專利名稱：：含非索羅定的穩(wěn)定的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及含非索羅定(fesoterodine)或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：非索羅定為式(I)化合物的國(guó)際非專利藥名稱(INN)，其在化學(xué)上可被稱為異丁酸2-[(lR)-3-(二異丙基氨基)-l-苯基丙基]-4-(羥基曱基)苯基酯。非索羅定為治療膀胱過度活動(dòng)癥、尿失禁及其它尿道功能障礙癥的新藥。該藥特別公開于EP1077912Bl中，其與3，3-二苯基丙胺的新衍生物有關(guān)。EP1230209Bl公開3,3-二苯基丙胺的所述新衍生物的穩(wěn)定的鹽，包括非索羅定富馬酸氫鹽。膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)為極常見的疾病，影響大多數(shù)歐洲國(guó)家17%的成人。OAB可發(fā)生于任何年齡及性別，雖然其流行率于老年及女人群中較高。OAB為膀胱功能的病癥，其造成患有或不患有急迫性尿失禁的尿急癥狀，通常包括尿頻增加及夜間頻尿癥。該病癥起因于膀胱逼肌的痙攣收縮，造成膀胱壓力持續(xù)升高并有迫切排尿的需求。該病癥可能由數(shù)種原因引起，例如因外傷或中毒的神經(jīng)受損(如腹腔外傷、骨盆外傷或手術(shù)、膀胱結(jié)石、藥物副作用)、神經(jīng)性疾病(如脊髓損害、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病、膀胱中神經(jīng)遞質(zhì)釋放過多)或肌原不穩(wěn)定性(如因排尿口阻塞或尿道感染所引起的膀胱肥大)。在某些情況下，OAB可不用藥物治療，而采用運(yùn)動(dòng)、栓劑、植入物、生物性反饋或行為治療即可處理。但于大多數(shù)情況中，藥物治療為較佳選擇?？苟巨A藥物已被發(fā)現(xiàn)對(duì)治療OAB特別有效。正常排尿時(shí)，由神經(jīng)節(jié)后副交感神經(jīng)的神經(jīng)元細(xì)胞所釋放的乙酰膽堿會(huì)作用于膀胱排尿平滑肌的毒蕈堿型受體上以刺激收縮?？苟巨A藥物會(huì)干擾該作用，因而減少逼肌收縮。雖然可取得不同的抗毒蕈堿藥物，然而因其嚴(yán)重的副作用和/或效果不足，使醫(yī)師及患者仍對(duì)目前的治療感到不滿意。因此需要改善安全性及效力的新藥，用于更有效的治療OAB。本領(lǐng)域已知非索羅定的藥效為治療尿失禁。然而非索羅定于苛刻條件下，例如潮濕環(huán)境中及溫度升高時(shí)，會(huì)呈現(xiàn)大量分解。一般認(rèn)為水解及氧化作用為造成其分解的主要機(jī)制。因此，開發(fā)出含有能于苛刻條件下，超過一段更長(zhǎng)時(shí)間對(duì)抗不分解的更穩(wěn)定非索羅定的新藥用組合物應(yīng)該是迫切需要的。迄今為止，令人驚異地發(fā)現(xiàn)有些藥用賦形劑能顯著地減緩非索羅定于苛刻條件下所發(fā)生的分解作用。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種含非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，及藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑的藥用組合物。合適的穩(wěn)定劑可選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖(polydextrose)、異麥芽糖醇(isomalt)、右旋糖等及其組合。最優(yōu)選的為木糖醇。另一優(yōu)選的穩(wěn)定劑為山梨糖醇。另一優(yōu)選的穩(wěn)定劑為聚葡萄糖。優(yōu)選本發(fā)明的藥用組合物適用于口服給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物的適用及優(yōu)選的口服劑型有片劑、顆粒劑及包衣片劑。膠嚢、錠8劑及其它固體口服劑型亦涵蓋于本發(fā)明范圍中。也公開如上所定義的藥用組合物，其含非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，及如上所定義的藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑，及至少另一種賦形劑，優(yōu)選為至少一種類型的羥丙基甲基纖維素。另一方面，本發(fā)明涉及一種用于口服非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的藥用組合物，其可通過將非索羅定與一適當(dāng)?shù)馁x形劑(優(yōu)選藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑)制成顆粒而獲得，所述穩(wěn)定劑選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，及右旋糖，且最優(yōu)選木糖醇。然后可將該顆粒與至少另一種賦形劑，優(yōu)選為至少一種類型的羥丙基曱基纖維素，及任選的其它賦形劑一起混合。在另一方面，公開一種含非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的藥用組合物，其中該藥用組合物可為固體且可適合用于口服給藥。非索羅定或其鹽可被包埋入膠體基質(zhì)中，其由至少一種類型的水可溶脹的緩釋劑，如纖維素酯或纖維素醚所形成，且優(yōu)選由至少一種類型的羥丙基曱基纖維素(hypromellose),及任選的其它賦形劑所形成。更優(yōu)選地，可將非索羅定及穩(wěn)定劑包埋入一膠體基質(zhì)中，其由至少一種類型的羥丙基曱基纖維素(hypromellose)，以及任選的其它賦形劑所形成。在某些實(shí)施方案中，非索羅定鹽可為多元酸的鹽，其于水中的自動(dòng)pH(autopH)范圍優(yōu)選介于大約3至5之間(于水溫25。C及濃度為1%重量下所測(cè)得)?？捎啥嘣V物酸選出的實(shí)例有例如碌u酸及磷酸，或選自多元有機(jī)酸組。優(yōu)選的實(shí)例有二或三羧酸的鹽，例如非索羅定馬來(lái)酸鹽、非索羅定草酸鹽、非索羅定檸檬酸鹽、非索羅定鄰苯二甲酸鹽、非索羅定富馬酸鹽、非索羅定琥珀酸鹽、非索羅定酒石酸鹽、非索羅定丙二酸鹽、非索羅定蘋果酸鹽等。在一些特殊的實(shí)施方案中，非索羅定鹽可為部分被氫化的二或三羧酸的鹽，尤其具有自動(dòng)pH介于3至5之間，特別是介于3至4之間，更優(yōu)選介于3.25至3.75之間的鹽，例如富馬酸氫鹽或馬來(lái)酸氫鹽。特別優(yōu)選的鹽為非索羅定富馬酸9氫鹽。在又一方面，公開一種如上所述的藥用組合物，其含非索羅定富馬酸鹽作為藥學(xué)上可接受的鹽，且優(yōu)選非索羅定富馬酸氫鹽。此外公開一種如上所述的藥用組合物，其含非索羅定富馬酸氫鹽作為藥學(xué)上可接受的鹽，其含量約為0.5至28mg或0.5至20mg，優(yōu)選約1至16mg，更優(yōu)選約1至12mg，甚至更優(yōu)選約1至8mg,且每劑量單位特別優(yōu)選約2、4或8mg(基于非索羅定或其鹽，如非索羅定富馬酸氫鹽計(jì))。另外公開一種通過給予有效量的含本文中所述的任一組合物治療罹患膀胱過度活動(dòng)癥，并患有如尿失禁癥狀，尤其尿急性尿失禁、難忍性尿急，和/或排尿頻率增加患者的方法。尤其公開一種通過給予單位劑量形式的本文所述的非索羅定藥用組合物，治療罹患可能具有如尿失禁、尿急性尿失禁、尿急和/或尿頻等癥狀的膀胱過度活動(dòng)癥患者的方法。單位劑型可含介于約0.5至28mg或0.5至20mg的非索羅定，優(yōu)選約1至16mg，更優(yōu)選約1至12mg,甚至更優(yōu)選約1至8mg，且每劑量單位特別優(yōu)選約2、4或8mg(基于非索羅定或其鹽，如非索羅定富馬酸氫鹽計(jì))。單位劑量可每天一次給予患者，或在一些情況下，可在需要時(shí)每天一次以上給予患者。此外，本申請(qǐng)公開一種制備如上文所述的藥用組合物的方法，其包括制備非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽，及前文所定義的藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑的混合物。然后這些成分可與至少一種類型的羥丙基曱基纖維素，及任選的其它賦形劑混合。所形成的組合物可任選地被壓制成片劑并#^包衣。一種制備含非索羅定的藥用組合物的優(yōu)選的方法包括將含非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，與前文所定義的藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑制成顆粒，然后將如此形成的顆粒與至少一種類型的羥丙基曱基纖維素，及任選的其它賦形劑相混合。然后可將所形成的組合物壓制成片劑并4皮包衣。造粒(granulation)工藝可以以干法造粒步驟進(jìn)行，不需添加液體，或優(yōu)選在液體例如水的存在下進(jìn)行("濕法造粒，，)。在濕法造粒中，例如可將非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽及前文所定義的穩(wěn)定劑在水的存在下混合。接著將顆粒干燥。然后將干燥的顆粒與至少一種另外的賦形劑，優(yōu)選至少一種類型的羥丙基曱基纖維素，及任選的其它賦形劑相混合。意外的發(fā)現(xiàn)濕法造?？