專利名稱：：阿片類與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總體上涉及用于給予藥物的固體劑型、制備所述劑型的方法及向有需要的患者提供治療藥物的方法等等。
背景技術(shù)：
：用于釋放鎮(zhèn)痛藥如阿片類鎮(zhèn)痛藥的控釋劑型是本領(lǐng)域已知的。提供相對可溶性藥物如阿片類鎮(zhèn)痛藥與相對不溶性藥物如某些非阿片類鎮(zhèn)痛藥給藥的組合產(chǎn)品較難制備，然而一些這方面劑型的制備已有報道。例如，美國專利第6,245,357號公開了一種釋放阿片類鎮(zhèn)痛藥如氫嗎啡酮或嗎啡與非阿片類鎮(zhèn)痛藥如撲熱息痛(acetaminophene)或布洛芬組合的劑型，及一種藥學上可接受的聚合物水凝膠(麥芽糊精、聚氧化烯、聚氧乙烯、羧烷基纖維素)，這種劑型具有跨越雙層內(nèi)壁與外壁的滲透壓梯度，從而吸收液體進入貯藥室形成含藥溶液或混懸液，通過水動力作用與滲透壓作用將藥物通過通道從所述劑型中釋出。所述專利描述了內(nèi)壁在調(diào)節(jié)與控制水流入所述劑型中的重要性、當致孔劑從內(nèi)壁洗提出去時內(nèi)壁隨時間的改變、及在釋藥后期內(nèi)壁補償滲透壓推動力損失的能力。所述專利還公開了一種以0至18小時給予2mg至8mg及18至24小時給予0-2mg劑量的方式給予一個單位劑量阿片類鎮(zhèn)痛藥的方法。然而，因為所述劑型在一段18至24小時的時間內(nèi)釋放阿片類與非阿片類鎮(zhèn)痛藥，所以所述劑型適合于且預期一日給藥一次，而不是一日兩次。美國專利第6.284,274號描述了一種雙層片，所述雙層片第一層包含阿片類鎮(zhèn)痛藥、聚氧化烯、聚乙烯吡咯烷酮與潤滑劑，第二層滲透推動層含有聚環(huán)氧乙烷或羧甲基纖維素。也描述了一種雙層片，其第一層含有非阿片類鎮(zhèn)痛藥與聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮與非離子表面活性劑，包括聚氧乙烯脂肪醇醚、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇棕櫚酸酯與聚氧乙烯失水山梨醇單月桂基硫酸酯。然而，阿片類與非阿片類鎮(zhèn)痛藥未合并用在雙層片中。Kao的美國專利申請公開第2003/0092724號描述了非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥合并用在緩釋層與速釋層的緩釋劑型。僅在速釋層達到非阿片類鎮(zhèn)痛藥的高載藥量。另外，這個專利申請說明活性物質(zhì)的相對釋放速度不需彼此成比例。最后，在為溶出曲線所報道的時間內(nèi)所述劑型未釋放所述鎮(zhèn)痛藥的90％，導致大量殘留藥物在所述制劑中。以O(shè)shlack的美國專利第6,387,404號為代表的一族專利描述了含有提供緩釋的包有疏水性包衣的速釋片芯的劑型。所述速釋片芯包含不溶性治療活性物質(zhì)如撲熱息痛與可溶性治療活性物質(zhì)如阿片類鎮(zhèn)痛藥的組合在緩釋劑型中?？纱虻尼尫潘俣燃s為撲熱息痛釋放速度的兩倍。另外的釋放阿片類鎮(zhèn)痛藥的劑型已被描述。例如，美國專利第5,948,787描述了嗎啡組合物與嗎啡給藥的方法，以及含有阿片類鎮(zhèn)痛藥(包括氫可酮)、聚氧化烯、PVP與非離子表面活性劑的鎮(zhèn)痛藥組合物。美國專利第6,491,945描述了含有氫可酮、羧甲基纖維素、羥丙基烷基纖維素與潤滑劑并任選地含有聚乙烯吡咯烷酮或山梨醇的組合物。美國專利第5,866,161描述了一種用含有氫可酮、聚氧化烯、羥烷基纖維素及潤滑劑的緩釋雙層片給予氫可酮的方法，其中氫可酮以每小時0.5mg至10mg的控制速度在一段30小時的時間內(nèi)釋放。美國專利申請公開第20030077320描述了一種同時含有聚氧化烯與羥烷基纖維素或羧甲基纖維素堿金屬鹽與羥丙基烷基纖維素的劑型，以及在一段20與30小時的時間內(nèi)釋放的方法。美國專利第5,866,164號描述了一種在第一層含有阿片類鎮(zhèn)痛藥并在第二層含有阿片類拮抗劑的組合物。美國專利第5,593,695描述了嗎啡組合物與一種嗎啡給藥的方法。美國專利第5,529,787號描述了用在藥物層包含羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮與潤滑劑且在第二層滲透推動層含有聚氧化烯、滲透劑、羥烷基纖維素與潤滑劑的雙層組合物給予氫嗎啡酮的組合物與方法。美國專利第5,702,725號描述了含有氫嗎啡酮的組合物與給藥氫嗎啡酮的方法，所述組合物包含聚氧化烯、聚乙烯吡咯烷酮、潤滑劑與推動層。美國專利第5,914,131描述了含有氫嗎啡酮的劑型，產(chǎn)生氫嗎啡酮治療的方法與提供氫嗎啡酮血漿濃度的方法。描述了具有含聚氧化烯、聚乙烯吡咯烷酮、潤滑劑的藥物層與推動層的具體劑型。氫嗎啡酮以1-14小時內(nèi)釋放55-58％與0-24小時內(nèi)釋放80-100％的釋放速度被釋放。美國專利第5,460,826號描述了含有嗎啡的劑型與給藥嗎啡的方法，所述劑型包括含有嗎啡、聚氧化烯、聚乙烯吡咯烷酮、潤滑劑的藥物組合物層與推動層。美國專利申請公開第2003/0224051號描述了一天給藥一次的羥考酮控釋劑型。WO03/092648描述一天給藥一次控制釋放羥考酮的劑型，其中所述化合物以相同的速度釋放以使從片芯的平均每小時釋放速度變化正負不超過前后平均每小時釋放速度的約10％、25％或30％。WO03/101384描述了一天給藥一次的羥考酮控釋口服劑型。WO01/032148描述了描述為適合一天給藥兩次的氫可酮制劑。在上述方法中沒一種方法描述了每日給藥兩次能夠以成比例的速度向有需要的患者同時提供撲熱息痛與氫可酮兩者的緩釋的高載藥量劑型。發(fā)明概述相應(yīng)地，本發(fā)明的主要目的是通過用在一段延長的時間內(nèi)給予阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的緩釋劑型提供藥物釋放的新方法與劑型來解決前面提到的本領(lǐng)域的需要。本發(fā)明的一個目的是提供可生物利用的阿片與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的制劑，具體地說，為氫可酮與撲熱息痛，所述制劑用比現(xiàn)有可用的速釋制劑較少的給藥次數(shù)提供鎮(zhèn)痛藥。本發(fā)明還有一個目的是提供一種口服給藥的氫可酮與撲熱息痛的藥用劑型，所述劑型適合一天兩次給藥。本發(fā)明還有一個目的是提供氫可酮與撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的口服劑型，所述劑型可在一天兩次的基礎(chǔ)上給藥，且提供對哺乳動物特別是人類疼痛的有效治療。本發(fā)明還有一個目的是控制患者的中度至重度疼痛，這類患者需要超過幾天的連續(xù)不斷的阿片類藥物治療，方法是給予提供與每日兩次給藥一致的藥動學參數(shù)的氫可酮與撲熱息痛的制劑。本發(fā)明還有一個目的是提供每日兩次給藥的含有阿片類與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛藥劑型，尤其是氫可酮與撲熱息痛，以便減小不合格劑量(misseddoses)的危險，從而減小突破性疼痛(breakthroughpain)的頻率與嚴重程度并將患者焦慮的來源最小化，提供改善的生活質(zhì)量。本發(fā)明還有一個目的是向患者提供疼痛治療，所述治療提供充足的阿片類與非阿片類鎮(zhèn)痛藥血漿水平從而在給藥后1小時內(nèi)提供疼痛強度的減小，并提供充足的阿片類與非阿片類鎮(zhèn)痛藥血漿水平從而提供在給藥間隔后期時間的疼痛緩解，在給藥間隔有可能患者可能經(jīng)歷突破性疼痛。本發(fā)明還有一個目的是提供每日兩次的控釋劑型，所述劑型提供顯示兩種組分釋放的血漿濃度曲線，所述釋放的特征為阿片類與非阿片類鎮(zhèn)痛藥(例如氫可酮與撲熱息痛)血漿水平相對迅速的初始上升，表現(xiàn)為在給藥后1小時內(nèi)疼痛減輕，隨后是延長的釋放提供血漿內(nèi)阿片類與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的治療有效水平，在早期與12小時給藥間期內(nèi)均提供疼痛緩解。本發(fā)明還有一個目的是利用氫可酮與撲熱息痛的控釋制劑實現(xiàn)以上的目的，所述制劑當每12小時給藥一次時，提供與每4小時給藥一次給予相似劑量的速釋氫可酮與撲熱息痛所提供的相對等同的血漿濃度。本發(fā)明還有一個目的是提供氫可酮與撲熱息痛的緩釋制劑，所述制劑當每12小時給藥一次時，提供比每4小時給藥一次給予相同總劑量的速釋氫可酮與撲熱息痛所得到的那些較低的最大與較高的最小氫可酮與撲熱息痛濃度(例如較小的峰谷波動)?？紤]到以上的目的與其它目的，在某些實施方案中，本發(fā)明涉及每日兩次給藥的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥固體緩釋口服劑型，特別是氫可酮與撲熱息痛，所述劑型當給予患者時，以與其在所述劑型中各自的量成比例的速度提供每種所述阿片類鎮(zhèn)痛藥與所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥的緩釋。優(yōu)選地，所述劑型的給藥導致發(fā)生在給藥間隔早期的血漿濃度的迅速上升，以使患者在給藥后約1小時內(nèi)經(jīng)歷減小的疼痛強度，還提供充足的氫可酮與撲熱息痛血漿濃度以提供在給藥間隔后期的疼痛緩解，此時患者可能預計發(fā)生突破性疼痛。提供每日兩次給予人類患者提供疼痛緩解的緩釋劑型。所述緩釋劑型包含速釋組分與緩釋組分，其中速釋組分與緩釋組分共同含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥，其中非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20與約100倍重量之間，并且緩釋組分以彼此成比例的速度提供每種阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的緩釋。在某些實施方案中，非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20與約40倍重量之間。在特定的實施方案中，非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約27與約34倍重量之間。在優(yōu)選的實施方案中，非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛，阿片類鎮(zhèn)痛藥為重酒石酸氫可酮。在某些實施方案中，所述劑型包含撲熱息痛載藥量至少為60％重量，更典型地在約75％至約95％重量之間。在另一個實施方案中，所述緩釋劑型包含含有治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛藥組合物；一種提供足以提供人類患者血漿中最初峰濃度的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的初始釋放的方法；一種提供持續(xù)達約12小時的第二次釋放以提供足以提供約12小時的持續(xù)疼痛緩解的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的持續(xù)血漿濃度的方法，其中所述方法還提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的成比例釋放。在另一個實施方案中，提供了一種適合每日兩次口服給予人類患者以有效緩解疼痛的控釋劑型，所述劑型包含含相對重量比在約27與約34之間的治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛藥組合物；提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥控釋的機理。優(yōu)選地，非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的釋放速度彼此成比例。在另外又一個實施方案中，一種阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的雙層劑型被提供用于每日兩次口服給予人類患者，所述劑型包含含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物層；含有高分子量聚合物的非藥物層，所述非藥物層在吸水時以可溶蝕性組合物提供阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的緩釋；提供水進入所述劑型的控制速度的半透膜；與位于藥物層與半透膜之間的流動促進層。在另一個實施方案中，一種緩釋劑型被提供用于每日兩次口服給藥，所述劑型包含含有高載藥量的相對不溶的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與較小量的相對可溶的阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物組合物；在吸收存在于使用環(huán)境的水時膨脹的可膨脹性組合物；緩和可膨脹性組合物吸水速度的速控膜；其中所述緩釋劑型在一段延長的時間內(nèi)提供所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥與所述阿片類鎮(zhèn)痛藥的成比例釋放。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型包含(1)形成腔室并包括在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室內(nèi)且毗連出口孔的含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物層；(3)包含在腔室內(nèi)且位于出口孔遠側(cè)端的推動移位層(pushdisplacementlayer)；(4)在半透性壁內(nèi)表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層(flow-promotinglayer)；且所述劑型在使用環(huán)境與水接觸后提供阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度達約12小時。優(yōu)選地，藥物層含有非阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量至少為60％重量，在某些實施方案中，藥物層含有非阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約75％與約95％重量之間，在其它實施方案中，藥物層含有非阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約80％與約85％重量之間。優(yōu)選地，藥物層含有阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約1％與約10％重量之間，在某些實施方案中，藥物層含有阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約2％與約6％重量之間。非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量通常在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20與約100倍重量之間，更典型地在約20與約40倍重量之間，最典型地在約27與34倍重量之間。優(yōu)選地，所述劑型以彼此成比例的速度釋放阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥，且所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境。阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度為零級或上升的。在某些實施方案中，阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度維持約6小時至約10小時，在一個優(yōu)選的實施方案中，阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度維持約8小時。在另外的實施方案中，所述劑型還包含藥物包衣層，所述藥物包衣層包含足以在有需要的患者體內(nèi)提供鎮(zhèn)痛作用的治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥。藥物包衣層可包含約60％至約96.99％重量的撲熱息痛，更典型地，藥物包衣層包含約75％至約89.5％重量的撲熱息痛。藥物包衣層可包含約0.01％至約25％重量的重酒石酸氫可酮，更優(yōu)選地約0.5％至約15％重量的重酒石酸氫可酮，甚至更優(yōu)選地約1％至約3％重量的重酒石酸氫可酮。在特定的實施方案中，所述緩釋劑型顯示阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放率為0.75小時后釋放約19％至約49％，3小時后釋放約40％至約70％，6小時后釋放至少約80％。在另外的實施方案中，所述劑型顯示阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放率為0.75小時后釋放約19％至約49％，3小時后釋放約35％至約65％，8小時后釋放至少約80％。在其它又一些實施方案中，所述劑型顯示阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放率為0.75小時后釋放約19％至約49％，4小時后釋放約35％至約65％，10小時后釋放至少約80％。在某些實施方案中，阿片類鎮(zhèn)痛藥選自氫可酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、可待因、或羥考酮、或其藥學上可接受的鹽，非阿片類鎮(zhèn)痛藥優(yōu)選撲熱息痛。在一個優(yōu)選的實施方案中，非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛，阿片類鎮(zhèn)痛藥為重酒石酸氫可酮。在另外的實施方案中，描述了使用所述劑型的方法。提供人類患者血漿中有效阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥濃度來治療疼痛的方法，治療人類患者疼痛的方法，提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥持續(xù)釋放的方法，提供有效量鎮(zhèn)痛藥組合物來治療有需要的人類患者疼痛的方法被提供。在一個實施方案中，所述方法包含口服給予人類患者一種含有速釋組分與緩釋組分的緩釋劑型，其中速釋組分與緩釋組分共同含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥，其中非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20與約100倍重量之間，且緩釋組分以彼此成比例的速度提供每種阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的緩釋。在特定的實施方案中，非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20與約40倍重量之間，且在另外的實施方案中，非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約27與約34倍重量之間。在優(yōu)選的實施方案中，非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛，阿片類鎮(zhèn)痛藥為重酒石酸氫可酮。在某些實施方案中，所述劑型包含撲熱息痛載藥量至少為60％重量，且更典型地在約75％至約95％重量之間。在另外的實施方案中，所述方法包含口服給予一種含有鎮(zhèn)痛藥組合物的緩釋劑型，所述組合物包含治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥；一種提供足以在人類患者血漿中提供最初峰濃度的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的初始釋放的方法；與一種提供持續(xù)達約12小時的第二次釋放以提供足以提供約12小時的持續(xù)疼痛緩解的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的持續(xù)血漿濃度的方法，其中所述方法還提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的成比例釋放。在另外的實施方案中，所述方法包含口服給予一種適合每日兩次口服給藥的緩釋劑型于人類患者以有效緩解疼痛，所述劑型包含含相對重量比在約20與約40或約27與約34之間的治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛藥組合物；提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥控釋的機理，其中非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的釋放速度彼此成比例。在另外又一個實施方案中，所述方法包含口服給予一種適合每日兩次口服給藥的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的雙層劑型于人類患者，所述劑型包含含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物層；含有高分子量聚合物的非藥物層，所述非藥物層在吸水時以可溶蝕性組合物提供阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的緩釋；提供水進入所述劑型的控制速度的半透膜；與位于藥物層與半透膜之間的流動促進層。在另一個實施方案中，所述方法包含口服給予一種適合每日兩次口服給藥的緩釋劑型，所述劑型包含含有高載藥量的相對不溶的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與較小量的相對可溶的阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物組合物；在吸收存在于使用環(huán)境的水時膨脹的可膨脹性組合物；緩和可膨脹性組合物吸水速度的速控膜；其中所述緩釋劑型在一段延長的時間內(nèi)提供所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥與所述阿片類鎮(zhèn)痛藥的成比例釋放。優(yōu)選從所述劑型中釋放的非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量(為所述劑型中總量的百分數(shù)的累積釋放)為釋放的阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20％以內(nèi)。在另外的實施方案中，從所述劑型中釋放的非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量為釋放的阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約10％以內(nèi)，或約5％以內(nèi)。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述方法包含在每日兩次的基礎(chǔ)上口服給予人類患者一種口服緩釋劑型，所述劑型包含(1)形成腔室并包括一個在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室內(nèi)且毗連出口孔的含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物層；(3)包含在腔室內(nèi)且位于出口孔遠側(cè)端的推動移位層；(4)在半透性壁內(nèi)表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層；其中所述劑型在使用環(huán)境與水接觸后提供阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度達約12小時。在另外一個實施方案中，本發(fā)明包括一種提供有效量的鎮(zhèn)痛藥組合物治療有需要的人類患者的疼痛的方法，所述方法包含口服給予有需要的患者一種高載藥量劑型，所述劑型包括包含在藥物層內(nèi)的有效劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥與滲透推動組合物，其中所述藥物層與推動組合物被水可透過而所述鎮(zhèn)痛藥不可透過的至少部分半透性的壁包圍，與一個在所述壁內(nèi)用于從所述劑型釋放所述鎮(zhèn)痛藥組合物的釋藥孔(exitmeans)，其中在釋放過程中，水通過至少部分半透性的壁進入所述劑型中致使?jié)B透推動組合物膨脹并推動藥物層通過釋藥孔，其中所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境，且其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥在一段達約12小時的持續(xù)的時間內(nèi)以一種控制的速度釋放，提供治療有效劑量給有需要的患者。在另外又一個實施方案中，一種在人類患者血漿內(nèi)提供阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥有效濃度治療疼痛的方法被提供，所述方法包含口服給予有需要的患者一種高載藥量劑型，所述劑型包括包含在藥物層內(nèi)的有效劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥，滲透移位組合物，其中所述藥物層與移位組合物被水可透過而所述鎮(zhèn)痛藥不可透過的至少部分半透性的壁包圍，與一個在所述壁內(nèi)用于從所述劑型釋放所述鎮(zhèn)痛藥組合物的釋藥孔，其中在釋放過程中，水通過至少部分半透性的壁進入所述劑型中致使?jié)B透移位組合物膨脹并推動藥物層通過釋藥孔，其中所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境，且其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥在一段達約12小時的持續(xù)的時間內(nèi)以成比例的速度釋放。當給予人類患者時，在某些實施方案中，所述劑型產(chǎn)生一條血漿曲線，所述曲線的特征為在單劑量給藥后氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與約7.9ng/mL/mg之間。在某些其它實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮最小Cmax為約0.4ng/mL/mg至最大Cmax為約1.9ng/mL/mg與撲熱息痛最小Cmax為約2.0ng/mL/mg至最大Cmax為約10.4ng/mL/mg。在另外的實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮Cmax為約0.8±0.2ng/mL/mg與撲熱息痛Cmax為約4.1±1.1ng/mL/mg。當給予人類患者時，在某些實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮Tmax為約1.9±2.1至約6.7±3.8小時。在其它的實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮Tmax為約4.3±3.4小時。在某些實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生撲熱息痛Tmax為約0.9±0.8至約2.8±2.7小時，且在其它的實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生撲熱息痛Tmax為約1.2±1.3小時。在特定的實施方案中，當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間，撲熱息痛AUC為約28.6ng*hr/mL/mg至約59.1ng*hr/mL/mg之間。在另外的實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮最小AUC為約7.0ng*hr/mL/mg至最大AUC為約26.2ng*hr/mL/mg，撲熱息痛最小AUC為約18.4ng*hr/mL/mg至最大AUC為約79.9ng*hr/mL/mg之間。在另外又一些實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮AUC為約15.0±3.7ng*hr/mL/mg，撲熱息痛AUC為約41.1±12.4ng*hr/mL/mg。在某些實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg之間與撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與約7.9ng/mL/mg之間，并且氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間與撲熱息痛AUC為約28.6ng*hr/mL/mg至約59.1ng*hr/mL/mg之間。在其它又一些實施方案中，所述劑型在單次給藥30mg氫可酮后，產(chǎn)生氫可酮Cmax在約19.4至約42.8ng/ml之間，而在其它實施方案中，所述劑型在單次給藥30mg氫可酮后，產(chǎn)生氫可酮最小Cmax為約12.7ng/ml與最大Cmax為約56.9ng/ml。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型在單次給藥30mg氫可酮后，產(chǎn)生氫可酮Cmax在約19.6至約31ng/ml之間。在其它實施方案中，所述劑型在單次給藥1000mg撲熱息痛后，產(chǎn)生撲熱息痛Cmax在約3.0至約7.9μg/ml之間。在另外的實施方案中，所述劑型在單次給藥1000mg撲熱息痛后，產(chǎn)生撲熱息痛最小Cmax為約2.0μg/ml與最大Cmax為約10.4μg/ml。在優(yōu)選的實施方案中，所述劑型在單次給藥1000mg撲熱息痛后，產(chǎn)生撲熱息痛Cmax在約3.0至約5.2μg/ml之間。在其它的實施方案中，在單次給藥30mg氫可酮后，所述氫可酮血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積在約275至約562ng*hr/ml之間。在另外的實施方案中，在單次給藥30mg氫可酮后，所述氫可酮血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積最小值為約228ng*hr/ml與最大值為約754ng*hr/ml。在特定的實施方案中，在單次給藥1000mg撲熱息痛后，所述撲熱息痛血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積在約28.7至約57.1μg*hr/ml之間。在另外的實施方案中，在單次給藥1000mg撲熱息痛后，所述撲熱息痛血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積最小值為約22.5μg*hr/ml與最大值為約72.2μg*hr/ml。在其它又一些實施方案中，當給予人類患者時，所述劑型在單次給藥30mg氫可酮于非CYP2D6弱代謝者的人類患者后，產(chǎn)生氫嗎啡酮Cmax在約0.12至約0.35ng/ml之間。在特定的實施方案中，當給予人類患者時，在單次給藥30mg重酒石酸氫可酮后，12小時的氫可酮血漿濃度(C12)在約11.0與27.4ng/ml之間，在單次給藥1000mg撲熱息痛后，12小時的撲熱息痛血漿濃度(C12)在約0.7與2.5μg/ml之間。在另外的實施方案中，血漿濃度曲線顯示氫可酮的半峰寬值(widthhalfheightvalue)在約6.4與約19.6小時之間，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛的半峰寬值在約0.8與約12.3小時之間。