示活性物質布洛芬在一個有代表性的劑型中的釋放曲線。圖6A與B顯示活性物質布洛芬在一個有代表性的劑型中的釋放曲線與累積釋放曲線。圖7顯示活性物質布洛芬在一個有代表性的劑型中的釋放曲線。圖8顯示活性物質布洛芬在一個有代表性的劑型中的釋放曲線。圖9顯示活性物質布洛芬在一個有代表性的劑型中的釋放曲線。
發(fā)明詳述
定義與綜述
在詳述本發(fā)明前，需了解除非另外指明，否則本發(fā)明不限于特定的藥物、賦形劑、聚合物、鹽等等，因為這些可以改變。還需了解本文中所用術語僅為描述特定實施方案的目的并不用于限制本應注意如本文中與權利要求書所用，除非上下文清楚地另外規(guī)定，否則“一”包括一個或多個。因而，例如，“載體”所指的包括兩種或更多種載體；“藥物”所指的包括兩種或更多種藥物，等等。如給出一個值的范圍，認為除非上下文清楚地另外規(guī)定，否則在那個范圍的上下限間的每個介于其間的值、至下限單位的十分之一，以及任何其它規(guī)定的或在那個規(guī)定的范圍內的介于其間的值包括在本發(fā)明內。這些較小的范圍的上下限可獨立地包括于所述較小的范圍內，且也包括在本發(fā)明內，受所規(guī)定范圍內的任何不包括端點的界限值(excluded limit)的制約。如所規(guī)定的范圍包括一個或兩個所述界限值，則排除一個或兩個包括端點的界限值(included limit)的范圍也包括在本發(fā)明內。為了本文的清楚與方便，常規(guī)慣例被用來指定給藥的時間或溶出試驗的開始為零小時(t＝0小時)，并在合適的單位時間指定給藥后的時間點，如t＝30分鐘或t＝2小時等等。本文中所用的短語“上升的血漿曲線”指相對于在緊接著的前一個時間間隔內患者血漿中的藥物量，在至少兩個連續(xù)的時間間隔內患者血漿中特定藥物的量的增加。一般而言，在顯示上升曲線的時間間隔內，上升的血漿曲線將增加至少約10％。本文中所用的短語“上升的釋放速度”指隨時間逐漸增加的溶出速度，這樣藥物以隨時間逐漸增加的速度溶解在使用環(huán)境的液體中，而不是保持定速或減少直到所述劑型耗盡約80％的藥物。術語“釋放”與“釋放”指將藥物從所述劑型中分離，其中藥物可溶于使用環(huán)境的液體中。所用的“劑型”指一種包含活性藥物或其藥學上可接受的與酸形成的鹽的藥用組合物或裝置，所述組合物或裝置任選地包含藥理上無活性的組分，即用于生產與釋放活性藥物的藥學上可接受的賦形劑如聚合物、助懸劑、表面活性劑、崩解劑、溶出調節(jié)成分、粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、滲透劑、著色劑、增塑劑、包衣材料等等。本文中所用的術語“速釋”指在給藥或溶出試驗開始后的一段短時間內，即通常在幾分鐘至1小時內，至少一部分含于劑型中的藥物的基本完全釋放。除另外指明，否則本文中所用術語“患者”指需要治療疾病或功能紊亂的個體患者與/或一群患者。所述患者可以是任何動物，典型地患者為哺乳動物，且優(yōu)選為人。所用的在本文中可互換使用的“藥用活性物質”、“藥物”、“活性物質”或“化合物”指任何物質、藥物、化合物或其組合物或混合物，這些物質在給予人或動物患者時提供一些生理上的、心理上的、生物學上的或藥理的，且常常是有益的效果。所用的在本文中可互換使用的“藥學上可接受的酸加成鹽”或“藥學上可接受的鹽”，指那些陰離子對所述鹽的毒性或藥理活性不起重要貢獻的鹽，且像這樣，它們?yōu)樗龌钚晕镔|的堿性形式的藥理等價物。對成鹽有用的藥學上可接受的酸的實例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸與扁桃酸。藥學上可接受的鹽進一步包括粘酸鹽、N-氧化物、硫酸鹽、乙酸鹽、二堿式磷酸鹽、單堿式磷酸鹽、乙酸鹽三水合物、二(七氟丁酸鹽)、二(甲基氨基甲酸鹽)、二(五氟丙酸鹽)、二(吡啶-3-甲酸鹽)、二(三氟乙酸鹽)、酒石酸氫鹽、鹽酸鹽、與硫酸鹽五水合物、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸脂十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨苯基砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、三乙基碘化物、N，N′-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽堿鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽與普魯卡因鹽、鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、丙酸鹽、鋅鹽等。本文中所用的術語“成比例的”(當指非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥從所述劑型中的釋放速度或釋放時)，指兩種鎮(zhèn)痛藥相對于彼此的釋放或釋放速度，其中釋放量被用所述劑型中每種鎮(zhèn)痛藥的總量標準化，即釋放量被表達為在所述劑型中存在的每種鎮(zhèn)痛藥總量的百分比。一般而言，非阿片類鎮(zhèn)痛藥或阿片類鎮(zhèn)痛藥從所述劑型中的成比例釋放速度指每種藥物的相對釋放速度(表達為釋放百分比)或釋放量(表達為以所述劑型中存在的總量的百分比表示的累積釋放)在其它藥物的釋放速度或釋放量的約20％以內，更優(yōu)選地在約10％以內，最優(yōu)選地在約5％以內。換言之，在任何時間點，一種物質的釋放速度(表示為所述劑型中存在的該物質總量的百分比)不會偏離超過在相同時間點其它物質釋放速度的約20％，更優(yōu)選地不超過約10％，最優(yōu)選地不超過約5％。藥物的“釋放速度”指每個單位時間從劑型中釋放的藥物量，即每小時釋放的藥物毫克數(mg/hr)。藥物劑型的藥物釋放速度典型地被測量為體外溶出速度，即在適當的條件下在合適的液體內測量的每個單位時間內從所述劑型中釋放的藥物量。例如，溶出試驗可在置于金屬螺管樣品架內的劑型上進行，此樣品架附在USP第VII型水浴指示器上并浸在約50ml于37℃常溫水浴中平衡的酸化水中(pH＝3)。測試多份所述的釋放速度溶液來測定從所述劑型中釋放的藥物量，例如，所述藥物可被測定或進樣于色譜系統(tǒng)來定量在測試間隔中的釋藥量。除非另外指明，在給藥后某一指定時間獲得的藥物釋放速度指在適當的溶出試驗實施后某一指定時間獲得的體外藥物釋放速度。釋放指定百分比的劑型內藥物的時間可定義為“Tx”值，其中“x”是釋放的藥物百分比。例如，常用的評價劑型中藥物釋放的參考測度為劑型中90％的藥物釋放的時間。這一測量值定為所述劑型的“T90”。本文中所用術語“緩釋”指在一段許多小時的時間內所述劑型中藥物的釋放。通常緩釋以被給藥患者血液(例如血漿)濃度維持在治療范圍內的速度發(fā)生，即在一段約12小時的時間內，血液濃度在最小有效鎮(zhèn)痛濃度之上但低于中毒水平。本文中所用短語“零級血漿曲線”指在某個時間間隔內患者血漿中某個藥物大體上平的或不變的量。一般而言，從一個時間間隔到后繼的時間間隔零級血漿曲線將變化不超過約30％且優(yōu)選不超過約10％。本文中所用短語“零級釋放速度”指大體上不變的釋放速度，即是藥物以大體上不變的速度溶于使用環(huán)境的液體中。零級釋放速度可最大偏離平均釋放速度約30％且優(yōu)選不超過約10％。本領域的熟練技術人員將了解到疾病或紊亂的有效治療將依照許多因素來變化，包括患者個體差異、健康狀況如腎與肝功能健全、體力活動、以及疾病或癥狀的性質與相對程度。本發(fā)明的發(fā)明者制造了令人驚訝的發(fā)現，使緩釋劑型可在速釋藥物衣層不存在下提供藥用活性物質的速釋。本發(fā)明的發(fā)明者進一步令人驚訝地發(fā)現緩釋劑型的釋放速度可通過加入滲透劑調節(jié)來實現迄今未見過的結果。在不希望被理論限制的情況下，認為當所述劑型被置于使用環(huán)境的水中時，這一令人驚訝的發(fā)現的機理與所述劑型的各組分對水的競爭有關。理論化的是，在所述劑型的含藥部分內與快速水化的崩解劑一起的緩慢水化組分的存在允許崩解劑較快速且優(yōu)選的水化，這導致在緊接著口服或溶出試驗開始之后的所述劑型水化初始階段時劑型含藥部分的快速膨脹與崩解。在所述劑型含藥部分內滲透劑的存在起調節(jié)崩解劑快速水化的作用，這允許釋放速度相對于在滲透劑不存在情況下觀察到的釋放速度的減慢。用較快水合的粘合劑替換較慢水合的粘合劑也導致釋放速度的減慢，以便從所述劑型中的釋放速度與從提供無突釋的藥物緩釋的劑型中的釋放速度相似。賦形劑與活性物質對水的競爭導致一種在提供緩釋的給藥間隔的起始階段與晚期均控制藥物釋放速度的方法。此外，所公開的制劑可提供較難溶活性物質的高載藥量，且進一步提供與附加的有相似或完全不同溶解性的活性物質一起的可能的協(xié)同或治療聯合作用。所述劑型可顯示附加活性物質(例如氫可酮與布洛芬)成比例的釋放，即使所述活性物質的物理性質(例如其溶解性)彼此顯著不同。所述制劑可以以較快提供活性物質的有效濃度且進一步提供緩釋來維持足以治療疾病或功能紊亂的活性物質水平達約12或更多小時的方式給予人類患者。而且，所述制劑在緩釋期間提供活性物質的基本上完全釋放。例如，附圖6B與7B顯示在溶出試驗期間活性物質基本上完全釋放。相應地，提供的緩釋劑型用于將藥用活性物質給藥于有需要的患者，所述緩釋劑型包含1)緩釋組分與2)速釋組分，其中速釋組分不是速釋藥物衣層。優(yōu)選地，緩釋組分與速釋組分均適合以一種可溶蝕性固體釋放。在一個優(yōu)選的實施方案中，緩釋組分與速釋組分均以單一機理提供。在某些實施方案中，緩釋組分提供上升的活性物質釋放速度。在其它又一些實施方案中，緩釋組分提供活性物質的零級釋放速度。所述緩釋劑型對低水溶性藥用活性物質方面的使用特別有用。在某些實施方案中，藥用活性物質在25℃水中溶解度小于10mg/ml。一組優(yōu)選的活性物質包括非甾體抗炎藥，而且包括可與這些活性物質合并用藥的附加活性物質，以及其它活性物質，如抗生素或抗癲癇藥。在優(yōu)選的實施方案中，藥用活性物質以高載藥量存在于可溶蝕性固體中。在特定實施方案中，高載藥量為約60％至約95％重量。在其它實施方案中，高載藥量為約70％至約90％重量，或約75％至約85％重量。在優(yōu)選的實施方案中，可溶蝕性固體包含崩解劑與粘合劑?？扇芪g性固體也可任選地包含表面活性劑與滲透劑。在另外的實施方案中，藥用活性物質以一定量由崩解劑、粘合劑、滲透劑的相對比例及藥用活性物質溶解度控制的速釋組分中釋放。在一個優(yōu)選的方面，提供的緩釋劑型用于將非甾體抗炎藥給藥于有需要的患者，所述緩釋劑型包含1)緩釋組分與2)速釋組分，其中速釋組分不是速釋藥物衣層。在優(yōu)選的實施方案中，緩釋組分與速釋組分均適合以一種可溶蝕性固體釋放。在另一個方面，緩釋組分與速釋組分均以單一機理提供。在特定的實施方案中，緩釋組分提供非甾體抗炎藥的上升的釋放速度。在另外的實施方案中，緩釋組分提供非甾體抗炎藥的零級釋放速度。在優(yōu)選的實施方案中，非甾體抗炎藥是芳基丙酸或COX-2抑制劑。優(yōu)選地，芳基丙酸為苯_洛芬、decibuprofen、氟比洛芬、非諾洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普索或_哌拉嗪，及其衍生物或混合物，可作示例的非甾體抗炎藥為布洛芬。在優(yōu)選的實施方案中，可溶蝕性固體包含崩解劑與粘合劑?？扇芪g性固體也可任選地包含表面活性劑與滲透劑。在另外的實施方案中，非甾體抗炎藥以由崩解劑、粘合劑、滲透劑的相對比例及藥用活性物質溶解度控制的量從速釋組分中釋放。在優(yōu)選的實施方案中，可溶蝕性固體包含崩解劑、粘合劑與任選地包含表面活性劑和滲透劑。在另外的優(yōu)選實施方案中，粘合劑為羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。在其它實施方案中，滲透劑為低分子量的糖如山梨醇或甘露醇、或鹽。優(yōu)選地，如滲透劑存在，它以約2％至約10％的重量百分比在可溶蝕性固體中存在。優(yōu)選地，崩解劑以約1％至約10％重量的量存在。優(yōu)選的崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮或海藻酸鈉等等。在另外的實施方案中，可溶蝕性固體進一步包含非離子或離子型表面活性劑。優(yōu)選地，表面活性劑以約0.1％至約10％的重量百分比存在于可溶蝕性固體中。優(yōu)選的非離子表面活性劑包括泊洛沙姆、或聚氧乙烯脂肪酸酯、或其混合物。優(yōu)選的離子型表面活性劑包括C8-C18烷基硫酸堿金屬鹽。在示例性實施方案中，可溶蝕性固體包含約1％至約10％重量的羥烷基纖維素如羥丙基纖維素，約2％至約6％重量的崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉，與約2％至約3％重量的離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉。在另外的實施方案中，可溶蝕性固體包含約1％至約10％重量的聚乙烯吡咯烷酮、約2％至約6％重量的崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉、與約2％至約3％重量的離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉。在其它又一些實施方案中，提供的緩釋劑型包含藥用活性物質及其藥學上可接受的鹽，且適合以一種可溶蝕性固體在一段延長的時間內釋放，其中所述劑型在藥物衣層不存在的情況下提供藥用活性物質的突釋。優(yōu)選地，所述劑型在口服給藥后的第一小時內提供約10％至約50％藥用活性物質的突釋，或約15％至約30％的釋放。在特定的實施方案中，藥用活性物質在水中溶解度低，且在某些實施方案中，藥用活性物質在25℃水中溶解度小于10mg/ml。優(yōu)選地，藥用活性物質在可溶蝕性固體中以高載藥量存在。高載藥量典型地為約60％至約95％重量，且在特定實施方案中，載藥量為約70％至約90％重量。在其它實施方案中，載藥量為約75％至約85％重量。在特定實施方案中，可溶蝕性固體包含崩解劑與粘合劑。在另外的實施方案中，可溶蝕性固體進一步任選地包含表面活性劑與/或滲透劑。突釋可由崩解劑、粘合劑、滲透劑的相對比例與藥用活性物質的溶解度控制。