稍诓辉黾臃撬髁_定因酯鍵被水解而分解的情況下完成。出于相同的理由，令人更驚異的是非索羅定在水的存在下，例如通過濕法造粒，所制成的組合物比通過干法造粒(參閱例如表9)或干法混合并壓制賦形劑的方法(參閱表8)所制成的組合物更穩(wěn)定。在另一個(gè)及更普遍的方面，本發(fā)明涉及一種含非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物及藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑的藥用組合物，其中該穩(wěn)定劑可通過包含下列步驟的方法鑒別制備由1重量份非索羅定和9重量份穩(wěn)定劑所構(gòu)成的雙成分顆粒；所述顆粒于下列三種條件下儲(chǔ)存a)于25"€及相對(duì)濕度60%下儲(chǔ)存于密閉小瓶中6周。b)于4(TC及相對(duì)濕度75。/。下儲(chǔ)存于密閉小瓶中6周。c)于4(TC及相對(duì)濕度75%下儲(chǔ)存于開放小瓶中6周。于下面的至少兩種上述條件下儲(chǔ)存時(shí)，由限制式(II)化合物的活性代謝物形成的穩(wěn)定劑中選出穩(wěn)定劑i)于儲(chǔ)存條件a)下約為1%重量或更低ii)于儲(chǔ)存條件b)下約為2%重量或更低iii)于儲(chǔ)存條件c)下約為2%重量或更低這樣的穩(wěn)定劑優(yōu)選選自多元醇、糖或糖醇。該穩(wěn)定劑最優(yōu)選為木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋糖或其組合，甚至更優(yōu)選木糖醇、山梨糖醇或聚葡萄糖。含所述穩(wěn)定劑的組合物優(yōu)選含非索羅定的鹽，其于水中的自動(dòng)pH(autopH)為3至5之間。自動(dòng)pH為于25。C水中溶解1%重量非索羅定的鹽后所可測(cè)得的pH值。圖的簡(jiǎn)述圖1表示含非索羅定成分的藥用組合物的4mg片劑于體外的溶出曲線圖。圖2表示含非索羅定成分的藥用組合物的8mg片劑于體外的溶出曲線圖。詳細(xì)i兌明在本申請(qǐng)的最重要方面，提供一種含非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑的藥用組合物。非索羅定除非本文另外指明，否則使用于本文的"非索羅定"含異丁酸2-[(lR)-3-(二異丙基氨基)-l-苯基丙基]-4-(羥基曱基)苯基酯(式I)的藥學(xué)上可接受的溶劑合物，尤其是非索羅定的水合物。"非索羅定"也包含異丁酸2-[(lR)-3-(二異丙基氨基)-l-苯基丙基]-4-(羥基曱基)苯基酯(式I)的藥學(xué)上可接受的鹽，尤其富馬酸氫鹽及其游離^威。貫穿本申請(qǐng)全文，所指出的含量與非索羅定所使用的形式有關(guān)，亦即游離;威或鹽的形式。非索羅定為一種酯，其于給藥至體內(nèi)后及于苛刻條件下儲(chǔ)存時(shí)易被水解生成主要產(chǎn)物，(2-[(lR)-3-(二異丙基氨基)-l-苯基丙基]-4-(羥基曱基)苯酚)(式11)，其于本文被視為"活性代謝物"且與下列結(jié)構(gòu)相對(duì)應(yīng)(II)貫穿本申請(qǐng)全文的術(shù)語(yǔ)"水解產(chǎn)物"指式(II)的活性代謝物。其它的分解產(chǎn)物也可能由非索羅定的新陳代謝和/或降解作用產(chǎn)生。如本文中所使用的，"總降解產(chǎn)物"將至少部分包含水解產(chǎn)物。未降解的非索羅定的量，以及給出的水解產(chǎn)物的相對(duì)量及總降解產(chǎn)物的量，可通過HPLC面積％法測(cè)定。該面積％方法中，未降解非索羅定的比率通過比較個(gè)別HPLC的峰面積與HPLC分布圖中所有可與非索羅定及其水解和/或降解產(chǎn)物相關(guān)的信號(hào)來(lái)測(cè)定。穩(wěn)定劑"藥學(xué)上可接受的，，穩(wěn)定劑為無(wú)生物學(xué)或其它不良作用的穩(wěn)定劑，合物所含的任何成分以有害方式產(chǎn)生交互作用。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定劑，，指一物質(zhì)，尤其指藥學(xué)上可接受的賦形劑，與某些條件下無(wú)穩(wěn)定劑的非索羅定比較，其抑制、阻止、減緩或減低非索羅定的降解作用。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)，"穩(wěn)定劑"也包含兩種或更多種根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定劑的組合。例如，可以提及木糖醇及山梨糖醇的組合，或木糖醇、山梨糖醇及聚葡萄糖的組合，或木糖醇及聚葡萄糖的組合。某些賦形劑是否適合作為根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定劑使用，可例如通過以下方法確定首先制備顆粒13-分別秤取l當(dāng)量質(zhì)量的非索羅定或其鹽，優(yōu)選非索羅定富馬酸氫鹽，及9當(dāng)量質(zhì)量的賦形劑。如果賦形劑聚結(jié)成塊時(shí)，則將其過篩(1.5mm)?！獙⒎撬髁_定及賦形劑過篩(0.8mm)。-于溫度低于約35。C下，將非索羅定及賦形劑轉(zhuǎn)移到適用的造粒機(jī)(例如高剪切混合造粒機(jī)，如由L6dige公司所生產(chǎn)的造粒機(jī)，型號(hào)DiosnaPl/6)中并混合1分鐘。-攪拌下，將約5.5%重量的純凈水加至該干燥的混合物中。-用粉碎機(jī)將該混合物攪拌約90至120秒。-將混合機(jī)清空，并將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到篩網(wǎng)機(jī)中，以形成濕顆粒，接著再通過篩或?yàn)V網(wǎng)(4.0mm)。-將過篩的顆粒置于盤子上，于干燥箱/烘箱中約45'C下干燥至少8小時(shí)，直到水含量不超過約0.5%為止。-將干燥的顆粒過篩(0.5至1.0mm)。-接著將干燥的顆?；旌?速度約為8rpm)5分鐘。-將1份顆粒做檢驗(yàn)以測(cè)定水解作用及降解作用產(chǎn)物的初始量，同時(shí)將另一份顆粒儲(chǔ)存于上述的開放小瓶中，隨后檢驗(yàn)測(cè)定水解作用及降解作用產(chǎn)物的最終量。然后將數(shù)批這樣的顆類分別儲(chǔ)存于如下三種條件a)于25。C及相對(duì)濕度60。/。下儲(chǔ)存于密閉小瓶中6周。b)于4(TC及相對(duì)濕度75。/。下儲(chǔ)存于密閉小瓶中6周。c)于40。C及相對(duì)濕度75。/。下儲(chǔ)存于開放小瓶中6周。式(II)化合物的活性代謝物的含量通過HPLC面積％方法測(cè)定。在該面積°/。方法中，活性代謝物含量通過比較個(gè)別HPLC的峰面積與HPLC分析圖中所有可與非索羅定及其水解和/或降解產(chǎn)物相關(guān)的總信號(hào)面積來(lái)測(cè)定。根據(jù)本發(fā)明，如于下列上述條件a)、b)和c)中至少二個(gè)條件下儲(chǔ)存時(shí)，一物質(zhì)限制式(II)化合物活性代謝物的形成，則其為穩(wěn)定劑a)約為1%重量或更低，優(yōu)選為0.5%重量或更低，及特別優(yōu)選0.36%重量或更低。b)約為2%重量或更低，優(yōu)選為1%重量或更低，及特別優(yōu)選0.5%重量或更低。c)約為2%重量或更低，優(yōu)選為1.5%重量或更低，及特別優(yōu)選0.58%重量或更低。根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定劑可例如選自符合前述標(biāo)準(zhǔn)的某些糖、糖醇、多元醇或其衍生物。特別優(yōu)選的穩(wěn)定劑選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋糖等。木糖醇為一種優(yōu)選的穩(wěn)定劑。這些物質(zhì)能抑制、阻止、減緩或減低非索羅定水解為式(II)的活性代謝物，因此被當(dāng)作穩(wěn)定劑使用。因此，本發(fā)明涉及藥用組合物，其含非索羅定及選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋糖，且最優(yōu)選木糖醇的穩(wěn)定劑，其中非索羅定被保護(hù)于各種苛刻條件下(參閱例如表6及表7)免于被水解。能降低某些其它賦形劑，如乳糖對(duì)非索羅定的去穩(wěn)定作用的那些物質(zhì)作為穩(wěn)定劑也是優(yōu)選的。本發(fā)明的穩(wěn)定劑也能抑制、阻止、減緩或減低其它易于水解的酯化合物的降解。尤其是，本發(fā)明的穩(wěn)定劑用于式(II)化合物非索羅定的活性代謝物的酯的穩(wěn)定。因此，本發(fā)明另一方面涉及選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，及右旋糖的物質(zhì)用于穩(wěn)定藥用組合物的用途，所述組合物含作為活性成分的易水解的酯化合物，尤其式(II)非索羅定的活性代謝物的酯，并優(yōu)選如下所示的酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。式(II)非索羅定的活性代謝物的酯可由此方法穩(wěn)定，包括含下列化合物a)式III的酚型單酯150、R1(川)其中R'為C廣C6烷基或苯基b)式IV的相同二酯其中各R1如上所定義;c)式V的混合的二酯其中R'如上所定義，112為氫原子.