在特定的實施方案中，當給予人類患者時，在口服給予含1000mg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后1小時時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛對氫可酮的重量比在約114.2與284之間。在另外的實施方案中，在口服給予含1000mg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后6小時時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛對氫可酮的重量比在約70.8與165.8之間。在其它又一些實施方案中，在口服給予含1000mg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后12小時時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛對氫可酮的重量比在約36.4與135.1之間。在另外的方面，提供一種每日兩次口服給予人類患者緩釋劑型，所述劑型包含速釋組分；與緩釋組分，其中速釋組分與緩釋組分共同提供治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥，且其中所述速釋組分與緩釋組分提供一種在單劑量給藥后在患者血漿中提供或產(chǎn)生氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與7.9ng/mL/mg之間的方法。在另外的方面，所述緩釋劑型提供一種在單劑量給藥后提供氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間且撲熱息痛AUC在約28.6ng*hr/mL/mg與約59.1ng*hr/mL/mg之間的方法。本發(fā)明另外的目的、優(yōu)勢及新穎特征將在隨后的描述中部分闡明，且通過對以下內(nèi)容的考查部分地將對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員變得顯而易見，或可通過本發(fā)明的實踐領(lǐng)會到。附圖簡述圖1為本發(fā)明一個劑型實施方案的示意圖。圖2A與2B分別舉例說明氫可酮與撲熱息痛從幾種代表性劑型中的體外累積釋放率。圖3舉例說明撲熱息痛與重酒石酸氫可酮從一種代表性劑型中的累積釋放率，顯示撲熱息痛與氫可酮從所述劑型中的成比例釋放。圖4A與4B分別舉例說明撲熱息痛與氫可酮從幾種代表性劑型中的體外累積釋放率。圖5A-D舉例說明撲熱息痛與重酒石酸氫可酮從一種T90為約8小時的代表性劑型中的體外釋放速度與累積釋放。圖6A-D舉例說明撲熱息痛與重酒石酸氫可酮從一種T90為約6小時的代表性劑型中的體外釋放速度與累積釋放。圖7A-D舉例說明撲熱息痛與重酒石酸氫可酮從一種T90為約10小時的代表性劑型中的體外釋放速度與累積釋放。圖8A與B分別舉例說明氫可酮與撲熱息痛在單次給予一種代表性劑型后與在0、4與8小時給予速釋劑型后獲得的48小時內(nèi)平均體內(nèi)血漿曲線間的比較。圖9A與B分別舉例說明以濃度或log濃度作圖，在單次給予1、2或3代表性劑型后與在0、4與8小時給予速釋劑型后體內(nèi)氫可酮血漿濃度的比較。圖10A與B分別舉例說明以濃度或log濃度作圖，在單次給予一種代表性劑型后與在0、4與8小時給予速釋劑型后體內(nèi)撲熱息痛血漿濃度的比較。圖11A與B分別舉例說明以濃度或log濃度作圖，在單次給予一種代表性劑型后與在0、4與8小時給予速釋劑型后體內(nèi)氫嗎啡酮血漿濃度的比較。圖12A與B舉例說明在給予一種代表性劑型后獲得的在患者體內(nèi)觀測到的氫可酮標準化劑量的Cmax與AUC∞平均值(±標準偏差)。圖13A與B舉例說明在給予一種代表性劑型后獲得的在患者體內(nèi)觀測到的撲熱息痛標準化劑量的Cmax與AUC∞平均值(±標準偏差)。圖14舉例說明在一種代表性劑型每12小時給藥一次與速釋劑型每4小時給藥一次的穩(wěn)態(tài)時氫可酮平均血漿濃度-時間曲線。圖15舉例說明在一種代表性劑型每12小時給藥一次與速釋劑型每4小時給藥一次的穩(wěn)態(tài)時氫可酮平均血漿谷濃度-時間曲線(±標準偏差)。圖16舉例說明在一種代表性劑型每12小時給藥一次與速釋劑型每4小時給藥一次的穩(wěn)態(tài)時撲熱息痛平均血漿濃度-時間曲線。圖17舉例說明在一種代表性劑型每12小時給藥一次與速釋劑型每4小時給藥一次的穩(wěn)態(tài)時撲熱息痛平均血漿谷濃度-時間曲線(±標準偏差)。發(fā)明詳述定義與綜述在詳述本發(fā)明前，需了解除非另外指明，否則本發(fā)明不限于特定的藥物、賦形劑、聚合物、鹽等等，因為這些可以改變。還需了解本文中所用術(shù)語僅為描述特定實施方案的目的并不用于限制本發(fā)明的范圍。應(yīng)注意如本文中與權(quán)利要求書所用，除非上下文清楚地另外規(guī)定，否則“一”包括“一或多”。因而，例如，“一種載體/載體”所指的包括兩種或更多種載體；“一種藥物/藥物”所指的包括兩種或更多種藥物，等等。如給出一個值的范圍，認為除非上下文清楚地另外規(guī)定，否則在那個范圍的上下限間的每個介于其間的值、至下限單位的十分之一，以及任何其它在那個規(guī)定的范圍內(nèi)規(guī)定的或的介于其間的值包括在本發(fā)明內(nèi)。這些較小的范圍的上下限可獨立地包括于所述較小的范圍內(nèi)，且也包括在本發(fā)明內(nèi)，受所規(guī)定范圍內(nèi)的任何不包括端點的界限值(excludedlimit)的制約。如所規(guī)定的范圍包括一個或兩個所述界限值，則排除一個或兩個包括端點的界限值(includedlimit)的范圍也包括在本發(fā)明內(nèi)。為了本文的清楚與方便，常規(guī)慣例被用來指定給藥的時間或溶出試驗的開始為零小時(t＝0小時)，并以合適的單位時間指定給藥后的時間點，如t＝30分鐘或t＝2小時等等。本文中所用的短語“上升的血漿曲線”指相對于在緊接著的前一個時間間隔內(nèi)患者血漿中的藥物量，在至少兩個連續(xù)的時間間隔內(nèi)患者血漿中特定藥物的量的增加。一般而言，在顯示上升曲線的時間間隔內(nèi)，上升的血漿曲線將增加至少約10％。本文中所用的短語“上升的釋放速度”指隨時間逐漸增加的溶出速度，這樣藥物以隨時間逐漸增加的速度溶解在使用環(huán)境的液體中，而不是保持不變或減小的速度，直到所述劑型耗盡約80％的藥物。本文中所用術(shù)語“AUC”指濃度時間曲線下面積，用梯形法與Clast/k計算，其中Clast為最后觀測到的濃度，k為計算得到的消除速度常數(shù)。本文中所用術(shù)語“AUCt”指用梯形法計算得到的至最后一個觀測濃度的濃度時間曲線下面積。本文所用術(shù)語“AUC，ss”指用梯形法計算得到的在每12小時給藥一次連續(xù)給予本發(fā)明的劑型5次后，在12小時的給藥間隔內(nèi)的濃度時間曲線下面積。本文中所用術(shù)語“突破性疼痛”指不管患者被給予通常有效量的鎮(zhèn)痛藥的事實，患者仍會經(jīng)歷的疼痛。本文中所用術(shù)語“Cmax”指Tmax處由本發(fā)明的組合物或每4小時給予的對照藥物(NORCO10mg氫可酮/325mg撲熱息痛)的口服消化產(chǎn)生的氫可酮與/或撲熱息痛的血漿濃度，分別表示為ng/mL與μg/mL。除非特別指明，Cmax指整個試驗的最大觀測濃度。本文中所用術(shù)語“Cmax/Cmax，ss”指連續(xù)每12小時給藥一次給予5次本發(fā)明的劑型后所觀測到的撲熱息痛與氫可酮最大濃度之比。本文中所用術(shù)語“Cmax/Cmin，ss”指連續(xù)每12小時給藥一次給予5次本發(fā)明的劑型后在12小時給藥間隔內(nèi)觀測到的撲熱息痛與/或氫可酮最大值與最小值之比。本文中所用術(shù)語“Cmin/Cmin，ss”指連續(xù)每12小時給藥一次給予5次本發(fā)明的劑型后在12小時給藥間隔內(nèi)觀測到的撲熱息痛與氫可酮最小值之比。術(shù)語“Cmax，ss”指連續(xù)每12小時給藥一次給予5次本發(fā)明的劑型后的最大觀測濃度。術(shù)語“Cmin，ss”指連續(xù)每12小時給藥一次給予5次本發(fā)明的劑型后在12小時給藥間隔內(nèi)的最小觀測濃度。術(shù)語“Ctrough，ss”指在連續(xù)每12小時給藥一次給予5次本發(fā)明的劑型后12小時時的觀測濃度。本文所用術(shù)語“C12”是給藥后在給藥間隔結(jié)束時(即約12小時)觀測到的氫可酮與/或撲熱息痛血漿濃度。術(shù)語動詞“釋放”與名詞“釋放”指將藥物從所述劑型中分離，其中藥物可溶于使用環(huán)境的液體中?！皠┬汀币庵敢环N包含活性藥物或其藥學上可接受的酸加成鹽的藥用組合物或裝置，所述組合物或裝置任選地包含藥理上無活性的組分，即用于生產(chǎn)與釋放活性藥物的藥學上可接受的賦形劑如聚合物、助懸劑、表面活性劑、崩解劑、溶出調(diào)節(jié)成分、粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、滲透劑、著色劑、增塑劑、包衣材料等等。本文所用術(shù)語“有效疼痛控制”指由內(nèi)科醫(yī)生所作的人類患者對鎮(zhèn)痛藥治療的反應(yīng)(所經(jīng)歷的疼痛對副作用)的客觀評價與由進行這種治療的患者所作的治療的主觀評價。本文所用術(shù)語“波動”指以100*(Cmax-Cmin)/Cavg計算的氫可酮與/或撲熱息痛血漿濃度的變化，其中Cmin與Cmax在12小時給藥間隔內(nèi)獲得，Cavg以AUC，ss被12除來計算，術(shù)語“百分數(shù)波動”指(Cmax-Cmin)/Cmin×100(對個體患者)?；颊呷后w的百分數(shù)波動被定義為(平均Cmax-平均Cmin)/平均Cmin×100。本文中所用術(shù)語“速釋”指在給藥或溶出試驗開始后的一段短時間內(nèi)，即通常在幾分鐘至1小時內(nèi)，藥物的基本上完全釋放。本文中所用短語“體內(nèi)/體外相關(guān)性”指由測定藥物從劑型中的體外釋放速度的試驗表示的藥物從劑型中的釋放與由存在于人類患者血漿內(nèi)藥物的測定表示的藥物從所述劑型到人類患者的體內(nèi)釋放之間的對應(yīng)性。本文所用“最小有效鎮(zhèn)痛濃度”指在一名指定的患者體內(nèi)實現(xiàn)至少一些疼痛緩解的藥物最小有效治療血漿水平。醫(yī)藥領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員將充分了解疼痛測量是非常主觀的且可在患者間發(fā)生大的個體變異。除另外指明，否則本文中所用術(shù)語“患者”指需要治療疾病或功能紊亂的個體患者與/或一群患者。本文所用術(shù)語“峰寬，50”指維持最大觀測濃度的50％的時間，在觀測數(shù)據(jù)點間外推濃度。本文中可互換使用的“藥學上可接受的酸加成鹽”或“藥學上可接受的鹽”，意指那些陰離子對所述鹽的毒性或藥理活性不起重要貢獻的鹽，且同樣地，它們?yōu)樗龌钚晕镔|(zhì)的堿形式的藥理等價物。對成鹽有用的藥學上可接受的酸的實例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸與扁桃酸。藥學上可接受的鹽進一步包括粘酸鹽、N-氧化物、硫酸鹽、乙酸鹽、二堿式磷酸鹽、單堿式磷酸鹽、乙酸鹽三水合物、二(七氟丁酸鹽)、二(甲基氨基甲酸鹽)、二(五氟丙酸鹽)、二(吡啶-3-甲酸鹽)、二(三氟乙酸鹽)、酒石酸氫鹽、鹽酸鹽、與硫酸鹽五水合物、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸脂十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨苯基砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、羥鈷胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、三乙基碘化物、N，N′-二芐基乙撐二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽堿鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽與普魯卡因鹽、鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、丙酸鹽、鋅鹽等等。本文中所用的術(shù)語“成比例的”(當指非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥從所述劑型中的釋放速度或釋放時)，指兩種鎮(zhèn)痛藥相對于彼此的釋放或釋放速度，其中釋放量被用所述劑型中每種鎮(zhèn)痛藥的總量標準化，速釋放量被表達為在所述劑型中存在的每種鎮(zhèn)痛藥總量的百分比。一般而言，非阿片類鎮(zhèn)痛藥或阿片類鎮(zhèn)痛藥從所述劑型中的成比例的釋放速度意指每種藥物的相對釋放速度(表達為釋放百分比)或釋放量(表達為以所述劑型中存在的總量的百分比表示的累積釋放)在其它藥物的釋放速度或釋放量的約20％以內(nèi)，更優(yōu)選地在約10％以內(nèi)，最優(yōu)選地在約5％以內(nèi)。換言之，在任何時間點，一種物質(zhì)的釋放速度(表示為所述劑型中存在的該物質(zhì)總量的百分比)不會偏離超過在相同時間點其它物質(zhì)釋放速度的約20％，更優(yōu)選地不超過約10％，最優(yōu)選地不超過約5％。本文所用術(shù)語“比值(ratio)，ss”指每12小時給藥一次給予5次本發(fā)明的劑型所產(chǎn)生的血漿濃度相對于含有5mg氫可酮與375mg撲熱息痛的速釋制劑在12小時的給藥過程內(nèi)每4小時給藥一次所產(chǎn)生的血漿濃度的比值。藥物的“釋放速度”指每個單位時間從劑型中釋放的藥物量，例如每小時釋放的藥物毫克數(shù)(mg/hr)。藥物劑型的藥物釋放速度典型地被測量為體外溶出速度，即在適當?shù)臈l件下與合適的液體內(nèi)測量的每個單位時間內(nèi)從所述劑型中釋放的藥物量。例如，溶出試驗可在置于金屬螺管樣品架內(nèi)的劑型上進行，此樣品架附在USP第VII型水浴指示器上并浸在約50ml于37℃恒溫水浴中平衡的酸化水中(pH＝3)。多份所述的釋放速度溶液被測試來測定從所述劑型中釋放的藥物量，例如，所述藥物可被測定或進樣于色譜系統(tǒng)來定量在測試間隔中的釋藥量。除非另外指明，在給藥后某一指定時間獲得的藥物釋放速度指在適當?shù)娜艹鲈囼瀸嵤┖竽骋恢付〞r間獲得的體外藥物釋放速度。釋放劑型內(nèi)指定百分比藥物的時間可定義為“Tx”值，其中“x”是釋放的藥物百分比。例如，常用的評價劑型中藥物釋放的參考量度標準為劑型中90％的藥物釋放的時間。這一量度標準定為所述劑型的“T90”。本文所用術(shù)語“急救”指給予經(jīng)歷突破性疼痛的患者的一劑鎮(zhèn)痛藥。除特別指定為“單劑量”或在“穩(wěn)態(tài)”，本文中所公開的與要求保護的藥動學參數(shù)包括單劑量與穩(wěn)態(tài)條件兩者。本文所用術(shù)語“單劑量相對值(relative)”指由本發(fā)明劑型產(chǎn)生的血漿濃度相對于由每4小時一次共給予3次的10mg氫可酮與325mg撲熱息痛產(chǎn)生的血漿濃度的比值。本文中所用術(shù)語“緩釋”指在一段許多小時的時間內(nèi)藥物從所述劑型中的釋放。通常緩釋以被給藥患者血液(例如血漿)濃度維持在治療范圍內(nèi)的速度發(fā)生，即在一段約12小時的時間內(nèi)，血液濃度在最小有效鎮(zhèn)痛濃度或“MEAC”之上但低于中毒水平。本文中所用術(shù)語“Tmax”指在給予所述劑型后過去的時間，在此時間氫可酮與/或撲熱息痛的血漿濃度達到最大血漿濃度。本文中所用短語“零級血漿曲線”指在某個時間間隔內(nèi)患者血漿中特定藥物大體上平的或不變的量。一般而言，從一個時間間隔到后繼的時間間隔零級血漿曲線將變化不超過約30％且優(yōu)選不超過約10％。本文中所用短語“零級釋放速度”指大體上不變的釋放速度，即是藥物以大體上不變的速度溶于使用環(huán)境的液體中。零級釋放速度可變化偏離平均釋放速度差不多約30％且優(yōu)選不超過約10％。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員將了解到有效止痛將依照許多因素，包括患者個體患者差異、健康狀況如腎與肝功能健全、體力活動、以及疼痛原有與相對的強度來變化。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥緩釋劑型提供了以前未實現(xiàn)的新穎的優(yōu)勢。目前公開的制劑提供高載藥量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥并顯示阿片類鎮(zhèn)痛藥(例如氫可酮)與非阿片類鎮(zhèn)痛藥(如撲熱息痛)兩者按其在所述劑型中各自的量成比例的釋放，即使藥物的物理性質(zhì)(例如它們的溶解性)彼此顯著不同。因為1小時內(nèi)的釋放量接近地與預期在使用環(huán)境立即釋放的量相似，而緩釋曲線內(nèi)的釋放量與預期在一段延長的時間內(nèi)釋放的量相似，所以釋放曲線顯示在藥物包衣層內(nèi)及所述劑型緩釋部分內(nèi)的活性物質(zhì)量與它們從所述劑型中的釋放曲線間接近的相似。例如，圖6A顯示一個優(yōu)選的實施方案的溶出曲線，并顯示重酒石酸氫可酮在溶出試驗的第1小時以大約5mg/hr的速度釋放，這與速釋藥物包衣層內(nèi)含有的且預期在給藥的第1小時內(nèi)釋放的量接近地相似。圖6C顯示撲熱息痛在溶出試驗的第1小時以大約163mg/hr的速度釋放，這與速釋藥物包衣層內(nèi)含有的且預期在給藥的第1小時內(nèi)釋放的量接近地相似。圖6B與D顯示所述活性物質(zhì)的基本上完全的釋放發(fā)生在溶出試驗間期內(nèi)。所述制劑也顯示非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥相對于彼此的成比例釋放。例如，如下文實施例4中的表8與9所示，撲熱息痛在溶出試驗開始后2、4與7小時從8小時制劑中的累積釋放分別為42％、57％與89％。重酒石酸氫可酮在相同的時間點從相同的制劑中的累積釋放分別為42％、61％與95％。因此，此制劑顯示撲熱息痛與氫可酮在彼此的0％、4％與6％之內(nèi)的成比例釋放。然而，就它們提供與本文所示相似的藥動學性質(zhì)而言，尤其是對于所公開的重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的Cmax與AUC值，顯示不成比例釋放特征的制劑落在本發(fā)明的范圍與附加的權(quán)利要求書內(nèi)。所述制劑可以以一種提供有效濃度鎮(zhèn)痛藥快速對抗存在的疼痛并提供緩釋維持足以減輕疼痛或最小化突破性疼痛的可能性達約12小時的鎮(zhèn)痛藥水平的方式給藥于人類患者。所述劑型可給藥來維持清醒時無疼痛且睡前無疼痛以提供無痛睡眠。每日兩次口服給藥于人類患者提供疼痛緩解的緩釋劑型被提供。所述緩釋劑型包含速釋組分與緩釋組分，其中速釋組分與緩釋組分共同含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥。優(yōu)選地，非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20與約100倍重量之間，在其它實施方案中，非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20與約40倍重量之間，且在其它又一些實施方案中，非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約27與約34倍重量之間。所述緩釋組分以彼此成比例的速度提供每種阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的緩釋。另外，所述速釋組分與所述緩釋組分以定量的方式提供成比例的釋放。因此，存在于速釋組分中的每種藥物大體上立速釋放給有需要的患者(例如1小時內(nèi))，存在于緩釋組分中每種藥物的量以彼此成比例的速度釋放。此外，至少90％且更優(yōu)選至少95％的每種包含于所述劑型內(nèi)的藥物在12小時的給藥間期內(nèi)釋放。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥兩者的T90均在約6與約10小時間，且最優(yōu)選所述劑型提供約8小時的T90。在一個優(yōu)選的實施方案中，非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛，阿片類鎮(zhèn)痛藥為氫可酮及其藥學上可接受的鹽，且在優(yōu)選的實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為重酒石酸鹽。在某些實施方案中，所述劑型包含撲熱息痛載藥量至少為60％重量，更典型地在約75％與約95％重量之間。在另外優(yōu)選的實施方案中，所述劑型包含速釋組分與緩釋組分，所述速釋組分與所述緩釋組分共同含有治療有效量的撲熱息痛與治療有效量的氫可酮及其藥學上可接受的鹽，且所述劑型產(chǎn)生一條血漿曲線，所述曲線特征為在單劑量給藥后氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg(每mg被給予的重酒石酸氫可酮)之間且撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與7.9ng/mL/mg(每mg被給予的撲熱息痛)之間，氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg(每mg被給予的重酒石酸氫可酮)之間且撲熱息痛AUC在約28.6ng*hr/mL/mg與約59.1ng*hr/mL/mg(每mg被給予的撲熱息痛)之間。在優(yōu)選的實施方案中，撲熱息痛與氫可酮以重量比分別在約20與約100之間，更典型地在約20與約40之間，或更優(yōu)選地在約27與34之間存在。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型含有約500±50mg撲熱息痛與15±5mg重酒石酸氫可酮，當患者被給予兩個劑型的劑量時，所述劑型在單次給藥30mg氫可酮后，產(chǎn)生氫可酮Cmax在約19.4至約42.8ng/ml之間與濃度時間曲線下面積在約275與562ng*hr/ml之間，在單次給藥1000mg撲熱息痛后，產(chǎn)生撲熱息痛Cmax在約3.0至約7.9μg/ml之間與濃度時間曲線下面積在約28.7至約57.1μg*hr/ml之間。在另一個實施方案中，所述緩釋劑型包含含有治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛藥組合物；一種提供足以在人類患者血漿中提供最初峰濃度的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的初始釋放的方法；一種提供持續(xù)達約12小時的第二次釋放以提供足以提供約12小時的持續(xù)疼痛緩解的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的持續(xù)血漿濃度的方法。所述方法還提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的成比例釋放，且至少90％且更優(yōu)選至少95％的每種包含于所述劑型內(nèi)的藥物在12小時的給藥間期內(nèi)釋放。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥兩者的T90均在約6與約10小時間，且最優(yōu)選所述劑型提供約8小時的T90。在另一個實施方案中，提供了一種適合每日兩次口服給藥于人類患者獲有效疼痛緩解的控釋劑型，所述劑型包含含相對重量比在約20與約100之間，更典型地在約20與約40之間，且在其它實施方案中在約27與約34之間的治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛藥組合物；與提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥控釋的機理。在優(yōu)選的實施方案中，非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的釋放速度彼此成比例。在另外的方面，鎮(zhèn)痛藥組合物以高載藥量包含相對不溶的非阿片類鎮(zhèn)痛藥。在另外又一個實施方案中，一種阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的雙層劑型被提供用于每日兩次口服給藥于人類患者，所述劑型包含含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物層；含有高分子量聚合物的非藥物層，所述非藥物層在吸水時以可溶蝕性組合物提供阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的緩釋；提供水進入所述劑型的控制速度的半透膜；與位于藥物層與半透膜之間的流動促進層。在另一個實施方案中，一種緩釋劑型被提供用于每日兩次口服給藥，所述劑型包含含有高載藥量的相對不溶的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與較小量的相對可溶的阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物組合物；在吸收存在于使用環(huán)境的水時膨脹的可膨脹性組合物；緩和可膨脹性組合物吸水速度的速控膜；其中所述緩釋劑型在一段延長的時間內(nèi)提供所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥與所述阿片類鎮(zhèn)痛藥的成比例釋放。相對不溶的非阿片類鎮(zhèn)痛藥的高載藥量為至少60％重量且更典型地在約75％與約95％重量之間。優(yōu)選所述劑型適合每日兩次給藥，且至少90％且更優(yōu)選至少95％的每種包含于所述劑型內(nèi)的藥物在12小時的給藥間期內(nèi)釋放。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥兩者的T90均在約6與約10小時間，且最優(yōu)選所述劑型提供約8小時的T90。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型的緩釋組分包含(1)形成腔室并包括一個在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室內(nèi)且毗連出口孔的含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物層；(3)包含在腔室內(nèi)且位于出口孔遠側(cè)端的推動移位層；(4)在半透性壁內(nèi)表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層；且所述劑型在使用環(huán)境與水接觸后提供阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度達約12小時。優(yōu)選地，藥物層含有非阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量至少為60％重量，在某些實施方案中，藥物層含有非阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約75％與約95％重量之間，在其它實施方案中，藥物層含有非阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約80％與約85％重量之間。優(yōu)選地，藥物層含有阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約1％與約10％重量之間，在某些實施方案中，藥物層含有阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約2％與約6％重量之間。非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的重量比可以被選擇以達到所述劑型中非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的所需量，通常非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的重量比可以為約20至約100。非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量更通常在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20與約40倍重量之間，或更典型地非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量更通常在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約27與約34倍重量之間。然而所述重量比也可以在較高范圍，例如對于含有7.5mg阿片類鎮(zhèn)痛藥與500mg非阿片類鎮(zhèn)痛藥的劑型，這一比值為約67。優(yōu)選地，所述劑型以彼此成比例的速度釋放阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥，且所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境。阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度為零級或上升的。在某些實施方案中，阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度維持約6小時至約10小時，在一個優(yōu)選的實施方案中，阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度維持約8小時。在另一個方面，至少90％且更優(yōu)選至少95％的每種包含于所述劑型內(nèi)的藥物在12小時的給藥間期內(nèi)釋放。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述劑型提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥兩者的T90均在約6與約10小時間，且最優(yōu)選所述劑型提供約8小時的T90。在另外的實施方案中，所述劑型還包含的速釋組分中優(yōu)選包含藥物包衣層，所述藥物包衣層包含足以在有需要的患者體內(nèi)提供鎮(zhèn)痛作用的治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥。所述藥物包衣層向所述劑型提供速釋組分，提供相對立即的鎮(zhèn)痛藥釋放給有需要的患者。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述劑型在藥物包衣層內(nèi)包含治療有效劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥，且藥物包衣層內(nèi)的量可用于立速釋放給患者。在這種實施方案中，所述緩釋劑型顯示阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放率為0.75小時后釋放約19％至約49％，3小時后釋放約40％至約70％，6小時后釋放至少約80％。在另外的實施方案中，所述劑型顯示阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放率為0.75小時后釋放約19％至約49％，3小時后釋放約35％至約65％，8小時后釋放至少約80％。在其它又一些實施方案中，所述劑型顯示阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放率為0.75小時后釋放約19％至約49％，4小時后釋放約35％至約65％，10小時后釋放至少約80％。在某些實施方案中，阿片類鎮(zhèn)痛藥選自氫可酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、可待因、或羥考酮、或其藥學上可接受的鹽，非阿片類鎮(zhèn)痛藥優(yōu)選撲熱息痛。