在另一個方面，藥用活性物質的釋放速度可通過可溶蝕性固體中滲透劑的存在調節(jié)。在另外的實施方案中，提供的緩釋劑型包含藥用活性物質及其藥學上可接受的鹽，且適合以一種可溶蝕性固體在一段延長的時間內釋放。藥用活性物質的釋放速度可通過可溶蝕性固體中滲透劑的存在調節(jié)。在其它又一些實施方案中，提供的緩釋劑型包含藥用活性物質及其藥學上可接受的鹽，且適合以一種可溶蝕性固體在一段延長的時間內釋放。藥用活性物質在第一小時內的釋放速度可由存在于可溶蝕性固體中的滲透劑、粘合劑與崩解劑的量控制。在另外的實施方案中，提供的緩釋劑型包含藥用活性物質及其藥學上可接受的鹽，且適合以一種可溶蝕性固體在一段延長的時間內釋放。藥用活性物質在第一小時內的釋放速度可由存在于可溶蝕性固體中的滲透劑、粘合劑與崩解劑的相對水化速度控制。在優(yōu)選的實施方案中，藥用活性物質為非甾體抗炎藥。在特定實施方案中，所述劑型在口服給藥后第一小時內提供約10％至約50％非甾體抗炎藥的快速釋放，或約15％至約30％的釋放。在其它的特定實施方案中，所述劑型在口服給藥后第一小時內提供約15％至約30％非甾體抗炎藥的快速釋放。優(yōu)選地，可溶蝕性固體包含崩解劑與粘合劑。可溶蝕性固體也可包含表面活性劑與滲透劑。表面活性劑可以是非離子或離子型表面活性劑。優(yōu)選地，離子型表面活性劑為C1-C18烷基硫酸堿金屬鹽，非離子型表面活性劑為泊洛沙姆、或聚氧乙烯脂肪酸酯、或其混合物。所述劑型可提供活性物質的緩釋至少4小時，更優(yōu)選至少6-12小時或更長，且如需要緩釋可持續(xù)12-16小時。在特定實施方案中，所述劑型從給藥后約1小時至約16小時提供零級釋放，且在某些實施方案中，所述劑型從給藥后約1小時至約10小時提供零級釋放。優(yōu)選地，所述劑型在少于約12小時內釋放約90％活性物質。在特定實施方案中，所述劑型在至少一部分釋放時期提供零級釋放速度。在其它實施方案中，所述劑型在至少一部分釋放時期提供上升的釋放速度。優(yōu)選地，所述劑型提供較快速的初始釋放速度，隨后是剩余活性物質的零級釋放速度。在其它優(yōu)選實施方案中，所述劑型提供慢的初始釋放速度，隨后是上升的剩余活性物質釋放速度。在其它又一些實施方案中，所述劑型提供快速的初始釋放速度，隨后是剩余活性物質較慢的釋放速度與上升的釋放速度。也公開了緩釋劑型，其中所述劑型包含(1)形成腔室并包括一個在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室內且毗連出口孔的含有治療有效量的活性物質如非甾體抗炎藥的藥物層；(3)包含在腔室內且位于出口孔遠側端的推動移位層；(4)在半透性壁內表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層；其中所述劑型在使用環(huán)境與水接觸后提供活性物質優(yōu)選非甾體抗炎藥的體外釋放速度達約12小時至約16小時。在優(yōu)選的實施方案中，所述劑型在速釋藥物衣層不存在的情況下進一步提供非甾體抗炎藥的快速釋放。在特定實施方案中，所述劑型在口服給藥后第一小時內提供約10％至約50％非甾體抗炎藥的快速釋放。在另外的實施方案中，所述劑型在口服給藥后第一小時內提供約15％至約30％非甾體抗炎藥的快速釋放。也公開了提供藥用活性物質緩釋的方法，所述方法包括將本文中所述至少一個實施方案的緩釋劑型口服給予有需要的患者。也公開了在一段延長的時間內提供有效劑量非甾體抗炎藥給有需要的患者的方法，所述方法包括將本文中所述緩釋劑型口服給予有需要的患者。也公開了以速釋模式與緩釋模式控制從緩釋劑型中釋放的藥用活性物質的釋放量與釋放速度的方法。所述緩釋劑型也可用于將附加的藥用活性物質如阿片類鎮(zhèn)痛藥與其它活性物質合并給藥。在一個優(yōu)選的實施方案中，一種非阿片類鎮(zhèn)痛藥與一種阿片類鎮(zhèn)痛藥結合一起存在于緩釋劑型中，這兩種藥物可以以與所述劑型中它們各自的量成比例的速度釋放。所述緩釋劑型的實施方案與使用它們的方法非常詳細地敘述如下。
用來即釋治療藥物的藥物包衣
藥物包衣制劑可任選地包括于本文中所述的劑型中，并提供與由緩釋組分提供的活性物質緩釋一起的活性物質速釋。任何本領域已知的藥物包衣制劑可與本文中所述的發(fā)明的劑型結合使用，并可包括不論是可溶的還是不溶的、且在任何載藥量下的任何藥物，或藥物的合并使用。某些優(yōu)選的藥物包衣制劑在以代理人案卷(Attorney Docket)第ARC 3363 PI號于2003年9月26日提交的同時待審的共有專利申請第60/506,195號中得到描述，此專利通過全文引用結合于本文。簡言之，對于某些優(yōu)選的藥物包衣，藥物包衣可由水性包衣制劑形成并包括至少一種不溶性藥物與一種水溶性薄膜形成劑。兩種或更多種不溶性藥物或一種或更多種與一種或更多種可溶性藥物合并使用的不溶性藥物可包括于所述藥物包衣中。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物包衣包括一種不溶性藥物與一種可溶性藥物。在一個優(yōu)選的實施方案中，包括于藥物包衣內的不溶性藥物為非阿片類鎮(zhèn)痛藥，布洛芬為特別優(yōu)選的不溶性藥物。在另一個優(yōu)選實施方案中，包括于藥物包衣內的可溶性藥物為阿片類鎮(zhèn)痛藥，氫可酮、羥考酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、可待因與美沙酮為特別優(yōu)選的可溶性藥物。在優(yōu)選的實施方案中，藥物包衣包括約85wt％至約97wt％的不溶性藥物，不溶性藥物載藥量為約90wt％至約93wt％的包衣為特別優(yōu)選的。包括于藥物包衣內的可溶性藥物總量優(yōu)選在約0.5wt％至約15wt％的可溶性藥物范圍內，且包括約1wt％至約3wt％可溶性藥物的藥物包衣為最優(yōu)選的。包括于合并有可溶性與不溶性藥物的藥物包衣的不溶性藥總量優(yōu)選在約60wt％至約96.5wt％的范圍內，包括約75wt％至約89.5wt％不溶性藥物的藥物包衣為更優(yōu)選的，包括約89wt％至約90wt％不溶性藥物的藥物包衣為最優(yōu)選的。包括于藥物包衣內的藥物總量在約85wt％至約97wt％的范圍內，且在優(yōu)選的實施方案中，包括于藥物包衣內的藥物總量在約90wt％至約93wt％的范圍內。在一個優(yōu)選的實施方案中，包括于藥物包衣內的不溶性藥物為非阿片類鎮(zhèn)痛藥。其中優(yōu)選的非阿片類鎮(zhèn)痛藥包括布洛芬與撲熱息痛。在另一個優(yōu)選實施方案中，包括于藥物包衣內的可溶性藥物為阿片類鎮(zhèn)痛藥，氫可酮、羥考酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、可待因與美沙酮為特別優(yōu)選的可溶性藥物。包括于藥物包衣內的薄膜形成劑為水溶的且占藥物包衣的約3wt％至約15wt％，具有約7wt％至約10wt％薄膜形成劑的藥物包衣為優(yōu)選的。包括于藥物包衣內的薄膜形成劑為水溶的且優(yōu)選地起溶解包括于藥物包衣內的不溶性藥物的作用。另外，包括于藥物包衣內的薄膜形成劑可加以選擇以使所述薄膜形成劑與一種或多種包括于藥物包衣內的不溶性藥物形成固態(tài)溶液。認為藥物包衣的載藥與薄膜形成特性通過選擇一種與包括于藥物包衣內的一種或多種不溶性藥物中的至少一種形成固態(tài)溶液的薄膜形成劑而被提高。以分子水平溶于薄膜形成劑的藥物(固態(tài)溶液)也預期是更易于生物利用的，因為當藥物包衣分解或溶解時，藥物釋入胃腸道并以不連續(xù)的分子出現在胃腸道粘膜組織上。在一個優(yōu)選的實施方案中，包括于藥物包衣內的薄膜形成劑為薄膜形成聚合物或包括至少一種薄膜形成聚合物的聚合物混合物。用作藥物包衣薄膜形成劑的聚合物材料是水溶性的。可用作藥物包衣的薄膜形成聚合物的水溶性聚合物材料實例包括但不限于羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、低分子量HPMC、羥丙基纖維素(“HPC”)(例如Klucel_)、羥乙基纖維素(“HEC”)(例如Natrasol_)、聚維酮共聚物(copovidone)(例如Kollidoe_VA 64)、PVA-PEG接枝聚合物(例如Kollicoat_IR)及其組合。為了獲得具有使用單一薄膜形成聚合物與包括在藥物包衣內的藥物一起無法達到的特性的藥物包衣，聚合物的混合物可用作薄膜形成劑。例如，HPMC與聚維酮共聚物(copovidone)的混合物提供了一種薄膜形成劑，這種薄膜形成劑允許既有所需的載藥特性又提供美觀且具所需物理性質的衣層的藥物包衣的形成。藥物包衣也可包括增粘劑。因為藥物包衣是包括不溶性藥物的水性包衣，所以藥物包衣典型地由水性混懸液制劑來包衣。然而，為了由混懸液制劑提供藥物分布大體上均勻的藥物包衣，所述混懸液制劑應提供包括于包衣內的不溶性藥物大體上均勻的分散。依據包括于藥物包衣內的薄膜形成劑與藥物的相對量及性質，增粘劑可包括于藥物包衣內以促進包衣制劑的生成，這一包衣制劑具充足的粘度來提供大體上均勻的藥物分布且促進不溶性藥物分布大體上均勻的藥物包衣的生成。包括于藥物包衣內的增粘劑優(yōu)選是水溶性的且可以是薄膜形成劑。可用于藥物包衣的增粘劑實例包括但不限于HPC(例如klucel_)、HEC(例如Natrasol_)、Polyox水溶性樹脂產品及其組合。包括于藥物包衣內的粘度增加材料的精確量將依據用于藥物包衣的薄膜形成聚合物及藥物材料的量與類型變化。然而，如包括于藥物包衣，增粘劑將典型地占藥物包衣的5wt％或更少。優(yōu)選地，藥物包衣包括2wt％或更少增粘劑，且在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物包衣包括1wt％或更少增粘劑。藥物包衣也可包括增加給藥后藥物包衣崩解速度的崩解劑。因為藥物包衣典型地包括大量不溶性藥物，藥物包衣在給藥后不可能如所需的那樣快速地分解或崩解。包括于包衣內的崩解劑是水可膨脹性材料，這種材料在崩解劑吸水膨脹時起從結構上分解包衣的作用?？捎糜谒幬锇碌谋澜鈩┌ǖ幌抻诟男缘矸?、改性纖維素與交聯聚乙烯吡咯烷酮材料?？捎糜谒幬锇虑铱少徺I得到的崩解劑具體實例包括Ac-Di-Sol_、Avicel_與PVP XL-10。如包括于藥物包衣內，崩解劑典型地占包衣達約6wt％，含約0.5wt％至約3wt％崩解劑的包衣為優(yōu)選的，含約1wt％至約3wt％崩解劑的包衣為特別優(yōu)選的。藥物包衣也可包括表面活性劑以增加給藥后藥物包衣的溶解或溶蝕速度。表面活性劑用作“潤濕”劑，允許水性液體更容易地鋪展穿過或滲透藥物包衣。適用于藥物包衣的表面活性劑優(yōu)選在25℃是固體?？捎糜谒幬锇碌谋砻婊钚詣嵗ǖ幌抻诒砻婊钚跃酆衔锶绮绰迳衬放c普朗尼克_表面活性劑。如表面活性劑包括于藥物包衣內，表面活性劑將典型地占藥物包衣達約6wt％，包括約0.5wt％至約3wt％表面活性劑的包衣為優(yōu)選的，含約1wt％至約3wt％表面活性劑的包衣為特別優(yōu)選的。在一個藥物包衣的實施方案中，薄膜形成劑包括聚維酮共聚物與HPMC形成的聚合物混合物。如這種聚合物混合物用作藥物包衣的薄膜形成劑，聚維酮共聚物與HPMC的量可按需要變化，以獲得具有所需物理與載藥特性的藥物包衣。然而，如包括于藥物包衣的薄膜形成劑是聚維酮共聚物與HPMC的混合物形成的，聚維酮共聚物與HPMC優(yōu)選地包括在wt/wt比聚維酮共聚物比HPMC約0.6∶1至約0.7∶1，wt/wt比1∶1.5為最優(yōu)選的。HPMC與聚維酮共聚物的混合物提供美觀且被認為足以強韌經得起進一步的工藝操作與長期的貯存期的藥物包衣。而且，認為聚維酮共聚物可起溶解包括于藥物包衣內的不溶性藥物的作用，提供一種包括不溶性藥物固態(tài)溶液的藥物包衣。在另一個實施方案中，藥物包衣包括作為薄膜形成劑的HPMC與聚維酮共聚物的混合物、不溶性藥物與可溶性藥物。在這種實施方案的一個具體實施例中，藥物包衣可包括不溶性藥物如非阿片類鎮(zhèn)痛藥與可溶性藥物如阿片類鎮(zhèn)痛藥。包括非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥組合的劑型提供鎮(zhèn)痛、抗炎、退熱與鎮(zhèn)咳作用的組合。在又另一些實施方案中，藥物包衣包括作為薄膜形成劑的HPMC與聚維酮共聚物的混合物、不溶性非阿片類鎮(zhèn)痛藥與可溶性阿片類鎮(zhèn)痛藥物、與粘度增加劑或崩解劑。在這種實施方案的一個具體實施例中，藥物包衣包括在約1wt％與約2wt％之間的粘度增加劑，如HPC。在這種實施方案的另一個實施例中，藥物包衣包括在約0.5wt％與約3wt％之間的崩解劑，且在這種實施方案的又另一個實施例中，藥物包衣包括在約0.5wt％與約3wt％之間的表面活性劑。藥物包衣不但能實現高載藥量，而且如藥物包衣包括兩種或更多種不同的藥物，發(fā)現藥物包衣以與包括于藥物包衣內的所述藥物量成正比的量釋放不同的藥物。成比例的釋放被觀察到，即使顯示出顯著不同的溶解性能的藥物，如撲熱息痛與氫可酮，包括于藥物包衣內。另外，藥物包衣釋放大體上全部的包括于其中的藥物。這種釋藥特性促進可靠的與可預測的藥物釋放性能，且允許在寬的不同比率范圍釋放兩種或更多種藥物的藥物包衣制劑。在另一個方面，包衣制劑可用于提供藥物包衣。包衣混懸液包括用于形成藥物包衣的材料，這些材料根據材料不同溶于或混懸于一種或多種溶劑或溶液中。包括于包衣混懸液內的一種或多種溶劑不是有機溶劑，且優(yōu)選是水性溶劑?？捎糜诎禄鞈乙旱乃匀軇┌ǖ幌抻诩兯H調節(jié)了的水、酸化水、或水性緩沖液。在一個優(yōu)選的實施方案中，包括于包衣混懸液中的水性溶劑是純水USP。包衣制劑優(yōu)選是水性制劑且避免在配制包衣組合物中使用有機溶劑可造成的潛在問題與不利。因為所述藥物包衣包括至少一種不溶性藥物，包衣制劑用任何合適的方法被典型地制備為水性混懸液，且在優(yōu)選的實施方案中，包衣制劑被配制通過一種已知的包衣方法促進藥物包衣的制備，如鍋包衣法、流化床包衣法、或任何其它適合提供藥物包衣的標準包衣方法。盡管用于包衣混懸液的溶劑的精確量可根據例如包括于已制成的藥物包衣內的材料、包衣混懸液的所需的包衣操作與已制成的藥物包衣所需的物理特性變化，但是包衣混懸液典型地包括達約30wt％的固體成分，包衣混懸液的剩余部分由所需的溶劑組成。一個優(yōu)選的包衣混懸液的實施方案包括約80wt％的所需水性溶劑與約20wt％的固體成分。