與112不同，d)學(xué)式VI的苯甲基單酯C,-C6烷基或苯基，其條件為R1(VI)其中R1如上所定義;e)式VII和式VIII的分子內(nèi)環(huán)二酯O其中o及p相同或不同，且表示亞曱基單元-(CH2)-的數(shù)目，其范圍可從0至6;和f)無(wú)纟幾酯如(士)-苯曱酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-磺基氧基曱基-苯基酯；及它們與生理上可接受的酸所形成的鹽、它們的游離石威，及當(dāng)所述化合物可為旋光異構(gòu)體、外消旋混合物及各對(duì)映體的形式時(shí)。在還一方面，本申請(qǐng)也包含一種含上文定義的酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑的藥用組合物，其中所述穩(wěn)定劑選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋糖及其組合。優(yōu)選的藥用組合物為這樣的組合物，其包含a)如上所定義的式(III)的酚型單酯，尤其優(yōu)選其中R1為線性或分支的C3-Q烷基的酚型單酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，和b)藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑，其中所述穩(wěn)定劑選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋糖及其組合。在本發(fā)明的一個(gè)方面，含如上所定義的酯(優(yōu)選式(ni)的酚型單酯)及穩(wěn)定劑的藥用組合物，含有為鹽形式的酯，優(yōu)選二或三羧酸的鹽，或以部分氫化的二或三羧酸的鹽，其中所述酯的鹽在水中的自動(dòng)pH接近各酯的pH最適穩(wěn)定性，例如pH在約3至5之間。示例性藥用組合物各種穩(wěn)定的藥用組合物的例證性、非窮舉的實(shí)例可敘述如下。一種含非索羅定及如上所述穩(wěn)定劑的藥用組合物，其中非索羅定于開放小瓶中約40。C及75。/。相對(duì)濕度下具有抗降解的穩(wěn)定性，這樣于開放小瓶中約40。C及75。/o相對(duì)濕度下約12周后，該藥用組合物含至少約85%、86%、87%、88%、89%或約90%的非索羅定。更優(yōu)選該一種含非索羅定及如上文所定義的穩(wěn)定劑的藥用組合物，其中非索羅定于開放小瓶中約40。C及75%相對(duì)濕度下具有抗降解的穩(wěn)定性，這樣于開放小瓶中約40。C及75。/。相對(duì)濕度下約6周后，該藥用組合物含不超過約約7%、6%、5%、4.9%、4.8%、4.7%、4.6%、4.5%或4.4%的式(II)活性代謝物。一種含非索羅定及如上所定義的穩(wěn)定劑的藥用組合物，其中非索羅定于密閉小瓶中約40"C及75%相對(duì)濕度下具有抗降解的穩(wěn)定性，這樣于密閉小瓶中約40。C及75。/。相對(duì)濕度下約6周后，該藥用組合物含不超過約2.5%、2.2%、2.1%、2%、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%或1%的式(11)活性代謝物。更優(yōu)選該藥用組合物于這樣的條件下儲(chǔ)存后含不超過約1.09%的式(11)活性代謝物。一種含非索羅定及如上文所述的穩(wěn)定劑的藥用組合物，其中非索羅定于密閉小瓶中約25。C及60。/。相對(duì)濕度下具有抗降解的穩(wěn)定性，這樣于密閉小瓶中約25。C及60。/。相對(duì)濕度下約6周后，該藥用組合物含不超過約1%、0.9%、0.8%、0,7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%的活性代謝物。更優(yōu)選地，該藥用組合物于這樣的條件下儲(chǔ)存后含不超過約0.18%的式(11)活性代謝物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于含非索羅定的藥用組合物的穩(wěn)定劑可為聚葡萄糖、山梨糖醇、或特別優(yōu)選為木糖醇。顆粒如上文所述，本發(fā)明的藥用組合物可以以顆粒形式存在。該顆?？扇芜x含有至少另一種賦形劑。非索羅定被發(fā)現(xiàn)于開放小瓶中約40°C及75%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存約12周后，其降解程度僅約50%原始非索羅定維持未降解形式，而非索羅定與木糖醇所構(gòu)成的顆粒則被發(fā)現(xiàn)于相同條件下儲(chǔ)存約12周后，約93%的原始量的非索羅定維持未降解的形式。因此，提供例證性的、非窮舉的實(shí)例的非索羅定顆粒。一種由非索羅定及如上文所述的穩(wěn)定劑所構(gòu)成的顆粒，其中顆粒的非索羅定于開放小瓶中約4(TC及75%相對(duì)濕度下具有抗降解的穩(wěn)定性，這樣于開放小瓶中約40。C及75。/。相對(duì)濕度下約6周后，該顆粒含約不超過約2%、1.5%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%或0.5%重量的式(n)活性代謝物。更優(yōu)選地，該顆粒于該條件下儲(chǔ)存后含不超過約約0.58%的式(11)活性代謝物。一種由非索羅定及如上文所述的穩(wěn)定劑所構(gòu)成的顆粒，其中顆粒中的非索羅定于密閉小瓶中約40。C及75°/。相對(duì)濕度下具有抗降解的穩(wěn)定性，這樣于密閉小瓶中約40。C及75。/。相對(duì)濕度下約6周后，該顆粒含不超過約2%、1.5%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%或0.2%的式(11)活性代謝物。更優(yōu)選該顆粒于這樣的條件下儲(chǔ)存后含不超過約0.23%的式(11)活性代謝物。一種由非索羅定及如上文所述的穩(wěn)定劑所構(gòu)成的顆粒，其中顆粒的非索羅定于密閉小瓶中約25。C及60%的相對(duì)濕度下具有抗降解的穩(wěn)定性，這樣于密閉小瓶中約25。C及60%相對(duì)濕度下約6周后，該顆粒含不超過約1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1。/。的式(n)活性代謝物。更優(yōu)選該顆粒于這樣的條件下儲(chǔ)存后含不超過約0.36%，甚至更優(yōu)選含不超過約0.12%的式(11)活性代謝物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該顆粒包含聚葡萄糖、山梨糖醇、或特別優(yōu)選木糖醇為穩(wěn)定劑。還提供通過造粒方法，優(yōu)選由濕法造粒，并加上適當(dāng)賦形劑，如上文所定義的穩(wěn)定劑所制成的非索羅定顆粒，。這樣的造粒步驟所制成的顆粒優(yōu)選含非索羅定/穩(wěn)定劑的比例約為1%至30%[w/w]，且優(yōu)選約1%至20%[w/w]，更優(yōu)選約3%至15%[w/w]，甚至更優(yōu)選約5%至10%[w/w]。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，顆粒所含的非索羅定/木糖醇或非索羅定/山梨糖醇的比例約為1%至30%[w/w]，優(yōu)選約1。/。至20。/。[w/w]，更優(yōu)選約3%至15%[w/w]，甚至更優(yōu)選約5%至10%[w/w]。顆粒平均大小可藉由常見的技術(shù)如過篩或研磨加以控制，典型可約為4mm以下，優(yōu)選約2mm以下，更優(yōu)選約1mm以下，甚至更優(yōu)選約0.75mm以下，例如大約0.5mm。本文中所述的非索羅定顆粒，尤其以濕法造粒工藝制成時(shí)，其穩(wěn)定程度于潮濕苛刻條件下令人驚異。所述顆粒可被進(jìn)一步加工并混入藥用組合物中，其穩(wěn)定程度也令人驚異。此外令人驚異地發(fā)現(xiàn)，與非索羅定與甘露糖醇或麥芽糖醇所制成的顆粒，非索羅定與木糖醇或山梨糖醇所制成的顆粒于造粒過程中提供更高的穩(wěn)定性。當(dāng)非索羅定分別與這四種糖醇被制成顆粒，并被測(cè)試于造粒時(shí)產(chǎn)生的水解量或總降解量時(shí)，發(fā)現(xiàn)以木糖醇或山梨糖醇所制成的顆粒，比用甘露糖醇或麥芽糖醇所制成的顆粒產(chǎn)生較少的降解。以木糖醇或山梨糖醇制成的顆粒導(dǎo)致形成約0.06%至約0.07%的水解產(chǎn)物及總降解產(chǎn)物，而以甘露糖醇或麥芽糖醇所制成的顆粒則產(chǎn)生約0.42%至約0.73%的水解產(chǎn)物及總降解產(chǎn)物(見表7)。當(dāng)含有木糖醇或山梨糖醇的非索羅定顆粒被用來(lái)制備藥用組合物時(shí)，以木糖醇或山梨糖醇造粒也觀察到意外優(yōu)越的結(jié)果。以含木糖20醇及山梨糖醇的非索羅定顆粒制備片劑形式的藥用組合物，比使用含甘露糖醇或麥芽糖醇的非索羅定顆粒制備的片劑(約1.1%至1.7%)具有更低的水解產(chǎn)物及總降解產(chǎn)物(約0.06%至0.11%)(參閱表8)。山梨糖醇及甘露糖醇間的差異性為令人驚異的，因這兩種糖醇為異構(gòu)體。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提出使用含非索羅定及本文所述穩(wěn)定劑的顆粒治療尿失禁，尤其尿急性尿失禁、尿急和/或頻尿，及制備用以治療此類疾病的藥物的用途。優(yōu)選地，用來(lái)制備藥物(例如片劑)的顆粒含有糖、糖醇、多元醇、或其衍生物(如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，或右旋糖)。該藥物可為例如顆粒、膠嚢、片劑或包衣片劑的形式。