在一個優(yōu)選的實施方案中，非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛，阿片類鎮(zhèn)痛藥為重酒石酸氫可酮。所述劑型的實施方案以及使用它們的方法在下文中被非常詳細地闡述。為治療藥物速釋的藥物包衣藥物包衣制劑在代理人案卷(AttorneyDocket)號為ARC3363P1的于2003年9月26日提交的同時待審的共有專利申請第60/506,195號中得到描述，此專利通過全文引用結(jié)合于本文。簡言之，對于某些優(yōu)選的藥物包衣，藥物包衣層可由水性包衣制劑形成并包括不溶性藥物、可溶性藥物與水溶性薄膜形成劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，包括在藥物包衣層內(nèi)的不溶性藥物為非阿片類鎮(zhèn)痛藥，撲熱息痛為特別優(yōu)選的不溶性藥物。在一個優(yōu)選實施方案中，包括于藥物包衣層內(nèi)的可溶性藥物為阿片類鎮(zhèn)痛藥，氫可酮、羥考酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、可待因與美沙酮為特別優(yōu)選的可溶性藥物。在優(yōu)選的實施方案中，藥物包衣層包括約85wt％至約97wt％的不溶性藥物，不溶性藥物載藥量為約90wt％至約93wt％的包衣層為特別優(yōu)選的。包括于藥物包衣層內(nèi)的可溶性藥物總量優(yōu)選在約0.5wt％至約15wt％的可溶性藥物范圍內(nèi)，且包括約1wt％至約3wt％可溶性藥物的藥物包衣層為最優(yōu)選的。包括于合并有可溶性與不溶性藥物的藥物包衣層的不溶性藥總量優(yōu)選在約60wt％至約96.5wt％的范圍內(nèi)，包括約75wt％至約89.5wt％不溶性藥物的藥物包衣層為更優(yōu)選的，包括約89wt％至約90wt％不溶性藥物的藥物包衣層為最優(yōu)選的。包括于藥物包衣層內(nèi)的藥物總量在約85wt％至約97wt％的范圍內(nèi)，且在優(yōu)選的實施方案中，包括于藥物包衣層內(nèi)的藥物總量在約90wt％至約93wt％的范圍內(nèi)。包括于藥物包衣層內(nèi)的薄膜形成劑為水溶的且占藥物包衣層的約3wt％至約15wt％，具有約7wt％至約10wt％薄膜形成劑的藥物包衣層為優(yōu)選的。包括于藥物包衣層內(nèi)的薄膜形成劑為水溶的且優(yōu)選地起溶解包括于藥物包衣層內(nèi)的不溶性藥物的作用。另外，包括于藥物包衣層內(nèi)的薄膜形成劑可加以選擇以使所述薄膜形成劑與一種或多種包括于藥物包衣層內(nèi)的不溶性藥物形成固態(tài)溶液。認為通過選擇一種與包括于藥物包衣層內(nèi)的一種或多種不溶性藥物中的至少一種形成固態(tài)溶液的薄膜形成劑，藥物包衣層的載藥與薄膜形成特性被提高。以分子水平溶于薄膜形成劑的藥物(固態(tài)溶液)也預期是更易于生物利用的，因為當藥物包衣層分解或溶解時，藥物釋入胃腸道并以不連續(xù)的分子出現(xiàn)在胃腸道粘膜組織上。在一個優(yōu)選的實施方案中，包括于藥物包衣層內(nèi)的薄膜形成劑為薄膜形成聚合物或包括至少一種薄膜形成聚合物的聚合物混合物。用作藥物包衣層薄膜形成劑的聚合物材料是水溶性的?？捎米魉幬锇聦拥谋∧ば纬删酆衔锏乃苄跃酆衔锊牧蠈嵗ǖ幌抻诹u丙基甲基纖維素(“HPMC”)、低分子量HPMC、羥丙基纖維素(“HPC”)(例如Klucel)、羥乙基纖維素(“HEC”)(例如Natrasol)、聚維酮共聚物(copovidone)(例如KollidoeVA64)、PVA-PEG接枝聚合物(例如KollicoatIR)及其組合。為了獲得具有使用單一薄膜形成聚合物與包括在藥物包衣層內(nèi)的藥物一起無法達到的特性的藥物包衣層，聚合物的混合物可用作薄膜形成劑。例如，HPMC與聚維酮共聚物的混合物提供了一種薄膜形成劑，這種薄膜形成劑允許既有所需的載藥特性又提供美觀且具所需物理性質(zhì)的衣層的藥物包衣層的形成。藥物包衣層也可包括增粘劑。因為藥物包衣層是包括不溶性藥物的水性包衣層，所以藥物包衣層典型地由水性混懸液制劑來包衣。然而，為了由混懸液制劑提供藥物分布大體上均勻的藥物包衣層，所述混懸液制劑應(yīng)提供包括于包衣層內(nèi)的不溶性藥物大體上均勻的分散。依據(jù)包括于藥物包衣層內(nèi)的薄膜形成劑與藥物的相對量及性質(zhì)，增粘劑可包括于藥物包衣層內(nèi)以促進包衣制劑的生成，這一包衣制劑具充足的粘度來提供大體上均勻的藥物分散且促進不溶性藥物分布大體上均勻的藥物包衣層的生成。包括于藥物包衣層內(nèi)的增粘劑優(yōu)選是水溶性的且可以是薄膜形成劑?？捎糜谒幬锇聦拥脑稣硠嵗ǖ幌抻贖PC(例如klucel)、HEC(例如Natrasol)、Polyox水溶性樹脂產(chǎn)品及其組合。包括于藥物包衣層內(nèi)的粘度增加材料的精確量將依據(jù)用于藥物包衣層的薄膜形成聚合物及藥物材料的量與類型變化。然而，如包括于藥物包衣層，增粘劑將典型地占藥物包衣層的5wt％或更少。優(yōu)選地，藥物包衣層包括2wt％或更少增粘劑，且在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物包衣層包括1wt％或更少增粘劑。藥物包衣層也可包括增加給藥后藥物包衣層崩解速度的崩解劑。因為藥物包衣層典型地包括大量不溶性藥物，藥物包衣層在給藥后可能不會如所需的那樣快速地分解或崩解。包括于包衣層內(nèi)的崩解劑是水可膨脹性材料，這種材料在崩解劑吸水膨脹時起從結(jié)構(gòu)上分解包衣層的作用?？捎糜谒幬锇聦拥谋澜鈩┌ǖ幌抻诟男缘矸?、改性纖維素與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮材料?？捎糜谒幬锇聦忧铱少徺I得到的崩解劑具體實例包括Ac-Di-Sol、Avicel與PVPXL-10。如包括于藥物包衣層內(nèi)，崩解劑典型地占包衣層達約6wt％，含約0.5wt％至約3wt％崩解劑的包衣層為優(yōu)選的，含約1wt％至約3wt％崩解劑的包衣層為特別優(yōu)選的。藥物包衣層也可包括表面活性劑以增加給藥后藥物包衣層的溶解或溶蝕速度。表面活性劑用作“潤濕”劑，允許水性液體更容易地鋪展穿過或滲透藥物包衣層。適用于藥物包衣層的表面活性劑優(yōu)選在25℃是固體。可用于藥物包衣層的表面活性劑實例包括但不限于表面活性聚合物如泊洛沙姆與普朗尼克表面活性劑。如表面活性劑包括于藥物包衣層內(nèi)，表面活性劑將典型地占藥物包衣層達約6wt％，包括約0.5wt％至約3wt％表面活性劑的包衣層為優(yōu)選的，含約1wt％至約3wt％表面活性劑的包衣層為特別優(yōu)選的。在一個藥物包衣層的實施方案中，薄膜形成劑包括聚維酮共聚物與HPMC形成的聚合物混合物。如這種聚合物混合物用作藥物包衣層的薄膜形成劑，聚維酮共聚物與HPMC的量可按需要變化，以獲得具有所需物理與載藥特性的藥物包衣層。然而，如包括于藥物包衣層的薄膜形成劑是聚維酮共聚物與HPMC的混合物形成的，聚維酮共聚物與HPMC優(yōu)選地包括在聚維酮共聚物比HPMC的wt/wt比為約0.6∶1至約0.7∶1，wt/wt比1∶1.5為最優(yōu)選的。HPMC與聚維酮共聚物的混合物提供美觀且被認為足夠堅固經(jīng)得起進一步的工藝操作與長期的貯存期的藥物包衣層。而且，認為聚維酮共聚物可起溶解包括于藥物包衣層內(nèi)的不溶性藥物的作用，提供一種包括不溶性藥物固態(tài)溶液的藥物包衣層。在一個優(yōu)選的實施方案中，藥物包衣層包括作為薄膜形成劑的HPMC與聚維酮共聚物的混合物及作為不溶性藥物的非阿片類鎮(zhèn)痛藥，優(yōu)選撲熱息痛。在另一個實施方案中，藥物包衣層包括作為薄膜形成劑的HPMC與聚維酮共聚物的混合物、不溶性非阿片類鎮(zhèn)痛藥與可溶性阿片類鎮(zhèn)痛藥。在這種實施方案的一個具體實施例中，藥物包衣層包括阿片類鎮(zhèn)痛藥如氫可酮及其藥學上可接受的鹽。包括撲熱息痛與阿片類鎮(zhèn)痛藥組合的劑型提供提供鎮(zhèn)痛、抗炎、退熱與鎮(zhèn)咳作用的組合。在又另一些實施方案中，藥物包衣層包括作為薄膜形成劑的HPMC與聚維酮共聚物的混合物、不溶性非阿片類鎮(zhèn)痛藥與可溶性阿片類鎮(zhèn)痛藥物、與粘度增加劑或崩解劑。在這種實施方案的一個具體實施例中，藥物包衣層包括在約1wt％與約2wt％之間的粘度增加劑，如HPC。在這種實施方案的另一個實施例中，藥物包衣層包括在約0.5wt％與約3wt％之間的崩解劑，且在這種實施方案的又另一個實施例中，藥物包衣層包括在約0.5wt％與約3wt％之間的表面活性劑。藥物包衣層不但能實現(xiàn)高載藥量，而且如藥物包衣層包括兩種或更多種不同的藥物時，發(fā)現(xiàn)藥物包衣層以與包括于藥物包衣層內(nèi)的所述藥物量成正比例的量釋放不同的藥物。成比例的釋放被觀察到，即使顯示出顯著不同的溶解特性的藥物，如撲熱息痛與氫可酮，包括于藥物包衣層內(nèi)。另外，本發(fā)明的藥物包衣層釋放大體上全部的包括于其中的藥物。這種釋藥特性促進可靠的與可預測的藥物釋放性能，且允許在寬的不同比率范圍釋放兩種或更多種藥物的藥物包衣制劑。在另一個方面，包衣制劑可用于提供藥物包衣層。包衣混懸液包括用于形成藥物包衣層的材料，這些材料根據(jù)材料種類溶于或混懸于一種或多種溶劑或溶液中。包括于包衣混懸液內(nèi)的一種或多種溶劑不是有機溶劑，且優(yōu)選是水性溶劑?？捎糜诎禄鞈乙旱乃匀軇┌ǖ幌抻诩兯?、pH調(diào)節(jié)了的水、酸化水、或水性緩沖液。在一個優(yōu)選的實施方案中，包括于包衣混懸液中的水性溶劑是純水USP。包衣制劑優(yōu)選是水性制劑且避免可由在配制包衣組合物中使用有機溶劑造成的潛在問題與不利。因為所述藥物包衣層包括至少一種不溶性藥物，包衣制劑用任何合適的方法被典型地制備為水性混懸液，且在優(yōu)選的實施方案中，包衣制劑被配制通過一種已知的包衣方法促進藥物包衣層的制備，如鍋包衣法、流化床包衣法、或任何其它適合提供藥物包衣層的標準包衣方法。盡管用于包衣混懸液的溶劑的精確量可根據(jù)例如包括于成品藥物包衣層內(nèi)的材料、包衣混懸液所需的包衣操作與成品藥物包衣層所需的物理特性來變化，但是包衣混懸液典型地包括達約30wt％的固體成分，包衣混懸液的剩余部分由所需的溶劑組成。一個優(yōu)選的包衣混懸液的實施方案包括約80wt％的所需水性溶劑與約20wt％的固體成分。所述包衣混懸液被配制，其粘度足夠低來促進藥物包衣層的噴霧包衣，而又足夠高來維持在包衣過程中包括于包衣混懸液內(nèi)的不溶性藥物的大體上均勻的分散。在制備包衣制劑時，載于包衣制劑內(nèi)的藥物可以微粉化的形式提供。通過減小載于包衣制劑內(nèi)藥物的粒度，可獲得表面更光滑的藥物包衣層。另外，通過減小載于包衣制劑內(nèi)藥物的粒度，當從由所述包衣制劑制備的藥物包衣層內(nèi)釋放時，藥物的溶出速度可改善，特別是如果藥物為不溶性藥物。在一個包衣制劑的實施方案中，所述包衣制劑包括平均粒度小于100微米的微粉化藥物材料。在另一個實施方案中，所述包衣制劑包括平均粒度小于50微米的微粉化藥物材料，且在又另一個實施方案中，所述包衣制劑包括平均粒度小于10微米的微粉化藥物材料。藥物材料的微粉化可通過本領(lǐng)域中熟知的方法容易地實現(xiàn)，例如已知的砂磨機粉碎、流能磨粉碎或微量沉淀法，粒度可用任何常規(guī)的粒度測定技術(shù)測定，如沉降場流分級法(sedimentationfieldflowfractionation)、光子關(guān)聯(lián)能譜法(photoncorrelationspectroscopy)或圓盤離心法(diskcentrifugation)。溶解或混懸于包衣制劑中的固體以與藥物包衣層內(nèi)所用的相同的相對量載于所述包衣制劑中。例如，包括于包衣制劑內(nèi)的藥物占載于所述包衣制劑內(nèi)的固體的約85wt％至約97wt％。在優(yōu)選的實施方案中，包括于包衣制劑內(nèi)的藥物占載于所述包衣制劑內(nèi)的固體的約90wt％至約93wt％。包括于包衣制劑內(nèi)的薄膜形成劑占載于所述包衣制劑內(nèi)的固體的約3wt％至約15wt％，且在一個優(yōu)選的實施方案中，包括于包衣制劑內(nèi)的薄膜形成劑占載于所述包衣制劑內(nèi)的固體的約7wt％至約10wt％。如包括在內(nèi)，增粘劑將典型地占包括于包衣制劑內(nèi)的固體的5wt％或更少。其中增粘劑占固體成分2wt％或更少的包衣制劑是優(yōu)選的，且在特別優(yōu)選的實施方案中，包括于包衣制劑內(nèi)的增粘劑占包括于所述包衣制劑內(nèi)的固體的1wt％或更少。如果由所述包衣制劑形成的包衣層包括崩解劑，所述崩解劑典型地占包括于所述包衣制劑內(nèi)的固體達約6wt％。在優(yōu)選的實施方案中，崩解劑將占包括于所述包衣制劑內(nèi)的固體的約0.5wt％至約3wt％，且在特別優(yōu)選的包括崩解劑的包衣制劑實施方案中，崩解劑占包括于所述包衣制劑內(nèi)的固體的約1wt％至約3wt％。如果本發(fā)明的藥物包衣層包括表面活性劑，所述表面活性劑將典型地占包括于所述包衣制劑內(nèi)的固體達約6wt％。優(yōu)選地，如果表面活性劑包括在包衣制劑內(nèi)，所述表面活性劑將占包括于所述包衣制劑內(nèi)的固體的約0.5wt％至約3wt％，且在特別優(yōu)選的包括表面活性劑的包衣制劑實施方案中，所述表面活性劑占包括于所述包衣制劑內(nèi)的固體的約1wt％至約3wt％。含有非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥的滲透型劑型的制備OROS技術(shù)提供可調(diào)的緩釋劑型，所述緩釋劑型在使用或不使用提供藥物速釋的藥物包衣層的情況下，可提供一種或多種鎮(zhèn)痛藥的緩釋。多種類型的滲透型給藥器包括基本的滲透泵，如那些在美國專利第3,845,770號中所述的，微型滲透泵如那些在美國專利第3,995,631、4,034,756與4,111,202號中所述的，與稱為推動-擠出(push-pull)式、推動融化(push-melt)式與推動-突出(push-stick)式滲透泵的多室滲透系統(tǒng)，如那些在美國專利第4,320,759、4,327,725、4,449,983、4,765,989號與第4,940,465、6,368,626號中所述的，所有這些專利均通過引用結(jié)合于本文?？捎玫腛ROS的具體應(yīng)用優(yōu)選地包括OROSPush-StickTM系統(tǒng)。滲透型系統(tǒng)的顯著優(yōu)勢是操作基本上是不依賴于pH的，因而即便當所述劑型轉(zhuǎn)運通過胃腸道并遇到具顯著不同pH值的不同微環(huán)境時，在整個延長的時間內(nèi)操作仍以滲透性決定的速度繼續(xù)。緩釋可被提供短達幾小時或長達所述劑型在胃腸道貯留的時間。滲透型劑型利用滲透壓產(chǎn)生推動力將液體吸收入至少部分由半透性的壁形成的隔室內(nèi)，允許水但不允許藥物或滲透劑(如果有)的擴散。在這些滲透型劑型中，活性物質(zhì)貯庫典型地用活性物質(zhì)隔室形成，所述隔室根據(jù)具體情況含有固體、液體或混懸液形式的藥物，與將從胃中吸收液體，膨脹并推動活性物質(zhì)釋出所述劑型進入使用環(huán)境的親水性聚合物組成的可膨脹的“推動”隔室。在Santus與Baker(1995)，“滲透型藥物載運專利文獻綜述”，JournalofControlledRelease351-21找到這類滲透型劑型的綜述，此綜述通過引用以全文結(jié)合于本文。特別的是，以下屬于本申請受讓人ALZA公司且涉及滲透型劑型的美國專利各自以其全文結(jié)合于本文美國專利第3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,111,202、4,160,020、4,327,725、4,519,801、4,578,075、4,681,583、5,019,397、5,156,850、5,912,268、6,375,978、6,368,626、6,342,249、6,333,050、6,287,295、6,283,953、6,270,787、6,245,357與6,132,420號。所述劑型的片芯典型地包含由干燥組合物或大體上干燥的組合物組成的藥物層，所述組合物通過壓制粘合劑與鎮(zhèn)痛藥為一層，可膨脹的或推動層為第二層而形成。所用“干燥組合物”或“大體上干燥的組合物”意指形成所述劑型藥物層的組合物以塞狀狀態(tài)從所述劑型中被排出，所述組合物足夠干燥或具高粘度以便它在推動層施加的壓力下不會輕易地以液流狀態(tài)流出所述劑型。相對于推動層，藥物層自身具有很小的滲透活性，因為藥物、粘合劑與崩解劑不會很好地水化，且藥物層不會以漿狀或混懸液形式流出所述劑型。相對于藥物層以漿狀或混懸液暴露于使用環(huán)境的可選擇的滲透型劑型，所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境。因為藥物層由于高載藥量以及所載運藥物的差溶解性包括很少的滲透劑(如果有)，所以所述藥物層是可溶蝕性組合物。壓制技術(shù)是本領(lǐng)域已知的并在實施例1中舉例說明。當推動層從使用環(huán)境吸收液體時，所述可膨脹層從出口孔推出藥物層，暴露的藥物層受到溶蝕將藥物釋放入使用環(huán)境。這可從FIG.1中看到。當從所述劑型中釋出，藥物層吸水使崩解劑膨脹且可溶性物質(zhì)溶解，允許可溶蝕性固體分散且鎮(zhèn)痛藥溶于使用環(huán)境的液體中。這種“推動-突出”式制劑是一種優(yōu)選的劑型并詳述于下。一個特別的滲透型劑型的實施方案包含形成腔室并包括一個在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁，包含在腔室內(nèi)且毗連出口孔的含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物層，包含在腔室內(nèi)且位于出口孔遠側(cè)端的推動移位層，以及在半透性壁內(nèi)表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層。所述劑型在使用環(huán)境與水接觸后提供阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度達約12小時或更長。滲透型劑型的組合物一個優(yōu)選的具有“推動-突出”結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的劑型的實施方案圖示于FIG.1，圖中描述了在劑型給予患者前、釋藥過程中與活性物質(zhì)釋放后的情況。所述劑型包含形成腔室與一個出口孔的壁。在腔室內(nèi)且遠離出口孔處是推動移位層，藥物層位于腔室內(nèi)毗連出口孔。流動促進層延及至少在藥物層到所述壁的內(nèi)表面之間，且可延及所述壁的內(nèi)表面到推動移位層之間。所述劑型為高載藥量，即按藥物層的總重量在藥物層中含有60％或更多、但更通常70％或更多活性物質(zhì)，并以可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境。所述藥物層包含由阿片類鎮(zhèn)痛藥、非阿片類鎮(zhèn)痛藥與崩解劑、表面活性劑、粘合劑、與/或膠凝劑、或其混合物一起形成的組合物。粘合劑一般為對活性物質(zhì)釋放速度與控釋模式有貢獻的親水性聚合物，如羥烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚氧化烯、或聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。這些親水性聚合物的代表性實例是數(shù)均分子量在100,000至750,000的聚氧化烯，包括不限于聚環(huán)氧乙烷、聚氧甲烯(poly(methyleneoxide))、聚環(huán)氧丁烷與聚環(huán)氧己烷；數(shù)均分子量在40,000至400,000的聚羧甲基纖維素，以聚羧甲基纖維素堿金屬鹽代表，如聚羧甲基纖維素鈉、聚羧甲基纖維素鉀與聚羧甲基纖維素鋰；數(shù)均分子量在9,200至125,000的羥烷基纖維素如羥丙基纖維素，羥丙基烷基纖維素如數(shù)均分子量在9,200至125,000的羥丙基烷基纖維素，包括不限于羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素與羥丙基戊基纖維素；以及數(shù)均分子量在7,000至75,000的聚乙烯吡咯烷酮。在這些聚合物中優(yōu)選的是數(shù)均分子量在100,000-300,000的聚環(huán)氧乙烷與羥烷基纖維素。在胃環(huán)境內(nèi)溶蝕的載體，即生物溶蝕性載體，是尤其優(yōu)選的。表面活性劑與崩解劑也可用于載體中。崩解劑一般包括淀粉、粘土、纖維素、海藻酸鈉與樹膠以及交聯(lián)淀粉、纖維素與聚合物。有代表性的崩解劑包括玉米淀粉、土豆淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、硅酸鎂鋁HV(VeegumHV)、甲基纖維素、瓊脂、皂土、羧甲基纖維素、低取代羧甲基纖維素、海藻酸、瓜爾膠等等。優(yōu)選的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。示例性的表面活性劑是那些HLB值在約10-25之間的表面活性劑，如單硬脂酸聚乙二醇400、聚氧乙烯-4-失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯-20-失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯-20-失水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯-20-單月桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸鈉等等。有用的表面活性劑一般包括離子型表面活性劑，包括陰離子、陽離子與兩性離子型表面活性劑，與非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在某些實施方案中是優(yōu)選的，包括例如聚氧乙烯硬脂酸酯，如聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯12二硬脂酸酯、聚氧乙烯32二硬脂酸酯與聚氧乙烯150二硬脂酸酯及其它MyrjTM系列的表面活性劑，或其混合物。又另一組在藥物層內(nèi)有用的表面活性劑是環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷三嵌段共聚物(triblockco-polymers)，也稱為泊洛沙姆，具有通式HO(C2H4O)a(-C3H6O)b(C2H4O)a，可以以普朗尼克與泊洛沙姆的商品名購得。在這組表面活性劑中，表面活性劑分子的親水性環(huán)氧乙烷末端與疏水性中間片段環(huán)氧丙烷起溶解與混懸藥物的作用。這些表面活性劑在室溫為固體。其它有用的表面活性劑包括糖酯類表面活性劑、失水山梨醇脂肪酸酯如失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯與其它SpanTM系列的表面活性劑，甘油脂肪酸酯如甘油單硬脂酸酯，聚氧乙烯衍生物如高分子量脂肪醇的聚氧乙烯醚(例如Brij30，35，58，78及99)，聚氧乙烯硬脂酸酯(自乳化)，聚氧乙烯40山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯6山梨醇蜂蠟衍生物，聚氧乙烯20山梨醇蜂蠟衍生物，聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯50山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯23月桂基醚，聚氧乙烯2鯨蠟基醚與丁羥基茴香醚，聚氧乙烯10鯨蠟基醚，聚氧乙烯20鯨蠟基醚，聚氧乙烯2十八烷基醚，聚氧乙烯10十八烷基醚，聚氧乙烯20十八烷基醚，聚氧乙烯21十八烷基醚，聚氧乙烯20十八烯基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物如聚氧乙烯4失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇三硬脂酸酯與其它TweenTM系列的表面活性劑，磷脂及磷脂脂肪酸衍生物如卵磷脂，脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇胺，丙二醇單硬脂酸酯與單酸甘油酯，如氫化棕櫚油單甘油酯、氫化豆油單甘油酯、氫化棕櫚硬脂酸單甘油酯(hydrogenatedpalmstearinemonoglyceride)、氫化植物油單甘油酯、氫化棉籽油單甘油酯、精制棕櫚油單甘油酯、部分氫化豆油單甘油酯、棉籽油單甘油酯、葵花籽油單甘油酯、葵花籽油單甘油酯、芥花籽油單甘油酯、琥珀酰單甘油酯、乙酰單甘油酯、乙酰氫化植物油單甘油酯、乙酰氫化椰子油單甘油酯、乙酰氫化豆油單甘油酯、單硬脂酸甘油酯、氫化豆油單甘油酯(monoglycerideswithhydrogenatedsoybeanoil)、氫化棕櫚油單甘油酯(monoglycerideswithhydrogenatedpahnoil)、琥珀酰單甘油酯與單酸甘油酯(succinylatedmonoglyceridesandmonoglycerides)、單酸甘油酯與菜籽油、單酸甘油酯與棉籽油、單酸甘油酯與丙二醇單酯硬脂酰乳酰二氧化硅鈉(monoglycerideswithpropyleneglycolmonoestersodiumstearoyllactylatesilicondioxide)，二酸甘油酯，三酸甘油酯，聚氧乙烯甾酯，由辛基酚與環(huán)氧乙烷聚合生成的Triton-X系列的表面活性劑，其中商品名中的數(shù)字“100”間接與結(jié)構(gòu)中環(huán)氧乙烷單元的數(shù)目相關(guān)，(例如TritonX-100TM每個分子中具有平均N＝9.5個環(huán)氧乙烷單元，其平均分子量為625)且有或低或高分子加成化合物以較小量存在于商品中，以及與TritonX-100TM結(jié)構(gòu)相似的化合物，包括IgepalCA-630TM與NonidetP-40M(NP-40TM，N-月桂酰肌酸氨，Sigma化學公司，St.Louis，Mo.)等等。任何上述表面活性劑也可包括任選添加的防腐劑如丁羥基茴香醚與檸檬酸。另外，表面活性劑分子中的任何烴鏈可以是飽和的或不飽和的，氫化的或非氫化的。一族特別優(yōu)選的表面活性劑是泊洛沙姆表面活性劑，此類表面活性劑為a∶b∶a的環(huán)氧乙烷∶環(huán)氧丙烷∶環(huán)氧乙烷三嵌段共聚物。“a”與“b”代表聚合物鏈每個片段的單體單元的平均數(shù)目。這些表面活性劑能以各種不同分子量及不同的“a”與“b”片段值從MountOlive，NewJersey的BASF公司購得。例如，LutrolF127的分子量在9,840至14,600的范圍內(nèi)，其中“a”大約為101、“b”大約為56；LutrolF87代表6,840至8,830的分子量，其中“a”為64、“b”為37；LutrolF108代表12,700至17,400的平均分子量，其中“a”為141、“b”為44；LutrolF68代表7,680至9,510的平均分子量，其中“a”值約為80、“b”值約為27。其它的表面活性劑為糖酯類表面活性劑，其為脂肪酸的糖酯。這類糖酯類表面活性劑包括糖脂肪酸單酯、糖脂肪酸二酯、三酯、四酯或其混合物，但單酯與二酯是最優(yōu)選的。優(yōu)選地，糖脂肪酸單酯包含具有6至24個碳原子的脂肪酸，此脂肪酸可以是直鏈或支鏈的，或飽和或不飽和的C6至C24脂肪酸。C6至C24脂肪酸包括在任何次級范圍內(nèi)或組合內(nèi)的C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23及C24的脂肪酸。這些酯優(yōu)選地選自硬脂酸酯、二十二碳烷酸酯(behenates)、可可酸酯(cocoates)、花生四烯酸酯(arachidonates)、棕櫚酸酯、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、油酸酯、月桂酸酯及其混合物。優(yōu)選地，糖脂肪酸單酯包含至少一個糖單元，如蔗糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、乳糖、山梨糖、海藻糖或甲基葡萄糖。雙糖酯如蔗糖酯是最優(yōu)選的，并包括蔗糖可可酸酯，蔗糖單辛酸酯，蔗糖單癸酸酯，蔗糖單或二月桂酸酯，蔗糖單肉豆蔻酸酯，蔗糖單或二棕櫚酸酯，蔗糖單及二硬脂酸酯，蔗糖單、二或三油酸酯，蔗糖單或二亞油酸酯，蔗糖聚酯如蔗糖五油酸酯、六油酸酯、七油酸酯或八油酸酯，及混合酯如蔗糖棕櫚酸/硬脂酸酯。這些糖酯類表面活性劑特別優(yōu)選的實例包括那些Parsippany，NJ的CrodaInc公司銷售的在CrodestaF10、F50、F160及F110名下表示各種單酯、二酯及單/二酯混合物的表面活性劑包含蔗糖硬脂酸酯，這些表面活性劑用如美國專利第3,480,616號中所述的控制酯化程度的方法生產(chǎn)。這些優(yōu)選的糖酯類表面活性劑提供將流動性好且無麻點的顆粒壓片的額外益處。也可使用那些Mitsubishi公司銷售的在Ryoto糖酯名下的表面活性劑，例如在參考品種B370下的表面活性劑，它相應(yīng)于由20％單酯與80％二、三及聚酯組成的蔗糖二十二碳烷酸酯。也可使用Goldschmidt公司銷售的在“TegosoftPSE”名下的蔗糖單-及二棕櫚酸酯/硬脂酸酯。也可使用這些多種產(chǎn)品的混合物。糖酯也可與另外的不由糖衍生來的化合物一起存在于混合物中；一個優(yōu)選的實例包括ICI公司銷售的在“Arlatone2121”名下的失水山梨醇硬脂酸酯與蔗糖可可酸酯。其它糖酯包括，例如葡萄糖三油酸酯，半乳糖二、三、四或五油酸酯，阿拉伯糖二、三或四亞油酸酯或木糖二、三或四亞油酸酯，或其混合物。其它脂肪酸糖酯包括甲基葡萄糖酯包括Goldschmidt公司銷售的在Tegocare450名下的甲基葡萄糖與聚甘油-3的二硬脂酸酯。葡萄糖與麥芽糖單酯也可包括其中，如甲基O-棕櫚酰-6-D-葡萄糖苷與O-棕櫚酰-6-D-麥芽糖。某些其它的糖酯類表面活性劑包括脂肪酸與糖的氧基亞乙基化酯(oxythylenatedesters)，包括氧基亞乙基化如Amerchol公司銷售的在“GlucamateSSE20”名下的PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯。表面活性劑的資源包括固體表面活性劑，它們的性質(zhì)可在McCutcheon’s去污劑與乳化劑，國際版1979與McCutcheon’s去污劑與乳化劑，北美版1979中獲得。固體表面活性劑性質(zhì)的其它信息來源包括BASF技術(shù)通報Pluronic&Tetronic類表面活性劑1999、來自ICI美國通報0-1-10/805M的表面活性劑一般特性、與Eastman食品乳化劑通報ZM-1K1993年10月。列表于這些參考資料中的表面活性劑的一個特性是HLB值，或親水親油平衡值。這個值代表一個表面活性劑分子的相對親水性與相對疏水性。一般而言，HLB值越高表面活性劑的親水性越大，而HLB值越低疏水性越大。例如對于Lutrol分子，環(huán)氧乙烷片段代表親水性部分，環(huán)氧丙烷片段代表疏水部分。LutrolF127、F87、F108與F68的HLB值分別為22.0、24.0、27.0g與29.0。優(yōu)選的糖酯類表面活性劑提供在約3至約15范圍內(nèi)的HLB值。最優(yōu)選的糖酯類表面活性劑，CrodestaF160的特點是具有14.5的HLB值。離子型表面活性劑包括膽酸與膽酸衍生物如去氧膽酸、熊去氧膽酸、牛磺膽酸、?；侨パ跄懰?、?；蛆Z去氧膽酸及其鹽，以及陰離子表面活性劑，其最普通的例子是十二烷基(或月桂基)硫酸鈉。兩性離子或兩性表面活性劑一般包括作為陰離子的羧酸或磷酸基與作為陽離子的氨基或季銨基部分。這些表面活性劑包括例如各種多肽、蛋白、烷基甜菜堿、與天然磷脂如卵磷脂與腦磷脂、烷基-β-氨基丙酸鹽與2-烷基-咪唑啉季銨鹽，以及CHAPS系列表面活性劑(例如從Aldrich可得到的3-[3-膽酰氨基丙基)二甲基銨]-1-丙磺酸鹽水合物等等。表面活性劑典型地具有差的粘合性，因此不能壓制成堅硬耐用的片劑。而且，表面活性劑在標準溫度與條件下為液體、糊狀、或蠟狀固體的物理形式，不適合壓成片狀的口服藥用劑型。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)前面提到的表面活性劑通過增加以高劑量載運的低溶解度藥物的溶解度與潛在生物利用度而起作用。表面活性劑可以以一種表面活性劑或表面活性劑的混合物包括其中。選擇表面活性劑以便它們具有促進藥物溶出與溶解性的值。如果一種具體的藥物需要中間的HLB值，高HLB值的表面活性劑可與低HLB值的表面活性劑混合得到介于兩者之間的凈HLB值。