所述包衣混懸液被配制，其粘度足夠低來促進藥物包衣的噴霧包衣，而又足夠高來維持在包衣過程中包括于包衣混懸液內的不溶性藥物的大體上均勻的分散。在制備包衣制劑時，載于包衣制劑內的藥物可以微粉化的形式提供。通過減小載于包衣制劑內藥物的粒度，可獲得表面更光滑的藥物包衣。另外，通過減小載于包衣制劑內藥物的粒度，當從由所述包衣制劑制備的藥物包衣內釋放時，藥物的溶出速度可改善，特別是如果藥物為不溶性藥物。在一個包衣制劑的實施方案中，所述包衣制劑包括平均粒度小于100微米的微粉化藥物材料。在另一個實施方案中，所述包衣制劑包括平均粒度小于50微米的微粉化藥物材料，且在又另一個實施方案中，所述包衣制劑包括平均粒度小于10微米的微粉化藥物材料。藥物材料的微粉化可通過本領域中熟知的方法容易地實現，例如已知的砂磨機粉碎、流能磨粉碎或微量沉淀法，粒度可用任何常規(guī)的粒度測定技術測定，如沉降場流分級法(sedimentation field flow fractionation)、光子關聯能譜法(photoncorrelation spectroscopy)或圓盤離心法(disk centrifugation)。溶解或混懸于包衣制劑中的固體以與藥物包衣內所用的相同的相對量載于所述包衣制劑中。例如，包括于包衣制劑內的藥物占載于所述包衣制劑內的固體的約85wt％至約97wt％。在優(yōu)選的實施方案中，包括于包衣制劑內的藥物占載于所述包衣制劑內的固體的約90wt％至約93wt％。包括于包衣制劑內的薄膜形成劑占載于所述包衣制劑內的固體的約3wt％至約15wt％，且在一個優(yōu)選的實施方案中，包括于包衣制劑內薄膜形成劑占載于所述包衣制劑內的固體的約7wt％至約10wt％。如包括在內，增粘劑將典型地占包括于包衣制劑內的固體的5wt％或更少。其中增粘劑占固體成分2wt％或更少的包衣制劑是優(yōu)選的，且在特別優(yōu)選的實施方案中，包括于包衣制劑內的增粘劑占包括于所述包衣制劑內的固體的1wt％或更少。如果由所述包衣制劑形成的包衣包括崩解劑，所述崩解劑典型地占包括于所述包衣制劑內的固體達約6wt％。在優(yōu)選的實施方案中，崩解劑將占包括于所述包衣制劑內的固體的約0.5wt％至約3wt％，且在特別優(yōu)選的包括崩解劑的包衣制劑實施方案中，崩解劑占包括于所述包衣制劑內的固體的約1wt％至約3wt％。依照本發(fā)明，如果藥物包衣包括表面活性劑，所述表面活性劑將典型地占包括于所述包衣制劑內的固體達約6wt％。優(yōu)選地，如果表面活性劑包括在包衣制劑內，所述表面活性劑將占包括于所述包衣制劑內的固體的約0.5wt％至約3wt％，且在特別優(yōu)選的包括表面活性劑的包衣制劑實施方案中，所述表面活性劑占包括于所述包衣制劑內的固體的約1wt％至約3wt％。
含有藥用活性物質的緩釋劑型
OROS_技術提供可調的緩釋劑型，所述緩釋劑型在使用或不使用提供藥物速釋的藥物包衣的情況下，可提供一種或多種活性物質的緩釋。多種類型的滲透型給藥器包括基本的滲透泵，如那些在美國專利第3,845,770號中所述的，微型滲透泵如那些在美國專利第3,995,631、4,034,756與4,111,202號中所述的，與稱為推動-擠出式(push-pull)、推動-融化式(push-melt)與推動-突出式(push-stick)滲透泵的多室滲透系統(tǒng)，如那些在美國專利第4,320,759、4,327,725、4,449,983、4,765,989號與Bhatt的第4,940,465、6,368,626號中所述的，所有這些專利均通過引用結合于本文?？捎玫腛ROS_的具體應用優(yōu)選地包括OROS_Push-StickTM系統(tǒng)。滲透型系統(tǒng)的顯著優(yōu)勢是操作基本上是不依賴于pH的，因而即便當所述劑型轉運通過胃腸道并遇到具顯著不同pH值的不同微環(huán)境時，在整個延長的時間內操作仍以滲透性決定的速度繼續(xù)。緩釋可被提供短達幾小時或長達所述劑型在胃腸道貯留的時間。滲透型劑型利用滲透壓產生推動力將液體吸收入至少部分由半透性的壁形成的隔室內，允許水但不允許藥物或滲透劑(如存在)的擴散。在這些滲透型劑型中，活性物質貯庫典型地用活性物質隔室形成，所述隔室根據具體情況含有固體、液體或混懸液形式的藥物，且將從胃中吸收液體的親水性聚合物組成的可膨脹的“推動”隔室膨脹并推動活性物質釋出所述劑型進入使用環(huán)境。在Santus與Baker(1995)，“滲透型藥物載運專利文獻綜述”，Journal of Controlled Release351-21找到這類滲透型劑型的綜述，此綜述通過引用以全文結合于本文。特別的是，以下屬于本發(fā)明受讓人ALZA公司且涉及滲透型劑型的美國專利各自以其全文結合于本文美國專利第3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,111,202、4,160,020、4,327,725、4,519,801、4,578,075、4,681,583、5,019,397、5,156,850、5,912,268、6,375,978、6,368,626、6,342,249、6,333,050、6,287,295、6,283,953、6,270,787、6,245,357與6,132,420號。所述劑型的片芯典型地包含由干燥組合物或大體上干燥的組合物組成的藥物層，所述組合物通過壓制粘合劑與鎮(zhèn)痛藥為一層，可膨脹的或推動層為第二層而形成。所用“干燥組合物”或“大體上干燥的組合物”指形成所述劑型藥物層的組合物以塞狀狀態(tài)從所述劑型中被排出，所述組合物足夠干燥或具高粘度以便它在推動層施加的壓力下不會輕易地以液流狀態(tài)流出所述劑型。相對于推動層，藥物層自身具有很小的滲透性活性(osmotic activity)，因為藥物、粘合劑與崩解劑不會很好地水化，且藥物層不會以漿狀或混懸液形式流出所述劑型。相對于藥物層以漿狀或混懸液暴露于使用環(huán)境的可選擇的滲透型劑型，所述藥物層以一種可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境。因為藥物層如果含任何滲透劑，由于高載藥量它也只包括很少的滲透劑，以及所載運藥物的差溶解性，所以所述藥物層是可溶蝕性組合物。所述劑型的片芯典型地包含由干燥組合物組成的藥物層，所述組合物通過壓制粘合劑與鎮(zhèn)痛藥為一層，可膨脹的或推動層為第二層而形成。所用“干燥組合物”或“大體上干燥的組合物”指形成所述劑型藥物層的組合物以塞狀狀態(tài)從所述劑型中被排出，所述組合物足夠干燥或具高粘度以便它在推動層施加的壓力下不會輕易地以液流狀態(tài)流出所述劑型。相對于推動層，藥物層自身具有很小的滲透性活性，因為藥物、粘合劑與崩解劑不會很好地水化，且藥物層不會以漿狀或混懸液形式流出所述劑型。相對于藥物層以漿狀或混懸液暴露于使用環(huán)境的可選擇的滲透型劑型，所述藥物層以一種可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境。因為藥物層如果含任何滲透劑，由于高載藥量它也只包括很少的滲透劑，以及所載運藥物的差溶解性，所以所述藥物層是可溶蝕性組合物。壓制技術是本領域已知的并在實施例1中舉例說明。當推動層從使用環(huán)境吸收液體，所述可膨脹層從出口孔推出藥物層，暴露的藥物層受到溶蝕將藥物釋放入使用環(huán)境。這可從FIG.1中看到。當從所述劑型中釋出，藥物層吸水使崩解劑膨脹且可溶性物質溶解，允許可溶蝕性固體分散且鎮(zhèn)痛藥溶于使用環(huán)境的液體中。這種“推動-突出”式制劑是一種優(yōu)選的劑型并詳述于下。一個特別的滲透型劑型的實施方案包含形成腔室并包括一個在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁，包含在腔室內且毗連出口孔的含有治療有效量的至少一種藥用活性物質(例如阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥)的藥物層，包含在腔室內且位于出口孔遠側端的推動移位層，與在半透性壁內表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層。所述劑型在使用環(huán)境與水接觸后提供阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度達約12小時或更長。
滲透型劑型的組合物
一個優(yōu)選的具有“推動-突出”結構的本發(fā)明的劑型的實施方案圖示于FIG.1，圖中描述了在劑型給予患者前、釋藥過程中與活性物質釋放后的情況。所述劑型包含形成腔室與一個出口孔的壁。在腔室內且遠離出口孔處是推動移位層，藥物層位于腔室內毗連出口孔。流動促進層延及至少在藥物層到所述壁的內表面之間，且可延及所述壁的內表面到推動移位層之間。所述劑型典型地為高載藥量，即基于藥物層總重量有60％或更多，但較通常為70％或更多活性物質在藥物層內，且以一種可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境。藥物層包含由較難溶藥物形成的組合物，并可與具有相同或不同溶解性的附加藥物合并使用。一個特別的實施方案包括阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥，以及崩解劑、粘合劑、任選地表面活性劑與/或滲透劑及其混合物。粘合劑一般為對活性物質釋放速度與控釋模式有作用的親水性聚合物，如羥烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚氧化烯烴、或聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。這些親水性聚合物根據其化學取代與分子量在水存在下以不同的速度水化。這些親水性聚合物的有代表性的例子是數均分子量在100,000至750,000的聚氧烯烴，包括不限于聚氧乙烯、聚氧甲烯(poly(methylene oxide))、聚氧丁烯與聚氧己烯；數均分子量在40,000至400,000的聚羧甲基纖維素，以聚羧甲基纖維素堿金屬鹽代表，如聚羧甲基纖維素鈉、聚羧甲基纖維素鉀與聚羧甲基纖維素鋰；數均分子量在9,200至125,000的羥烷基纖維素如羥丙基纖維素，羥丙基烷基纖維素如數均分子量在9,200至125,000的羥丙基烷基纖維素，包括不限于羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素與羥丙基戊基纖維素；以及數均分子量在7,000至75,000的聚乙烯吡咯烷酮。在這些聚合物中優(yōu)選的是數均分子量在100,000-300,000的聚氧乙烯、數均分子量在7,000至75,000的聚乙烯吡咯烷酮與羥烷基纖維素。例如，聚乙烯吡咯烷酮稱為快速水化的聚合物，而羥烷基纖維素，尤其是羥丙基纖維素為慢水化聚合物。在胃環(huán)境內溶蝕的載體，即生物溶蝕性載體，是尤其優(yōu)選的。表面活性劑與崩解劑也可用于載體中。崩解劑一般包括淀粉、粘土、纖維素、海藻酸鈉與樹膠以及交聯淀粉、纖維素與聚合物。有代表性的崩解劑包括玉米淀粉、土豆淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、硅酸鎂鋁HV(VeegumHV)、甲基纖維素、瓊脂、皂土、羧甲基纖維素、低取代羧甲基纖維素、海藻酸、瓜爾膠等等。優(yōu)選的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。示例性的表面活性劑是那些HLB值在約10-25之間的表面活性劑，如單硬脂酸聚乙二醇400、聚氧乙烯-4-失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯-20-失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯-20-失水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯-20-單月桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸鈉等等。有用的表面活性劑一般包括離子型表面活性劑，包括陰離子、陽離子與兩性離子型表面活性劑，與非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在某些實施方案中是優(yōu)選的，包括例如聚氧乙烯硬脂酸酯如聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯12二硬脂酸酯、聚氧乙烯32二硬脂酸酯與聚氧乙烯150二硬脂酸酯及其它MyrjTM系列的表面活性劑，或其混合物。又另一組在形成溶解的藥物方面有用的表面活性劑是環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷三嵌段共聚物(triblock co-polymers)，也稱為泊洛沙姆，具有通式HO(C2H4O)a(-C3H6O)b(C2H4O)a，可以普朗尼克與泊洛沙姆的商品名購得。在這組表面活性劑中，表面活性劑分子的親水性環(huán)氧乙烷末端與疏水性中間片段環(huán)氧丙烷起溶解與混懸藥物的作用。這些表面活性劑在室溫為固體。