緩釋制劑在還一項(xiàng)的實(shí)施方案中，提供口服給予的固體藥用組合物，其含非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，優(yōu)選為非索羅定富馬酸氫鹽，其可通過將本文所述的顆粒與至少一種其它的賦形劑，優(yōu)選與至少一類型的緩釋劑，如羥丙基曱基纖維素(HPMC)及任選的其它賦形劑相混合而制得。另一方面，活性成分(非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽)被埋入一膠體基質(zhì)中，其由下文中所述的緩釋劑制成，優(yōu)選被埋入一膠體基質(zhì)中，其由至少一種類型的水可溶脹的緩釋劑，如纖維素酯或醚所形成，并優(yōu)選由至少一種類型的HPMC所制成。更優(yōu)選含活性成分(非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽)及如上文所定義的穩(wěn)定劑的顆粒被埋入一膠體基質(zhì)中，其由至少一種類型的HPMC所制成。這種含非索羅定、穩(wěn)定劑及由至少一種類型的HPMC素所制成的膠體基質(zhì)的制劑，優(yōu)選設(shè)計(jì)作為于一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放非索羅定，優(yōu)選每日一次口服給藥。適當(dāng)?shù)?，這種每日一次的制劑含該制劑總重量的至少約20%重量的HPMC,更優(yōu)選至少約25%(重量/重量)，例如介于25%至65%之間，且甚至更優(yōu)選至少約30%(w/w)，例如介于30°/。至65°/。之間，且特別優(yōu)選至少約35%(w/w),例如介于35%至55%之間的HPMC。本公開的特別優(yōu)選的制劑，例如本申請(qǐng)實(shí)驗(yàn)部分表1和表2中給出的制劑"A"、"B"、"C"、"D"、"E"、"F"、"G"及"H"示于臨床研究和/或生物等同性研究中，針對(duì)男性每日口服一次為有效的。其體外的溶出試驗(yàn)中均顯現(xiàn)特殊的非索羅定釋放曲線圖。這些制劑及其它顯示各自的溶出曲線圖的制劑，構(gòu)成本申請(qǐng)的另一實(shí)施方案。特別優(yōu)選的含非索羅定的藥用組合物于根據(jù)美國(guó)藥典711的體外溶出試驗(yàn)(于pH6.8的磷酸緩沖溶液中，37°C，75rpm下進(jìn)行)中顯示非索羅定的累積釋放(基于非索羅定在制劑中的理論量的重量百分比)如下于1小時(shí)后，非索羅定的釋放約為5%至約30°/。，優(yōu)選約6%至約26%,于2小時(shí)后，非索羅定的釋放約為15%至約40%，優(yōu)選約18%至約38%，于4小時(shí)后，非索羅定的釋放約為35%至約65%,優(yōu)選約36%至約56%,和于16小時(shí)后，非索羅定的釋放至少約為75%，優(yōu)選至少約80%。用于釋放非索羅定的膠體基質(zhì)優(yōu)選由緩釋劑制成，尤其由接觸水而溶脹的緩釋劑制成，其用量占總組合物約20%至80%[w/w]，優(yōu)選約25%至65%,更優(yōu)選30%至65%,且甚至更優(yōu)選約35%至55%[w/w]。而基質(zhì)可任選地含其它成分。尤其是例如乳糖和/或微晶纖維素的填充劑也可被埋入該基質(zhì)中。在另一實(shí)施方案中，固體非索羅定組合物含至少兩種類型的羥丙基曱基纖維素(HPMC)。兩種類型的HPMC可以是化學(xué)上相同的，但當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下溶解于水中時(shí)的粘稠度卻不相同?；蛘?，可使用兩種化學(xué)上不同的HPMC。當(dāng)以約2%重量的濃度溶解于大約22。C水中時(shí)，一種類型的HPMC的標(biāo)示粘度(nominalviscosity)約為100,000毫帕斯卡'秒(mPa's)(即100,000±20,000毫帕斯卡'秒)，而其它的標(biāo)示粘度約為4,000毫帕斯卡.秒(即4，000±l，OOO毫帕斯卡.秒)，則可獲得特別有利的組合物。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與HPMC的比例介于約1:80及約l:5[w/w]之間。更優(yōu)選介于約1:70及約l:10[w/w]之間，甚至更優(yōu)選介于約1:40及約l:15[w/w]之間的重量比。另一優(yōu)選的實(shí)施方案為固體藥用組合物，其含約0.25%至約10%[w/w]的非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。最優(yōu)選的藥用組合物包含含量介于約0.5%及約4。/。[w/w]的非索羅定。優(yōu)選的組合物還可含有另外一或多種另外的賦形劑，如一或多種填充劑、粘合劑和/或潤(rùn)滑劑，且其中乳糖、微晶纖維素、滑石粉及雙二十二酸甘油酯為特別優(yōu)選的。藥用組合物的成分組合物優(yōu)選被制成單位劑型的形式。每一單位劑型可含約0.5至20mg，優(yōu)選約l至8mg，更優(yōu)選約2、4或8mg非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽，如富馬酸氫鹽。術(shù)語(yǔ)"單位劑型"指物理上不連續(xù)的單位，適于作為人或其它動(dòng)物的單位劑量，每一單位含預(yù)定量的非索羅定或其鹽(該量經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所希望的治療效果)及合適的藥用賦形劑。最優(yōu)選的為固體給藥劑型(如片劑、包衣片、顆粒及膠嚢等)，其僅需每日一次給予患者，以達(dá)到所希望的療效。可出現(xiàn)于本文所述組合物中的藥用賦形劑包括緩釋劑("SR")、崩解劑、填充劑及潤(rùn)滑劑等。但也可以加入其它賦形劑。緩釋劑("SR")如果本發(fā)明的藥用組合物為緩釋制劑，通常含有一或多種緩釋劑。適用的緩釋劑優(yōu)選為與水接觸時(shí)可溶脹的那些，例如聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、聚曱基丙烯酸酯、聚醋酸乙烯酯、葡聚醣、淀粉、23纖維素及纖維素醚及酯，如曱基纖維素、曱基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素或羧曱基纖維素，或其混合物。優(yōu)選的緩釋劑實(shí)例有羥丙基曱基纖維素(HPMC)或不同HPMCs的混合物。HPMC既可作為粘合劑又可作為緩釋劑使用。HPMC優(yōu)選以可形成膠體基質(zhì)的量存在，其可讓活性成分逐步釋出。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用兩種類型的不同粘稠度的羥丙基曱基纖維素。在這些混合物中，一種HPMC具有高的粘稠度，而另一HPMC則具有低的粘稠度。"高粘稠度的HPMC"為(于22'C下)在水中溶解(約2%重量)具標(biāo)示粘度(以Ubbelohde粘度計(jì)測(cè)定)介于約70,000及大約150,000毫帕斯卡.秒之間，且優(yōu)選為約100,000(即100,000土20,000)毫帕斯卡.秒的那些羥丙基曱基纖維素。"低粘稠度的HPMC"指于室溫下溶解(大約2%重量)于水中時(shí)，具有標(biāo)示粘度介于約3,000及約20,000毫帕斯卡'秒，且優(yōu)選約4,000毫帕斯卡'秒(即4,000±l，OOO毫帕斯卡'秒)之間的HPMC。優(yōu)選用曱氧基取代HPMC的比例介于約15%及約35%之間，且特別優(yōu)選介于約18%及約30%之間，而以羥丙基取代的比例則優(yōu)選介于約5%及約14%之間，且更優(yōu)選介于約7°/。及約12%之間。適用的量可發(fā)現(xiàn)于例如METHOCELE4M、METHOCELK4M、METHOCELK15M及METHOCELK100M，其可從Dow化學(xué)公司購(gòu)得。特別優(yōu)選的商品名有METHOCELK100M,其標(biāo)示粘度約100,000毫帕斯卡.秒，及METHOCELK4M，其標(biāo)示粘度約4,000毫帕斯卡.秒。使用于本文所述的組合物與制劑中的METHOCELK100M及K4M的重量比可為約20:1至約l:2的范圍內(nèi)，且優(yōu)選約10:1至約1:1.5的范圍內(nèi)，且甚至更優(yōu)選約7:1至約1:1.3范圍內(nèi)。在一實(shí)施方案中，可使用不同類型的HPMC,例如標(biāo)示粘度介于約50,000及約120,000毫帕斯卡'秒的HPMC，其中優(yōu)選粘稠度介于約50,000及大約100,000毫帕斯卡,秒的HPMC。崩解劑再者，本文所述的組合物及制劑也可含有崩解劑，例如預(yù)膠化的淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯(lián)CMC-Na、polacrilin鉀、低取代的羥丙基纖維素，或其混合物。本文所述的組合物或制劑中存在崩解劑并非必要，但可能是合宜的。填充劑/粘合劑本文所述的藥用組合物還可含有填充劑和/或粘合劑，如微晶纖維素、粉狀纖維素、可被壓縮的糖、淀粉(例如玉米淀粉或馬鈴薯淀粉)、預(yù)膠化淀粉、果糖、蔗糖、右旋糖、葡聚醣、其它糖如蔗糖、硅化微晶纖維素、磷酸氫釣、二水合磷酸氫鈣、二水合磷酸氫二鈣、磷酸三4丐、乳酸^或其混合物。優(yōu)選所述賦形劑含有至少一種填充劑，其選自微晶纖維素及一水合乳糖。更優(yōu)選將乳糖及微晶纖維素的約1:1至約3:1[w/w]的比例的混合物用作為賦形劑。