表面活性劑根據(jù)所載運的藥物選擇，以便利用合適的HLB級別。根據(jù)所要求的必須在釋放期間，即在連續(xù)給藥之間的時間，維持的劑量水平，非阿片類鎮(zhèn)痛藥可以以每個劑型中約1毫克至約1000mg的量提供于藥物層中，更典型地約200至約600mg。在一個優(yōu)選的施方案中，所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥為500±50mg的撲熱息痛。一般而言，根據(jù)患者所經(jīng)歷的疼痛水平，所述劑型中化合物載藥量將提供給患者非阿片類鎮(zhèn)痛藥劑量范圍達約每日3000mg，更通常達約每日1000至2000mg。根據(jù)所要求的必須在釋放期間，即在連續(xù)給藥之間的時間，維持的劑量水平，阿片類鎮(zhèn)痛藥可以以每個劑型中約1毫克至約50mg的量提供于藥物層中，更典型地約10至約30mg。在一個優(yōu)選的實施方案中，阿片類鎮(zhèn)痛藥為15±5mg的氫可酮。一般而言，根據(jù)患者所經(jīng)歷的疼痛水平，所述劑型中化合物的載藥量將提供給患者阿片類鎮(zhèn)痛藥劑量范圍達約每日100mg，更通常在約每日10至60間。推動層是具有與藥物層直接或間接接觸分層排列的推動-移位組合物的可膨脹層。推動層一般包含一種聚合物，這種聚合物吸收水性或生物性液體并膨脹以推動藥物組合物通過所述裝置的釋藥孔。液體-吸收移位聚合物的代表包含選自以下的成員數(shù)均分子量為1,000,000至15,000,000的以聚環(huán)氧乙烷為代表的聚氧化烯，與數(shù)均分子量為500,000至3,500,000的其中堿金屬為鈉、鉀或鋰的聚羧甲基纖維素堿金屬鹽。推動-移位組合物制劑的另外的聚合物實例包含滲透性聚合物(osmopolymers)，這類聚合物包含形成水凝膠的聚合物，如Carbopol酸性羧基聚合物，分子量為250,000至4,000,000的與聚烯丙基蔗糖交聯(lián)的丙烯酸聚合物，也稱為羧基聚乙烯，與羧基乙烯基聚合物(carboxyvinylpolymer)；Cyanamer聚丙烯酰胺；交聯(lián)水可膨脹性茚馬來酸酐聚合物(cross-linkedwaterswellableindenemaleicanhydridepolymers)；分子量為80,000至200,000的Good-rite聚丙烯酸；由縮合的葡萄糖單元組成的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖，如二酯交聯(lián)葡聚糖(diestercross-linkedpolygluran)；等等。代表性的形成水凝膠的聚合物對簽發(fā)給Hartop的美國專利第3,865,108號、簽發(fā)給Manning的美國專利第4,002,173號、簽發(fā)給Michaels的美國專利第4,207,893號、與常用聚合物手冊，ScottandRoff，ChemicalRubberCo.，Cleveland，Ohio中的先有技術(shù)是已知的。滲透劑，也稱為滲透性溶質(zhì)與在滲透壓方面有效的物質(zhì)，顯示跨越外壁與底衣的滲透壓梯度，所述滲透劑包含選自一組由以下物質(zhì)組成的化合物的一個成員氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸氫鉀、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、無機鹽、有機鹽與糖類。流動促進層(也簡稱為底衣)與半透性壁內(nèi)表面及至少和所述壁相對的藥物層外表面是接觸關(guān)系，盡管流動促進層可，且優(yōu)選地將，延伸至包圍并接觸推動移位層的外表面。所述半透性壁典型地將包圍至少那部分與所述壁內(nèi)表面相對的藥物層外表面。流動促進層可以作為應(yīng)用在包含藥物層與推動層的壓制片芯上的包衣層而被形成。半透性的外壁包圍并包住內(nèi)部的流動促進層。流動促進層優(yōu)選地作為至少藥物層表面，且任選地為被壓制的藥物層與推動移位層的整個外表面的底衣而被形成。當所述半透性壁作為由藥物層、推動層與流動促進層形成的組合物的包衣層而被形成時，所述半透性壁與流動促進層的接觸是確定的。流動促進層通過減小半透性壁2與藥物層外表面之間的摩擦力促進藥物從本發(fā)明所述劑型中的釋放，因而允許從所述裝置中更完全的藥物釋放。尤其是在活性化合物成本高的情況下，這樣的改善呈現(xiàn)重大的經(jīng)濟優(yōu)勢，因為不必在藥物層中載過量的藥物來保證所需要的最小藥物量被釋放。流動促進層典型地可以是0.01至5mm厚，更典型地0.5至5mm厚，且它包含選自以下的成員水凝膠，明膠，低分子量聚環(huán)氧乙烷(例如小于100,000MW)，羥烷基纖維素(例如羥乙基纖維素)、羥丙基纖維素、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素與羥苯基纖維素，羥烷基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)，及其混合物。羥烷基纖維素包含數(shù)均分子量為9,500至1,250,000的聚合物。例如，數(shù)均分子量在80,000至850,000之間的羥丙基纖維素是有用的。流動促進層可以由前述材料在水性溶劑或惰性有機溶劑中的常規(guī)溶液或混懸液制備。優(yōu)選的底衣或流動促進層材料包括羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮[聚乙烯吡咯烷酮]、聚乙二醇及其混合物。更優(yōu)選的是在有機溶劑，特別是有機極性溶劑如有1-8個碳原子的低級烷醇優(yōu)選乙醇中制備的羥丙基纖維素與聚維酮的混合物，在水性溶液中制備的羥乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的混合物，以及在水性溶液中制備的羥乙基纖維素與聚乙二醇的混合物。最優(yōu)選的是，流動促進層由在乙醇中制備的羥丙基纖維素與聚維酮的混合物組成。方便的是，應(yīng)用于雙層片芯的流動促進層的重量可與流動促進層的厚度及在如本文所述的釋放速度試驗中留在劑型中的剩余藥物相關(guān)。在制造過程中，流動促進層的厚度可以通過控制在包衣操作中所用的底衣重量來控制。當流動促進層作為底衣被形成時，即通過在壓成片的雙層組合的(bilayercomposite)藥物層與推動層上包衣，底衣可以填充由壓片過程在雙層片芯上形成的表面不規(guī)則。所得光滑外表面促進在藥物分配過程中包衣的雙層組合物與半透性壁之間的滑動，這導致在給藥間隔結(jié)束時較少量的剩余藥物組合物留在所述裝置中。當流動促進層由凝膠形成材料構(gòu)成時，與使用環(huán)境的水接觸促進凝膠或凝膠狀內(nèi)層衣層的形成，此內(nèi)層衣層具有可促進與增加半透性壁與藥物層之間滑動的粘度。所述壁是一種半透性的組合物，對外部液體如水與生物性液體的通過是可透過的，對活性物質(zhì)、滲透劑、滲透性聚合物等等大體上不可透過。用于形成所述壁的選擇性半透性組合物在所述劑型壽命內(nèi)本質(zhì)上是不可溶蝕的且不溶于生物性液體中。所述壁不必全部為半透性的，但至少壁的一部分是半透性的允許液體與推動移位層接觸或相通，以使推動層在使用過程中可以吸收液體并膨脹。所述壁優(yōu)選地包含聚合物如單?；w維素、二酰化纖維素、三?；w維素，包括不限于乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、或其混合物。壁形成材料也可選自乙烯乙酸乙烯共聚物、聚乙烯、乙烯共聚物、聚烯烴包括環(huán)氧乙烷共聚物如Engage(DuPontDowElastomers)、聚酰胺、纖維素類材料、聚氨基甲酸酯、聚醚嵌段酰胺共聚物(polyetherblockedamidescopolymers)如PEBAX(ElfAtochemNorthAmerica，Inc.)、乙酸丁酸纖維素與聚乙酸乙烯。典型地，所述壁包含60％重量百分比(wt％)至100wt％的纖維素類壁形成聚合物，或所述壁可包含0.01wt％至10wt％的環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，稱為泊洛沙姆，或1wt％至35wt％的選自由羥丙基纖維素與羥丙基烷基纖維素組成的聚合物中的纖維素醚，以及5wt％至15wt％的聚乙二醇。組成所述壁的所有組分的總重量百分比等于100wt％。具代表性的形成壁的聚合物包含半透性均聚物、半透性共聚物等等。這些材料包含纖維素酯、纖維素醚與纖維素酯醚。纖維素類聚合物的脫水葡萄糖單元取代度(DS)從大于0達3，并包括3。取代度(DS)意指原來存在于脫水葡萄糖單元上被取代基團取代或轉(zhuǎn)化成另外的基團的羥基平均數(shù)目。脫水葡萄糖單元可以是部分地或全部被基團如酰基、烷酰基、烯?；?、芳?；?、烷基、烷氧基、鹵素、羰基烷基(carboalkyl)、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、半透性聚合物形成基團等等取代，其中有機部分含有從1至12個碳原子，且優(yōu)選從1至8個碳原子。所述半透性組合物典型地包括纖維素?；?，纖維素二?；?，纖維素三?；铮宜崂w維素，二乙酸纖維素，三乙酸纖維素，一、二與三烷?；w維素(mono-，di-andtri-cellulosealkanylates)，一、二與三烯基纖維素，一、二與三芳酰基纖維素等等。示例性的聚合物包括DS為1.8至2.3且乙酰基含量為32至39.9％的乙酸纖維素；DS為1至2且乙酰基含量為21至35％的二乙酸纖維素；DS為2至3且乙?；繛?4至44.8％的三乙酸纖維素；等等。更具體的纖維素聚合物包括DS為1.8且丙?；繛?8.5％的丙酸纖維素；乙?；繛?.5至7％且乙?；繛?9至42％的乙酸丙酸纖維素；乙?；繛?.5至3％、平均丙?；繛?9.2至45％、且羥基含量為2.8至5.4％的乙酸丙酸纖維素；DS為1.8、乙酰基含量為13至15％、且丁?；繛?4至39％的乙酸丁酸纖維素；乙酰基含量為2至29％、丁?；繛?7至53％、且羥基含量為0.5至4.7％的乙酸丁酸纖維素；DS為2.6至3的纖維素三酰基化物，如三戊酸纖維素、cellulosetrilamate、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素與三丙酸纖維素；DS為2.2至2.6的纖維素二酯，如二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、二辛酸纖維素、二辛酸纖維素等等；以及混合纖維素酯，如乙酸戊酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、乙酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、乙酸庚酸纖維素等等。半透性聚合物在美國專利第4,077,407中已知，它們可用在聚合物科學與技術(shù)百科全書(EncyclopediaofPolymerScienceandTechnology)，第3卷，pp.325-354，IntersciencePublishersInc.，NewYork，N.Y.(1964)中描述的方法合成。另外的形成外壁的半透性聚合物包含乙醛二甲基乙酸纖維素(celluloseacetaldehydedimethylacetate)；乙酸乙基氨基甲酸纖維素(celluloseacetateethylcarbamate)；乙酸甲基氨基甲酸纖維素(celluloseacetatemethylcarbamate)；二甲基氨基乙酸纖維素(cellulosedimethylaminoacetate)；半透性聚酰胺；半透性聚氨基甲酸酯；半透性磺化聚苯乙烯；如美國專利第3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006與3,546,142號中公開的由陰離子與陽離子共沉淀形成的交聯(lián)選擇性半透性聚合物；如Loeb等在美國專利第3,133,132中公開的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚苯乙烯磺酸鈉；半透性聚氯化乙烯基苯甲基三甲基銨；以及液體滲透性為10-5至10-2(cc.mil/cmhr.atm)的半透性聚合物，表達為跨越半透性壁的每個大氣壓的流體靜力壓與滲透壓差別。美國專利第3,845,770、3,916,899與4,160,020號及常用聚合物手冊(HandbookofCommonPolyners)，ScottandRoff，Eds.，CRCPress，Cleveland，Ohio(1971)中的所述聚合物是本領(lǐng)域已知的。所述壁也可包含流量調(diào)節(jié)劑。流量調(diào)節(jié)劑是一種加入以幫助調(diào)節(jié)液體通過所述壁的滲透性或流量的化合物。流量調(diào)節(jié)劑可以是流量增加劑或流量減小劑。所述流量調(diào)節(jié)劑可以預先選擇增加或減小液體流量。引起對液體如水的滲透性顯著增加的流量調(diào)節(jié)劑常常本質(zhì)上是親水的，而那些引起對液體如水的滲透性顯著減小的流量調(diào)節(jié)劑本質(zhì)上是疏水的。當所述壁內(nèi)含有調(diào)節(jié)劑，則壁內(nèi)調(diào)節(jié)劑的量一般為約0.01至20％重量或更多。流量調(diào)節(jié)劑可包括多羥基醇、聚(亞烷基)二醇、聚(亞烷基)二醇、亞烷基二醇的聚酯等等。典型的流量增加劑包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等等；低分子量二醇如聚丙二醇，聚丁二醇與聚戊二醇；聚亞烷基二醇如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等等；脂肪族二醇如1，3-丁二醇、1，4-環(huán)戊二醇(pentamethyleneglycol)、1，4-環(huán)己二醇(hexamethyleneglycol)等等；亞烷基三醇如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等等；酯如二丙酸乙二醇酯、丁酸乙二醇酯、二丙酸丁二醇酯、乙酸甘油酯等等。目前優(yōu)選的流量增加劑包括一組雙官能嵌段共聚物，稱為泊洛沙姆(BASF)的丙二醇的聚氧化烯烴衍生物。具代表性的流量減小劑包括被烷基或烷氧基或烷基與烷氧基同時取代的鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二(甲氧基乙基)酯、鄰苯二甲酸二甲酯與鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯，鄰苯二甲酸芳基酯如鄰苯二甲酸三苯基酯、鄰苯二甲酸丁芐酯；不溶性鹽如硫酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣等等；不溶性氧化物如二氧化鈦；粉末狀、顆粒狀及類似形態(tài)的聚合物如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯與聚砜；酯如用長鏈烷基酯化的檸檬酸酯；惰性且大體上水不滲透性填料；與以纖維素為基礎(chǔ)的壁形成材料相容的樹脂，等等?？砂ㄓ诎胪感员诓牧现薪o予所述壁柔韌性與延展性的其它材料，使所述壁脆性較小至無脆性且致使其具有抗撕強度。合適的材料包括鄰苯二甲酸酯增塑劑如鄰苯二甲酸二芐酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁辛酯、具有6至11個碳的直鏈鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異癸酯等等。增塑劑包括非鄰苯二甲酸酯類如甘油三乙酸酯、壬二酸二辛酯、環(huán)氧化樹脂酸鹽、偏苯三酸三異辛酯、偏苯三酸三異壬酯、乙酸異丁酸蔗糖、環(huán)氧化豆油等等。如壁內(nèi)含有增塑劑，則壁內(nèi)增塑劑的量為約0.01％至20％重量或更高。滲透型劑型的制造簡言之，所述劑型用以下基本步驟制造，這些步驟在下文中被非常詳細地討論。所述片芯，為由一層藥物層與一層推動移位層組成的雙層，首先被形成并用流動促進層包衣；所述包衣片芯接著干燥，雖然此步驟是任選的；然后加上半透性壁。接著用一種合適的方法(例如激光鉆孔)提供一個孔，雖然可以用提供一個在稍后時間形成的孔(一個可形成的孔)的可選方法。最后，成品劑型干燥并現(xiàn)成可用或用速釋藥物包衣層包衣。所述藥物層形成為含有非阿片類鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、粘合劑與其它組分的混合物。依照本發(fā)明的模式與方式，所述藥物層可以通過粉碎由顆粒形成，典型地為含有所述化合物的片芯，此粉碎過程產(chǎn)生用在藥物層結(jié)構(gòu)中的藥物與共存的聚合物的大小。產(chǎn)生顆粒的方法包括制粒、噴霧干燥、篩分、冷凍干燥、軋碎、研磨、流能磨研磨、微粉化與切碎來產(chǎn)生預期的微米粒度。所述工藝過程可用粉碎設(shè)備進行，如微粉磨機、流能磨、研磨機、軋制機、錘磨機、磨碎機、碾碎機、球磨機、振蕩球磨機、撞擊粉碎機、離心粉碎機、粗壓碎機與細碎機。顆粒的大小可通過篩分來確定，包括柵篩、平板篩、擺動篩、旋筒篩、搖動篩、振動篩與往復篩。制備藥物與粘合劑的所述方法與設(shè)備在制藥科學(PharmaceuticalSciences)，Remington，17thEd.，pp.1585-1594(1985)；化學工程師手冊(ChemicalEngineerHandbook)，Perry，6thEd.，pp.21-13至21-29(1984)；JournalPharmaceuticalSciences，Parrot，Vol.61，pp.813-829(1974)；與化學工程師(ChemicalEngineer)，Hixon，pp.94-103(1990)中公開。分別適合于制造用于本發(fā)明所述劑型中的壁、層、包衣與底衣的示例性溶劑包含水性與惰性有機溶劑，這些溶劑不會相反地損害用來構(gòu)成所述劑型的材料。所述溶劑廣泛地包括選自一組由以下溶劑組成的溶劑的成員水性溶劑、醇、酮、酯、醚、脂肪族烴、鹵代溶劑、脂環(huán)族、芳香族、雜環(huán)溶劑及其混合物。典型的溶劑包括丙酮、雙丙酮醇、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇單乙基醚、乙二醇單乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯化丙烯、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、異丙醚、環(huán)己烷、環(huán)辛烷、苯、甲苯、石腦油、1，4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有無機鹽如氯化鈉、氯化鈣等等的水性溶劑，及其混合物如丙酮與水、丙酮與甲醇、丙酮與乙醇、二氯甲烷與甲醇、以及二氯乙烷與甲醇。鍋包衣可方便地用于提供除了出口孔外完整的劑型。在鍋包衣系統(tǒng)中，所述壁形成組合物的底衣可以通過連續(xù)噴霧各自的組合物于包含藥物層及推動層的雙層片芯上并在旋轉(zhuǎn)包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)動來沉積得到。鍋包衣機因其商業(yè)規(guī)模上的可用性可以被使用。其它技術(shù)可以用于包衣藥物片芯。被包衣的劑型可在強制通風的爐內(nèi)或在溫度與濕度控制的爐內(nèi)干燥以除去所述劑型中的溶劑。干燥條件將在可用的設(shè)備、環(huán)境條件、溶劑、衣料、包衣厚度等等的基礎(chǔ)上常規(guī)地被選擇。其它包衣技術(shù)也可應(yīng)用。例如，所述劑型的半透性壁與底衣可在一種使用空氣懸浮方法的技術(shù)中形成。這一方法包括在空氣流中懸浮并轉(zhuǎn)動雙層片芯，內(nèi)層底衣組合物及外層半透性壁形成組合物直到在任一操作中底衣層與外層壁包衣被加于雙層片芯上。空氣懸浮方法很適合于獨立形成所述劑型的壁?？諝鈶腋》椒ㄔ诿绹鴮＠?,799,241號；J.Am.Pharm.Assoc.，Vol.48，pp.451-459(1959)；及ibid.Vol.49，pp.82-84(1960)中被描述。所述劑型也可以用Wurster空氣懸浮包衣機用例如二氯甲烷甲醇為潛溶劑包衣。Aeromatic空氣懸浮包衣機可以通過應(yīng)用潛溶劑使用。本發(fā)明的所述劑型可以通過標準技術(shù)制造。例如，所述劑型可通過濕法制粒技術(shù)制造。在濕法制粒技術(shù)中，包含第一層或藥物組合物的藥物與組分用有機溶劑，如變性無水乙醇為制粒液體混合。形成第一層或藥物組合物的組分各自通過預選的篩子并接著在混合機內(nèi)混合。形成第一層或藥物組合物的組分單獨地通過預先選定的篩并接著在混合機中徹底混合。接下來，其它包含第一層的組分可溶于部分制粒液體，如上述溶劑。然后，在混合機內(nèi)連續(xù)的混合下，后來制備的濕混合物緩慢地加入藥物混合物中。加入制粒液體直至得到濕混合物，所得濕物料混合物接著強制通過預先確定的篩子到爐盤上。所得混合物于24℃至35℃在強制通風的爐中干燥18至24小時。干燥的顆粒接著整粒。接下來，將硬脂酸鎂加入藥物顆粒中，然后放入粉碎罐中并在瓷制球磨罐中混合10分鐘。所述組合物被壓成層狀，例如，在Manesty壓片機。壓片機的速度設(shè)在20rpm且最大負荷設(shè)在2噸。第一層靠著形成第二層的組合物壓制，所得雙層片投料于Kilian干法包衣壓片機，用無藥包衣層包圍，之后是外壁溶劑包衣。在另外的制造過程中，組成面對釋藥孔的第一層的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥及其它組分混合并壓制成固體層狀物。所得層狀物具有與所述層狀物在劑型中所占面積的內(nèi)部尺寸相應(yīng)的尺寸，且也具有與和其形成接觸排列的第二層相應(yīng)的尺寸。藥物與其它組分也可通過常規(guī)方法，如球磨機粉碎、碾壓、攪拌或軋制機粉碎，用溶劑混合并混合成固體或半固體形式，接著壓制成預先選擇的形狀。接下來，可膨脹層，例如一層滲透性聚合物組合物，用同樣的方式被放置與藥物層接觸。所述藥物制劑層與滲透性聚合物層的分層可用常規(guī)的雙層壓制技術(shù)制作。所述接觸的兩層首先用流動促進底衣包衣并接著用外層半透性壁包衣?？諝鈶腋∨c空氣翻動方法包括在含有延遲形成的組合物的空氣流中懸浮與翻動壓制的接觸的第一與第二層直至第一與第二層被所述壁組合物包圍。另外的可用于提供隔室形成組合物的制造工藝包含在流化床制粒機中混合粉末組分。粉末組分在制粒機中干燥混合后，制粒液體，例如聚乙烯吡咯烷酮水溶液，噴霧到粉末上。接著被包衣的粉末在制粒機中干燥。此工藝在加入制粒液體時將所有存在其中的組分制粒。顆粒干燥后，用tote或V型-混合機將潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂混合于顆粒中。所得顆粒接著用上述方式壓片。接著流動促進層被加于所壓制的片芯上。半透性壁包衣于所壓制的片芯與/或流動促進層外表面。如美國專利第4,892,778與4,285,987號中所述，半透性壁材料溶于合適的溶劑如丙酮或氯甲烷中，接著通過成模、空氣噴霧、浸漬或涂刷溶于溶劑的壁材料溶液于所述形狀上將壁材料加于所壓制的形狀上。其它外加半透性壁的方法包括空氣懸浮法，其中如美國專利第2,799,241中所述所壓制的形狀在空氣流與壁形成材料中懸浮與翻動，以及鍋包衣技術(shù)。在所壓制的形狀上外加半透性壁后，一般需要干燥步驟，接著合適的用于活性物質(zhì)的釋藥孔必須被形成通過半透性膜。根據(jù)腔室內(nèi)活性物質(zhì)與其它組分的性質(zhì)以及所述劑型所需的釋放速度，用機械鉆孔、激光鉆孔或類似方法形成一個或多個用于活性物質(zhì)釋放的孔通過半透性膜。出口孔可在劑型制造或藥物在液體使用環(huán)境中被劑型釋放過程中被提供。用于本發(fā)明目的的用語“出口孔”包括通道、孔穴、孔、或孔。所述孔的大小在單個包括大體上整個劑型表面的大孔到一或多個選擇性位于半透性膜表面的小孔的范圍內(nèi)。出口孔可具有任何形狀，如圓形、三角形、正方形、橢圓形等等，來從劑型中釋放藥物。所述劑型可以構(gòu)建具有一個或多個以空間分離關(guān)系存在的或在所述劑型的一個或多個表面存在的出口。出口孔可以是由所述壁形成的隔室內(nèi)直徑的10％至100％，優(yōu)選從30％至100％，最優(yōu)選從50％至100％。在優(yōu)選的實施方案中，藥物層以一種可溶蝕性固體通過大小至少是100mils至所述壁形成的隔室內(nèi)直徑的100％的相對較大的孔從劑型中釋放，典型地約125mils(千分之一英寸)至約185mils，或約3.175至約4.7mm。如需要提供藥物層釋放的進一步延遲，可使用較小的孔。出口孔可用鉆孔，包括機械與激光鉆孔的方法通過外層包衣層、內(nèi)層包衣層或兩者實施形成。出口與形成出口的設(shè)備在例如美國專利第3,845,770與3,916,899號、美國專利第4,063,064號及美國專利第4,088,864號中公開。如例如美國專利第4,200,098與4,285,987號中所公開的，出口也可以是一個由一種物質(zhì)或聚合物形成的孔，這種物質(zhì)或聚合物從外層包衣層或壁或內(nèi)層包衣層溶蝕、溶解或浸提去以形成一個出口孔。適合形成一個或多個孔的具代表性的材料包含可浸提化合物，如可從所述壁浸提的流動性可除去的致孔劑，如無機與有機鹽，無機或有機氧化物，糖類，聚合物如可浸提的聚乙二醇酸或聚乳酸聚合物、凝膠狀纖絲(gelatinousfilaments)、聚乙烯醇、可浸提的多糖，糖如山梨醇。例如，一個出口或多個出口也可通過將山梨醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔羅糖、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉與甘露醇從所述壁中浸提出來而形成。另外，在一些實施方案中，如Dong等的共有美國專利第6,491,683號中所述，滲透型劑型可以是在一端或兩端打開的擠壓式管的形式。在擠壓式管的實施方案中，不必提供另外的釋藥孔。非滲透型緩釋劑型本發(fā)明的實施例不限于單一類型的具有特定藥物釋放機理的劑型。這種藥動學性質(zhì)原則上可以用如下被非常詳細地敘述的另外的非滲透型口服緩釋劑型獲得。到本申請?zhí)峤坏娜掌跒橹?，已有三種類型常用的口服控釋劑型。它們包括骨架系統(tǒng)、滲透泵與膜控技術(shù)(也指貯庫系統(tǒng))，總結(jié)于以下表1中。在藥用控釋技術(shù)手冊(HandbookofPharmaceuticalControlledReleaseTechnology)，ed.D.L.Wise，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.(2000)與控制藥物釋放、基本原理、優(yōu)化與應(yīng)用的論文(TreatiseonControlledDrugDelibery，F(xiàn)undamentals，Optimization，andApplications)，ed.A.Kydonieus，MarcelDekker，Inc.NewYork，N.Y.(1992)中也可找到這類劑型的詳細討論，每本書中的內(nèi)容據(jù)此通過引用結(jié)合于本文。表1.商業(yè)開發(fā)可行的普通口服控釋系統(tǒng)骨架系統(tǒng)骨架系統(tǒng)是本領(lǐng)域中熟知的。在骨架系統(tǒng)中，藥物被均勻地分散于與常規(guī)賦形劑一起的釋放速度控制骨架中。這種混合物典型地在壓力下壓制以生產(chǎn)片劑。藥物通過擴散與/或溶蝕從這種片劑中釋放。骨架系統(tǒng)被以上的Wise與Kydonieus詳述。在骨架系統(tǒng)中，藥物以顆粒或分子分散混合于聚合物骨架中。前者簡單地為均勻分布在骨架中的藥物顆粒的混懸，而后者為含有溶于骨架中的藥物分子的骨架。藥物釋放通過骨架系統(tǒng)的擴散與/或溶蝕發(fā)生。在親水性骨架中，有兩種涉及藥物釋放的競爭機理Fickian擴散釋放與松弛釋放(relaxationalrelaese)。擴散不是唯一的藥物從骨架中釋放的途徑；聚合物松弛后的骨架溶蝕也對整體釋放有貢獻。每部分對總體釋放的相對貢獻主要依據(jù)于所給定藥物的性質(zhì)。例如，略溶的藥物從親水性骨架中的釋放涉及通過膨脹控制擴散機理同時發(fā)生的吸水與藥物解吸附。當水穿透進入玻璃態(tài)的聚合物骨架時，聚合物膨脹且其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度下降。同時，溶解的藥物通過這種膨脹的橡膠態(tài)區(qū)域擴散進入外部的釋放介質(zhì)。這種類型的擴散與膨脹通常不遵從Fickian擴散機理。在疏水性惰性骨架系統(tǒng)，藥物分散在整個骨架中，所述骨架涉及基本上可忽略的裝置表面運動。對于均勻的整塊骨架系統(tǒng)，釋放行為可用服從于基質(zhì)-邊界條件(matrix-boundaryconditions)的Higuchi方程描述。見Higuchi，T.(1961)“藥物從以混懸狀態(tài)含藥的軟膏基質(zhì)中的釋放速度”，J.Pharm.Sci.，50847。藥物從多孔整塊骨架系統(tǒng)中的釋放涉及同時發(fā)生的環(huán)境液體穿透、藥物溶出與藥物通過間隙通路或孔的浸出。骨架中孔穴的體積與長度必須用一個更復雜的擴散方程說明。因而，與均勻的整塊骨架系統(tǒng)形成對比，藥物從多孔整塊骨架中的釋放被認為與骨架中藥物濃度直接成比例。本發(fā)明的骨架制劑包含阿片類鎮(zhèn)痛藥、非阿片類鎮(zhèn)痛藥與藥學上可接受的聚合物。優(yōu)選地，阿片類鎮(zhèn)痛藥為氫可酮及其藥學上可接受的鹽。優(yōu)選非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛。非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量從所述劑型的約60％至約95％重量變化，阿片類鎮(zhèn)痛藥的量約1％至約10％變化。優(yōu)選所述劑型包含約75％至約85％重量的撲熱息痛。所述藥學上可接受的聚合物為水溶性親水聚合物，或水不溶性疏水聚合物或非聚合物的蠟。合適的水溶性聚合物實例包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、醋酸乙烯共聚物、多糖(如海藻酸鹽、黃原膠等)、聚環(huán)氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯醚共聚物及其衍生物與混合物。合適的水不溶性聚合物包括丙烯酸酯、纖維素衍生物如乙基纖維素或乙酸纖維素，聚乙烯，甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物與高分子量聚乙烯醇。合適的蠟實例包括脂肪酸與甘油酯。優(yōu)選地，所述聚合物選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素與甲基纖維素。更優(yōu)選地，所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。最優(yōu)選地，所述聚合物為粘度在約4,000cps至約100,000cps范圍內(nèi)的高粘度羥丙基甲基纖維素。最優(yōu)選的高粘度聚合物為可從TheDowChemicalCompany購得的在商品名Methocel下的粘度約15,000cps的羥丙基甲基纖維素。所述聚合物在劑型中的量通常是變化的。本發(fā)明的組合物也典型地包括藥學上可接受的賦形劑。如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的，藥用賦形劑常規(guī)地合并用于固體劑型。加入賦形劑以使生產(chǎn)工藝更易進行且改善劑型的性能。普通的賦形劑包括稀釋劑或填充劑、潤滑劑、粘合劑等等。這些賦形劑被常規(guī)地用于本發(fā)明的劑型中。為了增加單個劑量的質(zhì)量達適合壓片的大小，加入稀釋劑或填充劑。合適的稀釋劑包括糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、高嶺土、氯化鈉、干淀粉、山梨醇等等。由于多種原因潤滑劑被加入制劑。它們在壓片與推片過程中減小顆粒與沖模壁間的摩擦力。這防止顆粒粘連在壓片沖頭上，促進片劑從壓片沖頭的推出等等。合適的潤滑劑實例包括滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂等等。助流劑也被典型地加入所述制劑中。助流劑改善顆粒的流動性。合適的助流劑實例包括滑石粉、二氧化硅與玉米淀粉。