其它有用的表面活性劑包括糖酯類表面活性劑、失水山梨醇脂肪酸酯如失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯與其它SpanTM系列的表面活性劑，甘油脂肪酸酯如甘油單硬脂酸酯，聚氧乙烯衍生物如高分子量脂肪醇的聚氧乙烯醚(例如Brij 30，35，58，78及99)，聚氧乙烯硬脂酸酯(自乳化)，聚氧乙烯40山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯6山梨醇蜂蠟衍生物，聚氧乙烯20山梨醇蜂蠟衍生物，聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯50山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯23月桂基醚，聚氧乙烯2鯨蠟基醚與丁羥基茴香醚，聚氧乙烯10鯨蠟基醚，聚氧乙烯20鯨蠟基醚，聚氧乙烯2十八烷基醚，聚氧乙烯10十八烷基醚，聚氧乙烯20十八烷基醚，聚氧乙烯21十八烷基醚，聚氧乙烯20十八烯基醚、聚氧乙烯40十八烷基醚，聚氧乙烯50十八烷基醚，聚氧乙烯100十八烷基醚，失水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物如聚氧乙烯4失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇三硬脂酸酯與其它TweenTM系列的表面活性劑，磷脂及磷脂脂肪酸衍生物如卵磷脂，脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇胺，丙二醇單硬脂酸酯與單酸甘油酯，如氫化棕櫚油單甘油酯、氫化豆油單甘油酯、氫化棕櫚硬脂酸單甘油酯(hydrogenated palm stearinemonoglyceride)、氫化植物油單甘油酯、氫化棉籽油單甘油酯、精制棕櫚油單甘油酯、部分氫化豆油單甘油酯、棉籽油單甘油酯、葵花籽油單甘油酯、葵花籽油單甘油酯、芥花籽油單甘油酯、琥珀酰單甘油酯、乙酰單甘油酯、乙酰氫化植物油單甘油酯、乙酰氫化椰子油單甘油酯、乙酰氫化豆油單甘油酯、單硬脂酸甘油酯、氫化豆油單甘油酯(monoglycerides with hydrogenated soybean oil)、氫化棕櫚油單甘油酯(monoglycerides with hydrogenated pahn oil)、琥珀酰單甘油酯與單酸甘油酯(succinylated monoglycerides and monoglycerides)、單酸甘油酯與菜籽油、單酸甘油酯與棉籽油、單酸甘油酯與丙二醇單酯硬脂酰乳酰二氧化硅鈉(monoglycerides with propylene glycolmonoester sodium stearoyl lactylate silicon dioxide)，二酸甘油酯，三酸甘油酯，聚氧乙烯甾族脂(polyoxyethylene steroidal esters)，由辛基酚與環(huán)氧乙烷聚合生成的Triton-X系列的表面活性劑，其中商品名中的數字“100”間接與結構中環(huán)氧乙烷單元的數目相關，(例如TritonX-100TM每個分子中具有平均N＝9.5個環(huán)氧乙烷單元，其平均分子量為625)且有或低或高分子加成化合物以較小量存在于商品中，以及與Triton X-100TM結構相似的化合物，包括Igepal CA-630TM與NonidetP-40M(NP-40TM，N-月桂酰肌酸氨，Sigma化學公司，St.Louis，Mo.)等等。任何上述表面活性劑也可包括任選添加的防腐劑如丁羥基茴香醚與檸檬酸。另外，表面活性劑分子中的任何烴鏈可以是飽和的或不飽和的，氫化的或非氫化的。一族特別優(yōu)選的表面活性劑是泊洛沙姆表面活性劑，此類表面活性劑為a∶b∶a的環(huán)氧乙烷∶環(huán)氧丙烷∶環(huán)氧乙烷三嵌段共聚物?！癮”與“b”代表聚合物鏈每個片段的單體單元的平均數目。這些表面活性劑能以各種不同分子量及不同的“a”與“b”片段值從MountOliVe，New Jersey的BASF公司購得。例如，Lutrol_F127的分子量在9,840至14,600的范圍內，其中“a”大約為101、“b”大約為56；Lutrol F87代表6,840至8,830的分子量，其中“a”為64、“b”為37；Lutrol F108代表12,700至17,400的平均分子量，其中“a”為141、“b”為44；Lutrol F68代表7,680至9,510的平均分子量，其中“a”值約為80、“b”值約為27。其它的表面活性劑為糖酯類表面活性劑，其為脂肪酸的糖酯。這類糖酯類表面活性劑包括糖脂肪酸單酯、糖脂肪酸二酯、三酯、四酯或其混合物，但單酯與二酯是最優(yōu)選的。優(yōu)選地，糖脂肪酸單酯包含具有6至24個碳原子的脂肪酸，此脂肪酸可以是直鏈或支鏈的，或飽和或不飽和的C6至C24脂肪酸。C6至C24脂肪酸包括在任何次級范圍內或組合內的C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23及C24的脂肪酸。這些酯優(yōu)選地選自硬脂酸酯、二十二碳烷酸酯(behenates)、可可酸酯(cocoates)、花生四烯酸酯(arachidonates)、棕櫚酸酯、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、油酸酯、月桂酸酯及其混合物。優(yōu)選地，糖脂肪酸單酯包含至少一個糖單元，如蔗糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、乳糖、山梨糖、海藻糖或甲基葡萄糖。雙糖酯如蔗糖酯是最優(yōu)選的，并包括蔗糖可可酸酯，蔗糖單辛酸酯，蔗糖單癸酸酯，蔗糖單或二月桂酸酯，蔗糖單肉豆蔻酸酯，蔗糖單或二棕櫚酸酯，蔗糖單及二硬脂酸酯，蔗糖單、二或三油酸酯，蔗糖單或二亞油酸酯，蔗糖聚酯如蔗糖五油酸酯、六油酸酯、七油酸酯或八油酸酯，及混合酯如蔗糖棕櫚酸/硬脂酸酯。這些糖酯類表面活性劑特別優(yōu)選的實例包括那些Parsippany，NJ的Croda Inc公司銷售的在Crodesta F10、F50、F160及F110名下表示各種單酯、二酯及單/二酯混合物的表面活性劑包含蔗糖硬脂酸酯，這些表面活性劑用如美國專利第3,480,616號中所述的控制酯化程度的方法生產。這些優(yōu)選的糖酯類表面活性劑提供將流動性好且無麻點的顆粒壓片的額外益處。也可使用那些Mitsubishi公司銷售的在Ryoto糖酯名下的表面活性劑，例如在參考品種B370下的表面活性劑，它相應于由20％單酯與80％二、三及聚酯組成的蔗糖二十二碳烷酸酯。也可使用Goldschmidt公司銷售的在“Tegosoft PSE”名下的蔗糖單-及二棕櫚酸酯/硬脂酸酯。也可使用這些多種產品的混合物。糖酯也可與另外的不由糖衍生來的化合物一起存在于混合物中；一個優(yōu)選的實例包括ICI公司銷售的在“Arlatone 2121”名下的失水山梨醇硬脂酸酯與蔗糖可可酸酯。其它糖酯包括，例如葡萄糖三油酸酯，半乳糖二、三、四或五油酸酯，阿拉伯糖二、三或四亞油酸酯或木糖二、三或四亞油酸酯，或其混合物。其它脂肪酸糖酯包括甲基葡萄糖酯包括Goldschmidt公司銷售的在Tegocare 450名下的甲基葡萄糖與聚甘油-3的二硬脂酸酯。葡萄糖與麥芽糖單酯也可包括其中，如甲基O-棕櫚酰-6-D-葡萄糖苷與O-棕櫚酰-6-D-麥芽糖。某些其它的糖酯類表面活性劑包括脂肪酸的與糖的氧基亞乙基化酯(oxyethylenated esters)，包括氧基亞乙基化衍生物如Amerchol公司銷售的在“GlucamateSSE20”名下的PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯。表面活性劑的資源包括固體表面活性劑，它們的性質可在McCutcheon’s去污劑與乳化劑，國際版1979與McCutcheon’s去污劑與乳化劑，北美版1979中獲得。固體表面活性劑性質的其它信息來源包括BASF技術通報Pluronic & Tetronic類表面活性劑1999、來自ICI美國通報0-1-10/80 5M的表面活性劑一般特性、與Eastman食品乳化劑通報ZM-1K 1993年10月。列表于這些參考資料中的表面活性劑的一個特性是HLB值，或親水親油平衡值。這個值代表一個表面活性劑分子的相對親水性與相對疏水性。一般而言，HLB值越高表面活性劑的親水性越大，而HLB值越低疏水性越大。例如對于Lutrol_分子，環(huán)氧乙烷片段代表親水性部分，環(huán)氧丙烷片段代表疏水部分。LutrolF127、F87、F108與F68的HLB值分別為22.0、24.0、27.0g與29.0。優(yōu)選的糖酯類表面活性劑提供在約3至約15范圍內的HLB值。最優(yōu)選的糖酯類表面活性劑，Crodesta F160的特點是具有14.5的HLB值。離子型表面活性劑包括膽酸與膽酸衍生物如去氧膽酸、熊去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸及其鹽，以及陰離子表面活性劑，其最普通的例子是十二烷基(或月桂基)硫酸鈉。兩性離子或兩性表面活性劑一般包括作為陰離子的羧酸或磷酸基與作為陽離子的氨基或季銨基部分。這些表面活性劑包括例如各種多肽、蛋白、烷基甜菜堿、與天然磷脂如卵磷脂與腦磷脂、烷基-β-氨基丙酸鹽與2-烷基-咪唑啉季銨鹽，以及CHAPS系列表面活性劑(例如從Aldrich可得到的3-[3-膽酰氨基丙基)二甲基銨(ammoniol)]-1-丙磺酸鹽水合物等等。表面活性劑粘合性差是其特色，因此不能壓制成堅硬耐用的片劑。而且，表面活性劑在標準溫度與條件下為液體、糊狀、或蠟狀固體的物理形式，不適合壓成片狀的口服藥用劑型。令人驚訝地發(fā)現前面提到的表面活性劑通過增加以高劑量載運的低溶解度藥物的溶解度與潛在生物利用度而起作用。表面活性劑可以以一種表面活性劑或表面活性劑的混合物包括其中。選擇表面活性劑以便它們具有促進藥物溶出與溶解性的值。如果一種具體的藥物需要中間的HLB值，高HLB值的表面活性劑可與低HLB值的表面活性劑混合得到介于兩者之間的凈HLB值。表面活性劑根據所載運的藥物選擇，以便利用合適的HLB級別。根據所要求的必須在釋放期間，即在連續(xù)給藥之間的時間，維持的劑量水平，較難溶的藥物(例如非阿片類鎮(zhèn)痛藥)可以以每個劑型中約1毫克至約1000mg的量提供于藥物層中，更典型地約200至約600mg。在一個優(yōu)選的實施方案中，所用非阿片類鎮(zhèn)痛藥為200mg至600±100mg的布洛芬。一般而言，根據患者所經歷的疼痛水平，所述劑型中化合物的載藥量將提供給患者非阿片類鎮(zhèn)痛藥的劑量范圍達每日約3000mg，更通常達每日約1000至2000mg。根據所要求的必須在釋放期間，即在連續(xù)給藥之間的時間，維持的劑量水平，附加的活性物質(例如阿片類鎮(zhèn)痛藥)可以以每個劑型中約1毫克至約500mg的量提供于藥物層中，更典型地約10至約100mg。在一個優(yōu)選的實施方案中，所用阿片類鎮(zhèn)痛藥為15±5mg的氫可酮。一般而言，根據患者所需要的用藥水平，所述劑型中化合物的載藥量將提供給患者所述活性物質的劑量范圍達每日約2000mg，更常見在每日約10至60或600mg。推動層是具有與藥物層直接或間接接觸分層排列的推動-移位組合物的可膨脹層。推動層一般包含一種聚合物，這種聚合物吸收水性或生物性液體并膨脹通過所述裝置的釋藥孔將藥物組合物推出。液體-吸收移位聚合物的代表包含選自數均分子量為1,000,000至15,000,000的以聚氧乙烯為代表的聚氧烯烴，與數均分子量為500,000至3,500,000的其中堿金屬為鈉、鉀或鋰的聚羧甲基纖維素堿金屬鹽中的成員。推動-移位組合物制劑的附加聚合物的實例包含滲透壓聚合物(osmopolymers)，這類聚合物包含形成水凝膠的聚合物，如Carbopol_酸性羧基聚合物，分子量為250,000至4,000,000的與聚烯丙基蔗糖交聯的丙烯酸聚合物，也稱為羧聚乙烯，與羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)；Cyanamer_聚丙烯酰胺；交聯水可膨脹性茚馬來酸酐聚合物(cross-linked water swellable indenemaleicanhydride polymers)；分子量為80,000至200,000的Good-rite_聚丙烯酸；由縮合的葡萄糖單元組成的Aqua-Keeps_丙烯酸酯聚合物多糖，如二酯交聯葡聚糖(diester cross-linked polygluran)；等等。具代表性的形成水凝膠的聚合物為簽發(fā)給Hartop的美國專利第3,865,108號、簽發(fā)給Manning的美國專利第4,002,173號、簽發(fā)給Michaels的美國專利第4,207,893號、與常用聚合物手冊，Scott and Roff，ChemicalRubber Co.，Cleveland，Ohio中的先有技術所知。滲透劑，也稱為滲透性溶質與在滲透壓方面有效的物質，顯示跨越外壁與底衣(subcoat)的滲透壓梯度，所述滲透劑包含選自一組由氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸氫鉀、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、無機鹽、有機鹽與糖類組成的化合物中的一個成員。低分子量的糖如甘露醇與山梨醇在實施例中被描述為滲透劑。流動促進層(也簡稱為底衣)與半透性壁內表面及至少和所述壁相對的藥物層外表面是接觸狀系，盡管流動促進層可，且優(yōu)選地將，延伸至包圍并接觸推動移位層的外表面。所述半透性壁典型地將包圍至少那部分與所述壁內表面相對的藥物層外表面。流動促進層可以作為應用在包含藥物層與推動層的壓制片芯上的包衣而被形成。半透性的外壁包圍并包住內部的流動促進層。流動促進層優(yōu)選地作為至少藥物層表面的底衣而被形成，且任選地作為被壓制的藥物層的整個外表面與推動移位層的底衣而被形成。當所述半透性壁作為由藥物層形成的組合物的包衣而被形成時，推動層與流動促進層，所述半透性壁與流動促進層的接觸是確定的。流動促進層通過減小半透性壁2與藥物層外表面之間的摩擦力促進藥物從本發(fā)明所述劑型中的釋放，因而允許從所述裝置中更完全的藥物釋放。尤其是在活性化合物價格高的情況下，這樣的改善呈現重大的經濟優(yōu)勢，因為不必在藥物層中載過量的藥物來保證所需要的最小藥物量被釋放。流動促進層典型地可以是0.01至5mm厚，更典型地0.5至5mm厚，且它包含選自水凝膠，明膠，低分子量聚氧乙烯(例如小于100,000MW)，羥烷基纖維素(例如羥乙基纖維素)、羥丙基纖維素、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素與羥苯基纖維素，羥烷基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)，及其混合物中的成員。羥烷基纖維素包含數均分子量為9,500至1,250,000的聚合物。例如，數均分子量在80,000至850,000之間的羥丙基纖維素是有用的。流動促進層可以由前述材料在水性溶劑或惰性有機溶劑中的常規(guī)溶液或混懸液制備。