特別優(yōu)選的賦形劑為MICROCELAC100，其為由一水合乳糖和微晶纖維素依3:1的比例組成的共同被加工的混合物，兩者皆為藥典質(zhì)量，由噴霧干燥組合方式所制備。將乳糖的充填特性與微晶纖維素的粘合能力加成在一起，被共同加工為一種賦形劑，其提供該組合物改良的流動(dòng)性及更好的制片特性。本文所述的組合物也可包含粘合劑，如纖維素的衍生物(例如曱基纖維素及羧曱基纖維素鈉)、明膠、葡萄糖、乳糖、蔗糖、聚乙二醇、聚曱基丙烯酸酯、羥丙基纖維素、糖醇、預(yù)膠化淀粉及海藻酸鈉。這些粘合劑有助于形成顆粒。一些優(yōu)選的穩(wěn)定劑如木糖醇及山梨糖醇也具粘合劑的特性。如果粘合劑被用于形成顆粒時(shí)，其優(yōu)選可以以約為1至300微米，更優(yōu)選約1至200微米，甚至更優(yōu)選約5至IOO微米的平均粒子大小使用。最優(yōu)選粘合劑粒子應(yīng)小于約lmm。例如，如果木糖醇被用來(lái)形成顆粒時(shí)，其合適的量由XYLITAB25300或XYLITOLCM50(二者由芬蘭XyrofinOy，Kotka公司生產(chǎn)，并由Danisco銷售)及XYLITOL90(由德國(guó)RoquetteGmbH生產(chǎn))提供。潤(rùn)滑劑本文公開的組合物及制劑也可包含潤(rùn)滑劑、抗粘附劑和/或助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、十二烷基疏酸鈉、氫化植物油、氬化蓖麻油、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇(macrogols)、雙二十二酸甘油酯、滑石粉、玉米淀粉、二氧化硅或其混合物。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑有滑石粉及雙二十二酸甘油酯。使用于本文中的術(shù)語(yǔ)"雙二十二酸甘油酯(glyceroldibehenate)"應(yīng)視為與"甘油基二十二酸酯(glycerylbehenate)"同義。包衣任選地，本文所述的組合物及制劑，包含核/片劑，可使用作為薄膜包衣的常用材料包衣，例如于1995年由GrahamCole編輯的PharmaceuticalCoatingTechnology論述。薄膜包衣組合物通常含有下列成分聚合物、塑化劑、著色劑/遮光劑、載體等。膜衣涂層溶液或懸浮液中也可使用少量的調(diào)味劑、表面活性劑及蠟。大多數(shù)被使用于薄膜包衣中的聚合物為纖維素衍生物，如纖維素醚，或?yàn)楸┗酆衔锛肮簿畚?。偶而?huì)碰到高分子量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及蠟材料。羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素和曱基纖維素為典型的纖維素醚。丙烯基聚合物包含具有各種官能團(tuán)的一組合成的聚合物。其中一些可通過加入如水溶性的纖維素醚及淀粉等物質(zhì)進(jìn)一步修飾，以增強(qiáng)其溶脹性及滲透性，其目的在于確保該薄膜完全被崩散/溶出。常用的塑化劑可被歸類成三類多元醇(甘油、丙二醇、聚乙二醇)、有機(jī)酯(鄰苯二曱酸酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸酯、三乙酸甘油酯)、油類/甘油(蓖麻油、乙?；视鸵货?、分餾的椰子油)。著色劑/遮光劑被分類成數(shù)類有機(jī)染劑及其色淀、無(wú)機(jī)顏料、天然顏料。源自各類的不同材料也可依照明確的比例組合。包衣懸浮液的一種合適的組合物(基于干燥原料計(jì)算)含有約1-99%重量的聚合物，優(yōu)選約1-95%重量的聚合物。約1-50%重量的塑化劑，優(yōu)選約1-40%重量的塑化劑。約0.1-20%重量的著色劑/遮光劑，優(yōu)選約0.1-10%重量的著色齊'J/遮光劑。薄膜包衣可由市場(chǎng)上購(gòu)得的現(xiàn)成配制品制備。OPADRY,尤其OPADRYblue即為一種優(yōu)選的薄膜包衣材料，其含6種成分的混合物，即聚乙烯醇(薄膜形成劑)、PEG(塑化劑)、卵磷脂(軟化劑)、滑石粉(潤(rùn)滑劑)、二氧化鈦(白色色素)、靛藍(lán)胭脂紅鋁色淀(染料)。取決于所需遮光的程度，優(yōu)選的包衣量約為該片劑的4%至6%(w/w)，優(yōu)選約4.5%。薄膜包衣的分散液或懸浮液可利用不同溶劑(水、醇、酮、酯、氯化的碳?xì)浠衔?制備，但水為優(yōu)選的。包衣通?？杀挥脕?lái)改變活性成分從制劑中的釋出，然而本發(fā)明的選者，該包衣被應(yīng)用于非索羅定的制劑，僅為了方便患者，也即改善最終片劑的處理及外觀。優(yōu)選的組成成分用量現(xiàn)在描述固體藥用組合物的優(yōu)選的示例性的非窮舉的實(shí)例。所有的百分比皆為基于與組合物總重量相關(guān)的重量比[w/w]，除非另有說(shuō)明。一項(xiàng)關(guān)于藥用組合物的實(shí)施方案，所述藥用組合物包含-約0.3。/o至5.0。/。[w/w]的非索羅定或其鹽，優(yōu)選為非索羅定富馬酸氫鹽。-約5。/o至25。/。[w/w]的穩(wěn)定劑，例如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，或右旋糖。該穩(wěn)定劑優(yōu)選具有約0.001至0.30mm的平均粒子大小。-約20%至40%[w/w]的填充劑和/或粘合劑，如一水合乳糖及微晶纖維素。-約20%至65%[w/w]的羥丙基曱基纖維素，且優(yōu)選約25%至65%，更優(yōu)選約30%至65%，甚至更優(yōu)選約35%至55%[w/w]的羥丙基曱基纖維素。-約1%至10%[w/w]的潤(rùn)滑劑，例如雙二十二酸甘油酯和/或滑石粉。更優(yōu)選為一種藥用組合物，其包含-約0.3°/。至5.0%[w/w]的非索羅定或其鹽，優(yōu)選為非索羅定富馬酸氫鹽；-約5%至25%[w/w]的穩(wěn)定劑，如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，或右旋糖(優(yōu)選具有約0.001至0.30mm的平均粒子大小)；-約20%至40%[w/w]的混合物，其含約45%至80%，優(yōu)選約75%[w/w]的一水合乳糖及約55%至20%,優(yōu)選約25%[w/w]的^效晶纖維素；-約20%至65%,且優(yōu)選約25%至65%,更優(yōu)選約30%至65%,甚至更優(yōu)選約35%至55%[w/w]的羥丙基曱基纖維素；-約1%至10%[w/w]的潤(rùn)滑劑，例如雙二十二酸甘油酯和/或滑石粉。在另一項(xiàng)特殊的實(shí)施方案中，一種藥用組合物包含-約0.5%至4.0%[w/w]的非索羅定富馬酸氫鹽；-約5%至25%[w/w]的穩(wěn)定劑，例如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，或右旋糖(優(yōu)選具有約0.001至0.30mm的平均粒子大小)；-約20%至40%[w/w]的混合物，其含約45%至80%,優(yōu)選約75%[w/w]的一水合乳糖及約55%至20%，優(yōu)選約25%[w/w]的微晶纖維素；-約15%至55%,且優(yōu)選約15%至40%[w/w]的高粘稠度羥丙基曱基纖維素；-約5%至30%,且優(yōu)選約5%至25%[w/w]的低粘稠度羥丙基曱基纖維素；-約1%至5%[w/w]的雙二十二酸甘油酯；及-約1。/。至5。/。[w/w]的滑石粉。包衣可任選被應(yīng)用于該組合物上。0八011￥@為優(yōu)選的薄膜包衣材料，但其它包衣劑也是已知的。還一項(xiàng)實(shí)施方案涉及藥用組合物，其包含約0.1%至10%，優(yōu)選約0.2°/。至7%，更優(yōu)選介于0.3%及5%，且更優(yōu)選約0.5%至4.0%的非索羅定或其鹽，優(yōu)選為富馬酸氫鹽，約20%至65%，優(yōu)選約25%至65%，更優(yōu)選約30%及65°/。，且甚至更優(yōu)選約35%至55%的HPMC，其中HPMC可包含兩種或更多種不同類型，例如高粘稠度的HPMC(如METHOCELK100M)及低粘稠度的HPMC(如METHOCELK4M)。而高粘稠度的HPMC與低粘稠度的HPMC的比例可從約20:1至約1:2(w/w),且優(yōu)選從約10:1至約1:1.5(w/w)，甚至更優(yōu)選從約7:1至約1:1.3(w/w)，約1°/。至45%，優(yōu)選約2%至35%，且更優(yōu)選約5%及25%的穩(wěn)定齊'J，如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，或右旋糖等，約10%至70°/。，優(yōu)選約15%至50%,且更優(yōu)選約20%-40%的填充劑，及約0.5%至10%，優(yōu)選約1%至8%，且更優(yōu)選約2%及7%的潤(rùn)滑劑。一種特別優(yōu)選的固體藥用組合物，其包含[w/w]:非索羅定富馬酸氫鹽約0.5%至4.0%木糖醇約5°/。至25%MICROCELAC100約20%至40%29HPMC(高粘稠度)約15%至40%HPMC(低粘稠度)約5%至25%雙二十二酸甘油酯約1%至5%滑石粉約1%至5%及任選的藥學(xué)上可接受的包衣劑。于這種優(yōu)選的實(shí)施方案中，木糖醇的優(yōu)選的平均粒子大小約為1至300微米，更優(yōu)選約1至200微米，且甚至更優(yōu)選約5至100微米。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所有粒子應(yīng)優(yōu)選低于1mm。