粘合劑可以加入所述制劑。如果所述劑型的生產(chǎn)使用制粒步驟時，粘合劑被典型地使用。合適的粘合劑實例包括聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，黃原膠，纖維素膠如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基纖維素，明膠，淀粉與預膠化淀粉。其它可以加入所述制劑的賦形劑包括防腐劑、抗氧劑或任何其它在制藥工業(yè)中常用的賦形劑等等。在所述制劑中所用賦形劑的量將相應(yīng)于在骨架系統(tǒng)中典型地被使用的量。賦形劑、填充劑與添加劑等等的總量是變化的。所述骨架制劑通常用本領(lǐng)域熟知的標準技術(shù)制備。例如，它們可以通過干燥混合聚合物、填充劑、非阿片類鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥與其它賦形劑后用一種合適的溶劑將混合物制粒直至得到合適的顆粒來制備。制粒用本領(lǐng)域已知的方法完成。濕顆粒在流化床干燥機內(nèi)干燥，篩分并研磨至合適大小。將潤滑劑與干燥的顆?；旌系玫阶罱K的制劑。本發(fā)明的組合物可以以片劑、小丸或可疏松地裝入膠囊的顆粒的形式口服給藥。所述片劑可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備并含有治療有用量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥與那些通過這種技術(shù)形成片劑必需的賦形劑。為了酸保護、輕松的吞咽能力及控制藥物釋放等目的，片劑與小丸可以另外包腸溶衣與其它釋放控制包衣。所述包衣可以用藥學上可接受的染料著色。染料與包衣液體中其它輔料的量可變化并將不影響所述長效片(extendedreleasetablet)的性能。包衣液體包含薄膜形成聚合物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酯或醚(如乙酸纖維素或乙基纖維素)、丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。所述包衣溶液通常為水溶液或一種還包含丙二醇、失水山梨醇單油酸酯、山梨酸、填充劑如二氧化鈦、藥學上可接受的染料的有機溶劑。貯庫聚合物系統(tǒng)Fick′s第一擴散定律可用于描述藥物從貯庫聚合物系統(tǒng)以穩(wěn)態(tài)的釋放率。藥物從這類型系統(tǒng)中的表觀零級或近零級釋放常常是許多情況下控釋劑型所需的。在開發(fā)貯庫聚合物系統(tǒng)時，常用的方法包括藥物微粒的微囊化、片劑或多微粒包衣與片劑壓制包衣。聚合物膜或壓制包衣層提供了預先確定的對藥物從貯庫中到漏槽的擴散的阻力。這種系統(tǒng)的推動力是活性分子在貯庫與漏槽間的濃度梯度。在薄膜包衣的情況下，膜提供的阻力是膜厚度與薄膜及給定環(huán)境中遷移性成分的特性的函數(shù)。藥物從薄膜包衣劑型中的釋放機理可以分類于1)藥物通過充滿溶出介質(zhì)的毛細管網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)運；2)藥物以擴散通過均勻的薄膜屏障的轉(zhuǎn)運；3)藥物通過水膨脹的薄膜的轉(zhuǎn)運；與4)藥物通過包衣基質(zhì)內(nèi)的裂紋、裂縫與不完整處的轉(zhuǎn)運。見Donbrow，M.與Friedman，M.，(1975)“乙基纖維素膜對藥物穿透滲透性的增加”，J.Pharm.Pharmacol.，27633；Donbrow，M.與Samuelov，Y.(1980)“藥物從雙層多孔膜的零級釋放從乙基纖維素、羥丙基纖維素與聚乙二醇混合物中的釋放率曲線”，J.Pharm.Pharmacol.，32463；以及Rowe，R.C.(1986)“乙基纖維素分子量對乙基纖維素與羥丙基纖維素混合膜的藥物釋放性質(zhì)的影響”，Int.J.Pharm.，2937-41。這種系統(tǒng)的實例在Oshlack的美國專利第6,387,404號中被描述。本發(fā)明的所述貯庫緩釋系統(tǒng)包含阿片類鎮(zhèn)痛藥、非阿片類鎮(zhèn)痛藥與藥學上可接受的聚合物。優(yōu)選地，阿片類鎮(zhèn)痛藥為氫可酮及其藥學上可接受的鹽。優(yōu)選非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛。非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量從所述劑型的約40％至約90％重量變化，阿片類鎮(zhèn)痛藥的量約1％至約10％變化。優(yōu)選所述劑型包含約55％至約75％重量的撲熱息痛。所述藥學上可接受的聚合物包括疏水聚合物、親水聚合物或非聚合物的釋放速度控制材料。合適的水溶性親水聚合物實例包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、醋酸乙烯共聚物、多糖(如海藻酸鹽、黃原膠等)、聚環(huán)氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯醚共聚物及其衍生物與混合物。合適的水不溶性聚合物包括丙烯酸酯、纖維素衍生物如乙基纖維素或乙酸纖維素，聚乙烯，甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物與高分子量聚乙烯醇。合適的非聚合物材料實例包括脂肪酸與甘油酯，長碳鏈脂肪酸酯，低分子量聚乙烯。優(yōu)選地，所述釋放速度控制聚合物常常選自乙基纖維素(由Colorcon得到的Surelease，由FMC得到的AquacoatECD)，甲基丙烯酸銨共聚物，甲基丙烯酸酯共聚物(由RohmAmerica得到的EudragitRL，RS，NE30D)。膜中的致孔劑常常選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素與聚乙二醇。所述聚合物在劑型中的量通常變化。本發(fā)明的組合物也典型地包括藥學上可接受的賦形劑。如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的，藥用賦形劑常規(guī)地合并用于固體劑型。加入賦形劑以使生產(chǎn)工藝更易進行且改善劑型的性能。普通的賦形劑包括稀釋劑或填充劑、潤滑劑、粘合劑等等。這些賦形劑被常規(guī)地用于本發(fā)明的劑型中。為了增加單個劑量的質(zhì)量達適合壓片的大小，加入稀釋劑或填充劑。合適的稀釋劑包括糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、高嶺土、氯化鈉、干淀粉、山梨醇等等。由于多種原因潤滑劑被加入制劑。它們在壓片與推片過程中減小顆粒與沖模壁間的摩擦力。這防止顆粒粘連在壓片沖頭上，促進片劑從壓片沖頭的推出等等。合適的潤滑劑實例包括滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂等等。助流劑也被典型地加入所述制劑中。助流劑改善顆粒的流動性。合適的助流劑實例包括滑石粉、二氧化硅。粘合劑可以加入所述制劑。如果所述劑型的生產(chǎn)使用制粒步驟時，粘合劑被典型地使用。合適的粘合劑實例包括聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，黃原膠，纖維素膠如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基纖維素，明膠，淀粉與預膠化淀粉。其它可以加入所述制劑的賦形劑包括防腐劑、增塑劑、抗氧劑或任何其它在制藥工業(yè)中常用的賦形劑等等。在所述制劑中所用賦形劑的量將相應(yīng)于在貯庫系統(tǒng)中典型地被使用的量。賦形劑、填充劑與添加劑等等的總量是變化的。片劑或珠狀形式的所述貯庫制劑通常用本領(lǐng)域熟知的標準技術(shù)制備。例如，片芯可以通過干燥混合填充劑、非阿片類鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、聚合物與其它賦形劑后用一種合適的溶劑將混合物制粒直至得到合適的顆粒來制備。制粒用本領(lǐng)域已知的方法完成。濕顆粒在流化床干燥機內(nèi)干燥，篩分并研磨至合適大小。將潤滑劑與干燥的顆?；旌系玫阶罱K的制劑。用作包衣底物的珠狀物常常用無危險的晶種(non-perilseeds)或制粒技術(shù)經(jīng)擠出/滾圓法制備。采用速度控制聚合物的片劑或珠狀物的薄膜包衣用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備，如鍋包衣或流化床包衣。其它包衣技術(shù)包括使用壓片機的壓制包衣。例如，為實現(xiàn)本發(fā)明的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的成比例釋放，進行阿片類與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的單獨包衣，隨后將它們合并于一個單一的劑型單位(片劑、膠囊)中，或可選地，使用分層片形式的片芯部分包衣。也使用薄膜或壓制包衣經(jīng)包衣骨架片芯制備所述貯庫系統(tǒng)來提供藥物從所述貯庫系統(tǒng)釋放的雙重控制。本發(fā)明的組合物可以以片劑、小丸或可疏松地裝入膠囊的顆粒的形式口服給藥。所述片劑可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備并含有治療有用量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥與那些通過這種技術(shù)形成片劑必需的賦形劑。為了酸保護、改變釋放、輕松的吞咽能力等目的，片劑與小丸可以另外包腸溶衣與其它釋放控制包衣。所述包衣可以用藥學上可接受的染料著色。染料與包衣液體中其它輔料的量可變化并將不影響所述長效片的性能。包衣液體包含薄膜形成聚合物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酯或醚(如乙酸纖維素或乙基纖維素)、丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。所述包衣溶液通常為水溶液或一種還包含丙二醇、失水山梨醇單油酸酯、山梨酸、填充劑如二氧化鈦、藥學上可接受的染料的有機溶劑。為舉例說明另外的不限于單一類型系統(tǒng)的實施方案(即滲透型劑型)，多種骨架或貯庫系統(tǒng)被設(shè)計以在臨床試驗中獲得與待測滲透型劑型等價的體內(nèi)性能。這些設(shè)計包括分層骨架片(見實施例8-12，20)，多單元骨架片(見實施例13-14)，壓制包衣骨架片(見實施例15)，與多單元貯庫片(見實施例16-19)。這些實施例也顯示撲熱息痛與氫可酮從這些另外類型的固體劑型中的釋放可通過改變制劑組成與，在一些情況下，工藝條件等來調(diào)整。技術(shù)發(fā)展水平如此以致相似的從不同類型設(shè)計中的體外藥物釋放可能不能總轉(zhuǎn)化成在人體內(nèi)的等價體內(nèi)性能。另外，已知藥物從多種類型系統(tǒng)中的釋放隨試驗方法學與條件變化，而滲透型劑型通常不受這些變化影響。因而，為了用不同類型的系統(tǒng)獲得等價的體內(nèi)性能(例如但不限于那些在實施例8-20中舉例說明的)，用如那些在實施例5-7中所述的交叉研究設(shè)計在人體內(nèi)測試所選具有與所述滲透型劑型相似的體外釋放的制劑，來確定所述制劑的體內(nèi)性能(即所導致的藥動學性質(zhì)、有效性等等)。在缺少多種系統(tǒng)的關(guān)于體外/體內(nèi)相關(guān)性信息的情況下，所述研究可能的體內(nèi)結(jié)果將包括(1)待測制劑與滲透型劑型等價；(2)待測制劑較滲透型劑型釋放活性物質(zhì)快；(3)待測制劑較滲透型劑型釋放活性物質(zhì)慢。對于結(jié)果(2)，為了實現(xiàn)體內(nèi)等價在待測制劑內(nèi)做制劑調(diào)整減慢體外釋放速度。這些調(diào)整包括但不限于增加所述制劑中釋放控制材料的比例(例如山崳酸甘油酯、乙基纖維素等等)與減少骨架中或包衣薄膜中水溶性賦形劑比例(例如乳糖、HPC等等)。對于結(jié)果(3)，為了實現(xiàn)體內(nèi)等價做制劑調(diào)整加速體外釋放速度。這些調(diào)整包括但不限于減少所述制劑中釋放控制材料的比例(例如山崳酸甘油酯、乙基纖維素等等)與增加骨架中或包衣薄膜中水溶性賦形劑比例(例如乳糖、HPC等等)。因此，實施例8-20顯示不同類型系統(tǒng)獲得一個范圍的較所述滲透型劑型相似、快或慢的體外藥物釋放速度的能力，因而在獲得能產(chǎn)生與所述滲透型劑型等價的體內(nèi)性能的劑型方面提供更大的范圍(靈活性)。非阿片類鎮(zhèn)痛藥廣泛多種的非阿片類鎮(zhèn)痛藥可與合適的阿片類鎮(zhèn)痛藥在所述劑型中合并使用在每日給藥兩次的基礎(chǔ)上提供鎮(zhèn)痛藥的緩釋給有需要的患者。尤其是可溶性差的鎮(zhèn)痛藥如撲熱息痛可以以高載藥量應(yīng)用在一段延長的時間內(nèi)提供疼痛緩解。非阿片類鎮(zhèn)痛藥的實例包括可溶性差的以撲熱息痛、氨苯甲酸鉀、氨苯甲酸鈉為例的對氨基酚衍生物。一種優(yōu)選的非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛。非阿片類鎮(zhèn)痛藥的劑量典型地為0.5mg至600mg，通常在約1mg至約1000mg的范圍內(nèi)，更典型地在約300mg與約500mg之間。阿片類鎮(zhèn)痛藥阿片類鎮(zhèn)痛藥通常包括不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、anileridne、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛英、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、氰苯雙哌酰胺、propheptazine、普魯米多、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、替利定、及其鹽與混合物。特別優(yōu)選的阿片類鎮(zhèn)痛藥包括氫可酮、氫嗎啡酮、可待因、美沙酮、羥嗎啡酮、羥考酮與嗎啡。使用方法上述劑型可以以多種方法使用。例如，所述劑型可以以在人類患者血漿中提供有效濃度的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥治療疼痛的方法，治療人類患者疼痛的方法，提供非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥緩釋的方法，提供有效量的鎮(zhèn)痛藥組合物治療有需要的人類患者的疼痛的方法等等使用。如實施例5中所詳述的，臨床試驗被進行來測定本文中所述緩釋劑型的生物利用度及其對每4小時給藥一次的速釋劑型(NORCO10/325)的生物等效性。在人類患者體內(nèi)產(chǎn)生的藥動學參數(shù)列于表2-4并在下文中進一步討論。在第一個臨床試驗，幾種代表性劑型的生物利用度及其對速釋劑型(NORCO10/325，每4小時1片給藥3次)的生物等效性被考察。具有多種釋放速度產(chǎn)生大約6、8與10小時的T90的劑型被測試。表2-4與圖8A與B舉例說明氫可酮與撲熱息痛在給予T90為約6、8與10小時的代表性劑型后與在每4小時給予含有撲熱息痛與重酒石酸氫可酮的速釋劑型后觀察到的平均體內(nèi)血漿曲線間的比較。如這些圖說明的，接受2片按實施例1的步驟所制備的三種劑型中每種劑型的志愿者顯示在零時間口服給藥后氫可酮與撲熱息痛血漿濃度的迅速升高。所述劑型產(chǎn)生血漿氫可酮與撲熱息痛血漿濃度的迅速升高，隨后是足以在一段延長的時間內(nèi)在患者血漿中提供治療有效水平的氫可酮與撲熱息痛的緩釋，適合每日兩次給藥。在氫可酮與撲熱息痛的初始釋放之后，所述劑型的緩釋提供氫可酮與撲熱息痛的連續(xù)釋放給患者。方案A、B與C中所有三種劑型均產(chǎn)生上升的氫可酮血漿曲線(見Fig.8A)，而僅方案A產(chǎn)生上升的撲熱息痛血漿曲線。由于藥物的迅速代謝，方案B與C，隨其較慢的藥物釋放速度，以產(chǎn)生零級或甚至下降的撲熱息痛血漿曲線的速度提供撲熱息痛。因而根據(jù)藥物的藥動學性質(zhì)與個體患者的代謝，上升的體外藥物釋放速度可以表明體內(nèi)上升、零級或下降的血漿曲線。就氫可酮與撲熱息痛兩者的AUC而言，因為評價生物等效性的90％置信區(qū)間包括在0.8至1.25的范圍內(nèi)，試驗方案A(6小時釋放原型(prototype))、B(8小時釋放原型)及C(10小時釋放原型)與對照方案D(NORCO)等效。就氫可酮的Cmax而言，因為評價生物等效性的90％置信區(qū)間包括在0.8至1.25的范圍內(nèi)，試驗方案A與對照方案D等效。與方案D相比，方案B與C的氫可酮Cmax中心值低16％與25％，方案A、B與C的撲熱息痛Cmax中心值低9％與13％。由所述緩釋劑型提供的Cmax減小而維持AUC水平提供一種應(yīng)該較小可能導致副作用的劑型?；赥90為8小時的劑型，在實施例6中所述的第二個臨床試驗中，所述氫可酮與撲熱息痛緩釋劑型顯示與在第一個臨床試驗中所觀測到的相似的結(jié)果。圖9-11分別顯示與在0、4與8小時給藥的速釋劑型相比，給予1、2或3代表性劑型后氫可酮、撲熱息痛與氫嗎啡酮體內(nèi)血漿濃度。如圖9與10所說明的，接受1至3片根據(jù)實施例2的步驟制備的T90為8小時的劑型的志愿者顯示在零時間口服給藥后氫可酮與撲熱息痛血漿濃度的迅速升高。由于氫可酮與撲熱息痛從藥物包衣層中的釋放，氫可酮與撲熱息痛的血漿濃度達到最初的峰值。如Fig.9與10中持續(xù)的氫可酮與撲熱息痛血漿水平所示，在氫可酮與撲熱息痛的初始釋放之后，所述劑型的緩釋提供氫可酮與撲熱息痛的連續(xù)釋放給患者。氫可酮的一個代謝物氫嗎啡酮的血漿濃度見上述討論的表2-4及Fig.11。如前，氫可酮血漿曲線在所有劑量為零級或上升的，而撲熱息痛所有劑量的血漿曲線為零級或下降的。氫嗎啡酮水平在整個給藥間隔為大體上零級的。總之，在第二個臨床試驗，所述氫可酮與撲熱息痛的緩釋劑型按1、2與3片間的比例給藥。例如，圖12與13舉例說明在此試驗過程中觀測到的氫可酮與撲熱息痛標準化劑量的Cmax與AUC∞平均值(±標準偏差)。所述氫可酮與撲熱息痛緩釋劑型Q12H的穩(wěn)態(tài)于24小時達到；在24與72小時間測得的氫可酮與撲熱息痛谷濃度中觀察到無統(tǒng)計學顯著性的單調(diào)的上升的時間效應(yīng)。因為氫可酮穩(wěn)態(tài)峰濃度較單劑量給藥后達到的峰濃度大小于50％，且撲熱息痛穩(wěn)態(tài)峰濃度較單劑量給藥后達到的峰濃度大小于25％，所以蓄積為最小。因為36與72小時氫嗎啡酮谷濃度無統(tǒng)計學顯著性差異，氫嗎啡酮在給藥的第二天中達穩(wěn)態(tài)。這些穩(wěn)態(tài)結(jié)果示于圖14-17。圖14舉例說明在一種代表性劑型每12小時給藥一次與速釋劑型每4小時給藥一次的穩(wěn)態(tài)時氫可酮平均血漿濃度-時間曲線(±標準偏差)，而圖15舉例說明穩(wěn)態(tài)時氫可酮平均血漿谷濃度-時間曲線(±標準偏差)。圖16舉例說明在一種代表性劑型每12小時給藥一次與速釋劑型每4小時給藥一次的穩(wěn)態(tài)時撲熱息痛平均血漿濃度-時間曲線(±標準偏差)，而圖17舉例說明穩(wěn)態(tài)時撲熱息痛平均血漿谷濃度-時間曲線(±標準偏差)。與每4小時給予氫可酮與撲熱息痛的速釋制劑相比，當患者被給予所述緩釋劑型時，穩(wěn)態(tài)結(jié)果顯示血漿氫可酮與撲熱息痛的減小的波動。所述結(jié)果也顯示氫可酮的峰濃度通常小于其最小濃度的兩倍，撲熱息痛的峰濃度通常小于其最小濃度的3.5倍。就AUC而言，試驗方案B(單劑量氫可酮與撲熱息痛緩釋劑型，2片)與參照方案D(NORCO，每4小時1片共3次)等效；氫可酮與撲熱息痛AUC中心值比率的90％置信區(qū)間包括在0.80至1.25的范圍內(nèi)。方案B與方案D的Cmax中心值比率估算為氫可酮0.79，撲熱息痛0.81，且兩個估算的比率均統(tǒng)計性地低于1.0。氫可酮與撲熱息痛Cmax中心值比率的90％置信區(qū)間下限落在0.80以下。再次，由所述緩釋劑型提供的Cmax減小而維持AUC水平提供一種應(yīng)該較小可能導致副作用的劑型。試驗方案E(氫可酮與撲熱息痛緩釋劑型，2片Q12H，每12小時給藥1次)與參照方案F(NORCO，1片Q4H，每4小時1次)在穩(wěn)態(tài)等效；氫可酮與撲熱息痛AUC及Cmax中心值比率的90％置信區(qū)間包括在0.80至1.25的范圍內(nèi)。這些結(jié)果顯示由所述緩釋劑型提供的在速釋參照藥物上的血漿曲線改善。Cmax的范圍可有助于在維持有效時限制阿片類組合產(chǎn)品的副作用的一面。當前速釋劑型提供可能與副作用發(fā)生聯(lián)系的較高的Cmax值。因為相同劑量的速釋產(chǎn)品可產(chǎn)生較本產(chǎn)品更大的“興奮作用”，所以通過由所述劑型產(chǎn)生的對峰濃度與濃度升高速度的限制，也可能限制組合產(chǎn)品濫用的一面。雖然限制了突破性疼痛發(fā)生的可能性與副作用，尤其是急性肝毒性，但是由所述劑型產(chǎn)生的AUC值接近AUC值的較低末端。所述劑型還提供阿片類鎮(zhèn)痛藥的平均波動小于約50％，因而在維持有效性時限制副作用發(fā)生的可能性。慣例性的思想是如血漿水平維持在最小水平之上，則所述產(chǎn)品應(yīng)該有效，如Cmax的范圍被限制在此水平之上，則副作用發(fā)生率應(yīng)該是最小化的。在發(fā)明者的知識，對于氫可酮/撲熱息痛的組合，血漿濃度與藥效學作用間的關(guān)系以前未被建立，所以在本研究前，在患者體內(nèi)測試所述劑型前，不能確定何種特定的血漿濃度曲線(Cmax，Cmin，AUC，DFL(“波動度”或“波動”)，Tmax等等)將產(chǎn)生。此外，不能確定何種血漿曲線將提供一段持續(xù)時間的所需的有效性(疼痛緩解)或減小的副作用。事實上，如速釋產(chǎn)品的血漿濃度與藥效學作用間的關(guān)系未被建立時，管理機構(gòu)要求至少一個證明安全性與有效性的試驗。本發(fā)明的一個優(yōu)勢涉及改善了的治療多種患者的疼痛的能力。疼痛控制常常涉及慢性疼痛用藥與急救用藥的組合。慢性疼痛用藥用于治療患者體內(nèi)基礎(chǔ)水平的疼痛，急救用藥用于治療突破性疼痛(“突破”由慢性疼痛用藥提供的無痛水平的疼痛)。內(nèi)科醫(yī)生治療患者的突破性疼痛通常更愿用與用于根本的慢性疼痛的藥物相同的急救用藥。這有多種原因，包括減小對藥物-藥物相互作用的關(guān)注、轉(zhuǎn)換急救用藥為疼痛治療的方便與患者整體治療的保守治療。在本發(fā)明的情況下，給予所發(fā)明劑型的內(nèi)科醫(yī)生將更愿使用包含重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的劑型為急救用藥。在一個優(yōu)選的實施方案中，急救用藥為Vicodin。關(guān)于含有重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的劑型作為急救用藥的使用需關(guān)注的一點是有一個在24小時內(nèi)應(yīng)該給予患者多少撲熱息痛的上限。那個限值通常公認為4000mg/天。例如，檢查Vicodin片中撲熱息痛的量可發(fā)現(xiàn)撲熱息痛與重酒石酸氫可酮的重量比為100∶1，推薦劑量為每4至6小時給予1至2片，24小時內(nèi)不超過8片。8片將相應(yīng)于4000mg/天的撲熱息痛。很清楚的是，對于一些患者，在未潛在地超過每天8片限值的情況下，不可能連續(xù)一整天給藥Vicodin。相應(yīng)地，在設(shè)計用于全天疼痛緩解的含有重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的劑型時，發(fā)明者認識到在仍然提供足夠的疼痛緩解時減小提供給患者的基線撲熱息痛量是所需要的。發(fā)明者出乎意料地發(fā)現(xiàn)重調(diào)整重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的量使得在所發(fā)明的劑型中含有較少的撲熱息痛與更多的重酒石酸氫可酮，并仍具有疼痛治療有效性是可能的(見實施例7)。相應(yīng)地，本文中所公開的重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的血漿水平、釋放速度、方法與劑型的有效、新穎與不顯著的一個原因是這種水平、方法與劑型在減小撲熱息痛劑量情況下提供有效性。在維持有效性同時的重調(diào)整提供了一種出人意料的好處，即在仍然低于撲熱息痛給藥的日限量的同時，含有重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的常規(guī)劑型現(xiàn)在可在治療方案中與本文中所述發(fā)明的劑型合并使用作急救用藥。在這種方式下，患者疼痛治療被改善，為本領(lǐng)域的代表與進步。相應(yīng)地，本文中所述劑型也提供治療疼痛的方法，所述方法包含給予本文中所述緩釋劑型，還包含以速釋制劑的形式如撲熱息痛或Vicodin給予有需要的患者另外的急救用藥。依據(jù)患者感覺到的疼痛，這些方法預期對治療急性與慢性疼痛兩者均有用，且可能在急性疼痛如術(shù)后疼痛治療方面特別有利。由于當按實施例5-7中所述給藥時，使用本文中所述緩釋劑型中僅1000-3000mg/天的撲熱息痛提供基線疼痛治療，所以這些方法給患者提供了增加的安全范圍。因此，本文中所述這些治療疼痛的方法對需要另外急救用藥的患者在具較大安全性的情況下提供疼痛緩解。另外，即使在缺少急救用藥的情況下，所述劑型對撲熱息痛在慢性疼痛試驗中的使用仍提供較大的安全范圍。從兩個臨床試驗獲得的藥動學結(jié)果見以下表2-5。表2顯示撲熱息痛與重酒石酸氫可酮的藥動學參數(shù)，表3顯示按單位劑量撲熱息痛與重酒石酸氫可酮計算的藥動學參數(shù)，表4顯示具有以兩個峰濃度為特征的血漿曲線的患者的藥動學參數(shù)。表5顯示由一個優(yōu)選的實施方案的多種劑型產(chǎn)生的撲熱息痛與重酒石酸氫可酮的藥動學參數(shù)。所述緩釋氫可酮與撲熱息痛制劑產(chǎn)生如上表中所示的氫可酮及其代謝物氫嗎啡酮與撲熱息痛的血漿曲線。優(yōu)選的方面在隨后的段落中被描述。在另外的方面，所述緩釋氫可酮與撲熱息痛制劑也以列于上表中的另外的藥動學值為特征。這些藥動學值可以部分地在以所述緩釋劑型相對于速釋參照藥物獲得的參數(shù)如C穩(wěn)態(tài)，max(ng/ml)，C穩(wěn)態(tài)，min(ng/ml)，Ct，min(ng/ml)，t穩(wěn)態(tài)，max(hr)，Cmax比，AUC等等；波動(％)(表達為表示為C穩(wěn)態(tài)，min百分數(shù)的C穩(wěn)態(tài)，max與C穩(wěn)態(tài)，min的差值)；T穩(wěn)態(tài)(天)及其組合的基礎(chǔ)上得到。表2.撲熱息痛與重酒石酸氫可酮的藥動學參數(shù)表3.按單位劑量撲熱息痛與重酒石酸氫可酮*計算的藥動學參數(shù)(給予的每mg重酒石酸氫可酮的Cmax為ng/mL且AUC為ng*hr/mL；給予的每mg撲熱息痛的Cmax為μg/mL且AUC為μg*hr/mL；)表4.具有以兩個峰濃度為特征的血漿曲線的患者的藥動學參數(shù)表5.從實施例6得到的撲熱息痛與重酒石酸氫可酮藥動學參數(shù)本文中所述緩釋劑型提供一種在人類患者體內(nèi)產(chǎn)生或提供血漿曲線的方法。任何所有這些藥動學參數(shù)清楚地包括在本發(fā)明與附加權(quán)利要求書范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實施方案中，患者體內(nèi)的血漿濃度曲線的特征為在單劑量給藥后氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與約7.9ng/mL/mg之間。所述血漿濃度曲線還以在單劑量給藥后氫可酮最小Cmax為約0.4ng/mL/mg與最大Cmax為約1.9ng/mL/mg且撲熱息痛最小Cmax為約2.0μg/mL/mg與最大Cmax為約10.4ng/mL/mg為特征。所述血漿濃度曲線也以在單劑量給藥后氫可酮Cmax為約0.8±0.2ng/mL/mg與撲熱息痛Cmax為約4.1±1.1μg/mL/mg為特征。氫可酮血漿濃度曲線的特征為在單劑量給藥后氫可酮Tmax為約1.9±2.1至約6.7±3.8小時。所述氫可酮血漿濃度曲線還以在單劑量給藥后氫可酮Tmax為約4.3±3.4小時為特征。所述氫可酮血漿濃度曲線也以在單劑量給藥后氫可酮Tmax為約6.7±3.8小時為特征。所述血漿濃度曲線的特征為在單劑量給藥后撲熱息痛Tmax為約0.9±0.8至約2.8±2.7小時。所述血漿濃度曲線還以在單劑量給藥后撲熱息痛Tmax為約1.2±1.3小時為特征。所述劑型產(chǎn)生以在單劑量給藥后氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間且撲熱息痛AUC為約28.6ng*hr/mL/mg至約59.1ng*hr/mL/mg之間為特征的血漿濃度曲線。所述血漿濃度曲線還以在單劑量給藥后氫可酮最小AUC為約7.0ng*hr/mL/mg至最大AUC為約26.2ng*hr/mL/mg且撲熱息痛最小AUC為約18.4ng*hr/mL/mg與最大AUC為約79.9ng*hr/mL/mg為特征。所述血漿濃度曲線也以在單劑量給藥后氫可酮AUC為約15.0±3.7ng*hr/mL/mg且撲熱息痛AUC為約41.1±12.4ng*hr/mL/mg為特征。所述劑型產(chǎn)生以在單劑量給藥后氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與約7.9ng/mL/mg之間，以及氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間且撲熱息痛AUC為約28.6ng*hr/mL/mg至約59.1ng*hr/mL/mg之間為特征的血漿濃度曲線。所述劑型產(chǎn)生以在單次給藥30mg氫可酮后，氫可酮Cmax在約19.4至約42.8ng/ml之間為特征的血漿濃度曲線。所述血漿濃度曲線的特征為在單次給藥30mg氫可酮后，氫可酮最小Cmax為約12.7ng/ml與最大Cmax為約56.9ng/ml。所述血漿濃度曲線還以在單次給藥30mg氫可酮后，氫可酮Cmax在約25.3±5.7ng/ml之間為特征。所述劑型產(chǎn)生以在單次給藥1000mg撲熱息痛后，撲熱息痛Cmax在約3.0至約7.9μg/ml之間為特征的血漿濃度曲線。所述血漿濃度曲線的特征為在單次給藥1000mg撲熱息痛后，撲熱息痛最小Cmax為約2.0μg/ml與最大Cmax為約10.4μg/ml。所述血漿濃度曲線還以在單次給藥1000mg撲熱息痛后，撲熱息痛Cmax在約4.1±1.1μg/ml之間為特征。所述緩釋劑型產(chǎn)生以在單次給藥30mg重酒石酸氫可酮后，濃度時間曲線下面積在約275至約562ng*hr/ml之間為特征的血漿濃度曲線。所述血漿濃度曲線的特征為在單次給藥30mg重酒石酸氫可酮后，濃度時間曲線下面積最小值為約228ng*hr/ml與最大值為約754ng*hr/ml。所述血漿濃度曲線還以在單次給藥30mg重酒石酸氫可酮后，濃度時間曲線下面積在約449±113ng*hr/ml之間為特征。所述緩釋劑型產(chǎn)生以在單次給藥1000mg撲熱息痛后，濃度時間曲線下面積在約28.7至約57.1μg*hr/ml之間為特征的血漿濃度曲線。所述血漿濃度曲線的特征為在單次給藥1000mg撲熱息痛后，濃度時間曲線下面積最小值為約22.5μg*hr/ml與最大值為約72.2μg*hr/ml。所述血漿濃度曲線還以在單次給藥1000mg撲熱息痛后，濃度時間曲線下面積在約41.1±12.4μg*hr/ml之間為特征。所述劑型產(chǎn)生以在單次給藥30mg氫可酮于非CYP2D6弱代謝者的人類患者后，氫嗎啡酮Cmax在約0.12至約0.35ng/ml之間為特征的血漿濃度曲線。在單次給藥30mg重酒石酸氫可酮于人類患者后，12小時的氫可酮血漿濃度(C12)在約11.0與27.4ng/ml之間。在單次給藥1000mg撲熱息痛于人類患者后，12小時的撲熱息痛血漿濃度(C12)在約0.7與2.5μg/ml之間。所述劑型產(chǎn)生以氫可酮的半峰寬值在約6.4與約19.6小時之間為特征的血漿濃度曲線。所述血漿濃度曲線的特征為撲熱息痛的半峰寬值在約0.8與約12.3小時之間。所述劑型產(chǎn)生以在口服給予含1000mg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后1小時時，撲熱息痛對氫可酮的重量比在約114.2與284之間為特征的血漿濃度曲線。