優(yōu)選的底衣或流動促進層材料包括羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮[聚乙烯吡咯烷酮]、聚乙二醇及其混合物。更優(yōu)選的是在有機溶劑特別是有機極性溶劑如有1-8個碳原子的低級烷醇優(yōu)選乙醇中制備的羥丙基纖維素與聚維酮的混合物，在水性溶液中制備的羥乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的混合物，以及在水性溶液中制備的羥乙基纖維素與聚乙二醇的混合物。最優(yōu)選的是，流動促進層由在乙醇中制備的羥丙基纖維素與聚維酮的混合物組成。方便的是，應用于雙層片芯的流動促進層的重量可與流動促進層的厚度及在如本文所述的釋放速度測試中留在劑型中的剩余藥物有關。在制造過程中，流動促進層的厚度可以通過控制在包衣操作中所用的底衣重量來控制。當流動促進層作為底衣被形成時，即通過在壓成片的雙層組合的(bilayer composite)藥物層與推動層上包衣，底衣可以填充由壓片過程在雙層片芯上形成的表面不規(guī)則。所得光滑外表面促進藥物分配過程中包衣的雙層組合物與半透性壁之間的滑動，這導致在給藥間隔結束時較少量的剩余藥物組合物留在所述裝置中。當流動促進層由凝膠形成材料構成時，與使用環(huán)境的水接觸促進凝膠或凝膠狀內層衣層的形成，此內層衣層具有可促進與增加半透性壁與藥物層之間滑動的粘度。所述壁是一種半透性的組合物，對外部液體如水與生物性液體的通過是可透過的，對活性物質、滲透劑、滲透性聚合物等等大體上不可透過。用于形成所述壁的選擇性半透性組合物在所述劑型壽命內本質上是不可溶蝕且不溶于生物性液體中。所述壁不必全部為半透性的，但至少壁的一部分是半透性的允許液體與推動移位層接觸或相通，以使推動層在使用過程中可以吸收液體并膨脹。所述壁優(yōu)選地包含聚合物如單?；w維素、二?；w維素、三?；w維素，包括不限于乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、或其混合物。壁形成材料也可選自乙烯乙酸乙烯共聚物、聚乙烯、乙烯共聚物、聚烯烴包括環(huán)氧乙烷共聚物如Engage_(DuPont DowElastomers)、聚酰胺、纖維素類材料、聚氨基甲酸酯、聚醚嵌段酰胺共聚物(polyether blocked amides copolymers)如PEBAX_(Elf AtochemNorth America，Inc.)、乙酸丁酸纖維素與聚乙酸乙烯。典型地，所述壁包含60％重量百分比(wt％)至100wt％的纖維素類壁形成聚合物，或所述壁可包含0.01wt％至10wt％的環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，稱為泊洛沙姆，或1wt％至35wt％的選自由羥丙基纖維素與羥丙基烷基纖維素組成的聚合物中的纖維素醚，以及5wt％至15wt％的聚乙二醇。組成所述壁的所有組分的總重量百分比等于100wt％。代表性的形成壁的聚合物包含半透性均聚物、半透性共聚物等等。這些材料包含纖維素酯、纖維素醚與纖維素酯醚。纖維素類聚合物的脫水葡萄糖單元取代度(DS)從大于0達3，并包括3。取代度(DS)指原來存在于脫水葡萄糖單元上被取代基團取代或轉化成另外的基團的羥基平均數目。脫水葡萄糖單元可以是部分地或全部被基團如?；?、烷?；⑾；⒎减；⑼榛?、烷氧基、鹵素、羰基烷基(carboalkyl)、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、半透性聚合物形成基團等等取代，其中有機部分含有從1至12個碳原子，且優(yōu)選從1至8個碳原子。所述半透性組合物典型地包括纖維素酰化物，纖維素二酰化物，纖維素三酰化物，乙酸纖維素，二乙酸纖維素，三乙酸纖維素，一、二與三烷?；w維素(mono-，di-and tri-cellulose alkanylates)，一、二與三烯基纖維素，一、二與三芳?；w維素等等。示例性的聚合物包括DS為1.8至2.3且乙?；繛?2至39.9％的乙酸纖維素；DS為1至2且乙酰基含量為21至35％的二乙酸纖維素；DS為2至3且乙酰基含量為34至44.8％的三乙酸纖維素；等等。更具體的纖維素聚合物包括DS為1.8且丙?；繛?8.5％的丙酸纖維素；乙?；繛?.5至7％且乙?；繛?9至42％的乙酸丙酸纖維素；乙?；繛?.5至3％、平均丙酰基含量為39.2至45％、且羥基含量為2.8至5.4％的乙酸丙酸纖維素；DS為1.8、乙?；繛?3至15％、且丁?；繛?4至39％的乙酸丁酸纖維素；乙?；繛?至29％、丁酰基含量為17至53％、且羥基含量為0.5至4.7％的乙酸丁酸纖維素；DS為2.6至3的纖維素三?；?，如三戊酸纖維素、cellulose trilamate、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素與三丙酸纖維素；DS為2.2至2.6的纖維素二酯，如二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、二辛酸纖維素、二辛酸纖維素等等；以及混合纖維素酯，如乙酸戊酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、乙酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、乙酸庚酸纖維素等等。半透性聚合物在美國專利第4,077,407中已知，它們可用在聚合物科學與技術百科全書(Encyclopidia of Polymer Science and Technology)，第3卷，pp.325-354，Interscience Publishers Inc.，New York，N.Y.(1964)中描述的方法合成。另外的形成外壁的半透性聚合物包含乙醛二甲基乙酸二甲纖維素(cellulose acetaldehyde dimethyl acetate)；乙酸乙基氨基甲酸纖維素(cellulose acetate ethylcarbamate)；乙酸甲基氨基甲酸纖維素(cellulose acetate methyl carbamate)；二甲基氨基乙酸纖維素(cellulosedimethylaminoacetate)；半透性聚酰胺；半透性聚氨基甲酸酯；半透性磺化聚苯乙烯；如美國專利第3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006與3,546,142號中公開的由陰離子與陽離子共沉淀形成的交聯選擇性半透性聚合物；如Loeb等在美國專利第3,133,132中公開的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚苯乙烯磺酸鈉；半透性聚氯化乙烯基苯甲基三甲基銨；以及液體滲透性為10-5至10-2(cc.mil/cm hr.atm)的半透性聚合物，表達為跨越半透性壁的每個大氣壓的流體靜力壓與滲透壓差別。美國專利第3,845,770、3,916,899與4,160,020號及常用聚合物手冊(Handbook of Common Polyners)，Scott and Roff，Eds.，CRC Press，Cleveland，Ohio(1971)中所述聚合物是本領域已知的。所述壁也可包含流量調節(jié)劑。流量調節(jié)劑是一種以輔助調節(jié)液體通過所述壁為目的加入的滲透性或流量的化合物。流量調節(jié)劑可以是流量增加劑或流量減小劑。所述流量調節(jié)劑可以預先選擇以增加或減小液體流量。引起對液體如水的滲透性顯著增加的流量調節(jié)劑常常本質上是親水的，而那些引起對液體如水的滲透性顯著減小的流量調節(jié)劑本質上是疏水的。當所述壁內含有調節(jié)劑，則壁內調節(jié)劑的量一般為約0.01至20％重量或更多。流量調節(jié)劑可包括多羥基醇、聚(亞烷基)二醇、聚(亞烷基)二醇、亞烷基二醇的聚酯等等。典型的流量增加劑包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等等；低分子量二醇如聚丙二醇，聚丁二醇與聚戊二醇；聚亞烷基二醇如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等等；脂肪族二醇如1，3-丁二醇、1，4-環(huán)戊二醇(pentamethylene glycol)、1，4-環(huán)己二醇(hexamehtylene glycol)等等；亞烷基三醇如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等等；酯如二丙酸乙二醇酯、丁酸乙二醇酯、二丙酸丁二醇酯、乙酸甘油酯等等。目前優(yōu)選的流量增加劑包括一組雙官能嵌段共聚物，稱為泊洛沙姆(BASF)的丙二醇的聚氧化烯烴衍生物。具代表性的流量減小劑包括被烷基或烷氧基或烷基與烷氧基同時取代的鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二(甲氧基乙基)酯、鄰苯二甲酸二甲酯與鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯，鄰苯二甲酸芳基酯如鄰苯二甲酸三苯基酯、鄰苯二甲酸丁芐酯；不溶性鹽如硫酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣等等；不溶性氧化物如二氧化鈦；粉末狀、顆粒狀及類似形態(tài)的聚合物如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯與聚砜；酯如用長鏈烷基酯化的檸檬酸酯；惰性且大體上水不滲透性填料；與纖維素為基礎的壁形成材料相容的樹脂，等等。可包括于半透性壁材料中給予所述壁柔韌性與延展性的其它材料，使所述壁脆性較小至無脆性且致使其具有抗撕強度。合適的材料包括鄰苯二甲酸酯增塑劑如鄰苯二甲酸二芐酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁辛酯、具有6至11個碳的直鏈鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異癸酯等等。增塑劑包括非鄰苯二甲酸酯類如甘油三乙酸酯、壬二酸二辛酯、環(huán)氧化樹脂酸鹽、偏苯三酸三異壬酯、乙酸異丁酸蔗糖、環(huán)氧化豆油等等。如壁內含有增塑劑，則壁內增塑劑的量為約0.01％至20％重量或更高。劑型的制造
簡言之，所述劑型用以下基本步驟制造，這些步驟在下文中被非常詳細地討論。其片芯，為一藥物層與一推動移位層組成的雙層結構，首先被形成并用流動促進層包衣；所述包衣片芯接著干燥，雖然此步驟是任選的；然后加上半透性壁。接著用一種合適的方法(例如激光鉆孔)提供一個孔，雖然可以用提供一個在稍后時間形成的孔(一個可形成的孔)的可選方法。最后，成品劑型干燥并現成可用或用速釋藥物包衣包衣。所述藥物層形成為含有活性物質(例如非阿片類鎮(zhèn)痛藥與/或阿片類鎮(zhèn)痛藥)、粘合劑與其它組分的混合物。依照本發(fā)明的模式與方式，所述藥物層可以通過粉碎由顆粒形成，典型地為含有所述化合物的片芯，此粉碎過程產生用在藥物層結構中的藥物與共存的聚合物的大小。產生顆粒的方法包括制粒、噴霧干燥、篩分、冷凍干燥、軋碎、研磨、流能磨研磨、微粉化與切碎來產生預期的微米粒度。所述工藝過程可用粉碎設備進行，如微粉磨機、流能磨、研磨機、軋制機、錘磨機、磨碎機、碾碎機、球磨機、振蕩球磨機、撞擊粉碎機、離心粉碎機、粗壓碎機與細碎機。顆粒的大小可通過篩分來確定，包括柵篩、平板篩、擺動篩、旋筒篩、搖動篩、振動篩與往復篩。制備藥物與粘合劑的所述方法與設備在制藥科學(Pharmaceutical Sciences)，Remington，17th Ed.，pp.1585-1594(1985)；化學工程師手冊(Chemical Engineers Handbook)，Perry，6th Ed.，pp.21-13至21-29(1984)；Journal Pharmaceutical Sciences，Parrot，Vol.61，pp.813-829(1974)；與化學工程師(Chemical Engneer)，Hixon，pp.94-103(1990)中公開。分別適合于制造用于本發(fā)明所述劑型中的壁、層、包衣與底衣的示例性溶劑包含水性與惰性有機溶劑，這些溶劑不會相反地損害用來構成所述劑型的材料。所述溶劑廣泛地包括選自一組由水性溶劑，醇，酮，酯，醚，脂肪族烴，鹵代溶劑，脂環(huán)族、芳香族、雜環(huán)溶劑及其混合物組成的溶劑中的成員。典型的溶劑包括丙酮、雙丙酮醇、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇單乙基醚、乙二醇單乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯化丙烯、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷四氯乙烷、乙醚、異丙醚、環(huán)己烷、環(huán)辛烷、苯、甲苯、石腦油、1，4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有無機鹽如氯化鈉、氯化鈣等等的水性溶劑，及其混合物如丙酮與水、丙酮與甲醇、丙酮與乙醇、二氯甲烷與甲醇、以及二氯乙烷與甲醇。鍋包衣可方便地用于提供除了出口孔外完整的劑型。在鍋包衣系統(tǒng)中，所述壁形成組合物的底衣可以通過連續(xù)噴霧各自的組合物于包含藥物層及推動層的雙層片芯上并在旋轉包衣鍋內轉動來沉積得到。鍋包衣機因其商業(yè)規(guī)模上的可用性可以被使用。其它技術可以用于包衣藥物片芯。包衣的劑型可在強制通風的爐內或在溫度與濕度可控的爐內干燥以除去所述劑型中的溶劑。干燥條件將常規(guī)地在可用的設備、環(huán)境條件、溶劑、衣料、包衣厚度等等的基礎上選擇。其它包衣技術也可應用。例如，所述劑型的半透性壁與底衣可在一種使用空氣懸浮方法的技術中形成。這一方法包括在空氣流中懸浮并轉動雙層片芯，內層底衣組合物及外層半透性壁形成組合物直到在任一操作中底衣層與外層壁包衣被加于雙層片芯上?？諝鈶腋》椒ê苓m合于獨立形成所述劑型的壁?？