相同普遍的和優(yōu)選的粒子大小同樣可應(yīng)用于根據(jù)本發(fā)明的其它穩(wěn)定劑。另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案為含片核的包衣片劑，其包含非索羅定富馬酸氫鹽約4.0mg木糖醇(優(yōu)選的平均粒子大小約0.001至0.30mm)約32至40mgMICROCELAC100約115至130mg約65至75mg當(dāng)溶解(約2%重量)于水中時(shí)，具有標(biāo)示粘度約100,000毫帕斯卡'秒的HPMC，優(yōu)選為METHOCELK100M當(dāng)溶解(約2。/。重量)于水中時(shí)，具標(biāo)示粘約65至75mg度約4,000毫帕斯卡'秒的HPMC，優(yōu)選為METHOCELK4M雙二十二酸甘油酯約8至12mg滑石粉約7至10mg及一種包衣劑，優(yōu)選為OPADRY,優(yōu)選的用量介于約10至20mg之間，且更優(yōu)選的用量約15mg的OPADRY。另一優(yōu)選的實(shí)施方案為含片核的包衣片劑，其包含非索羅定富馬酸氫鹽約4.0mg木糖醇(優(yōu)選的平均粒子大小約36.0mg約為0.001至0.30mm)MICROCELAC100當(dāng)溶解(約2%重量)于水中時(shí)，具標(biāo)示粘度約100,000毫帕斯卡'秒的HPMC，優(yōu)選為METHOCELK100M當(dāng)溶解(約2%重量)于水中時(shí)，具標(biāo)示粘度約為4,000毫帕斯卡'秒的HPMC，優(yōu)選為METHOCELK4M雙二十二酸甘油酯滑石粉及一種包衣劑，優(yōu)選為OPADRY,優(yōu)選的用量介于約10至20mg之間，且更優(yōu)選的用量約為15mg的OPADRY。此外藥用組合物還可含較少量(少于約3%，且優(yōu)選少于約1%重量)的不純物。此外，藥用組合物優(yōu)選含僅約5。/。重量的水分，其可于制備過程中被使用到。在還一項(xiàng)實(shí)施方案中，其為含片核的包衣片劑，其包含約121.5mg約70.0mg約70.0mg約10.0mg約8.5mg非索羅定富馬酸氫鹽木糖醇(優(yōu)選的平均粒子大小約為0.001至0.20mm)MICROCELAC100當(dāng)溶解(約2%重量)于水中時(shí)，具標(biāo)示粘度約100,000毫帕斯卡4少的HPMC，優(yōu)選為METHOCELK100M當(dāng)溶解(約2%重量)于水中時(shí)，具標(biāo)示粘度約為4,000毫帕斯卡4少的HPMC，優(yōu)選為METHOCELK4M雙二十二酸甘油酯滑石粉約8.0mg約65至80mg約70至85mg約110至130mg約20至30mg約8至12mg約7至10mg及一種包衣劑，優(yōu)選為OPADRY,優(yōu)選的用量介于約10及20mg之間，且更優(yōu)選的用量約15mg的OPADRY。在另一實(shí)施方案中，其為含片核的包衣片劑，其包含非索羅定富馬酸氫鹽約8.0mg木糖醇(優(yōu)選的平均粒子大小約為0.001至0.20mm)約72.0mgMICROCELAC100約77.5mg當(dāng)溶解(約2%重量)于水中時(shí)，具標(biāo)示粘約120.0mg度約100,000毫帕斯卡'秒的HPMC,優(yōu)選為METHOCELK100M當(dāng)溶解(約2%重量)于水中時(shí)，具標(biāo)示粘約24.0mg度約為4,000毫帕斯卡'秒的HPMC,優(yōu)選為METHOCELK4M雙二十二酸甘油酯約10.0mg滑石粉約8.5mg及涂層劑，優(yōu)選為0八011丫*,且優(yōu)選的用量介于約10及20mg之間，且更優(yōu)選的用量約為15mg的OPADRY。制備方法本藥用組合物可通過已知的方法，例如壓片法或造粒法制備。制備本藥用組合物時(shí)，非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物通常可與一賦形劑或數(shù)種賦形劑的混合物混合，或被一賦形劑或數(shù)種賦形劑的混合物所稀釋，或被包封于一賦形劑或數(shù)種賦形劑的混合物內(nèi)。含非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的顆?？衫美绺煞ㄔ炝?，或優(yōu)選濕法造粒制備。濕法造粒通常為將一液體，例如水，加入活性成分(即非索羅定或其鹽或溶劑合物)及其它用以造粒的賦形劑(例如選自山梨糖醇和木糖醇的糖醇)的混合物中，然后將該濕潤(rùn)的混合物制備成顆粒。在一實(shí)施方案中，可于常規(guī)的造粒設(shè)備，例如高剪切混合機(jī)(例如L6digeMGT250)或流化床噴霧干燥機(jī)中(例如GlattGPCG60/90)，應(yīng)用傳統(tǒng)制藥技術(shù)將液體，例如乙醇、異丙醇、乙醇或異丙醇水溶液，或優(yōu)選水或含水的造粒液體，噴灑到非索羅定及木糖醇或山梨糖醇的混合物上，以濕潤(rùn)非索羅定和山梨糖醇或木糖醇的混合物。該濕潤(rùn)步驟也可于適當(dāng)混合設(shè)備，如高剪切混合造粒機(jī)中進(jìn)行混合操作時(shí)，直接將液體，例如水或以含水造粒液體加入上述混合物中。"含水造粒液體"指含水的均散液，其含經(jīng)純化或去除礦物質(zhì)的水(歐洲藥典)作為液體，及一固體物質(zhì)，其被均散、懸浮或溶解于該液體中。將賦形劑單獨(dú)混合或與非索羅定一起混合的步驟可以以用于混合粉末的傳統(tǒng)設(shè)備中，如靜態(tài)(被動(dòng))混合機(jī)、流化型、擴(kuò)散型、雙錐擴(kuò)散型、雙錐型、渦流型、立方型、行星運(yùn)動(dòng)型、Y-形、V-形或高剪切混合機(jī)中進(jìn)行。干燥濕潤(rùn)顆粒時(shí)，可使用如流動(dòng)床干燥^L或干燥室等常規(guī)干燥系統(tǒng)。上述制程中，壓制，尤其對(duì)片劑而言，可使用不同設(shè)備制造商所生產(chǎn)用于制藥業(yè)的自動(dòng)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行。薄膜包衣可利用如Driacoater1200包衣系統(tǒng)的常規(guī)設(shè)備或作為其它制藥業(yè)上使用的常規(guī)包衣鍋完成。制備藥用組合物的方法可按照濕法或干法造粒，或按照直接壓片法進(jìn)行。令人意外地，已確定非索羅定在藥用組合物中特別穩(wěn)定，其在一液體，優(yōu)選為水的存在下所制成，尤其如果含有非索羅定的藥用組合物通過濕法造粒工藝制成，且尤其優(yōu)選于濕法造粒中以水作為液體使用時(shí)。因非索羅定含酯官能團(tuán)，因此可預(yù)期非索羅定暴露于水將比不使非索羅定暴露于水導(dǎo)致更多酯的水解。因此，本申請(qǐng)人的實(shí)驗(yàn)工作進(jìn)行之前，濕法造粒工藝比干法造粒工藝被預(yù)期有更多的水解作用發(fā)生。然而令人意外地，相反，例如非索羅定及木糖醇的片劑形式的藥用組合物，其由包括濕法造粒在內(nèi)的方法所制成，將其置于密閉小瓶中于40。C及75%相對(duì)濕度下進(jìn)行6周的穩(wěn)定性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)僅含約0.5%的水解產(chǎn)物(即活性代謝物)，及僅含大約0.7%的總降解產(chǎn)物(參見表8)。相反地，含非索羅定及木糖醇的片劑，其利用直接壓制法(即不包括濕法造粒的方法)所制成，并于相同條件下儲(chǔ)存，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有約1.3%的水解產(chǎn)物(即活性代謝物)，及約2.1%的總降解產(chǎn)物(參見表8)。因此本文提供的另一項(xiàng)實(shí)施方案為含非索羅定及木糖醇的藥用組合物，該藥用組合物在密閉小瓶中，于約4(TC及75。/。相對(duì)濕度下儲(chǔ)謝物)，及含不超過約0.7%(尤其不超過約0.68%)的總降解產(chǎn)物。由非索羅定及木糖醇組成的片劑形式的藥用組合物，其由濕法造粒制成，置于密閉小瓶中，于室溫下進(jìn)行6個(gè)月的穩(wěn)定性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)僅含約0.2%的水解產(chǎn)物(即活性代謝物)(重量與非索羅定相比較)，及僅含約1.3%的總降解產(chǎn)物(參見表9)。相反地，含非索羅定及木糖醇的片劑，其由干法造粒制成，于相同條件下儲(chǔ)存，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含約0.8%的水解產(chǎn)物(即活性代謝物)，及約1.7%的總降解產(chǎn)物(重量與非索羅定相比較)(參見表9)。因此本文也提供含非索羅定及木糖醇的藥用組合物，該藥用組合物于密閉小瓶中于室溫下儲(chǔ)存6個(gè)月后含不超過約0.2%(尤其不超過約0.27%)的水解產(chǎn)物(即活性代謝物)，及含不超過約1.3%(尤其不超過約1.33%)的總降解產(chǎn)物。本文還提供一種經(jīng)改良的方法，用以制備由非索羅定及上文所述穩(wěn)定劑所組成的顆粒，其包括對(duì)非索羅定及該穩(wěn)定劑進(jìn)行濕法造粒的步驟。同樣地，本文也提供由非索羅定及上文所述穩(wěn)定劑所組成的顆粒，其可由一方法制得，該方法包括對(duì)非索羅定及上文所述穩(wěn)定劑進(jìn)行濕法造粒的步驟。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，水被使用于濕法造粒中。