所述血漿濃度曲線的特征為在口服給予含1000mg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后6小時時，撲熱息痛對氫可酮的重量比在約70.8與165.8之間。所述血漿濃度曲線還以在口服給予含1000mg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后12小時時，撲熱息痛對氫可酮的重量比在約36.4與135.1之間為特征。在許多患者中，雖然不是所有患者，某些所述劑型的實施方案產(chǎn)生以第一個峰濃度(Cmax1)發(fā)生在口服給藥于人類患者后約1至2小時內(nèi)，第二個峰濃度(Cmax2)發(fā)生在口服給藥于人類患者后約5至約9小時為特征的氫可酮血漿濃度曲線。這些所述劑型的實施方案產(chǎn)生以第一個峰濃度(Cmax1)發(fā)生在口服給藥于人類患者后約1小時內(nèi)，第二個峰濃度(Cmax2)發(fā)生在口服給藥于人類患者后約4至約8小時為特征的撲熱息痛血漿濃度曲線。所述氫可酮血漿濃度曲線的特征為發(fā)生在時間Tmax1的第一個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約0.4至約2.5小時，發(fā)生在時間Tmax2的第二個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約2.9至約11.4小時。所述氫可酮血漿濃度曲線的特征為發(fā)生在時間Tmax1的第一個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約1.6±0.9小時，發(fā)生在時間Tmax2的第二個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約9.0±2.4小時。所述劑型產(chǎn)生以發(fā)生在時間Tmax1的第一個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約0.5至約1.8小時內(nèi)，發(fā)生在時間Tmax2的第二個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約1.7至約11.9小時為特征的撲熱息痛血漿濃度曲線。所述撲熱息血漿濃度曲線的特征為發(fā)生在時間Tmax1的第一個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約0.7±0.2小時內(nèi)，發(fā)生在時間Tmax2的第二個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約7.7±4.2小時。所述劑型可產(chǎn)生進一步以在口服給藥于人類患者后最小濃度(Cmin)在Cmax1與Cmax2之間為特征的氫可酮血漿濃度曲線。氫可酮的Cmax1約15.8ng/mL至約35.4ng/mL。氫可酮的最小Cmax1為約5.4ng/mL，最大Cmax1為約41.7ng/mL。氫可酮的Cmax2約16.2ng/mL至約40.5ng/mL。氫可酮的最小Cmax2為約12.7ng/mL，最大Cmax2為約56.9ng/mL。氫可酮的Cmin約10.1ng/mL至約23.5ng/mL。氫可酮的最小Cmin為約5.2ng/mL，最大Cmin為約30.9ng/mL。所述劑型可產(chǎn)生進一步以在口服給藥于人類患者后最小濃度(Cmin)在Cax1與Cmax2之間為特征的撲熱息痛血漿濃度曲線。撲熱息痛的Cmax1約2.9μg/mL至約7.9μg/mL。撲熱息痛的最小Cmax1為約1.6μg/mL，最大Cmax1為約10.2μg/mL。撲熱息痛的Cmax2約1.5μg/mL至約5.6μg/mL。撲熱息痛的最小Cmax2為約1.0μg/mL，最大Cmax2為約8.8μg/mL。撲熱息痛的Cmin約1.2μg/mL至約3.8μg/mL。撲熱息痛的最小Cmin為約0.7μg/mL，最大Cmin為約4.5μg/mL。在急性疼痛研究中，在行姆囊炎切除術(shù)的患者中進行臨床試驗測試實施例2中所述劑型的有效性。在這個研究中觀測到的氫可酮與撲熱息痛藥動學與實施例5與6中所述的前兩個藥動學研究中所述的并在以上列表的那些藥動學相似。急性疼痛研究的結(jié)果見實施例7。由給予患者1片、2片或安慰劑片組成的治療方案的有效性按本文中所述進行測定。每次研究藥物給藥后的每個12小時間期(即5個12小時的給藥后間期)的疼痛強度和(SPI)被測定。根據(jù)分級與VAS分值，在最先2個給藥后間期在安慰劑與1片(15mg/重酒石酸氫可酮/500mg撲熱息痛)的治療方案間觀察到統(tǒng)計學顯著性差異；在所有5個間期在安慰劑與2片(30mg/重酒石酸氫可酮/1000mg撲熱息痛)的治療方案間觀察到統(tǒng)計學顯著性差異；接受所述緩釋劑型的患者具較小的平均分值(指示較小的疼痛)。5次研究藥物給藥每次后的疼痛強度和分值(分級與VAS)的總結(jié)見實施例7中的表15?？偟膩碚f，所述制劑在術(shù)后試驗設(shè)計中顯示極好的體內(nèi)有效性(疼痛緩解)。另外，所述制劑在12小時的間期內(nèi)提供重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的有效血漿濃度，顯示較可比較的速釋制劑所提供的減小的血漿波動(峰與谷)，因此提供對疼痛緩解有效的鎮(zhèn)痛藥血漿濃度，此濃度隨時間相對地恒定。當與可比較的速釋制劑用藥比較時，此速釋制劑不維持鎮(zhèn)痛藥濃度在恒定且有效的血漿濃度范圍內(nèi)，這種恒定且有效的鎮(zhèn)痛藥濃度提供較大的疼痛緩解潛力。另外，與可比較的速釋鎮(zhèn)痛藥制劑相比，這種恒定且有效的鎮(zhèn)痛藥濃度用較小量的鎮(zhèn)痛藥提供有效疼痛緩解的潛力，并可進一步提供增加的安全性。最后，由于一致的疼痛緩解與每日兩次給藥的方便，可能對所規(guī)定的劑型方案具有較大的患者順應(yīng)性。應(yīng)了解當本發(fā)明與其優(yōu)選的具體實施方案結(jié)合起來闡述時，以上的描述與下列實施例是用來闡明而不是限制本發(fā)明的范圍。除非另外指明，本發(fā)明的實踐將使用有機化學、聚合物化學、制藥制劑等等的常規(guī)技術(shù)，這些技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)之內(nèi)。其它在本發(fā)明范圍內(nèi)的方面、優(yōu)勢與改進將對本發(fā)明所屬領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員顯而易見。這些技術(shù)在文獻中被充分解釋。本文在上文與下文中所提到的所有專利、專利申請與出版物均據(jù)此通過引用結(jié)合到本文。在以下的實施例中，關(guān)于所用的數(shù)字(例如量、溫度等)盡力確保精確，但一些實驗誤差與偏差應(yīng)被說明。除非另外指明，溫度用度℃，壓力為大氣壓力或接近大氣壓力。所有溶劑均購買為HPLC級別，且除非另外指明，所有反應(yīng)均常規(guī)地在氬氣存在的惰性氣氛下進行。除非另外指明，所用試劑從以下來源獲得有機溶劑來自Aldrich化學公司，Milwaukee，Wis.；氣體來自Matheson，Secaucus，N.J.?？s寫APAP撲熱息痛HBH重酒石酸氫可酮HC氫可酮HEC羥乙基纖維素HM氫嗎啡酮HPMC羥丙基甲基纖維素HPC羥丙基纖維素PEO聚環(huán)氧乙烷PVP聚乙烯吡咯烷酮PR疼痛緩解TOTPAR總的疼痛緩解PI疼痛強度SPI疼痛強度總和實施例1用以下步驟制備含有500mg撲熱息痛與15mg氫可酮的劑型藥物層顆粒的制備用中型流化床制粒機(mFBG)將25公斤批量的藥物層制粒。如在實驗規(guī)模的操作中所確定的，加入5％生產(chǎn)過量的重酒石酸氫可酮(HBH)以維持壓制片芯中的目標藥物量。將聚維酮溶于純水中制成7.5wt％的溶液來制備粘合劑溶液。將特定量的APAP、聚環(huán)氧乙烷200K(polyoxN-80)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol)與泊洛沙姆188裝入FBG滾筒中。流化床被流化，此后立即噴霧粘合劑溶液。在1000g粘合劑溶液被計量加入滾筒后，制粒過程停止，通過將其置于制粒機的一個洞中并將洞口蓋上把預先稱重的HBH裝入滾筒。此技術(shù)被使用以使通過濾袋損失的藥物量最小。將預先確定量的粘合劑溶液噴霧后，關(guān)掉噴霧，顆粒干燥直至達到目標含水量。接著顆粒用裝有10目篩的流動空氣研磨機以2250rpm的研磨速度粉碎。接著加入磨碎的BHT以替代在工藝過程中從顆粒的聚環(huán)氧乙烷與泊洛沙姆中損失的BHT。BHT在聚環(huán)氧乙烷與泊洛沙姆中是必需的用來維持粘度。手工篩分原料通過40目篩。用Gemco混合機在混合機內(nèi)將適當量的BHT分散于顆粒上，所得混合物混合10分鐘，隨后用同一混合機將硬脂酸與硬脂酸鎂混入顆粒中1分鐘。在混入混合機中的物料前將硬脂酸與硬脂酸鎂篩分通過40目篩。硬脂酸與硬脂酸鎂被加入以促進在片芯壓制過程中片芯從沖模的推出。滲透推動層顆粒的制備通過裝有21目篩的QuadroComil將大塊的氯化鈉(NaCl)與三氧化二鐵粉碎。將特定量的聚環(huán)氧乙烷、磨碎的NaCl與磨碎的三氧化二鐵分層放入tote混合機中。大約一半的聚環(huán)氧乙烷在底部，其余的物料在中間。剩余的聚環(huán)氧乙烷在上面。這種夾層效應(yīng)防止NaCl再附聚。將聚維酮溶于純水制成含13％固體的粘合劑溶液。制備適當量的粘合劑溶液來制粒。將tote混合機中的干燥組分裝入FBG滾筒中。流化床被流化，一達到所需的進風口空氣溫度就噴霧粘合劑溶液。流化氣流量大約每3分鐘噴霧增加500m3/h，直至達到最大氣流量4000m3/h。將預先確定量的粘合劑溶液(48.077kg)噴霧后，關(guān)掉噴霧，顆粒干燥達目標含水量。接著顆粒用裝有7目篩的流動空氣研磨機粉碎放入1530L的tote混合機中。加入磨碎的BHT來防止聚環(huán)氧乙烷與泊洛沙姆顆粒的降解。將原料手工篩分通過40目篩。接著將適當量的BHT分散在tote混合機中的顆粒上面。所得混合物用tote混合機于8rpm混合10分鐘，隨后用tote混合機于8rpm將硬脂酸混入顆粒中1分鐘。在混入tote混合機中的物料前硬脂酸被篩分通過40目篩。硬脂酸被加入以促進在壓制過程中片劑從沖模的推出。雙層片芯的壓制用標準的壓制方法將藥物層顆粒與滲透推動層顆粒壓制成雙層片芯。使用Korsch壓片機生產(chǎn)雙層縱向壓制片(LCT)。壓片機裝有1/4英寸圓形深凹面的LCT沖頭與沖模。顆粒被裝入進料斗中，導向壓片機的適當部位與位置。適當量的藥物層顆粒被加入沖模中并在壓片機的第一個壓片位置輕輕地壓實。接著加入推動層顆粒并在壓片機的第二個位置上在主壓片轉(zhuǎn)動下片劑被壓制成最終的片劑厚度。進行壓片參數(shù)的初始調(diào)節(jié)(藥物層)以生產(chǎn)具均勻目標藥物層重量(413mg)的片芯，每片中典型地含有330mgAPAP與10mg氫可酮。進行第二層(滲透推動層)的壓片參數(shù)調(diào)節(jié)，這使藥物層粘合在滲透層上以生產(chǎn)具均勻片芯終重量、厚度、硬度與脆碎度的片芯。上述參數(shù)可通過改變填充空間與/或壓力裝置來調(diào)節(jié)。為控制片重，壓片機有一個基于壓片力的自動填料控制器，這個填料控制器通過改變沖模中的填料深度調(diào)節(jié)顆粒填料量。如必要調(diào)節(jié)壓片力與壓片速度以生產(chǎn)具令人滿意的性質(zhì)的片劑。藥物層的目標重量為413mg，推動層的目標重量為138mg。預壓片力為60N，如必要調(diào)節(jié)此壓力以獲得高品質(zhì)片芯，終壓片力為6000N，如必要也需調(diào)節(jié)。壓片速度為13rpm，壓片機有14沖。底衣溶液與包底衣系統(tǒng)的制備所壓制的片芯被包衣達17mg/片芯的目標底衣重量。底衣溶液含有6wt％固體并在不銹鋼混合容器中制備。所述固體(95％羥乙基纖維素NF與5％聚乙二醇3350)溶于100％水中。首先將適當量的水轉(zhuǎn)移入混合容器中。在攪拌水時，將適當量的聚乙二醇加入混合容器中，隨后加入羥乙基纖維素。所述物料在容器中一起混合直至所有固體溶解。用VectorHi-包衣機進行包衣步驟。開啟包衣機，在達到目標出風溫度后，將雙層片芯(名義上每批9kg)置于包衣機內(nèi)。此后立即噴霧包衣溶液于旋轉(zhuǎn)的片劑床上。在整個包衣步驟的規(guī)則間隔，測定增重量。當達到所需的凈增重量(每片芯17mg)時，停止包衣步驟。速度控制膜與膜包衣系統(tǒng)的制備膜包衣溶液含有不同比例的乙酸纖維素398-10與泊洛沙姆188以獲得所需的水進入雙層片芯的滲透速度，膜包衣溶液包衣于片芯上達到所需的如下文A、B與C中所述的增重量。具不同厚度的膜的增重量可與其在釋放速度試驗中的T90相關(guān)。當充足量的溶液被使用時，這一用量通過達到產(chǎn)生所需T90而需要的膜增重量被方便地確定，停止膜包衣步驟。包衣溶液含有5wt％的固體，在20加侖密閉夾套不銹鋼混合容器中制備。所述固體(下文A與B中所述的75％乙酸纖維素398-10與25％泊洛沙姆188使劑型具有6或8小時的T90；或下文C中所述的80％乙酸纖維素398-10與20％泊洛沙姆188使劑型具有10小時的T90；兩者均含有痕量的BHT，0.0003％)溶于含有99.5％丙酮與0.5％水(w/w)的溶劑中，將適當量的丙酮與水轉(zhuǎn)移至混合容器中。在混合時，所述容器加熱至25℃到28℃，接著關(guān)掉熱水供給。將適當量的泊洛沙姆188、乙酸纖維素398-10與BHT裝入含有預熱的丙酮/水溶液的混合容器中。所述物料在容器中一起混合直至所有固體溶解。包有底衣的雙層片芯(大約每批9kg)被放入VectorHi-包衣機中。開啟包衣機，在達到目標出風溫度后，噴霧包衣溶液于旋轉(zhuǎn)的片劑床上。在整個包衣步驟的規(guī)則間隔，測定增重量。當達到所需的濕增重量時，停止包衣步驟。如下文A、B與C中所述，為了獲得具有特定T90值的包衣片芯，將適當?shù)陌氯芤壕鶆虻丶釉谛D(zhuǎn)的片劑床上直至獲得所需的膜增重量。在整個包衣步驟的規(guī)則間隔，測定增重量，并在如實施例4中所述的釋放速度試驗中測試樣品膜包衣單元以測定包衣單元的T90。膜被包衣于雙層片芯上達40mg的增重量并得到在釋放速度試驗中T90約為6小時的劑型(即大約90％的藥物在6小時內(nèi)從所述劑型中釋放)。膜被包衣于雙層片芯上達59mg的增重量，得到在釋放速度試驗中測得T90約為8小時的劑型。膜被包衣于雙層片芯上達60mg的增重量并得到在釋放速度試驗中T90約為10小時的劑型。膜包衣系統(tǒng)的鉆孔一個出口被鉆入膜包衣系統(tǒng)的藥物層端。在鉆孔步驟中，在規(guī)則的間隔檢測樣品的孔大小、位置及出口數(shù)量。鉆孔包衣系統(tǒng)的干燥干燥前，如必要從批產(chǎn)品中去除粘連與破損的系統(tǒng)。手動地將片劑經(jīng)過多孔盤以選出并去除粘連的系統(tǒng)。用LCT激光將一個出口鉆入包衣的片芯。出口直徑的目標值為4.5mm，出口被鉆在膜包衣片芯的藥物層圓頂上。在鉆孔步驟中，定時地取三片片劑進行孔大小測定。還進行合格質(zhì)量限度(AQL)的檢查。將如上所制備的鉆孔包衣系統(tǒng)放在多孔爐盤上，并放在45℃且相對濕度為45％的相對濕度爐內(nèi)的架上干燥72小時除去剩余溶劑。濕度干燥后在45℃與環(huán)境相對濕度下進行至少4小時的干燥。藥物包衣層的應(yīng)用在上述鉆孔的劑型上提供藥物包衣層。此衣層包括6.6wt％由HPMC2910(由Dow供應(yīng))與聚維酮共聚物(KollidonVA64，由BASF供應(yīng))混合物形成的薄膜形成劑。HPMC占藥物包衣層的3.95wt％，KollidonVA64占藥物包衣層的2.65wt％。藥物包衣層也包括作為增粘劑的HPC(KlucelMF)。HPC占藥物包衣層的1.0wt％。APAP與HBH包括于藥物包衣層內(nèi)，兩個藥物占藥物包衣層的92.4wt％。APAP占藥物包衣層的90wt％，HBH占藥物包衣層的2.4wt％。為了形成藥物包衣層，用純水USP作為溶劑制造水性包衣制劑。所述包衣制劑包括20wt％的固體含量與80wt％的溶劑含量。載于包衣制劑內(nèi)的固體是那些形成成品藥物包衣層的物質(zhì)，且所述固體以與成品藥物包衣層內(nèi)所含的相對比例相同的比例載于包衣制劑內(nèi)。最初使用兩個不銹鋼容器混合兩種單獨的聚合物溶液，接著在加入HBH與APAP前將聚合物溶液合并。聚維酮共聚物溶于第一個容器中，其中含有24kg水(2/3的總水量)，隨后加入HPMCE-5。此容器裝備有兩個混合器，一個設(shè)在容器頂部，另一個位于容器底部。KlucelMF(HPC)溶于含有1200克水(1/3的所需水量)的第二個容器中。混合兩種聚合物溶液直至溶液澄清。接下來，將HPC/水溶液轉(zhuǎn)移入含有聚維酮共聚物/HPMC/水的容器中。之后，加入HBH并混合直至完全溶解。最后，將APAP(與任選地Ac-di-sol)加入聚合物/HBH/水溶液中。連續(xù)攪拌混合物直至獲得均一的混懸液。在噴霧過程中混合混懸液。在形成包衣制劑后，用裝備有兩個Marsterflex蠕動泵頭的24英寸High-包衣機(CA#66711-1-1)在鉆孔的劑型上形成藥物包衣層。所有3批片劑被包衣達相同的195mg/片芯的目標增重量(平均包衣重量為199.7mg)。有色的與透明的外層包衣在關(guān)閉的不銹鋼容器中制備任選顏色的或透明的包衣溶液。對于有色包衣，88份純水與12份OpadryII混合直至溶液均一。對于透明包衣，90份純水與10份OpadryClear混合直至溶液均一。將如上所制備的干燥片芯放入旋轉(zhuǎn)多孔的鍋包衣設(shè)備中。開啟包衣機，在達到包衣溫度(35-45℃)后，將有色包衣溶液均勻地加在旋轉(zhuǎn)的片劑床上。當充足量的溶液被使用時，方便地確定何時達到所需的有色外層包衣增重量，停止有色包衣步驟。接著，將透明包衣溶液均勻地加在旋轉(zhuǎn)的片劑床上。當充足量的溶液被使用時，或所需的透明包衣增重量達到時，停止透明包衣步驟。在透明包衣完成后，流動劑(例如巴西棕櫚蠟)可任選地加在片劑床上。組成上述劑型的組分以重量百分比組成列于以下表6中。表6重酒石酸氫可酮/撲熱息痛片制劑75/25CA398-10/普朗尼克F68用于6hr與8hr系統(tǒng)*80/20CA398-10*80/20CA398-10/普朗尼克F68用于10h系統(tǒng)如上述所制造的劑型在如實施例4中所述的釋放速度試驗中以及在下文實施例5中所述的人體臨床試驗中被測試。實施例2依照上述實施例1中所述的步驟改變某些組分制備一種可選的制劑。組成所述劑型的組分以重量百分比組成列于以下表7中。表7重酒石酸氫可酮/撲熱息痛片制劑所述劑型用實施例1中所述步驟制備，并含有以上列出的組成。所述劑型在如實施例4中所述的釋放速度試驗中以及在下文實施例6中所述的人體臨床試驗中被測試。實施例3依照上述實施例1中所述的步驟變化粘合劑的量制備另外的制劑。特別的是，除以下例外，四種具有與實施例1的制劑相同組成的制劑被制備。所述藥物層組合物如所述用較細級別的撲熱息痛(PhEur細粉)；利用含有較小量聚環(huán)氧乙烷，NF，303，7000K，TG，LEO(61.3％)與額外的3％山崳酸甘油酯，NF，PhEur的推動移位層；在底衣內(nèi)用不同級別的羥乙基纖維素(NF，PhEur，250LPH)；以及用含有不同量與級別的撲熱息痛(87.584％，PhEur微粉化)與較小量的重酒石酸氫可酮(2.576％)的藥物包衣層制備。所述藥物層組合物如所述用2.55％羥丙基纖維素EXF代替聚環(huán)氧乙烷N-80，較小量且較細級別(PhEur細粉)的撲熱息痛(78.787％)，較小量的重酒石酸氫可酮(2.383％)，1.375％硬脂酸、NF，0.5％膠體二氧化硅、NF，與0.375％硬脂酸鎂；利用含有61.3％聚環(huán)氧乙烷，NF，303，7000K，TG，LEO與額外的3％羥丙基纖維素的推動移位層；以及用含有不同量與級別的撲熱息痛(87.584％，PhEur微粉化)與較小量的重酒石酸氫可酮(2.576％)的藥物包衣層制備。所述藥物層組合物如所述用4.55％羥丙基纖維素EXF代替polyoxN-80，較小量的撲熱息痛(76.845％細粉)，2.325％的重酒石酸氫可酮，1.375％硬脂酸、NF，0.5％膠體二氧化硅、NF，與0.375％硬脂酸鎂；利用含有61.3％聚環(huán)氧乙烷，NF，303，7000K，TG，LEO與額外的3％羥丙基纖維素的推動移位層；以及用含有不同量與級別的撲熱息痛(87.584％，PhEur微粉化)與較小量的重酒石酸氫可酮(2.576％)的藥物包衣層制備。所述藥物層組合物如所述用2.55％羥丙基纖維素EXF代替polyoxN-80，撲熱息痛(78.56％，細粉)，2.38％的重酒石酸氫可酮，1.5％硬脂酸、NF，0.5％膠體二氧化硅、NF，0.5％硬脂酸鎂與0.01％BHT；利用含有61.3％聚環(huán)氧乙烷，NF，303，7000K，TG，LEO與額外的3％羥丙基纖維素的推動移位層；以及用含有撲熱息痛(90.0％，PhEur微粉化)、重酒石酸氫可酮(2.56％)、聚維酮共聚物(2.56％)、HPMC(3.88％)與HPC(1.0％)的藥物包衣層制備。藥物包衣層總重量為194mg，藥物層重量為420mg，推動層重量為140mg。撲熱息痛與氫可酮從這些另外的劑型的前三種中的釋放速度見Fig.4A與4B。所述圖顯示所述劑型提供相似的撲熱息痛與氫可酮釋放曲線。所述圖也顯示這兩種藥物以相對成比例的速度釋放，且活性物質(zhì)大體上完全釋放。實施例4在以下標準化的試驗中測定藥物從上述劑型中的釋放速度。所述方法使釋放系統(tǒng)于900ml酸化水(pH3)中進行。將多份釋放速度溶液樣品進樣于色譜系統(tǒng)以定量在特定試驗間隔內(nèi)釋放的藥物量。藥物在C18柱上分離并由UV吸收檢測(撲熱息痛254nm)。用包含至少五個標準品點的標準曲線的峰面積線性回歸分析進行定量。用USP7型間隔釋放儀制備樣品。稱量每個待測劑型，接著將其粘于有尖銳末端的塑料棒，將每根棒附于一根釋放速度浸漬臂。每根釋放速度浸漬臂被附在一個上/下往復的搖動器上(USP7型間隔釋放儀)，在振幅為約3cm且每周期為2至4秒的條件下進行操作。帶有附著系統(tǒng)的棒末端不斷地浸在裝有50ml酸化水(用磷酸酸化至pH為3.00±0.05)在控制為37℃±0.5℃的恒溫水浴中平衡的50ml校準試管中。在每個90分鐘的時間間隔結(jié)束時，所述劑型轉(zhuǎn)移至下一排裝有新鮮酸化水的試管。按所需的間隔數(shù)重復此步驟直至釋放完全。接著移去含有釋放藥物的溶液管并在冷卻至室溫。冷卻后，向每只管加入酸化水至50ml刻度線，徹底混合每份溶液，接著轉(zhuǎn)移至樣品瓶用高壓液相色譜法(HPLC)分析。藥物標準溶液以包含5μg至約400μg范圍的濃度增量制備并用HPLC分析。用線性回歸分析建立標準濃度曲線。從釋放試驗獲得的藥物樣品用HPLC分析，并用線性回歸分析測定藥物濃度。計算每個釋放間隔釋放的藥物量。本發(fā)明多種劑型的釋放速度試驗結(jié)果圖示于圖2-7。如FIG.2A與2B所示，具有59mg75/25CA398-10/普朗尼克F68膜包衣重量的劑型顯示約8小時的T90，累積釋放率圖見FIG.3與FIG.5A-D。由FIG.2與3可見，劑型以上升的釋放速度釋放撲熱息痛與氫可酮，其中藥物釋放百分數(shù)作為時間的函數(shù)未顯示恒定的釋放速度，而是隨時間輕微地增加直至約80％至90％的藥物被釋放。撲熱息痛與氫可酮釋放速度的增加是由于藥物層被排出時推動移位層增加的滲透活性，這種釋放速度的增加在藥物包衣層不存在與存在的情況下均被觀察到。如FIG.2A、2B與5A所示，具有藥物包衣層的劑型也顯示上升的釋放速度，并顯示從藥物包衣層中約1/3總劑量的初始釋放。在將所述劑型放入釋放試驗的水性環(huán)境后，氫可酮最初的峰釋放速度被觀察到在1小時內(nèi)發(fā)生，第二個峰釋放速度被觀察到在約5至7小時內(nèi)發(fā)生。FIG.5C也顯示撲熱息痛從藥物包衣層中的初始釋放，隨后是輕微上升的釋放速度直至約7小時。氫可酮與撲熱息痛的累積藥物釋放分別見FIG.5B與5D，圖中顯示初始藥物釋放，隨后是輕微上升的釋放速度。如FIG.2A、2B與FIG.6A-D所示，具有40mg75/25CA398-10/普朗尼克F68膜包衣重量的劑型顯示約6小時的T90。如FIG.6A所示，具有藥物包衣層的劑型顯示約1/3總劑量的氫可酮從藥物包衣層中的初始釋放，隨后是上升的氫可酮釋放速度達在約4至6小時內(nèi)發(fā)生的第二個峰釋放速度。FIG.6C顯示撲熱息痛從藥物包衣層中的初始釋放，隨后是約5-6小時的輕微上升的釋放速度。氫可酮與撲熱息痛的累積藥物釋放分別見FIG.6B與6D，圖中顯示初始藥物釋放，隨后是輕微上升的釋放速度。如FIG.2A、2B與FIG.7A-D所示，具有60mg80/20CA398-10/普朗尼克F68膜包衣重量的劑型顯示約10小時的T90。這些劑型顯示比以6與8小時的T90值為特征的前述系統(tǒng)平坦的釋放曲線且更接近地類似零級釋放速度。如FIG.7A所示，具有藥物包衣層的劑型顯示約1/3總劑量的氫可酮從藥物包衣層中的初始釋放，隨后是輕微上升的氫可酮釋放速度達在約7至8小時內(nèi)發(fā)生的第二個峰釋放速度。FIG.7C顯示撲熱息痛從藥物包衣層中的初始釋放，隨后是約5-6小時的輕微上升的釋放速度。氫可酮與撲熱息痛的累積藥物釋放分別見FIG.7B與7D，圖中顯示初始藥物釋放，隨后是輕微上升的釋放速度。在從實施例1得到的樣品A、B與C上進行的釋放速度試驗結(jié)果列于以下表8與9中。表8.撲熱息痛的釋放模式(％釋放)表9.氫可酮的釋放模式(％釋放)實施例5實施例1中所制備的劑型的體內(nèi)有效性與安全性測試如下24名健康志愿者，12名男性12名女性，參加標簽公開隨機四周期交叉研究設(shè)計的I期臨床試驗。等數(shù)量的男性受試者與女性受試者一起配對分在四組的一組中。每種性別的受試者隨機地分配于下述四種順序的用藥方案以避免順序偏見及順序與性別的混亂。四種治療選項被依次測試，單個治療方案在研究第1天給藥。包括至少6天的洗凈期來分隔給藥日。如以下表10所示除一例外，在研究過程中每個治療組接受四種治療的每一種治療。那一例外不包括在藥動學參數(shù)的分析中。對于四個周期的每個周期，受試者按如下口服給予四種治療選項的一種由實施例1中所述方法制備的控釋HBH/APAP產(chǎn)品(2片共含30mgHBH與1000mgAPAP)，具有大約6小時的T90值(方案A)；由實施例1中所述方法制備的控釋HBH/APAP產(chǎn)品(2片共含30mgHBH與1000mgAPAP)，具有大約8小時的T90值(方案B)；由實施例1中所述方法制備的控釋HBH/APAP產(chǎn)品(2片共含30mgHBH與1000mgAPAP)，具有大約10小時的T90值(方案C)；或?qū)φ账幬颪ORCO，含有10mgHBH與325mgAPAP的HBH與APAP速釋制劑，每4小時給藥在12小時的間期內(nèi)共給3次藥(方案D)。表10.用藥方案順序方案A-C的控釋產(chǎn)品與方案D的第一次劑量于研究第1天在嚴格禁食的條件下給藥。在給藥后大約如下的時間從每個接受治療方案A-C的受試者采集血樣進行藥動學取樣0、0.25hr、0.5hr、0.75hr、1hr、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr、16hr、20hr、24hr、36hr、48hr。對于接受治療方案D的受試者，在第一次給藥后大約如下的時間采集血樣0、0.25hr、0.5hr、0.75hr、1hr、2hr、4hr、4.25hr、4.5hr、5hr、6hr、8hr、8.25hr、8.5hr、9hr、10hr、12hr、16hr、20hr、24hr、36hr、48hr。處理血樣分離血漿進行進一步的分析，氫可酮與撲熱息痛血漿濃度用一種有效的HPLC/MS/MS方法測定，氫可酮在0.092與92ng/mL間定量，撲熱息痛在5與10,000ng/mL間定量。用非隔室方法評估氫可酮與撲熱息痛的藥動學參數(shù)值。校正血漿濃度被以確定藥動學參數(shù)中的有效性。所觀測到的最大血漿濃度(Cmax)與Cmax對應(yīng)的時間(達峰時間，Tmax)從血漿濃度-時間數(shù)據(jù)直接測得。末期消除速度常數(shù)(β)值從由血漿曲線末段對數(shù)線性相得到的血漿濃度對數(shù)值與時間數(shù)據(jù)的最小二乘法線性回歸的斜率獲得。末段對數(shù)線性相用WinNonlin-ProfessionalTM，4.0.1版(Pharsight公司，MountainView，CA)與目測來確定。最小的三個濃度-時間數(shù)據(jù)點用于測定β。末期消除半衰期(t1/2)以ln(2)/β計算。從零時間到最后可測濃度的時間(AUCt)的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)用線性梯形法計算。通過用最后的可測血漿濃度(Ct)除以β將AUC外推至無窮大時間。用AUCext表示AUC的外推部分，從零時間到無窮大時間(AUC∞)的AUC計算如下AUC∞＝AUCt+AUCext外推AUC(AUCext)對總AUC∞的貢獻百分數(shù)通過用AUCext除以AUC∞并用100乘這個商來計算。表觀口服清除率值(CL/F，其中F為生物利用度)通過用給藥劑量除以AUC∞來計算。對每名受試者與每個方案，氫可酮和撲熱息痛的血漿濃度及其藥動學參數(shù)值一起被列成表，且對每個取樣時間與每個參數(shù)進行概要統(tǒng)計學分析計算。每個CR方案相對于IR方案的生物利用度通過從AUC自然對數(shù)的分析得到的90％置信區(qū)間用雙單側(cè)檢驗法評價。這些置信區(qū)間通過將表示與對數(shù)平均值的差值的置信區(qū)間端點指數(shù)化而獲得。上述分析在經(jīng)有效性校正的藥動學參數(shù)上進行。結(jié)果氫可酮與撲熱息痛的血漿濃度見以上討論的表2-5與圖8A與8B。如這些圖所說明的，接受兩片根據(jù)實施例1的步驟制備的三種劑型中的每一種劑型的志愿者顯示在零時間口服給藥后氫可酮與撲熱息痛血漿濃度的迅速升高。由于氫可酮與撲熱息痛從藥物包衣層中的釋放，氫可酮與撲熱息痛的血漿濃度達到最初的峰值。在氫可酮與撲熱息痛的初始釋放之后，所述劑型的緩釋提供氫可酮與撲熱息痛的連續(xù)釋放給患者。就氫可酮與撲熱息痛兩者的AUC而言，因為評價生物等效性的90％置信區(qū)間包括在0.8至1.25的范圍內(nèi)，試驗方案A(6小時釋放原型)、B(8小時釋放原型)及C(10小時釋放原型)與對照方案D(NORCO)等效。就氫可酮的Cmax而言，因為評價生物等效性的90％置信區(qū)間包括在0.8至1.25的范圍內(nèi)，試驗方案A與對照方案D等效。與方案D相比，方案B與C的氫可酮Cmax中心值低16％與25％。與方案D相比，方案A、B與C的撲熱息痛Cmax中心值低9％與13％。實施例6如實施例2中所述所制備的另外的劑型的體內(nèi)有效性與安全性在第二個臨床試驗中測試。研究方案與結(jié)果敘述如下。方法44名健康志愿者，22名男性12名女性，參加標簽公開、隨機、劑量-比例性及穩(wěn)態(tài)研究設(shè)計的I期兩部分、單劑量與多劑量、禁食與不禁食的研究。2名男性受試者與2名女性受試者一起配對分配于群I的6個順序組中的一個，群I(CohortI)為交叉設(shè)計共24名對象。5名男性受試者與5名女性受試者一起配對分配于群II(CohortII)的兩組中的一組，共20名對象。每種性別的受試者隨機地分配于下述群I與群II內(nèi)的六種順序的用藥方案以避免順序偏見及順序與性別的混亂。對于群I，四種治療選項被依次測試，單個治療方案在研究第1天給藥。包括至少5天的洗凈期。如以下表11所示，在研究過程中每個治療組接受四種治療的每一種治療。對于四個周期的每個周期，受試者按如下口服給予四種治療選項的一種由實施例2中所述方法制備的控釋HBH/APAP產(chǎn)品(1片共含15mgHBH與500mgAPAP)，具有大約8小時的T90值(方案A)；由實施例2中所述方法制備的控釋HBH/APAP產(chǎn)品(2片共含30mgHBH與1000mgAPAP)，具有大約8小時的T90值(方案B)；由實施例2中所述方法制備的控釋HBH/APAP產(chǎn)品(3片共含45mgHBH與1500mgAPAP)，具有大約8小時的T90值(方案C)；或?qū)φ账幬颪ORCO，含有10mgHBH與325mgAPAP的HBH與APAP速釋制劑，每4小時給藥在12小時的間期內(nèi)共給3次藥(方案D)。表11.用藥方案順序方案A-C的控釋產(chǎn)品與方案D的第一次劑量于研究第1天在嚴格禁食的條件下給藥。在給藥后大約如下的時間從每個接受治療方案A-C的受試者采集血樣進行藥動學取樣0、0.25hr、0.5hr、0.75hr、1hr、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr、16hr、20hr、24hr、36hr、48hr。