諝鈶腋》椒ㄔ诿绹鴮＠?,799,241號；J.Am.Pharm.Assoc.，Vol.48，pp.451-459(1959)；及ibid.Vol.49，pp.82-84(1960)中得到描述。所述劑型也可以用Wurster_空氣懸浮包衣機用例如二氯甲烷甲醇為潛溶劑包衣。Aeromatic_空氣懸浮包衣機可以通過應用潛溶劑使用。本發(fā)明的所述劑型可以通過標準技術制造。例如，所述劑型可通過濕法制粒技術制造。在濕法制粒技術中，包含第一層或藥物組合物的藥物與組分用有機溶劑，如變性無水乙醇為制粒液體混合。形成第一層或藥物組合物的組分各自通過預選的篩子并接著在混合機內混合。接下來，其它包含第一層的組分可溶于部分制粒液體，如上述溶劑。然后，在混合機內連續(xù)的混合下，后來制備的濕混合物緩慢地加入藥混合物中。加入制粒液體直至得到濕混合物，所得濕物料混合物接著強制通過預先確定的篩子到爐盤上。所得混合物于24℃至35℃在強制通風的爐中干燥18至24小時。干燥的顆粒接著整粒。接下來，將硬脂酸鎂加入藥物顆粒中，然后放入粉碎罐中并在瓷制球磨罐中混合10分鐘。所述組合物被壓成層狀，例如，在Manesty_壓片機。壓片機的速度設在20rpm并最大負荷設在2噸。第一層靠著形成第二層的組合物壓制，所得雙層片投料于Kilian_干法包衣壓片機，用無藥包衣包圍，之后是外壁溶劑包衣。在另外的制造過程中，組成第一層面對釋藥孔的非阿片類鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥與其它組分混合并壓制成固體層狀物。所得層狀物具有與所述層狀物在劑型中所占面積的內部尺寸相應的尺寸，且也具有與和其形成接觸排列的第二層相應的尺寸。藥物與其它組分也可通過常規(guī)方法，如球磨機粉碎、碾壓、攪拌或軋制機粉碎，用溶劑混合并混合在固體或半固體形式中，接著壓制成預先選擇的形狀。接下來，可膨脹層，例如一層滲透性聚合物組合物，用同樣的方式被放置與藥物層接觸。所述藥物制劑層與滲透性聚合物層可用常規(guī)的雙層壓制技術制作。所述接觸的兩層首先用流動促進底衣包衣并接著用外層半透性壁包衣?？諝鈶腋∨c空氣翻動方法包括在含有延遲形成的組合物的空氣流中懸浮與翻動壓制接觸的第一與第二層直至第一與第二層被所述壁組合物包圍。另外的可用于提供隔室組成組合物的制造工藝包含在流化床制粒機中混合粉末組分。粉末組分在制粒機中干燥混合后，制粒液體，例如聚乙烯吡咯烷酮水溶液，噴霧到粉末上。接著被包衣的粉末在制粒機中干燥。此工藝在加入制粒液體時將所有存在其中的組分制粒。顆粒干燥后，用TOTE或V型-混合器將潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂混合于顆粒中。所得顆粒接著用上述方式壓制。接著流動促進層被加于所壓制的片芯上。半透性壁包衣于所壓制的片芯與/或流動促進層外表面。如美國專利第4,892,778與4,285,987號中所述，半透性壁材料溶于合適的溶劑如丙酮或氯甲烷中，接著通過成模、空氣噴霧、浸漬或涂刷溶于溶劑的壁材料溶液于所述形狀上將壁材料加于所壓制的形狀上。其它外加半透性壁的方法包括空氣懸浮法，其中如美國專利第2,799,241中所述所壓制的形狀在空氣流與壁形成材料中懸浮與翻動，以及鍋包衣技術。在所壓制的形狀上外加半透性壁后，一般需要干燥步驟，接著合適的用于活性物質的釋藥孔必須形成通過半透性膜。根據腔室內活性物質與其它組分的性質以及所述劑型所需的釋放速度，用機械鉆孔、激光鉆孔或類似方法形成一個或多個用于活性物質釋放的孔通過半透性膜。出口孔可在劑型制造或藥物在使用的液體環(huán)境中被劑型釋放過程中被提供。用于本發(fā)明目的的用語“出口孔”包括通道、孔穴、孔、或孔。所述孔的大小在單個包括大體上整個劑型表面的大孔到一或多個選擇性位于半透性膜表面的小孔的范圍內。出口孔可具有任何形狀，如圓形、三角形、正方形、橢圓形等等，來從劑型中釋放藥物。所述劑型可以構建具有一個或多個以空間分離關系存在的或在所述劑型的一個或多個表面存在的出口。出口孔可以是由所述壁形成的隔室內直徑的10％至100％，優(yōu)選從30％至100％，最優(yōu)選從50％至100％。在優(yōu)選的實施方案中，藥物層以一種可溶蝕性固體通過大小至少是100mils至所述壁形成的隔室內直徑的100％的較大的孔從劑型中釋放，典型地為約125mils(千分之一英寸)至約185mils，或約3.175至約4.7mm。如需要提供進一步延遲的藥物層釋放，可使用較小的孔。出口孔可用鉆孔，包括機械與激光鉆孔的方法通過外層包衣、內層包衣或兩者實施形成。出口與形成出口的設備在例如Theeuwes與Higuchi的美國專利第3,845,770與3,916,899號、Saunders的美國專利第4,063,064號、及Theeuwes等的美國專利第4,088,864號中公開。如例如美國專利第4,200,098與4,285,987號中所公開的，出口也可以是一個由一種物質或聚合物形成的孔，這種物質或聚合物從外層包衣或壁或內層包衣溶蝕、溶解或浸提去形成一個出口孔。適合形成一個或多個孔的具代表性的材料包含可浸提化合物，如可從所述壁浸提的流動性可除去的孔形成劑，如無機與有機鹽，無機或有機氧化物，糖類，聚合物如可浸提的聚乙二醇酸或聚乳酸聚合物、凝膠狀纖絲(gelatinous filaments)、聚乙烯醇、可浸提的多糖，糖如山梨醇。例如，一個出口或多個出口也可通過將山梨醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔羅糖、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉與甘露醇從所述壁中浸提出來而形成。另外，在一些實施方案中，如Dong等的共有美國專利第6,491,683號中所述，滲透型劑型可以是在一端或兩端打開的擠壓式管狀形式。在擠壓式管的實施方案中，不必提供另外的釋藥孔。
藥用活性物質
所述緩釋劑型提供藥用活性物質的控制釋放。所述緩釋劑型特別適合需要以高劑量給予患者的不溶性或可溶性差的化合物。廣泛種類的活性物質可以用在所述劑型中。本文中所述劑型對提供難于配制的或可溶性差的活性物質(例如，其中活性物質的溶解度在25℃水中小于約10mg/ml)的緩釋特別有用，尤其當需要在一段延長的時間內釋放大劑量的這些活性物質時。所述劑型對提供合并使用的活性物質的緩釋與延長釋放也有用，并且即使在活性物質間的溶解性有很大不同時仍可提供不同活性物質的成比例釋放?？捎煽蒯寗┬歪尫诺幕钚晕镔|包含無機與有機的活性物質。所述活性物質包括不限于作用于外周神經、腎上腺素能受體、膽堿能受體、中樞神經系統(tǒng)、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸部位、神經效應器連接部位、內分泌系統(tǒng)、激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、器官系統(tǒng)、機體腔道、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、內分泌物系統(tǒng)、營養(yǎng)排泄系統(tǒng)、內分泌物與組胺系統(tǒng)抑制劑的活性物質?？杀会尫抛饔糜谶@些受體的活性物質包括抗驚厥劑、鎮(zhèn)痛藥、抗糖尿病藥、抗震顫麻痹藥、抗炎藥、麻醉劑、抗菌劑、抗瘧藥、抗寄生蟲藥、抗高血壓藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、抗組胺藥、解熱藥、α-腎上腺素能受體激動劑、α-腎上腺素能受體阻斷劑、生物殺傷劑、殺菌劑、支氣管擴張藥、β-腎上腺素能激動藥、β-腎上腺素能阻斷藥、避孕藥、心血管藥物、鈣通道阻滯劑、鎮(zhèn)靜劑、診斷用藥、利尿劑、電解質、安眠藥、激素類藥物、甾體類藥物、抗高血糖藥、肌肉收縮藥、肌肉松弛藥、眼科用藥、精神興奮劑、擬副交感神經藥、鎮(zhèn)靜藥、選擇性雄激素受體調節(jié)劑、選擇性雌激素受體抑制劑、擬交感神經藥、鎮(zhèn)定劑、泌尿道用藥、陰道用藥與維生素?；钚晕镔|可以以游離堿、或鹽、酸、酰胺、酯、多晶型物、溶劑化物、水合物、脫水物、共結晶、無水物或其無定型形式包括于所述緩釋劑型中。在制備具體的劑型時考慮的因素是藥物在患者血漿中的半衰期，具體藥物在胃腸道上段與下段的相對生物利用度與吸收，是否對給定劑量的藥物產生耐藥，是否發(fā)生藥物不相容性、協(xié)同作用或相互作用，維持具體的血漿曲線所需的劑量等等。例如，非甾體抗炎藥或非阿片類鎮(zhèn)痛藥可用所述緩釋劑型在一段延長的時間內釋放，使較低頻率的給藥方案成為可能，如對在血漿中有長半衰期的活性物質一天兩次給藥，或一天一次給藥。另外的活性物質可以以非甾體抗炎藥包括其中，例如用于胃保護。胃保護藥包括組胺H2-受體拮抗劑(例如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁或尼扎替丁)，細胞保護劑(例如膠體次枸櫞酸鉍、瑞巴派特、依卡倍特或甘珀酸)，或質子泵抑制劑(例如如Lundberg的歐洲專利EP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287，英國專利GB2163747，世界專利WO90/06925、WO91/19711、WO91/19712、WO95/01977、WO94/27988，與美國專利第6,610,323中所公開的，例如，不限于α-吡啶基甲基亞磺酰苯并咪唑如蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑或艾美拉唑)。5-HT激動劑可包括在釋放NSAIDS治療偏頭痛(migrane)的劑型中，5-HT激動劑包括不限于吲哚衍生物如曲坦類(triptans)，包括但不限于舒馬曲坦、依立曲坦(如歐洲專利申請第379314號中所述)、Allelix ALX 1323、利扎曲普坦、夫羅曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲坦與那拉曲坦，如美國專利第4,816,470號中所述；麥角生物堿如麥角胺(例如酒石酸麥角胺)、雙氫麥角胺、溴麥角環(huán)肽、麥角新堿與甲基麥角新堿(例如馬來酸麥角新堿)、二甲麥角新堿、與甲磺酰麥角堿，包括二氫麥角柯寧堿、二氫麥角汀、二氫麥角隱亭(α與β)、以及甲磺酸二氫麥角胺(DHE 45)，及如Plachetka的美國專利第6,586,458號中所述?？股匾部膳渲朴帽疚闹兴鼍忈寗┬歪尫拧Ｈ魏慰煽诜o藥的抗生素可包括在所述控釋劑型中?？股匕乖x劑；抗蠕蟲藥；抗細菌種有效的藥物，包括革蘭氏陽性與陰性球菌、革蘭氏陽性與陰性桿菌、耐酸性桿菌、螺旋菌、放線菌；抗真菌種屬有效的藥物，如假絲酵母屬、組織胞漿菌屬、副球孢子菌屬、孢子絲菌屬、曲霉、毛霉菌、隱球菌屬；抗病毒有效的藥物；以及抗多種生物體有效的藥物如脲原體屬、支原體、立克次體、衣原體屬、肺囊蟲。示例性的抗生素包括紅霉素、阿莫西林、克拉霉素、四環(huán)素或甲硝唑?？扇苄圆畹摹⒉蝗艿幕蛉艹霾畹目股赜帽疚闹兴鰟┬屠硐氲蒯尫?。例如，紅霉素典型地需要一天四次服用一或多個250mg(或更多)的口服劑量來達到每日1-2克的總日劑量。已有處方開出高達每日8克的劑量。所述劑型特別適合可溶性差的化合物的配制與釋放，如托吡酯、布洛芬、撲熱息痛、紅霉素、吉非貝齊等等。由于這些藥物所需的大劑量以及將這些藥物配制與釋放給需要治療的患者的難度，所述劑型可以有利地用于提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥(特別是撲熱息痛)或非甾體抗炎藥(例如布洛芬、酮洛芬)的緩釋制劑。在這點上，合并使用阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥是本文中所述劑型的一個優(yōu)選非阿片類鎮(zhèn)痛藥包括一類稱為非甾體抗炎藥的化合物。非阿片類鎮(zhèn)痛藥的實例包括可溶性差的以撲熱息痛、氨苯甲酸鉀、氨苯甲酸鈉為例的對氨基酚衍生物，但也可包括非甾體抗炎藥如水楊酸衍生物包括阿司匹林、柳氮磺吡啶、水楊酰胺、水楊酸鈉與水楊酸鉀；芳基丙酸包括苯_洛芬、decibuprofen、氟比洛芬、非諾洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普索或_哌拉嗪；雜芳基乙酸如雙氯芬酸、痛力克、托美??；吲哚與茚乙酸包括吲哚美辛、舒林酸；選擇性COX-2抑制劑如塞來考普、羅非考普、伐地考普、依托度酸、異丁芬酸、尼美舒利，JTE-522、L-745，337或NS398；烷酮類(alkanones)如萘丁美酮；昔康類(苯并噻嗪類)包括美洛昔康、吡羅昔康、氯諾昔康、cinnoxicam、舒多昔康、替諾昔康；鄰氨基苯甲酸類如甲芬那酸與甲氯芬那酸。優(yōu)選的非阿片類鎮(zhèn)痛藥包括撲熱息痛與布洛芬。單個劑型中非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量典型地為0.5mg至1000mg，更典型地在約200至約600mg之間。所述活性物質也可以是阿片類鎮(zhèn)痛藥。具代表性的阿片類鎮(zhèn)痛藥包括不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、anileridne、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、diepheptanol、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、eptazone、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、丙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛英、氫可酮、氫嗎啡酮、hydroenitabas、hydrocypethidine、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、phenomorphone、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、氰苯雙哌酰胺、propheptazine、普魯米多、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多與替利定。阿片類藥物14的劑量是0.1μg至700mg。