濕法造粒法可包括(a)預(yù)備由非索羅定及上文所述穩(wěn)定劑的混合物；(b)將水加至該混合物中以形成濕潤(rùn)的混合物；和34(C)將該濕潤(rùn)的混合物制粒。在步驟(a)的混合物中，非索羅定:穩(wěn)定劑的比例可從約1:1至約1:20，更優(yōu)選從約1:1至約1:10。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，濕法造粒包括預(yù)備任選被微米化的非索羅定其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，利用水，或作為造粒液體的基于水的分散液，將所述非索羅定或其鹽或溶劑合物與適當(dāng)?shù)馁x形劑，如上文所述的穩(wěn)定劑，一起制粒，將上述的顆粒，任選與HPMC和/或其它賦形劑混合以產(chǎn)生壓制混合物，將該壓制混合物壓制成所需形式，并任選涂上包衣。在另一實(shí)施方案中，含非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物的制備為通過(a)預(yù)備非索羅定及糖、糖醇、多元醇、或其衍生物，優(yōu)選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，及右旋糖的干燥混合物；(b)向(a)中所得到的混合物中加入一液體，優(yōu)選為水，以形成濕潤(rùn)的混合物；(c)將該濕潤(rùn)的混合物制粒；(d)干燥顆粒；(e)將該顆粒與至少另一賦形劑，優(yōu)選與至少一種類型的羥丙基曱基纖維素混合，以形成顆粒及至少另一種賦形劑，優(yōu)選為羥丙基曱基纖維素的混合物，并任選加入其它賦形劑；(f)將該顆粒及至少另一賦形劑，優(yōu)選為羥丙基曱基纖維素的混合物壓制成片劑；并且35(g)對(duì)該片劑包衣。本文所述的片劑形式，或任選包衣片劑形式的藥用組合物于苛刻條件下(40。C及75%相對(duì)濕度)意外地相當(dāng)穩(wěn)定。優(yōu)選的組合物于室溫下的儲(chǔ)存期可長(zhǎng)達(dá)兩年。實(shí)施例1.以濕法造豐立制^^沭立分別秤取6.4kg非索羅定富馬酸氫鹽及57.6kg木糖醇。如果木糖醇已聚集成塊，則使其過篩(1.5mm)。將非索羅定富馬酸氫鹽及木糖醇過篩(0.8mm)。將該原料轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)母呒羟谢旌显炝C(jī)中(例如L6digeDiosnaV25或L6digeDiosnaP1/6),并混合1分鐘。攪拌下，向該干燥的混合物中加入3.6L純凈水。將該混合物以粉碎機(jī)攪拌90至120秒。將該混合機(jī)清空，并將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到篩分機(jī)中。將濕潤(rùn)的顆粒過篩或通過篩網(wǎng)(4.0mm)。將過篩的顆粒置于盤子上，并于干燥箱/烘箱中45。C下干燥8小時(shí)，直到水分含量不超過0.5。/。為止。將干燥后的顆粒通過篩網(wǎng)(0.5至1.0mm)。攪拌混合5分鐘(速度8rpm)。2.壓片混合物的制備2.14mg緩釋(SR)片劑將16.0kg顆粒與48.6kgMICROCELAC100通過篩網(wǎng)(0.5至1.0mm)(例如FREWITT),并轉(zhuǎn)移到混合容器中并混合10分鐘(速度8rpm)。于該預(yù)先被混合的混合物中加入28.0kg羥丙曱纖維素(例如METHOCELK100M)、28.0kg羥丙曱纖維素(例如METHOCELK4M)、4.0kg雙二十二酸甘油酯及3.4kg滑石粉并混合1分鐘(速度8rpm)。將混合物過篩(0.5至1.0mm)(例如FREWITT)到混合容器中。混合10至30分鐘(速度8rpm)。2.28mg緩釋型片劑將32.0kg顆粒與31.0kgMICROCELAC100過篩(0.5至1.0mm)(例如FREWITT)到混合容器中混合10分鐘(速度8rpm)。于該預(yù)先被混合的混合物中加入48.0kg羥丙曱纖維素(例如METHOCELK100M)、9.6kg羥丙曱纖維素(例如METHOCELK4M)、4.0kg雙二十二酸甘油酯及3.4kg滑石粉并混合1分鐘(速度8rpm)。將混合物過篩(0.5至1.0mm)(例如FREWITT)到混合容器中?；旌?0至30分鐘(速度8rpm)。3.壓片將預(yù)備好的壓片混合物轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，并壓制成橢圓形且兩面凸出的片劑。4.包衣攪拌下，將0八0尺丫@及純水加至容器中。攪拌該混合物至少1小時(shí)。然后將該懸浮液通過一適當(dāng)大小(例如300微米)的篩網(wǎng)，并轉(zhuǎn)移到包衣鍋(例如Driacoater1200)的溶液槽中。于連續(xù)攪拌該懸浮液下，對(duì)片芯涂上一層薄膜衣，直到每片包衣片的重量為335mg為止。5.緩釋組合物的示例性組合物表l:非索羅定4mg緩釋片的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>非索羅定富馬酸氬鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>q.s.—quantumsatis—所需要的量*于干燥濕顆?；虮∧ぐ聲r(shí)去除至總殘余濕度約2.5%至3.5%。所有數(shù)字以mg為單位。表2:非索羅定8mg緩釋(SR)片的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>q.s.=quatumsatis—所需要的量*于干燥濕潤(rùn)顆?；虮∧ぐ聲r(shí)去除至總殘余濕度約2.5%至3.0%。所有數(shù)字以mg為單位。6.穩(wěn)定性試驗(yàn)a)片劑在密閉容器內(nèi)的儲(chǔ)存實(shí)施例A、F及G的片劑組合物分別含4、8及8mg非索羅定富馬酸氬鹽，測(cè)試其穩(wěn)定性。試驗(yàn)結(jié)果如下表3中所示。片劑中未降解的非索羅定依照下列HPLC的條件檢測(cè)，并被作為穩(wěn)定性的指示柱ProntosilSpheribondCN，5pm，250mmx4mm或同等級(jí)者成分A:水/三氟乙酸1000/1(v/v)成分B:乙腈/三氟乙酸1000/1(v/v)梯度分布時(shí)間(分鐘)%A%B0.0752510.0752510.1505019,05050'流速1.2ml/分鐘>柱溫35°C'注射體積75微升>4企測(cè)波長(zhǎng)220nm活性代謝物的滯留時(shí)間為約4.7分鐘；反應(yīng)系數(shù)1.5。以面積％法評(píng)價(jià)HPLC的數(shù)值。代表性的組合物于密閉容器內(nèi)(25mL棕色玻璃瓶，瓶口封上塑料蓋，加上石蠟密封且無(wú)任何干燥劑)于25。C及60°/。相對(duì)濕度下儲(chǔ)存后觀察到水解或降解產(chǎn)物平均含量(％重量)示于下表3。表3儲(chǔ)存時(shí)間實(shí)施例A4mg%水解產(chǎn)物實(shí)施例F8mg%水解產(chǎn)物實(shí)施例G8mg%水解產(chǎn)物實(shí)施例G8mg%降解產(chǎn)物最初時(shí)間0.470.510.110.693個(gè)月0.500.580.161.056個(gè)月0.530.690.21U09個(gè)月0.700.650.311.2012個(gè)月0.880.750.391.3718個(gè)月0.851.010.371.2624個(gè)月0.941.140.781,95%水解產(chǎn)物=非索羅定的水解產(chǎn)物(活性代謝物)[%重量]%降解產(chǎn)物=非索羅定的總降解[%重量]b)開放容器中的儲(chǔ)存非索羅定富馬酸氫鹽、含重量比10:90的非索羅定富馬酸氫鹽及木糖醇的顆粒，及含非索羅定富馬酸氫鹽及木糖醇的組合物，置于開放小瓶(25ml棕色玻璃瓶)中40。C及75%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存12周。試驗(yàn)結(jié)果示于下表4。非索羅定的降解由HPLC測(cè)量。采用以下條件測(cè)量非索羅定富馬酸氫鹽穩(wěn)定性試驗(yàn)中的降解產(chǎn)物柱PolarisC18-Ether，3,,250mmx4.6mm洗脫液A:水/曱基磺酸1000:0.5(v/v)成分B:乙腈/曱基磺酸IOOO:O.5(v/v)典型梯度分布曲線時(shí)間(分鐘)％A%B0.0673316.0386218.00100柱溫度35°C流速1.2ml/分鐘4全測(cè)波長(zhǎng)220nm注射體積20微升活性代謝物的保留時(shí)間為約4.1分鐘(rrt:0.50);反應(yīng)系數(shù)1.4。以面積％法評(píng)價(jià)HPLC分析的結(jié)果。于苛刻條件下開放性儲(chǔ)存后，比較含非索羅定的顆粒及對(duì)應(yīng)組合41物的未降解非索羅定的觀察平均值，并與純非索羅定相比較，結(jié)果示于下表4，其中所有數(shù)值為于各時(shí)間點(diǎn)所剩余的非索羅定富馬酸氫鹽的百分比。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>c)非索羅定與糖醇混合物的穩(wěn)定性非索羅定富馬酸氫鹽與木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇及麥芽糖醇混合物分別儲(chǔ)存6周及3個(gè)月于密閉小瓶中25-C及60%相對(duì)濕度下，或于密閉小瓶中40。