對于接受治療方案D的受試者，在第一次給藥后大約如下的時間采集血樣0、0.25hr、0.5hr、0.75hr、1hr、2hr、4hr、4.25hr、4.5hr、5hr、6hr、8hr、8.25hr、8.5hr、9hr、10hr、12hr、16hr、20hr、24hr、36hr、48hr。處理血樣分離血漿進行進一步的分析，測定氫可酮、撲熱息痛與氫嗎啡酮的血漿濃度。血樣也被測試用于遺傳藥理學分析以鑒別弱與非弱代謝者(CYP2D6基因型)。分析步驟用一種有效的HPLC/MS/MS方法進行，氫可酮在0.092與92ng/mL間定量，撲熱息痛在5與10,000ng/mL間定量，氫嗎啡酮在0.1與100ng/mL間定量。一名受試者被排除于藥動學參數(shù)分析之外。CYP2D6弱代謝者被排除于氫嗎啡酮藥動學參數(shù)分析之外。對于群II，兩種治療選項被依次測試，單個治療方案在研究第1天給藥。包括至少5天的洗凈期以分隔給藥日。如以下表12所示，除在第一周期放棄的組VIII中的兩名受試者外，在研究過程中每個治療組接受兩種治療的每一種治療。對于兩個周期的每個周期，受試者按如下口服給予兩種治療選項的一種由實施例2中所述方法制備的控釋HBH/APAP產(chǎn)品(2片共含30mgHBH與1000mgAPAP)，具有大約8小時的T90值，每日給藥兩次連續(xù)三天共6個劑量(180mg氫可酮與6000mg撲熱息痛，方案E)；或?qū)φ账幬颪ORCO，含有10mgHBH與325mgAPAP的HBH與APAP速釋制劑，每4小時給藥一次連續(xù)有一天共18個劑量(180mg氫可酮與5850mg撲熱息痛，方案F)。表12.用藥方案順序方案E的控釋產(chǎn)品與方案F的第一次劑量于研究第1天在嚴格禁食的條件下給藥。在第一次給藥后大約如下的時間從每個接受治療方案E的受試者采集血樣進行藥動學取樣24hr(第3次給藥前)，36hr(第4次給藥前)，48hr(第5次給藥前)，48.5hr、49hr、50hr、52hr、54hr、56hr、58hr、60hr(第6次給藥前)，60.5hr、61hr、62hr、64hr、68hr、72hr、84hr與96hr。在給藥后大約如下的時間從每個接受治療方案F的受試者采集血樣進行藥動學取樣24hr(第7次給藥前)，36hr(第10次給藥前)，48hr(第13次給藥前)，48.5hr、49hr、50hr、52hr、52.25hr、52.5hr、53hr、54hr、56hr、56.25hr、56.5hr、57hr、58hr、60hr(第16次給藥前)，60.5hr、61hr、62hr、64hr、68hr、72hr、84hr與96hr。CYP2D6弱代謝者被排除于氫嗎啡酮藥動學參數(shù)分析之外。一日給予兩次的兩片15mg氫可酮/500mg撲熱息痛的劑量被設(shè)計釋放含于藥物包衣層的10mg氫可酮與340mg撲熱息痛，且片芯被設(shè)計在一段延長的時間內(nèi)釋放另外20mg氫可酮與660mg撲熱息痛。一片與三片的劑量也被研究來評價劑量比例性。除有效性校正未進行外，實施例5中所述的氫可酮與撲熱息痛血漿濃度的藥動學分析按所述進行。結(jié)果氫可酮與撲熱息痛的血漿濃度見以上討論的表2-4與圖9、10與12-17。如圖9與10所說明的，接受1至3片根據(jù)實施例2的步驟制備的T90為8小時的劑型的志愿者顯示在零時間口服給藥后氫可酮與撲熱息痛血漿濃度的迅速升高。由于氫可酮與撲熱息痛從藥物包衣層中的釋放，氫可酮與撲熱息痛的血漿濃度達到最初的峰值。如Fig.9與10中持續(xù)的氫可酮與撲熱息痛血漿水平所示，在氫可酮與撲熱息痛的初始釋放之后，所述劑型的緩釋提供氫可酮與撲熱息痛的連續(xù)釋放給患者。氫可酮的一個代謝物氫嗎啡酮的血漿濃度見上述討論的表2與4及Fig.11。對于研究方案E與F，穩(wěn)態(tài)血漿濃度見表2與Fig.14-17。與每4小時給予氫可酮與撲熱息痛的速釋制劑相比，當患者被給予控釋制劑時，這些結(jié)果顯示血漿氫可酮與撲熱息痛的減小的波動。所述結(jié)果也顯示氫可酮的峰濃度通常小于其最小濃度的兩倍，撲熱息痛的峰濃度通常小于其最小濃度的3.5倍。總之，在此臨床試驗中，所述氫可酮與撲熱息痛的緩釋劑型按1、2與3片間的比例給藥。所述氫可酮與撲熱息痛緩釋劑型(Q12H，每12小時給藥1次)的穩(wěn)態(tài)于24小時達到；在24與72小時間測得的氫可酮與撲熱息痛谷濃度中觀察到氫可酮與撲熱息痛的無統(tǒng)計學顯著性的單調(diào)的上升的時間效應(yīng)。因為氫可酮穩(wěn)態(tài)峰濃度較單劑量給藥后達到的峰濃度大小于50％，且撲熱息痛穩(wěn)態(tài)峰濃度較單劑量給藥后達到的峰濃度大小于25％，所以蓄積為最小。因為36與72小時氫嗎啡酮谷濃度無統(tǒng)計學顯著性差異，氫嗎啡酮在給藥的第二天中達穩(wěn)態(tài)。就AUC而言，試驗方案B(單劑量氫可酮與撲熱息痛緩釋劑型，2片)與參照方案D(NORCO，每4小時1片共3次)等效；氫可酮與撲熱息痛AUC中心值比率的90％置信區(qū)間包括在0.80至1.25的范圍內(nèi)。方案B與方案D的Cmax中心值比率估算為氫可酮0.79，撲熱息痛0.81，且兩個估算的比率均統(tǒng)計性地低于1.0。氫可酮與撲熱息痛Cmax中心值比率的90％置信區(qū)間下限落在0.80以下。試驗方案E(氫可酮與撲熱息痛緩釋劑型，2片Q12H，每12小時給藥1次)與參照方案F(NORCO，1片Q4H，每4小時1次)在穩(wěn)態(tài)等效；氫可酮與撲熱息痛AUC及Cmax中心值比率的90％置信區(qū)間包括在0.80至1.25的范圍內(nèi)。實施例7啟動急性疼痛研究測試如實施例2中所述制備的劑型的體內(nèi)有效性。在進行了姆囊炎切除術(shù)患者的III期臨床試驗中測試體內(nèi)有效性。所述研究方案與結(jié)果敘述如下。方法212名進行姆囊炎切除術(shù)的志愿者參加隨機、雙盲II單劑量與多劑量研究。受試者按如下口服給予三種劑型中的一種(1)用實施例2中所述方法制備的控釋HBH/APAP產(chǎn)品(1片共含15mgHBH與500mgAPAP)，具有大約8小時的T90值；與匹配的安慰劑(1片)Q12H給藥5次(方案1)；(2)用實施例2中所述方法制備的控釋HBH/APAP產(chǎn)品(2片共含30mgHBH與1000mgAPAP)，具有大約8小時的T90值，Q12H給藥5次(方案2)；或(3)兩片安慰劑Q12H給藥5次(方案3)。在給藥后大約如下的時間從大約半數(shù)受試者采集血樣進行藥動學取樣0，1hr，2hr，4hr，8hr，48hr與60hr。在大約0，48hr與60hr從剩余受試者采集血樣。處理血樣分離血漿進行進一步的分析，測定氫可酮、撲熱息痛與氫嗎啡酮的血漿濃度。分析步驟用一種有效的HPLC/MS/MS方法進行，氫可酮在0.092與92ng/mL間定量，撲熱息痛在5與10,000ng/mL間定量，氫嗎啡酮在0.1與100ng/mL間定量。有效性評價，包括直接疼痛緩解、有意義的疼痛緩解、疼痛強度(分級與直觀類比標度)及受試者整體評價，由受試者完成并被記錄。疼痛緩解的量度用以下定義來計算PR(疼痛緩解)在評估中疼痛緩解；TOTPAR(總的疼痛緩解)疼痛緩解的時間間隔加權(quán)和；PI(疼痛強度)在評估中觀測到的疼痛強度；SPI(疼痛強度和)疼痛強度的時間加權(quán)和。初始有效性測定為研究第1天研究藥物初始劑量后0至12小時的TOTPAR分值。TOTPAR分值是治療期間累積疼痛緩解的量度。一種二級量度為每個給藥間隔結(jié)束時的SPI。結(jié)果氫可酮與撲熱息痛的藥動學與以上在實施例5與6中所述藥動學研究中所述的那些相似。結(jié)果見表13。表13.藥動學參數(shù)的平均值±SD與范圍在研究藥物初始給藥后12小時時間間隔內(nèi)的疼痛緩解時間間隔和(TOTPAR)分值的分析中，與方案3相比在方案1與2間觀察到統(tǒng)計學顯著性差異，方案1與2具有較高的平均TOTPAR分值(顯示較好的疼痛緩解)。另外，在方案1與方案2間觀察到統(tǒng)計學顯著性差異，方案2具有較方案1好的疼痛緩解。在研究藥物初始給藥后0-12小時時間間隔的平均(標準偏差，SE)TOTPAR分值列于表14。表14.研究藥物初始給藥后平均(SE)TOTPAR(0-12小時)AUC疼痛分值分析，排除急救藥物使用后的疼痛評價(目的-治療數(shù)據(jù)組)SE＝標準偏差*用對治療與調(diào)查者因素的雙向(2-way)ANOVA，統(tǒng)計得對方案3具統(tǒng)計學顯著性差異(P≤0.05)。用對治療與調(diào)查者因素的雙向ANOVA，統(tǒng)計得對方案2具統(tǒng)計學顯著性差異(P≤0.05)。a由無相互作用的雙向ANOVA得到的最小二乘法在研究藥物每次給藥后的每個12小時間期(即5個12小時的給藥后間期)評估疼痛強度和(SPI)。在分類和VAS分值的基礎(chǔ)上，在前2個給藥后間期內(nèi)在方案3與方案1之間以及在所有5個給藥后間期內(nèi)在方案3與方案2之間觀察到統(tǒng)計學顯著性差異，在方案1與2具有較小的平均分值(顯示較少的疼痛)。研究藥物5次給藥的每次后的疼痛強度分值和的總結(jié)列于表15。表15.研究藥物每次給藥后的平均疼痛強度分值(目標-治療數(shù)據(jù)組)SE＝標準偏差*用對治療與調(diào)查者因素的雙向ANOVA，統(tǒng)計得對方案3具統(tǒng)計學顯著性差異(P≤0.05)。用對治療與調(diào)查者因素的雙向ANOVA，統(tǒng)計得對方案2具統(tǒng)計學顯著性差異(P≤0.05)。a直接疼痛強度分值0＝無，1＝輕微，2＝中度，3＝嚴重。b由無相互作用的雙向ANOVA得到的最小二乘法cVAs疼痛強度等級0至100(100-mmVAS)。在術(shù)后試驗設(shè)計中，本制劑顯示極好的體內(nèi)有效性(疼痛緩解)。另外，如以上所示及在實施例5與6中，本制劑在12小時的間期內(nèi)提供有效的氫可酮與撲熱息痛血漿濃度，并顯示較可比較的速釋制劑減小的血漿波動(峰與谷)，因此提供對疼痛緩解有效的鎮(zhèn)痛藥血漿濃度，此濃度隨時間相對地恒定。當與可比較的速釋制劑用藥比較時，此速釋制劑不維持鎮(zhèn)痛藥濃度在恒定且有效的血漿濃度范圍內(nèi)，這種恒定且有效的鎮(zhèn)痛藥濃度提供較大的疼痛緩解潛力。另外，與可比較的速釋鎮(zhèn)痛藥制劑相比，這種恒定且有效的鎮(zhèn)痛藥濃度用較小量的鎮(zhèn)痛藥提供有效疼痛緩解的潛力，并可進一步提供增加的安全性。最后，由于一致的疼痛緩解與每日兩次給藥的方便，可能對所規(guī)定的劑型方案具有較大的患者順應(yīng)性。實施例8提供500mg撲熱息痛(APAP)與15mg重酒石酸氫可酮(HB)速釋與緩釋的分層骨架片所述分層骨架片包含速釋層(IR)、緩釋層(SR)APAP層(SRAPAP)與緩釋HB層(SRHB)。所述片劑的速釋部分由APAP與HB兩者組成。此混合物通過在壓片前直接將APAP與HB干燥粉末與ProsolvSMCC90(硅酸化的微晶纖維素)、乳糖、KlucelEXF(羥丙基纖維素，HPC)、交聯(lián)聚維酮及硬脂酸鎂混合5分鐘制備。三層片中IR層的組成如下SRAPAP層混合物也用干法混合的方法制備。所述混合物通過直接將APAP與ProsolvSMCC90、乳糖、KlucelEXF，EthocelFP10(乙基纖維素，EC)、EudragitEPO(甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物)、十二烷基硫酸鈉與硬脂酸鎂混合5分鐘制備。此后在壓片前沖擊粉碎(slugging)、研磨并通過20目篩。三層骨架(matrix)片中SRAPAP層的組成如下SRHB混合物通過先在一個容器中于大約70℃熔融Cpritol888ATO(山崳酸甘油酯)來制備。此后在持續(xù)攪拌下加入HB、ProsolvSMCC90與乳糖。凝結(jié)至室溫，所得顆粒通過20目篩。根據(jù)產(chǎn)量，加入HPC與硬脂酸鎂的量并混合5分鐘。三層骨架片中SRHB層的組成如下在制備IR、SRAPAP與SRHB混合物后，在Carver壓片機制備三層片。在壓片中，使用7/16英寸(1.09mm)直徑平面圓形沖頭。將IR混合物裝入沖模腔內(nèi)并輕輕壓實；此后加入SRAPAP混合物并輕輕壓實，最后在最終壓制前加入SRHB混合物。根據(jù)所用壓片力，獲得不同的片劑硬度。在～3900Lbs(硬度～35Strong-Cobb單位(SCU))的壓片力下制備用于釋放試驗的三層片。使用USP儀器II(漿法)分別在900ml0.01NHCl(pH～2)與pH6.8磷酸鹽緩沖液中于～37±0.5℃進行釋放試驗。使用漏槽條件。漿速設(shè)于50rpm且在每個取樣點取10ml樣品用HPLC分析。釋放結(jié)果列于以下表16與17，將分層的骨架系統(tǒng)與滲透型劑型(上文實施例4中的樣品B)相比較。比較建立在滲透型劑型體外藥物釋放已知為不依賴于所用試驗介質(zhì)與條件的事實基礎(chǔ)上。用Moore與Flanner[制藥技術(shù)，2064-74，1996]提出的相似性因子f2定量釋放曲線間的相似性。f2值是兩條釋放曲線間相似性的度量，在0-100范圍內(nèi)取值。按照FDA指南[行業(yè)指南(GuidanceforIndustry)，1997.改進釋放的固體劑型擴大規(guī)模與批準后變化(modifiedreleasesoliddosageformsscale-upandpost-approvalchanges)化學、生產(chǎn)與控制，體外釋放試驗，與體內(nèi)生物等效性文件(chemistry，manufacturingandcontrols，invitroreleasetesting，andinvivobioequivalencedocumentation)]，當f2在50與100之間藥物釋放曲線定義為相似。所述兩種類型系統(tǒng)的釋放曲線間的這種分析得到在pH6.8磷酸鹽緩沖液中APAP與HB的f2值分別為60.8與67.5，在0.01NHCl中APAP與HB的f2值分別為44.1與82.6。當與滲透型劑型相比，APAP在0.01NHCl中稍低的f2值主要是由于較快速的釋放與在IR釋放部分較高的藥物量所致。因而，可通過改變骨架系統(tǒng)或所述制劑組合物的IR與SR比率來增加相似性(見下文實施例9)。表16.在pH6.8磷酸鹽緩沖液中分層骨架片對滲透型劑型的累積釋放(n＝3)表17.在pH0.01NHCl中分層骨架片對滲透型劑型的累積釋放(n＝3)實施例9如實施例8中所述相同類型的設(shè)計被用于制備提供500mg撲熱息痛(APAP)與15mg重酒石酸氫可酮(HB)的速釋與緩釋的骨架片。所述片劑的IR部分由APAP與HB兩者組成。此混合物通過在壓片前直接將APAP與HB干燥粉末與AvicelPH102(微晶纖維素)、乳糖、KlucelEXF及硬脂酸鎂混合5分鐘制備。三層骨架片中IR層的組成如下SRAPAP層混合物也用干法混合的方法制備。所述混合物通過直接將APAP與AvicelPH102、乳糖、KlucelEXF，EthocelFP10、Eudragit及硬脂酸鎂混合5分鐘制備。此后在壓片前沖擊粉碎、研磨并通過20目篩。三層骨架片中SRAPAP層的組成如下SRHB混合物通過先在一個容器中于大約70℃熔融Cpritol888ATO(山崳酸甘油酯)來制備。此后在持續(xù)攪拌下加入HB、AvicelPH102與乳糖。凝結(jié)至室溫，所得顆粒通過20目篩。根據(jù)產(chǎn)量，加入HPC與硬脂酸鎂的量并混合5分鐘。三層骨架片中SRHB層的組成如下在制備IR、SRAPAP與SRHB混合物后，在Carver壓片機制備三層片。在壓片中，使用7/16英寸(1.09mm)直徑平面圓形沖頭。將IR混合物裝入沖模腔內(nèi)并輕輕壓實；此后加入SRAPAP混合物并輕輕壓實，最后在最終壓制前加入SRHB混合物。用于制備這些片劑的壓片力為2500lbs。使用如實施例8中所述相同方法分別測試兩種活性物質(zhì)在0.01NHCl(pH～2)與pH6.8磷酸鹽緩沖液中從骨架片中的釋放速度。用滲透型劑型(實施例4表8中的樣品B)的釋放曲線為參照計算相似性因子(f2)。只有一個＞80％的數(shù)據(jù)點被用于計算。試驗結(jié)果列于表18，顯示如f2值所定義，APAP與HB兩者從骨架片中的釋放均與其從滲透型劑型(實施例4中的樣品B)中的釋放相似。表18.在0.01NHCl與pH6.8磷酸鹽緩沖液中從三層劑型中的釋放數(shù)據(jù)(n＝3)實施例10在實施例8的研究中，觀察到片劑的硬度在壓片后貯存時增加。為了研究這種變化對釋放速度的影響，在如實施例8中所述相同的釋放條件下進行新鮮制備的與同批于室溫在蓋上的玻璃瓶內(nèi)貯存了3天的片劑的釋放試驗。結(jié)果顯示盡管片劑硬度在貯存時增加，但釋放速度保持基本上不變。本研究的片劑硬度與釋放速度如下。表19.貯存/硬度變化對釋放的影響(n＝3)實施例11為了研究壓片力對實施例8中三層骨架片釋放速度的影響，用兩種壓片力與相同的混合物制備片劑。除用pH6.80.05M磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)外，片劑在實施例8中所述相同釋放條件下被測試。結(jié)果顯示在所考察的范圍內(nèi)，APAP的釋放速度可通過調(diào)節(jié)壓片力改變，而HB的釋放速度不受壓片力影響。釋放數(shù)據(jù)列于下表。表20.壓片力對釋放的影響(n＝3)實施例12三層骨架片中APAP與HB的釋放速度也可通過改變每層中的組成來改變。如實施例8所述，用相同的生產(chǎn)步驟制備一種新的制劑并在相同的釋放條件下測試。結(jié)果顯示通過調(diào)節(jié)制劑組成可獲得不同的釋放曲線。所述三層骨架制劑組成如下表21.實施例8中的三層骨架片與從上表所制得片劑的釋放速度(n＝2)實施例13提供500mg撲熱息痛與15mg重酒石酸氫可酮速釋與緩釋的多單元劑型此類型劑型中的多單元可以以大小在微米至毫米范圍內(nèi)的小片、小丸或小珠存在。待測多單元劑型由裝在單個膠囊中的三種類型的片劑組成。這三種類型的小片為IR片、SRAPAP片與SRHB骨架片。速釋片由APAP與HB兩者組成。干燥混合與直接壓片被用于片劑制備。此混合物通過在壓片前將APAP與HB干燥粉末與AvicelPH102、乳糖、KlucelEXF、羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂混合2分鐘制備。所述IR片的組成如下SRAPAP片混合物通過先在一個容器中于大約70℃熔融Cpritol888ATO來制備。此后在持續(xù)攪拌下加入APAP、AvicelPH102、乳糖、EUDRAGITEPO與十二烷基硫酸鈉(SDS)。凝結(jié)至室溫，所得顆粒通過20目篩。根據(jù)產(chǎn)量，在壓片前加入HPC與硬脂酸鎂的量并混合5分鐘。SRAPAP骨架片的組成如下所述SRHB混合物通過先在一個容器中于大約70℃熔融Cpritol888ATO(山崳酸甘油酯)來制備，此后在持續(xù)攪拌下加入HB、ProsolvSMCC90與乳糖。凝結(jié)至室溫，所得顆粒通過20目篩。根據(jù)產(chǎn)量，在壓片前加入KlucelEXF與硬脂酸鎂的量并混合5分鐘。SRHB片的組成如下在制備IR、SRAPAP與SRHB混合物后，在Carver壓片機上使用9/32英寸(0.703mm)直徑圓形凹面沖頭制備片劑。IR、SRAPAP與SRHB片的重量分別為120mg、140mg與148mg。IR片(1片)含HB與APAP總單位劑量的10％；SRAPAP片(5片)含APAP總單位劑量的90％；SRHB片(2片)也含HB總單位劑量的90％。在釋放研究前，將1片IR片、5片SRAPAP片與2片SRHB片裝入一個膠囊。在裝膠囊后，進行釋放試驗。釋放試驗通過使用USP儀器II(漿法)與900ml0.01NHCl(pH～2)于～37±0.5℃下進行。漿速設(shè)于50rpm且在每個取樣點取10ml樣品用HPLC分析。在釋放試驗中未用漏槽條件。多單元劑型的釋放數(shù)據(jù)列于下表。每種類型單元的硬度如下IR～8.1SCU；SRHB～6.4SCU；SRAPAP～5.6SCU。表22.多單元劑型的釋放數(shù)據(jù)(n＝3)實施例14為了研究釋放介質(zhì)的pH對實施例12中片劑釋放的影響，相同批的片劑于實施例12中所示相同的釋放條件下在0.01NHCl(pH～2)或0.05M磷酸鹽緩沖液(pH6.8PBS)中測試。結(jié)果顯示HB的釋放速度基本上不依賴于pH，而APAP的釋放速度通常受pH影響不超過藥物釋放的50％。釋放數(shù)據(jù)列于下表。表23.多單元劑型在0.01NHCl與pH6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放數(shù)據(jù)(n＝3)實施例15提供500mg撲熱息痛與15mg重酒石酸氫可酮速釋與緩釋的壓制包衣片所述壓制包衣片包含經(jīng)壓制制備的包于速釋外層內(nèi)的緩釋片芯。所述SR片芯是含有SRAPAP層與SRHB層的雙層片。所述壓制包衣層為含有APAP與HB兩者的速釋制劑。IR混合物速釋混合物通過將APAP及HB與AvicelPH102、乳糖、KlucelEXF及硬脂酸鎂混合5分鐘制備。IR壓制層的組成如下SRAPAP混合物使用如實施例8中所述的相同混合物。SRHB混合物使用如實施例8中所述的相同混合物。壓制包衣片的制備由兩步組成。首先，使用7/16英寸(10.9mm)直徑平面圓形沖頭制備雙層片芯。這一步通過將611mgSRAPAP混合物加于沖模腔并輕輕壓實，隨后在壓片前加入262mgSRHB來完成。所用壓片力為6000lbs.在第二步中，使用9/16英寸(14.1mm)直徑圓形凹面的沖頭制備壓制包衣片。這一步通過將～25％IR混合物裝入沖模腔隨后把雙層片芯(在第一步制備的)置于沖模腔中心并在壓片前最后加入剩余的75％IR混合物來完成。壓制包衣層的總重量為每片494mg。所用壓片力為1000lbs。壓制包衣片的釋放試驗使用USP儀器II(漿法)與900ml0.01NHCl(pH～2)于～37±0.5℃下進行。漿速設(shè)于50rpm且在預設(shè)取樣點取10ml樣品用HPLC分析。在釋放試驗中使用漏槽條件。壓制包衣片的釋放數(shù)據(jù)列于下表。表24.壓制包衣片在0.01NHCl中的釋放數(shù)據(jù)(n＝3)實施例16提供500mg撲熱息痛速釋與緩釋的多單元劑型此類型劑型中的多單元可以以大小在微米至毫米范圍內(nèi)的小片、小丸或小珠存在。為了獲得商品劑型，小單元也可通過混合IR與SR單元裝入膠囊。小SR單元也可與賦形劑及活性物質(zhì)的IR部分混合，隨后壓制于崩解性片劑中。或者，IR部分可包衣于SR部分上。所制備的多單元劑型由兩種類型的小片組成。如需要那些單元可裝膠囊。這兩種類型的小單元為IRAPAP片與SRAPAP片。與實施例12中所示的SRAPAP片不同，將乙基纖維素的緩釋薄膜包衣施用于APAP片芯上獲得SRAPAP片。在IR片的制備中使用直接壓片。所述混合物通過將APAP與AvicelPH102、乳糖、羧甲基淀粉鈉混合3分鐘制備；此后加入硬脂酸鎂并混合另外的3分鐘。制備IRAPAP混合物后，在Carver壓片機上用9/32英寸(0.703mm)直徑圓形凹面沖頭制備片劑。IRAPAP片的重量為200mg。在這些片劑制備中所用壓片力為1000lbs。所述IR片的組成如下在SRAPAP片芯也用直接壓片制備。所述混合物通過將APAP與AvicelPH102及乳糖混合3分鐘制備；此后加入硬脂酸鎂并混合另外的3分鐘。在Carver壓片機上用9/32英寸(0.703mm)直徑圓形凹面沖頭制備片劑。所述片劑重量為140mg。在這些片劑制備中所用壓片力為600lbs。所述IRAPAP片與SRAPAP片芯分別含有APAP總重量的30％與70％。SRAPAP片芯用乙基纖維素的薄膜衣包衣以獲得緩釋。所述包衣溶液含有乙基纖維素(Ethocel7FP)、KlucelEXF、檸檬酸三乙酯與丙酮。所述包衣溶液的組成列于下表。所述包衣溶液通過在持續(xù)攪拌下將Ethocel7FP、FlucelEXF與檸檬酸三乙酯加入丙酮中直至所有固體溶于溶液中來制備。通過浸漬與干燥周期的反復將薄膜施加于片劑上來進行包衣直至獲得目標增重量。所述片劑的增重量為3.1％。所述SRAPAP片芯的組成如下包衣溶液的組成如下在IRAPAP與SRAPAP的制備后，1片IRAPAP片與4片SRAPAP片的組合在釋放研究中被測試。釋放試驗使用USP儀器II(漿法)與900ml0.01NHCl(pH～2)于～37±0.5℃下進行。漿速設(shè)于50rpm且在每個取樣點取10ml樣品用UV分析。在釋放試驗中未用漏槽條件。IR片(1片)含APAP總單元劑量的30％；SRAPAP片(4片)含APAP總單元劑量的70％。多單元劑型的釋放數(shù)據(jù)見以下表25。表25.多單元劑型在0.01NHCl中的釋放數(shù)據(jù)(n＝3)實施例17提供500mg撲熱息痛速釋與緩釋的多單元劑型此類型劑型中的多單元可以以大小在微米至毫米范圍內(nèi)的小片、小丸或小珠存在。為了獲得商品劑型，小單元可通過混合IR與SR單元裝入膠囊。小SR單元也可與賦形劑及活性物質(zhì)的IR部分混合，隨后壓制于崩解性片劑中。或者，IR部分可包衣于SR部分上。通過使用實施例16中所示相同的劑型設(shè)計，APAP的釋放曲線可通過改變APAP在IR片與SRAPAP片中的載藥量及緩釋包衣的量來調(diào)整。在本研究中，不同比率的APAP的IR片與SR片被使用(與實施例16相比)。如實施例16中所說明的相同片劑制備步驟與測試方法被使用。與實施例16中所示APAPIR制劑不同，在本實施例中僅APAP總量的10％被用于IRAPAP片中。所制備的多單元劑型由兩種類型的小片組成。如需要那些單元可裝膠囊。用于制備IRAPAP與SRAPAP片的壓片力分別為1000lbs與3000lbs。相同的包衣溶液與包衣步驟被應(yīng)用制備SRAPAP片?；蛘撸琁R部分可包衣于SR部分上。包衣增重量為2.9％。使用實施例16中所述相同的方法測試藥物釋放。這些片劑的釋放數(shù)據(jù)見以下表26。APAPIR片的組成如下SRAPAP片的組成如下表26.多單元劑型的釋放數(shù)據(jù)(n＝3)實施例18提供15mg重酒石酸氫可酮速釋與緩釋的多單元劑型一種提供HB速釋與緩釋的多單元劑型在本研究被制備。此類型劑型中的多單元可以以大小在微米至毫米范圍內(nèi)的小片、小九或小珠存在。為了獲得商品劑型，小單元也可通過混合IR與SR單元裝入膠囊。小SR單元也可與賦形劑及活性物質(zhì)的IR部分混合，隨后壓制于崩解性片劑中?；蛘?，IR部分可包衣于SR部分上。如實施例16中所說明的相同片劑制備步驟與測試方法被使用。IRHB與SRHB片芯的壓片力分別為300lbs與600lbs。IRHB片與SRHB片芯分別含HB總量的30％與70％。如實施例16中所述相同的包衣溶液與包衣步驟被應(yīng)用制備SRHB片。包衣增重量為20％。每個單位劑量包含1片IRHB片與1片SRHB片。本研究中釋放樣品用HPLC分析，這些表中的數(shù)據(jù)列于下文。IRHB片的組成如下SRHB片芯的組成如下用實施例16中所述相同的方法測試藥物釋放。所述多單元劑型的釋放數(shù)據(jù)見以下表27。表27.多單元劑型的釋放數(shù)據(jù)(n＝4)實施例19提供500mg撲熱息痛與15mg重酒石酸氫可酮速釋(IR)與緩釋(SR)的多單元劑型此類型劑型中的多單元可以以大小在微米至毫米范圍內(nèi)的小片、小九或小珠存在。為了獲得商品劑型，小單元也可通過混合IR與SR單元裝入膠囊。小SR單元也可與賦形劑及活性物質(zhì)的IR部分混合，隨后壓制于崩解性片劑中?；蛘撸琁R部分可包衣于SR部分上。提供撲熱息痛與重酒石酸氫可酮IR與SR的多單元劑型可以通過簡單地合并實施例16或?qū)嵤├?7的片劑與實施例18的片劑來制備。更特別的是，所述劑型可以通過將三種類型的小片裝入一個單獨的膠囊來獲得(1)IR片，(2)SRAPAP片與(3)SRHB片。實施例16與18中所述相同的制劑與步驟被分別用于IR片、SRAPAP片與SRHB片的制備。作為一個實例，以下組合可以在釋放試驗中測試1片含有30％APAP總單位劑量的IR片；1片含有30％HB總單位劑量的IR片；4片含有70％APAP總單位劑量的SRAPAP片；1片含有70％HB總單位劑量的SRHB片。在片劑裝入膠囊后，使用實施例16或18中所述步驟進行釋放試驗。因為無已知的藥物從每種類型片劑中釋放間的相互作用，藥物從每種片劑中的釋放將獨立于彼此。因而，如果有人將進行這種研究，則可以有望獲得為實施例16與18中所給出的個體APAP與HB曲線的疊加結(jié)果的APAP與HB釋放曲線。所述劑型還可用相似于實施例13中所述的方法通過將IRAPAP與IRHB合并入一個單獨的片劑中來簡化。實施例20提供500mg撲熱息痛(APAP)與7.5mg重酒石酸氫可酮(HB)速釋與緩釋的分層骨架片在本實施例中，除在三層片中使用7.5mgHB與500mgAPAP的組合外，所述制劑設(shè)計與實施例8中的相同。所述片劑的速釋部分由APAP與HB兩者組成。此混合物通過在壓片前直接將APAP與HB干燥粉末與ProsolvSMCC90、乳糖、KlucelEXF、羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂混合5分鐘制備。三層片中IR層的組成如下SRAPAP層通過直接將APAP與ProsolvSMCC90、乳糖、KlucelEXF，EthocelFP10、EudragitEPO及硬脂酸鎂混合5分鐘制備。三層片中SRAPAP層的組成如下SRHB混合物通過先在一個容器中于大約70℃熔融Cpritol888ATO來制備。此后在持續(xù)攪拌下加入HB、ProsolvSMCC90與乳糖。凝結(jié)至室溫，所得顆粒通過20目篩。根據(jù)產(chǎn)量，加入KlucelEXF與硬脂酸鎂的量并混合5分鐘。三層片中SRHB層的組成如下與實施例16中所述的那些相同的片劑制備步驟與釋放方法被使用。所用終壓片力為4200lbs。所述三層骨架片的釋放數(shù)據(jù)見以下表28。表28.三層片的釋放數(shù)據(jù)上述示例性的實施方案用來說明而不是限制本發(fā)明的所有方面。因而，本發(fā)明可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員在可從本文所述內(nèi)容中衍生得到的許多變化與改進中執(zhí)行。如以下權(quán)利要求所定義的，所有這種變化與改進被考慮在本發(fā)明的范圍與精神內(nèi)。權(quán)利要求1.一種每日兩次口服給予人類患者的緩釋劑型，所述劑型包含a)速釋組分；b)緩釋組分，其中所述速釋組分與所述緩釋組分共同含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥，其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在所述阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20與約100倍重量之間，并且所述緩釋組分以彼此成比例的速度提供所述劑型中每種所述阿片類鎮(zhèn)痛藥與所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥的緩釋。2.權(quán)利要求1的緩釋劑型，其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥在25℃溶解度小于約10mg/mL。3.權(quán)利要求1的緩釋劑型，其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在所述阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20至約40倍重量之間。4.權(quán)利要求3的緩釋劑型，其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在所述阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約27至約34倍重量之間。5.權(quán)利要求1的緩釋劑型，其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛，所述阿片類鎮(zhèn)痛藥為重酒石酸氫可酮。6.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中所述緩釋組分包含載藥量至少為60％重量的撲熱息痛。7.權(quán)利要求6的緩釋劑型，其中所述緩釋組分包含載藥量在約75％至約95％重量之間的撲熱息痛。8.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后產(chǎn)生的血漿曲線的特征為氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與7.9ng/mL/mg之間。