使用方法上述劑型可以以多種方法使用。例如，所述劑型可以以在人類患者血漿中提供有效濃度的活性物質(例如非阿片類鎮(zhèn)痛藥)治療功能紊亂或疾病的方法使用。所述劑型也可以以提供活性物質(例如抗生素)的緩釋并釋放到人類患者的胃腸道的方法使用。在特定實施方案中，所述劑型也可以以治療人類患者疼痛的方法使用，例如，以提供有效量的鎮(zhèn)痛組合物治療疼痛等等。所述劑型對提供可溶性差或不溶性藥用活性物質的緩釋特別有用，尤其是當所述活性物質與附加活性物質合并使用時。所述劑型提供突釋，之后是上升的釋放曲線或零級釋放曲線。所述劑型也以與劑型中活性物質各自的重量成比例的釋放速度提供活性物質的釋放，提供一種獨特的能力使患者的血漿濃度為平行的血漿濃度或不同的血漿濃度，如果一種活性物質以較附加活性物質慢的速度代謝這種情況將會發(fā)生。所述活性物質可以選擇以便它們失活與排泄的速度相似，從而提供平行的血漿曲線，或以便它們失活與排泄的速度不同，從而提供不同的血漿曲線。應了解當本發(fā)明與其優(yōu)選的具體實施方案結合起來闡述時，以上的描述與下列實施例是用來闡明而不是限制本發(fā)明的范圍。除非另外指出，本發(fā)明的實踐將使用有機化學、聚合物化學、制藥配方等等的常規(guī)技術，這些技術在本領域技術之內。其它在本發(fā)明范圍內的方面、優(yōu)勢與改進將對本發(fā)明所屬領域的熟練技術人員顯而易見。這些技術在文獻中被充分解釋。本文在上文與下文中所提到的所有專利、專利申請與公告均據此通過引用結合到本文。在以下的實施例中，關于所用的數字(例如量、溫度等)盡力確保精確，但一些實驗誤差與偏差應被說明。除非另外指出，溫度用度℃，壓力為大氣壓力或接近大氣壓力。所有溶劑均購買為HPLC級別。縮寫
HBH重酒石酸二氫可待困酮HC氫可酮HEC羥乙基纖維素HPMC羥丙基甲基纖維素HPC羥丙基纖維素PEO聚氧乙烯PVP聚乙烯吡咯烷酮實施例1
制備所述緩釋劑型的通用步驟如下藥物層顆粒的制備
通過將粘合劑(羥丙基纖維素，“HPC”(例如Klucel MF，Aqualon公司)，或聚乙烯吡咯烷酮)加入水中形成每0.995克水含有5mg HPC的溶液來制備粘合劑溶液。攪拌所得溶液直至羥丙基纖維素溶解。對于具體的批量大小，流化床制粒機(“FBG”)罐中加有所需量的活性物質(例如約80.0％重量的布洛芬)，粘合劑(例如聚氧乙烯(MW200,000)(Polyox_N-80，Union Carbide公司))，崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮)，任選地加有表面活性劑(例如聚氧乙烯40硬脂酸酯或SDS)以及滲透劑(例如山梨醇或甘露醇)。在罐中混合干燥物料后，加入如上所制備的粘合劑溶液。接著所得顆粒在FBG中干燥至適合粉碎的程度(含水量＜1％重量)，隨后所得顆粒粉碎通過7或10目篩。所得顆粒轉移至TOTE混合器或V型-混合機中。控制所需量的抗氧劑丁羥甲苯(“BHT”)(0.01％)與潤滑劑硬脂酸(1％)的粒度大小通過40目篩，兩者均用TOTE或V型-混合器混合入所得顆粒中直至均勻分散(混合硬脂酸約1分鐘，混合BHT約10分鐘)。
滲透性推動層顆粒的制備
通過將粘合劑羥丙基甲基纖維素2910(“HPMC”)以5mgHPMC比1g水的比率加入水中來制備粘合劑溶液。攪拌所得溶液直至HPMC溶解。氯化鈉粉末(30％)與三氧化二鐵(1.0％)粉碎過篩。流化床制粒機(“FBG”)罐中加有所需量的聚氧乙烯(MW7,000,000)(Polyox_303)(63.67％)，HPMC(5.0％)，氯化鈉與三氧化二鐵。在罐中混合干燥物料后，加入如上所制備的粘合劑溶液。所得顆粒在FBG中干燥直至達到目標含水量(含水量＜1％重量)。所得顆粒粉碎通過7目篩并轉移至TOTE混合器或V型-混合機中?？刂扑枇康目寡鮿┒×u甲苯(0.08％)的粒度大小通過60目篩。控制所需量的潤滑劑硬脂酸(0.25％)的粒度大小通過40目篩，兩者均用TOTE或V型-混合器混合入所得顆粒中直至均勻分散(硬脂酸約1分鐘，BHT約10分鐘)。
雙層片芯壓制
縱向的壓片機(Korsch壓片機)安裝有圓形深凹面的沖頭與沖模。兩個進料斗放置于壓片機上。如上所制備的藥物層放在其中一個進料斗中，如上所制備的滲透性推動層放在剩下的進料斗中。進行壓片參數的初始調節(jié)(藥物層)以生產具均勻的目標藥物層重量的片芯，典型地每片中300mg藥物。進行第二層(滲透性推動層)的壓片參數調節(jié)，這使藥物層粘合在滲透層上以生產具均勻的片芯終重量、厚度、硬度與脆碎度的片芯。上述參數可通過改變填充空間與/或壓力裝置來調節(jié)。含有300mg目標量藥物的典型片劑將長約0.465英寸，直徑約0.188英寸。
底衣溶液與包底衣系統(tǒng)的制備
底衣溶液在關閉的不銹鋼容器中制備。適當量的聚維酮(K29-32)(2.4％)與羥丙基纖維素(MW80,000)(Klucel EF，Aqualon公司)(5.6％)混合于無水乙醇(92％)中直至所得溶液澄清。將以上所制備的雙層片芯置于旋轉的多孔鍋包衣設備內。開啟包衣機，在達到28-36℃的包衣溫度后，將以上所制備的底衣溶液均勻地加于旋轉的片劑床。當充足量的溶液被加入提供所需底衣增重量時，停止包底衣步驟。選擇所需底衣重量，當在24小時的釋放速度試驗中測定時，提供可接受的留在所述劑型中的藥物殘留。一般而言，在如本文中所述標準釋放速度試驗中測定24小時后，根據初始載藥量小于10％，更優(yōu)選小于5％，最優(yōu)選小于3％的剩余藥物留下是所希望的。這可以在標準釋放速度試驗中從多個具相同雙層片芯但具不同底衣重量的劑型的底衣重量與殘留藥物之間的相互關系確定。
速度控制膜與膜包衣系統(tǒng)的制備
膜包衣溶液含有不同比例的乙酸纖維素398-10與泊洛沙姆188以獲得所需的水進入雙層片芯的滲透速度，膜包衣溶液包衣于片芯上以得到所需的增重量。具不同厚度的膜的增重量可與其在釋放速度試驗中的T90相關。當充足量的溶液被使用時，這一用量通過達到產生所需T90而需要的膜增重量被方便地確定，停止膜包衣步驟。包衣溶液含有5wt％的固體，在20加侖密閉夾套不銹鋼混合容器中制備。所述固體(75％乙酸纖維素398-10與25％泊洛沙姆188或80％乙酸纖維素398-10與20％泊洛沙姆188，或其它所需比例，均含有痕量的BHT，0.0003％)溶于含有99.5％丙酮與0.5％水(w/w)的溶劑中，將適當量的丙酮與水轉移至混合容器中。在混合時，所述容器加熱至25℃到28℃，接著關掉熱水供給。將適當量的泊洛沙姆188、乙酸纖維素398-10與BHT裝入含有預熱的丙酮/水溶液的混合容器中。所述物料在容器中一起混合直至所有固體溶解。包有底衣的雙層片芯(大約每批9kg)被放入Vector Hi-包衣機中。開啟包衣機，在達到目標出風溫度后，噴霧包衣溶液于旋轉的片劑床上。在整個包衣步驟中定期測定增重量。當獲得所需的濕增重量時，停止包衣步驟。為了獲得具有特定T90值的包衣片芯，將適當的包衣溶液均勻地加在旋轉的片劑床上直至獲得所需的膜增重量。在整個包衣步驟中定期測定增重量，并在如實施例4中所述的釋放速度試驗中測定樣品膜包衣單元以確定包衣單元的T90。
膜包衣系統(tǒng)的鉆孔
將膜包衣系統(tǒng)鉆出深達藥物層的出口。在鉆孔步驟中，定期檢測樣品孔的大小、位置及出口孔的數量。
鉆孔的包衣系統(tǒng)的干燥
將如上所制備的鉆孔的包衣系統(tǒng)放在多孔爐盤上，此爐盤放在具相對濕度(相對濕度43-45％)的爐內的架上，干燥除去剩余溶劑。
有色的與透明的外層包衣
在關閉的不銹鋼容器中制備任選的有色的或透明的包衣溶液。對于有色包衣，88份純水與12份Opadry II[顏色不重要]混合直至溶液均勻。對于透明包衣，90份純水與12份Opadry Clear混合直至溶液均勻。將如上所制備的干燥片芯放入旋轉多孔的鍋包衣設備中。開啟包衣機，在達到包衣溫度(35-45℃)后，將有色包衣溶液均勻地加在旋轉的片劑床上。當充足量的溶液被使用時，方便地確定何時達到所需的有色外層包衣增重量，停止有色包衣步驟。接著，將透明包衣溶液均勻地加在旋轉的片劑床上。當充足量的溶液被使用時，或所需的透明包衣增重量達到時，停止透明包衣步驟。在透明包衣完成后，將流動劑(例如巴西棕櫚蠟)加在片劑床上。
實施例2
用實施例1中概述的步驟制備含有350mg布洛芬的劑型。藥物層組合物由以下成分組成85wt％布洛芬(USP，38微米)；6wt％HPC(NF，Ph Eur)；6wt％交聯羧甲基纖維素鈉，NF；2wt％月桂基硫酸鈉，NF；0.5wt％膠體二氧化硅，NF；0.5wt％硬脂酸鎂，NF。推動層包含以下成分63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚維酮USP，Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸鎂，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二鐵，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由80wt％乙酸纖維素，NF(398-10)與20wt％泊洛沙姆188，NF組成。出口孔的大小為155mils(3.937mm)。此劑型在第一小時產生99.5mg/hr的布洛芬初始平均釋放速度，隨后是維持10小時的約25mg/hr的大致零級的釋放速度，接著迅速降至基線水平，T90為約10小時。大約25％的劑量以零級速度釋放。結果圖示于FIG.2，顯示在無滲透劑情況下此制劑提供的顯著突釋，隨后是緩釋。
實施例3
用實施例1中概述的步驟制備含有350mg布洛芬的劑型。藥物層組合物包括以下成分85wt％布洛芬(USP，38微米)；5wt％HPC(NF，Ph Eur)；3wt％交聯羧甲基纖維素鈉，NF；3wt％月桂基硫酸鈉，NF；3wt％山梨醇，NF(粉末)；0.5wt％膠體二氧化硅，NF；0.5wt％硬脂酸鎂，NF。推動層包含以下成分63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚維酮USP，Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸鎂，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二鐵，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由80wt％乙酸纖維素，NF(398-10)與20wt％泊洛沙姆188，NF組成。出口孔的大小為155mils(3.937mm)。此劑型在第一小時產生77.7mg/hr的布洛芬初始平均釋放速度，隨后是維持10小時的約29mg/hr的大致零級的釋放速度，接著迅速降至基線水平，T90為約10小時。大約40％的劑量以零級速度釋放。結果圖示于FIG.3，顯示包括小量滲透劑的此制劑提供的突釋，隨后是緩釋。
實施例4
用實施例1中概述的步驟制備含有大約350mg布洛芬的劑型。藥物層組合物包括以下成分85wt％布洛芬(USP，38微米)；7wt％聚維酮USP，Ph Eur，(K29-32)；4.0wt％交聯羧甲基纖維素鈉，NF；3wt％月桂基硫酸鈉，NF；0.5wt％膠體二氧化硅，NF；0.5wt％硬脂酸鎂，NF。推動層包含以下成分63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚維酮USP，Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸鎂，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二鐵，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由80wt％乙酸纖維素，NF(398-10)與20wt％泊洛沙姆188，NF組成。出口孔的大小為155mils(3.937mm)。此劑型在第一小時產生29mg/hr的布洛芬初始平均釋放速度，隨后是增加至約55mg/hr的釋放速度與維持約4小時的約40mg/hr的零級釋放速度，接著8小時后迅速降至基線水平。T90為約7小時。結果圖示于FIG.4，顯示包括快速水化粘合劑的此制劑提供的溫和或延遲的突釋與主要地零級緩釋曲線。
實施例5
用實施例1中概述的步驟制備含有300mg布洛芬的劑型。藥物層組合物包括以下成分86.0wt％布洛芬(USP，25微米)；5.0wt％甘露醇，USP(粉末)；2.0wt％HPC，EF；3.0wt％交聯羧甲基纖維素鈉，NF；3.0wt％月桂基硫酸鈉，NF；1.0wt％硬脂酸，NF。推動層包含以下成分63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚維酮USP，Ph Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸鎂，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二鐵，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由75wt％乙酸纖維素，NF(398-10)與25wt％泊洛沙姆188，NF組成。此劑型在第一小時產生57.3mg/hr的布洛芬初始平均釋放速度，隨后是在第4至9小時間減小釋放速度至約30mg/hr的零級釋放速度，在迅速降至基線水平前總的緩釋約9小時，T90為約8小時。結果圖示于FIG.5。這些數據顯示含有滲透劑的此制劑提供的突釋與隨后的零級緩釋曲線。
實施例6