9.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮最小Cmax為約0.4ng/mL/mg至最大Cmax為約1.9ng/mL/mg，撲熱息痛最小Cmax為約2.0ng/mL/mg至最大Cmax為約10.4ng/mL/mg。10.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮Cmax為約0.8±0.2ng/mL/mg與撲熱息痛Cmax為約4.1±1.1ng/mL/mg。11.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮Tmax為約1.9±2.1至約6.7±3.8小時。12.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮Tmax為約6.7±3.8小時。13.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮Tmax為約4.3±3.4小時。14.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生撲熱息痛Tmax為約1.1±1.1至約2.8±2.7小時。15.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生撲熱息痛Tmax為約1.1±1.1小時。16.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間，撲熱息痛AUC為約28.6ng*hr/mL/mg至約59.1ng*hr/mL/mg之間。17.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮最小AUC為約7.0ng*hr/mL/mg至最大AUC為約26.2ng*hr/mL/mg，撲熱息痛最小AUC為約18.4ng*hr/mL/mg至最大AUC為約79.9ng*hr/mL/mg之間。18.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮AUC為約15.0±3.7ng*hr/mL/mg，撲熱息痛AUC為約41.1±12.4ng*hr/mL/mg。19.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產(chǎn)生氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg之間，撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與約7.9ng/mL/mg之間，并且其中所述劑型產(chǎn)生氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間，撲熱息痛AUC為約28.6ng*hr/mL/mg至約59.1ng*hr/mL/mg之間。20.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥30mg氫可酮后，產(chǎn)生氫可酮Cmax在約19.4與42.8ng/ml之間。21.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥30mg氫可酮后，產(chǎn)生氫可酮最小Cmax為約12.7ng/ml與最大Cmax為約56.9ng/ml。22.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥30mg氫可酮后，產(chǎn)生氫可酮Cmax在約25.3±5.7ng/ml之間。23.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥1000mg撲熱息痛后，產(chǎn)生撲熱息痛Cmax在約3.0至約7.9μg/ml之間。24.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥1000mg撲熱息痛后，產(chǎn)生撲熱息痛最小Cmax為約2.0μg/ml與最大Cmax為約10.4μg/ml。25.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥1000mg撲熱息痛后，產(chǎn)生撲熱息痛Cmax在約4.1±1.1μg/ml之間。26.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥30mg重酒石酸氫可酮后，所述氫可酮血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積在約275至約562ng*hr/ml之間。27.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥30mg重酒石酸氫可酮后，所述氫可酮血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積最小值為約228ng*hr/ml與濃度時間曲線下面積最大值為約754ng*hr/ml。28.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥30mg重酒石酸氫可酮后，所述氫可酮血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積為約449±113ng*hr/ml。29.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥1000mg撲熱息痛后，所述撲熱息痛血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積在約28.7至約57.1μg*hr/ml之間。30.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥1000mg撲熱息痛后，所述撲熱息痛血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積最小值為約22.5μg*hr/ml與濃度時間曲線下面積最大值為約72.2μg*hr/ml。31.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥1000mg撲熱息痛后，所述撲熱息痛血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積為約41.1±12.4μg*hr/ml。32.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥30mg氫可酮于非弱CYP2D6代謝者的人類患者后，產(chǎn)生氫嗎啡酮Cmax在約0.12至約0.35ng/ml之間。33.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥30mg重酒石酸氫可酮于人類患者后，12小時的氫可酮血漿濃度(C12)在約11.0與27.4ng/ml之間。34.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥1000mg撲熱息痛于人類患者后，12小時的撲熱息痛血漿濃度(C12)在約0.7與2.5μg/ml之間。35.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，血漿濃度曲線顯示氫可酮的半峰寬值在約6.4與約19.6小時之間。36.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛的半峰寬值在約0.8與約12.3小時之間。37.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在口服給予含1000mg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后1小時時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛對氫可酮的重量比在約114.2與284之間。38.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在口服給予含1000mg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后6小時時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛對氫可酮的重量比在約70.8與165.8之間。39.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在口服給予含1000mg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后12小時時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛對氫可酮的重量比在約36.4與135.1之間。40.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中所述劑型產(chǎn)生的氫可酮的血漿濃度曲線的特征為第一個峰濃度(Cmax1)發(fā)生在口服給藥于人類患者后約1至2小時內(nèi)，第二個峰濃度(Cmax2)發(fā)生在口服給藥于人類患者后約5至約9小時。41.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中所述劑型產(chǎn)生的撲熱息痛的血漿濃度曲線的特征為第一個峰濃度(Cmax1)發(fā)生在口服給藥于人類患者后約1小時內(nèi)，第二個峰濃度(Cmax2)發(fā)生在口服給藥于人類患者后約4至約8小時。42.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中所述劑型產(chǎn)生的氫可酮的血漿濃度曲線的特征為發(fā)生在時間Tmax1的第一個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約0.4至約2.5小時，發(fā)生在時間Tmax2的第二個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約2.9至約11.4小時。43.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中所述劑型產(chǎn)生的氫可酮的血漿濃度曲線的特征為發(fā)生在時間Tmax1的第一個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約1.6±0.9小時，發(fā)生在時間Tmax2的第二個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約9.0±2.4小時。44.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中所述劑型產(chǎn)生的撲熱息痛的血漿濃度曲線的特征為發(fā)生在時間Tmax1的第一個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約0.5至約1.8小時內(nèi)，發(fā)生在時間Tmax2的第二個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約1.7至約11.9小時。45.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中所述劑型產(chǎn)生的撲熱息痛的血漿濃度曲線的特征為發(fā)生在時間Tmax1的第一個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約0.7±0.2小時內(nèi)，發(fā)生在時間Tmax2的第二個峰濃度發(fā)生在口服給藥于人類患者后約7.7±4.2小時。46.權(quán)利要求5的緩釋劑型，其中所述劑型產(chǎn)生的氫可酮血漿濃度曲線的進一步特征為在口服給藥于人類患者后最小濃度(Cmin)在Cmax1與Cmax2之間。47.權(quán)利要求46的緩釋劑型，其中氫可酮的Cmax1為約15.8ng/mL至約35.4ng/mL。48.權(quán)利要求46的緩釋劑型，其中氫可酮的最小Cmax1為約5.4ng/mL，最大Cmax1為約41.7ng/mL。49.權(quán)利要求46的緩釋劑型，其中氫可酮的Cmax2為約16.2ng/mL至約40.5ng/mL。50.權(quán)利要求46的緩釋劑型，其中氫可酮的最小Cmax2為約12.7ng/mL，最大Cmax2為約56.9ng/mL。51.權(quán)利要求46的緩釋劑型，其中氫可酮的Cmin為約10.1ng/mL至約23.5ng/mL。52.權(quán)利要求46的緩釋劑型，其中氫可酮的最小Cmin為約5.2ng/mL，最大Cmin為約30.9ng/mL。53.權(quán)利要求46的緩釋劑型，其中所述劑型產(chǎn)生的撲熱息痛血漿濃度曲線的進一步特征為在口服給藥于人類患者后最小濃度(Cmin)在Cmax1與Cmax2之間。54.權(quán)利要求53的緩釋劑型，其中撲熱息痛的Cmax1為約2.9μg/mL至約7.9μg/mL。55.權(quán)利要求53的緩釋劑型，其中撲熱息痛的最小Cmax1為約1.6μg/mL，最大Cmax1為約10.4μg/mL。56.權(quán)利要求53的緩釋劑型，其中撲熱息痛的Cmax2約1.5μg/mL至約5.6μg/mL。57.權(quán)利要求53的緩釋劑型，其中撲熱息痛的最小Cmax2為約1.0μg/mL，最大Cmax2為約8.8μg/mL。58.權(quán)利要求53的緩釋劑型，其中撲熱息痛的Cmin約1.2μg/mL至約3.8μg/mL。59.權(quán)利要求53的緩釋劑型，其中撲熱息痛的最小Cmin為約0.7μg/mL，最大Cmin為約4.5μg/mL。60.權(quán)利要求1的緩釋劑型，其中所述緩釋組分包含(1)形成腔室并包括一個在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室內(nèi)且毗連出口孔的含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物層；(3)包含在腔室內(nèi)且位于出口孔遠側(cè)端的推動移位層；(4)在半透性壁內(nèi)表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層；其中所述劑型在使用環(huán)境與水接觸后提供的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度最高達約12小時。61.權(quán)利要求60的緩釋劑型，其中所述藥物層含有的非阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量至少為60％重量。62.權(quán)利要求61的緩釋劑型，其中所述藥物層含有的非阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約75％與約95％重量之間。63.權(quán)利要求62的緩釋劑型，其中所述藥物層含有的非阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約80％與約85％重量之間。64.權(quán)利要求60的緩釋劑型，其中所述藥物層含有的阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約1％與約10％重量之間。65.權(quán)利要求64的緩釋劑型，其中所述藥物層含有的阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約2％與約6％重量之間。66.權(quán)利要求60的緩釋劑型，其中非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約27與約34倍重量之間。67.權(quán)利要求60的緩釋劑型，其中所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境。68.權(quán)利要求60的緩釋劑型，其中阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度為零級或上升的。69.權(quán)利要求60的緩釋劑型，其中阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度維持約6小時至約10小時。70.權(quán)利要求69的緩釋劑型，其中阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度維持約8小時。71.權(quán)利要求60的緩釋劑型，其中所述藥物層進一步包含崩解劑、表面活性劑、粘合劑或膠凝劑，或其混合物。72.權(quán)利要求71的緩釋劑型，其中所述藥物層進一步包含非離子表面活性劑。73.權(quán)利要求71的緩釋劑型，其中所述非離子表面活性劑為泊洛沙姆或聚氧乙烯脂肪酸酯，或其混合物。74.權(quán)利要求60的緩釋劑型，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛藥選自氫可酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、可待因或羥考酮，或其藥學上可接受的鹽。75.權(quán)利要求60的緩釋劑型，其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛。76.權(quán)利要求60的緩釋劑型，其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛，阿片類鎮(zhèn)痛藥為重酒石酸氫可酮。77.權(quán)利要求1的緩釋劑型，其中所述速釋組分包含藥物包衣層，所述藥物包衣層包含足以在有需要的患者體內(nèi)提供鎮(zhèn)痛作用的治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥。78.權(quán)利要求76的緩釋劑型，其中所述速釋組分包含藥物包衣層，所述藥物包衣層包含足以在有需要的患者體內(nèi)提供鎮(zhèn)痛作用的治療有效量的重酒石酸氫可酮與撲熱息痛。79.權(quán)利要求78的緩釋劑型，其中所述藥物包衣層包含約60％至約96.99％重量的撲熱息痛。80.權(quán)利要求79的緩釋劑型，其中所述藥物包衣層包含約75％至約89.5％重量的撲熱息痛。81.權(quán)利要求78的緩釋劑型，其中所述藥物包衣層包含約0.01％至約25％重量的重酒石酸氫可酮。82.權(quán)利要求81的緩釋劑型，其中所述藥物包衣層包含約0.5％至約15％重量的重酒石酸氫可酮。83.權(quán)利要求78的緩釋劑型，其中所述藥物包衣層包含約1％至約3％重量的重酒石酸氫可酮。84.權(quán)利要求78的緩釋劑型，其中所述劑型顯示阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放率為0.75小時后釋放約19％至約49％，3小時后釋放約40％至約70％，6小時后釋放至少約80％。85.權(quán)利要求78的緩釋劑型，其中所述劑型顯示阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放率為0.75小時后釋放約19％至約49％，3小時后釋放約35％至約65％，8小時后釋放至少約80％。86.權(quán)利要求78的緩釋劑型，其中所述劑型顯示阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放率為0.75小時后釋放約19％至約49％，4小時后釋放約35％至約65％，10小時后釋放至少約80％。87.權(quán)利要求60的緩釋劑型，其中在使用環(huán)境與水接觸12小時內(nèi)至少90％的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與至少90％阿片類鎮(zhèn)痛藥從所述劑型中釋放。88.一種每日兩次口服給予人類患者的緩釋劑型，所述劑型包含a)速釋組分；b)緩釋組分，其中所述速釋組分與所述緩釋組分共同含有治療有效量的氫可酮與治療有效量的撲熱息痛，其中所述撲熱息痛的量在所述氫可酮量的約20與約100倍重量之間，并且其中所述劑型在單劑量給藥后產(chǎn)生氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與7.9ng/mL/mg之間。89.權(quán)利要求88的緩釋劑型，其中所述緩釋組分以彼此成比例的速度提供所述氫可酮與所述撲熱息痛中每種的緩釋。90.一種每日兩次口服給予人類患者的緩釋劑型，所述劑型包含a)速釋組分；b)緩釋組分，其中所述速釋組分與所述緩釋組分共同含有治療有效量的氫可酮與治療有效量的撲熱息痛，其中所述撲熱息痛的量在所述氫可酮量的約20與約100倍重量之間，并且其中所述劑型在單劑量給藥后產(chǎn)生氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間且撲熱息痛AUC在約28.6ng*hr/mL/mg與約59.1ng*hr/mL/mg之間。91.權(quán)利要求90的緩釋劑型，其中所述緩釋組分以彼此成比例的速度提供所述氫可酮與所述撲熱息痛中每種的緩釋。92.一種每日兩次口服給予人類患者的緩釋劑型，所述劑型包含a)速釋組分；b)緩釋組分，其中所述速釋組分與所述緩釋組分共同含有治療有效量的氫可酮與治療有效量的撲熱息痛，其中所述撲熱息痛的量在所述氫可酮量的約20與約100倍重量之間，其中所述劑型顯示的氫可酮血漿濃度曲線的特征為第一個峰濃度(Cmax1)發(fā)生在口服給藥于人類患者后約1至2小時內(nèi)，第二個峰濃度(Cmax2)發(fā)生在口服給藥于人類患者后約5至約9小時。93.一種每日兩次口服給予人類患者的緩釋劑型，所述劑型包含a)速釋組分；b)緩釋組分，其中所述速釋組分與所述緩釋組分共同提供治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥，且其中所述速釋組分與所述緩釋組分提供一種在單劑量給藥后在患者血漿中提供氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與7.9ng/mL/mg之間的方法。94.一種每日兩次口服給予人類患者的緩釋劑型，所述劑型包含a)速釋組分；b)緩釋組分，其中所述速釋組分與所述緩釋組分共同提供治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥，且其中所述速釋組分與所述緩釋組分提供一種在單劑量給藥后提供氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間且撲熱息痛AUC在約28.6ng*hr/mL/mg與約59.1ng*hr/mL/mg之間的方法。95.一種治療人類患者疼痛的方法，所述包括在每日兩次的基礎(chǔ)上口服給予人類患者包含以下內(nèi)容的口服緩釋劑型(1)形成腔室并包括一個在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室內(nèi)且毗連出口孔的含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的藥物層；(3)包含在腔室內(nèi)且位于出口孔遠側(cè)端的推動移位層；(4)在半透性壁內(nèi)表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層；其中所述劑型在使用環(huán)境與水接觸后提供阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度最高達約12小時。96.權(quán)利要求95的方法，其中所述藥物層含有的非阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量至少為60％重量。97.權(quán)利要求96的方法，其中所述藥物層含有的非阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約75％與約95％重量之間。98.權(quán)利要求97的方法，其中所述藥物層含有的非阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約80％與約85％重量之間。99.權(quán)利要求95的方法，其中所述藥物層含有的阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約1％與約10％重量之間。100.權(quán)利要求96的方法，其中所述藥物層含有的阿片類鎮(zhèn)痛藥載藥量在約2％與約6％重量之間。101.權(quán)利要求95的方法，其中非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20與約100倍重量之間。102.權(quán)利要求101的方法，其中非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約20與約40倍重量之間。103.權(quán)利要求102的方法，其中非阿片類鎮(zhèn)痛藥的量在阿片類鎮(zhèn)痛藥量的約27與約34倍重量之間。104.權(quán)利要求95的方法，其中所述劑型以相對于彼此成比例的速度釋放阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥。105.權(quán)利要求95的方法，其中所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境中。106.權(quán)利要求95的方法，其中阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度為零級或上升的。107.權(quán)利要求95的方法，其中阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度維持約6小時至約10小時。108.權(quán)利要求95的方法，其中阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的體外釋放速度維持約8小時。109.權(quán)利要求95的方法，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛藥為氫可酮及其藥學上可接受的鹽。110.權(quán)利要求95的方法，其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛。111.權(quán)利要求95的方法，進一步包含藥物包衣層，所述藥物包衣層包含位于至少部分半透性的壁外表面上的有效量的速釋鎮(zhèn)痛藥組合物。112.權(quán)利要求111的方法，其中所述劑型產(chǎn)生的血漿曲線的特征為在單劑量給藥后人類患者體內(nèi)的氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在約2.8μg/mL/mg與7.9μg/mL/mg之間。113.權(quán)利要求111的方法，其中所述劑型產(chǎn)生的血漿曲線的特征為在單劑量給藥后氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間且撲熱息痛AUC在約28.6ng*hr/mL/mg與59.1ng*hr/mL/mg之間。114.一種提供有效量鎮(zhèn)痛藥組合物治療有需要的人類患者的疼痛的方法，所述方法包括口服給予有需要的患者一種高載藥量劑型，所述劑型包括包含在藥物層內(nèi)的有效劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥與滲透推動組合物，其中所述藥物層與推動組合物被水可透過而所述鎮(zhèn)痛藥不可透過的至少部分半透性的壁包圍，以及在所述壁內(nèi)用于從所述劑型釋放所述鎮(zhèn)痛藥組合物的釋藥孔，其中在釋放過程中，水通過至少部分半透性的壁進入所述劑型中致使?jié)B透推動組合物膨脹并推動藥物層通過釋藥孔，其中所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境，且其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥在一段最高達約12小時的持續(xù)的時間內(nèi)以控制的速度釋放，提供治療有效劑量給有需要的患者。115.權(quán)利要求114的方法，其中所述劑型在每日兩次的基礎(chǔ)上給藥治療疼痛。116.權(quán)利要求114的方法，其中所述鎮(zhèn)痛藥組合物進一步包含藥物包衣層，所述包衣層提供有效劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的速釋給有需要的患者。117.一種在人類患者血漿內(nèi)提供阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥有效濃度治療疼痛的方法，所述方法包括口服給予有需要的患者一種高載藥量劑型，所述劑型包括包含在藥物層內(nèi)的有效劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥，滲透移位組合物，其中所述藥物層與移位組合物被水可透過而所述鎮(zhèn)痛藥不可透過的至少部分半透性的壁包圍，以及在所述壁內(nèi)用于從所述劑型釋放所述鎮(zhèn)痛藥組合物的釋藥孔，其中在釋放過程中，水通過至少部分半透性的壁進入所述劑型中致使?jié)B透移位組合物膨脹并推動藥物層通過釋藥孔，其中所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環(huán)境，且其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥在一段達約12小時的持續(xù)的時間內(nèi)以成比例的速度釋放。118.權(quán)利要求117的方法，其中所述鎮(zhèn)痛藥組合物進一步包含藥物包衣層，所述包衣層提供有效劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥的速釋給有需要的患者。119.權(quán)利要求118的方法，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛藥為氫可酮及其藥學上可接受的鹽，且其中所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛。120.權(quán)利要求119的方法，其中所述劑型產(chǎn)生的血漿曲線的特征為在單劑量給藥后人類患者體內(nèi)的氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在約2.8μg/mL/mg與7.9μg/mL/mg之間。121.權(quán)利要求119的方法，其中所述劑型產(chǎn)生的血漿曲線的特征為在單劑量給藥后氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間且撲熱息痛AUC在約28.6ng*hr/mL/mg與59.1ng*hr/mL/mg之間。全文摘要提供了一種每日兩次口服給予人類患者用于緩解疼痛的緩釋劑型。所述劑型包含速釋組分和緩釋組分，其中所述速釋組分與所述緩釋組分共同含有治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥與治療有效量的非阿片類鎮(zhèn)痛藥。在一個優(yōu)選實施方案中，所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛，所述阿片類鎮(zhèn)痛為氫可酮及其藥學可接受鹽，并且在優(yōu)選的實施方案中該藥學可接受鹽為重酒石酸鹽。單劑量給藥后，所述劑型產(chǎn)生一條血漿曲線，所述曲線的特征為在單劑量給藥后氫可酮C文檔編號A61K31/165GK1917863SQ200480034611公開日2007年2月21日申請日期2004年9月24日優(yōu)先權(quán)日2003年9月26日發(fā)明者E·克魯茲,A·D·阿耶爾,L·G·哈梅爾,Y·黃,G·魯赫曼,D·埃德根申請人:阿爾扎公司