用實施例1中概述的步驟制備含有350mg布洛芬的劑型。藥物層組合物包括以下成分80.86wt％布洛芬(USP，25微米)；4.5wt％聚維酮，USP，Ph Eur(K29-32)；4.5wt％HPC，JF；4.0wt％交聯羧甲基纖維素鈉，NF；3.0wt％月桂基硫酸鈉，NF；1.74wt％重酒石酸二氫可待因酮；1.0wt％硬脂酸，NF；0.4wt％硬脂酸鎂，NF。推動層包含以下成分63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚維酮USP，Ph Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸鎂，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二鐵，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由75wt％乙酸纖維素，NF(398-10)與25wt％泊洛沙姆188，NF組成。此劑型在第一小時產生14.5mg/hr的布洛芬初始平均釋放速度，隨后是上升的釋放速度，在9小時達最大釋放速度約50mg/hr，在迅速降至基線水平前總的緩釋約9小時，T90為約9小時。大部分劑量以上升的釋放速度釋放。結果圖示于FIG.6，釋放速度數據見FIG.6A，累積釋放數據見FIG.6B，顯示布洛芬的完全釋放。這些數據顯示含有聚維酮不含滲透劑的此制劑提供的無突釋與主要為上升釋放的釋放曲線。
實施例7
用實施例1中概述的步驟制備含有350mg布洛芬的劑型。藥物層組合物包括以下成分81.85wt％布洛芬(USP，25微米)；8.0wt％HPC，NF；3.0wt％聚維酮，USP，Ph Eur(K29-32)；4.0wt％交聯羧甲基纖維素鈉，NF；3.0wt％月桂基硫酸鈉，NF；1.75wt％重酒石酸二氫可待因酮；1.0wt％硬脂酸，NF；0.4wt％硬脂酸鎂，NF。推動層包含以下成分63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚維酮USP，Ph Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸鎂，NF，PhEur，JP；0.25wt％三氧化二鐵，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由75wt％乙酸纖維素，NF(398-10)與25wt％泊洛沙姆188，NF組成。此劑型在第一小時產生8.2mg/hr的布洛芬初始平均釋放速度，隨后是上升的釋放速度，在8小時達最大釋放速度約67mg/hr，在迅速降至基線水平前總的緩釋約9小時，T90為約9小時。大部分劑量以上升的釋放速度釋放。結果圖示于FIG.7，釋放速度數據見FIG.7A，累積釋放數據見FIG.7B。這些數據顯示含有較大比例的羥丙基纖維素與聚維酮不含滲透劑的此制劑提供的無突釋與主要為上升釋放的釋放曲線。
實施例8
用實施例1中概述的步驟制備含有300mg布洛芬的劑型。藥物層組合物包括以下成分86.0wt％布洛芬(USP，25微米)；5.0wt％甘露醇，USP(粉末)；2.0wt％HPC，JF；3.0wt％交聯羧甲基纖維素鈉，NF；3.0wt％月桂基硫酸鈉，NF；1.0wt％硬脂酸，NF。推動層包含以下成分63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚維酮USP，Ph Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸鎂，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二鐵，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由75wt％乙酸纖維素，NF(398-10)與25wt％泊洛沙姆188，NF組成。此劑型在第一小時產生53.3mg/hr的布洛芬初始平均釋放速度，隨后是減小的釋放速度，在約7小時達23mg/hr的最小釋放速度，以及上升的釋放速度在9小時達第二個最大釋放速度約38mg/hr，在迅速降至基線水平前總的緩釋約9小時，T90為約9小時。雖然釋放速度顯示為在初始突釋與上升的釋放速度間的平衡，但是總的效果類似零級釋放速度。結果圖示于FIG.8。這些數據顯示含有滲透劑與小量粘合劑的此制劑提供的溫和的突釋與上升的釋放速度。
實施例9
用實施例1中概述的步驟制備含有300mg布洛芬的劑型。藥物層組合物包括以下成分87.0wt％布洛芬(USP，25微米)；5.0wt％甘露醇，USP(粉末)；2.0wt％HPC，EF；2.0wt％交聯羧甲基纖維素鈉，NF；3.0wt％月桂基硫酸鈉，NF；1.0wt％硬脂酸，NF。推動層包含以下成分63.67wt％聚氧乙烯(7000K，NF)；30.0wt％NaCl，5wt％聚維酮USP，Ph Eur(K29-32)；1wt％硬脂酸鎂，NF，Ph Eur，JP；0.25wt％三氧化二鐵，NF；0.08wt％BHT，NF。半透膜由75wt％乙酸纖維素，NF(398-10)與25wt％泊洛沙姆188，NF組成。此劑型在第一小時產生34.2mg/hr的布洛芬初始平均釋放速度，隨后是10小時的約25-30mg/hr的零級釋放速度，在迅速降至基線水平前總的緩釋約10小時，T90為約9小時?？偟男Ч愃屏慵夅尫潘俣?。結果圖示于FIG.9。這些數據顯示含有滲透劑與較小量崩解劑及粘合劑的此制劑提供的零級釋放速度。
權利要求
1.一種給予有需要的患者藥用活性物質的緩釋劑型，所述劑型包含1)緩釋組分與2)速釋組分，其中所述速釋組分不是速釋藥物包衣。
2.權利要求1的緩釋劑型，其中所述緩釋組分與速釋組分均適合以可溶蝕性固體釋放。
3.權利要求1的緩釋劑型，其中所述緩釋組分與速釋組分均以單一機理提供。
4.權利要求1的緩釋劑型，其中所述緩釋組分提供上升的活性物質釋放速度。
5.權利要求1的緩釋劑型，其中所述緩釋組分提供活性物質的零級釋放速度。
6.權利要求1的緩釋劑型，其中所述藥用活性物質在水中溶解度低。
7.權利要求6的緩釋劑型，其中所述藥用活性物質在25℃水中溶解度小于10mg/ml。
8.權利要求2的緩釋劑型，其中所述藥用活性物質以高載藥量存在于可溶蝕性固體中。
9.權利要求8的緩釋劑型，其中所述高載藥量為約60％至約95％重量。
10.權利要求9的緩釋劑型，其中所述高載藥量為約70％至約90％重量。
11.權利要求10的緩釋劑型，其中所述高載藥量為約75％至約85％重量。
12.權利要求2的緩釋劑型，其中所述可溶蝕性固體包含崩解劑、粘合劑并任選地包含表面活性劑與滲透劑。
13.權利要求12的緩釋劑型，其中所述藥用活性物質以由崩解劑、粘合劑、滲透劑的相對比例及藥用活性物質溶解度控制的量從速釋組分中釋放。
14.一種給予有需要的患者非甾體抗炎藥的緩釋劑型，所述劑型包含1)緩釋組分與2)速釋組分，其中所述速釋組分不是速釋藥物包衣。
15.權利要求14的緩釋劑型，其中所述緩釋組分與速釋組分均適合以可溶蝕性固體釋放。
16.權利要求14的緩釋劑型，其中所述緩釋組分與速釋組分均以單一機理提供。
17.權利要求14的緩釋劑型，其中所述緩釋組分提供上升的非甾體抗炎藥釋放速度。
18.權利要求14的緩釋劑型，其中所述緩釋組分提供非甾體抗炎藥的零級釋放速度。
19.權利要求14的緩釋劑型，其中所述非甾體抗炎藥為芳基丙酸或COX-2抑制劑。
20.權利要求19的緩釋劑型，其中所述芳基丙酸為苯_洛芬、decibuprofen、氟比洛芬、非諾洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普索或_哌拉嗪，及其衍生物或混合物。
21.權利要求20的緩釋劑型，其中所述非甾體抗炎藥為布洛芬。
22.權利要求15的緩釋劑型，其中所述可溶蝕性固體包含崩解劑、粘合劑并任選地包含表面活性劑與滲透劑。
23.權利要求22的緩釋劑型，其中所述粘合劑為羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
24.權利要求23的緩釋劑型，其中所述滲透劑為低分子量的糖或鹽。
25.權利要求24的緩釋劑型，其中所述低分子量的糖為山梨醇、甘露醇。
26.權利要求22的緩釋劑型，其中所述滲透劑以約2％至約10％的重量百分比存在于可溶蝕性固體中。
27.權利要求22的緩釋劑型，其中所述崩解劑以約1％至約10％重量的量存在。
28.權利要求22的緩釋劑型，其中所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素、交聯聚維酮或海藻酸鈉。
29.權利要求15的緩釋劑型，其中所述可溶蝕性固體進一步包含非離子型或離子型表面活性劑。
30.權利要求29的緩釋劑型，其中所述非離子型表面活性劑為泊洛沙姆或聚氧乙烯脂肪酸酯或其混合物。
31.權利要求29的緩釋劑型，其中所述表面活性劑以約0.1％至約10％的重量百分比存在于可溶蝕性固體中。
32.權利要求15的緩釋劑型，其中所述可溶蝕性固體包含約1％至約10％重量的羥烷基纖維素。
33.權利要求32的緩釋劑型，其中所述可溶蝕性固體包含約5％至約6％的羥丙基纖維素。
34.權利要求32的緩釋劑型，其中所述可溶蝕性固體包含約2％至約6％的交聯羧甲基纖維素。
35.權利要求32的緩釋劑型，其中所述可溶蝕性固體包含約2％至約3％的月桂基硫酸鈉。
36.權利要求15的緩釋劑型，其中所述可溶蝕性固體包含約1％至約10％重量的聚乙烯吡咯烷酮。
37.一種緩釋劑型，所述劑型包含藥用活性物質及其藥學上可接受的鹽，且適合以可溶蝕性的固體在一段延長的時間內釋放，其中所述劑型在無藥物包衣存在的情況下提供藥用活性物質的突釋。
38.權利要求33的緩釋劑型，其中所述劑型在口服給藥后的第一小時內提供約10％至約50％藥用活性物質的突釋。
39.權利要求33的緩釋劑型，其中所述劑型在口服給藥后的第一小時內提供約15％至約30％藥用活性物質的突釋。
40.權利要求37的緩釋劑型，其中所述藥用活性物質在水中溶解度低。
41.權利要求40的緩釋劑型，其中所述藥用活性物質在25℃水中溶解度小于10mg/ml。
42.權利要求40的緩釋劑型，其中所述藥用活性物質以高載藥量存在于可溶蝕性固體中。
43.權利要求42的緩釋劑型，其中所述高載藥量為約60％至約95％重量。
44.權利要求43的緩釋劑型，其中所述高載藥量為約70％至約90％重量。
45.權利要求44的緩釋劑型，其中所述高載藥量為約75％至約85％重量。
46.權利要求37的緩釋劑型，其中所述可溶蝕性固體包含崩解劑、粘合劑并任選地包含表面活性劑與滲透劑。
47.權利要求37的緩釋劑型，其中所述突釋由崩解劑、粘合劑、滲透劑的相對比例及藥用活性物質溶解度控制。
48.一種緩釋劑型，所述劑型包含藥用活性物質及其藥學上可接受的鹽，且適合以可溶蝕性的固體在一段延長的時間內釋放，其中所述藥用活性物質的釋放速度通過可溶蝕性固體中滲透劑的存在調節(jié)。
49.一種緩釋劑型，所述劑型包含藥用活性物質及其藥學上可接受的鹽，且適合以可溶蝕性的固體在一段延長的時間內釋放，其中第一小時內所述藥用活性物質的釋放速度由存在于可溶蝕性固體中的滲透劑、粘合劑與崩解劑的量控制。
50.一種緩釋劑型，所述劑型包含藥用活性物質及其藥學上可接受的鹽，且適合以可溶蝕性的固體在一段延長的時間內釋放，其中第一小時內所述藥用活性物質的釋放速度由存在于可溶蝕性固體中的滲透劑、粘合劑與崩解劑的相對水化速度控制。
51.權利要求50的緩釋劑型，其中所述藥用活性物質為非甾體抗炎藥。
52.權利要求51的緩釋劑型，其中所述劑型在口服給藥后的第一小時內提供約10％至約50％非甾體抗炎藥的速釋。
53.權利要求52的緩釋劑型，其中所述劑型在口服給藥后的第一小時內提供約15％至約30％非甾體抗炎藥的速釋。
54.權利要求46的緩釋劑型，其中所述可溶蝕性固體包含崩解劑、粘合劑并任選地包含表面活性劑與滲透劑。
55.權利要求54的緩釋劑型，其中所述表面活性劑為非離子型或離子型表面活性劑。
56.權利要求55的緩釋劑型，其中所述離子型表面活性劑為C8-C18烷基硫酸堿金屬鹽。
57.權利要求55的緩釋劑型，其中所述非離子型表面活性劑為泊洛沙姆或聚氧乙烯脂肪酸酯或其混合物。
58.權利要求50的緩釋劑型，其中所述劑型從給藥后約1小時至約16小時提供零級釋放。
59.權利要求58的緩釋劑型，其中所述劑型從給藥后約1小時至約10小時提供零級釋放。
60.權利要求50的緩釋劑型，其中所述劑型在少于約12小時內釋放約90％活性物質。
61.權利要求50的緩釋劑型，其中所述劑型在至少一部分釋藥時期提供零級釋放速度。
62.權利要求50的緩釋劑型，其中所述劑型在至少一部分釋藥時期提供上升的釋放速度。
63.一種在一段延長的時間內提供有效劑量的非甾體抗炎藥給有需要的患者的方法，所述方法包括口服給予包含以下內容的緩釋劑型(1)形成腔室并包括在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室內且毗連出口孔的含有治療有效量的非甾體抗炎藥的藥物層；(3)包含在腔室內且位于出口孔遠側端的推動移位層；(4)在半透性壁內表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層；其中所述劑型在使用環(huán)境與水接觸后提供非甾體抗炎藥的體外釋放速度達約16小時。
64.權利要求63的緩釋劑型，其中所述劑型在無速釋藥物包衣存在的情況下進一步提供非甾體抗炎藥的速釋。
65.權利要求64的緩釋劑型，其中所述劑型在口服給藥后的第一小時內提供約10％至約50％非甾體抗炎藥的速釋。
66.權利要求65的緩釋劑型，其中所述劑型在口服給藥后的第一小時內提供約15％至約30％非甾體抗炎藥的速釋。
67.一種提供藥用活性物質緩釋的方法，所述方法包括口服給予有需要的患者權利要求1的緩釋劑型。
68.一種提供藥用非甾體抗炎藥緩釋的方法，所述方法包括口服給予有需要的患者權利要求14的緩釋劑型。
69.一種提供藥用活性物質緩釋的方法，所述方法包括口服給予有需要的患者權利要求37的緩釋劑型。
70.一種提供藥用活性物質緩釋的方法，所述方法包括口服給予有需要的患者權利要求48的緩釋劑型。
71.一種提供藥用活性物質緩釋的方法，所述方法包括口服給予有需要的患者權利要求49的緩釋劑型。
72.一種提供藥用活性物質緩釋的方法，所述方法包括口服給予有需要的患者權利要求50的緩釋劑型。
73.一種提供非甾體抗炎藥緩釋的方法，所述方法包括口服給予有需要的患者權利要求63的緩釋劑型。
全文摘要
本發(fā)明提供了緩釋劑型，該緩釋劑型包含藥用活性物質及其藥學可接受鹽，且適合以可溶蝕性的固體在一段延長的時間內釋放，其中所述劑型在無藥物包衣存在的情況下提供藥用活性物質的突釋。所述劑型能以控制的速度釋放高載藥量的難溶或緩慢溶解的活性物質。用該劑型治療有需要的人類患者的方法也做了公開。
文檔編號A61K9/24GK1972666SQ200480034630
公開日2007年5月30日 申請日期2004年9月24日 優(yōu)先權日2003年9月26日
發(fā)明者E·克魯茲 申請人:阿爾扎公司