C及75。/。相對(duì)濕度下，或于開放小瓶中40°。及75%相對(duì)濕度下，然后通過測(cè)量未降解非索羅定的含量檢測(cè)其穩(wěn)定性?；旌衔镏形唇到夥撬髁_定的最初含量為99.7°/。。表5a指出非索羅定與木糖醇或山梨糖醇混合時(shí)，于開放小瓶中具抗降解的穩(wěn)定性；當(dāng)與甘露糖醇及麥芽糖醇混合時(shí)，其較快地被降解。表5a:分別于6周及3個(gè)月后的混合物中未降解的非索羅定<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>6周99,786.23個(gè)月99.642.8乳糖1:16周99.696.23個(gè)月99.559.8乳糖/木糖醇1:20:96周99.998.83個(gè)月99.697.8乳糖/木糖醇1:1:16周99.698.63個(gè)月99.583.8d)非索羅定在造粒時(shí)發(fā)生的降解非索羅定與各種糖、糖醇、多元醇或其衍生物的顆粒的制備如實(shí)例1所述。顆粒制備完成后，于各種條件下分別儲(chǔ)存6周及3個(gè)月。然后測(cè)定顆粒中非索羅定的降解。結(jié)果于下表6中給出。表6:非索羅定于不同顆粒中的降解密閉小瓶25。C及60%相對(duì)濕度密閉小瓶4(TC及75%相對(duì)濕度開放小瓶40。C及75%相對(duì)濕度非索羅定與下列物質(zhì)制備的顆粒水解％降解％水解°/。降解％水解％降解％甘露糖醇1:9開始6周3個(gè)月0.456.0810.370.878.0312.830.4510.4028.150.8718.8657.640.4528.1440.520.8740,7263.62麥芽糖醇1:9開始6周3個(gè)月0.423.8013.850.835.4317.710.427.9011.440.8316.7729.720.4222.1443.110.8345.5272.0544<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>%水解=非索羅定的水解產(chǎn)物(活性代謝產(chǎn)物)[%重量]%降解=非索羅定的總降解產(chǎn)物[%重量];nd指未檢測(cè)*=于3(TC及65%相對(duì)濕度下測(cè)得e)非索羅定在壓片時(shí)發(fā)生的降解非索羅定與各種糖及糖醇的顆粒如實(shí)施例1中所述制備。然后根據(jù)實(shí)施例2.1并以表1中"實(shí)施例C"所示的組成，將這些顆粒制成4mg的片劑，其中木糖醇被甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇或乳糖取代。片劑制備完成后，將片劑于各種條件下分別儲(chǔ)存6周及3個(gè)月，通過測(cè)量未降解非索羅定的含量測(cè)定非索羅定的降解量。結(jié)果示于下表7:表7:含各種糖及糖醇顆粒的片劑中非索羅定的降解<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>%水解=非索羅定的水解產(chǎn)物(活性代謝物)[%重量]%降解=非索羅定的總降解產(chǎn)物[%重量]f)濕法造粒對(duì)照直接壓制法所制成的片劑中非索羅定的穩(wěn)定性含有表l"實(shí)施例C"的組成制成的片劑由兩種方法制得，(a)根據(jù)實(shí)施例1及實(shí)施例2.1的方法，將非索羅定及木糖醇以濕法造粒制成顆粒，或(b)將所有賦形劑以直接壓制成片劑。然后將所述片劑于密閉小瓶中，4(TC及75Q/。相對(duì)濕度下分別進(jìn)行6周及3個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果示于下表8。表8:比較在木糖醇的存在下，以(a)濕法造粒或(b)直接壓片制成的片劑中非索羅定在苛刻條件下分別儲(chǔ)存6周及3個(gè)月的穩(wěn)定性。片劑制備方法<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>水解％重量指活性代謝產(chǎn)物的重量百分比?？偨到猓ブ亓恐阜撬髁_定總降解產(chǎn)物的重量百分比。g)干法造粒所制成的片劑中非索羅定的穩(wěn)定性表r，實(shí)施例c"的組合物的片劑依下列方法制備將3.5kg非索羅定富馬酸氫鹽與31.5kg木糖醇混合，并使通過篩網(wǎng)(0.032")進(jìn)行篩分。接者利用滾筒碾壓機(jī)于1250psi壓力下將混合物進(jìn)行干式碾壓。經(jīng)碾壓形成的帶狀物于震蕩造粒機(jī)中通過20目網(wǎng)篩制粒。將該原料進(jìn)一步通過0.040"的磨碎篩網(wǎng)篩分。將33.91kgMICROCELACIOO及15.09kg羥丙曱纖維素K100M加入其中并混合。經(jīng)過0.040"篩分后，將該混合物于700psi下干式碾壓。碾壓后，使該原料通過16目震蕩篩網(wǎng)制成顆粒，最后通過0.062"的磨碎篩網(wǎng)。將37.41kg羥丙曱纖維素K100M、0.5kg羥丙曱纖維素K4M及3.72kg滑石粉加入并混合，并將混合物通過一0.062"磨碎篩網(wǎng)篩分。后續(xù)混合后，將4.38kg雙二十二酸甘油酯加入混合物中，并將該混合物混合成壓片用混合物。將最終的壓片混合物轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中，并壓制成橢圓形雙凸面片劑。將0八011丫@及純凈水于攪拌下加至一容器中。攪拌該混合物至少1小時(shí)。然后將該懸浮液通過一適當(dāng)大小(例如300微米)的篩網(wǎng)，并轉(zhuǎn)移到包衣鍋(例如driacoater1200)的溶液槽中。于連續(xù)攪拌該懸浮液下，對(duì)片芯涂上薄膜衣，直到每一包衣片重量為335mg為止。該片劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)為于密閉小瓶中于室溫下進(jìn)行6個(gè)月。表9顯示由干法造粒制成的組合物與根據(jù)實(shí)施例1的濕法造粒所制成的組合物比較的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。表9組合物制備方法水解％重量總降解％重量干法造粒0.831.79濕法造粒0.271.33水解％重量為指活性代謝產(chǎn)物的重量百分比。總降解％重量指非索羅定總降解產(chǎn)物的重量百分比。7.含有各種HPMC含量的藥用組合物的體外溶出分布以下為測(cè)定具不同HPMC含量的非索羅定片劑的體外溶出分布。下表10表明片劑的組成。表10制劑編號(hào)IKLMN劑量4mg4mg4mg8mg8mg8mg48<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>體外溶出分布(profiles)由下列分析方法測(cè)定非索羅定4mg及8mg的緩釋片劑的藥物溶出試驗(yàn)溶出參數(shù)溶出測(cè)定儀溶出方法溫度轉(zhuǎn)速取樣體積沉降池(sinker):溶出媒介層析條件柱移動(dòng)相流速烘箱溫度自動(dòng)取樣器溫度注射體積檢測(cè)保留時(shí)間非索羅定富馬酸氫鹽約4.4分鐘49例如ErwekaDT800根據(jù)美國(guó)藥典<711〉藥物釋放，附錄237°C士0.5。C755mL(每次取樣后置換媒介)有磷酸緩沖液，pH6.8SpherisorbCN，5|am，250mmx4mm乙腈/水/三氟乙酸550:450:1(v/v/v)0.8ml/分鐘35。C20。C50微升220nm處UV活性代謝物約4.0分鐘運(yùn)行時(shí)間6.5分鐘溶出結(jié)果示于下表lla及表llb，及圖1及圖2中。表lla批號(hào)IKHPMC的相對(duì)量43.75%重量30%重量20%重量時(shí)間(小時(shí))非索羅定富馬酸氫鹽的溶出(％)000011821192313537449555916939676表lib批號(hào)MNHPMC的相對(duì)量45%重量30%重量20%重量時(shí)間(小時(shí))非索羅定富馬酸氫鹽的溶出(％)0000118212323137404506063169310096所有數(shù)字均指非索羅定富馬酸氬鹽的溶出百分比。片劑中非索羅定富馬酸氬鹽的含量為4mg。根據(jù)溶出曲線圖，HPMC含量超過30%以上的制劑(制劑，，1"及制劑"L")為特別優(yōu)選的。另一與最優(yōu)選溶出曲線圖相匹配的制劑為下表llc給出的制劑"O":表llc50<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>8.非索羅定富馬酸氫鹽和托特羅定制劑的療效、耐受性及安全性比較在男性及女性成人中進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑及現(xiàn)行療法對(duì)照(active-controlled)試驗(yàn)。罹患膀胱過度活動(dòng)癥的患者每曰口服一次4mg及8mg的非索羅定富馬酸氫鹽，并與口服安慰劑及現(xiàn)行對(duì)照療法(4mg/日/托特羅定緩釋劑)比較。非索羅定的制劑如下4mg:根據(jù)本文表1的實(shí)施例A8mg:才艮據(jù)本文表2的實(shí)施例F和G本試驗(yàn)于19個(gè)國(guó)家中進(jìn)行?；颊呖倲?shù)1135人為隨機(jī)選出，且1103名患者被包括于整個(gè)分析組中安慰劑治療組有279名，4mg非索羅定治療組有265名，8mg非索羅定治療組有276名，在4mg托特羅定緩釋劑治療組有283名。患者平均年齡為57歲。共有81%為女性，且97%為白人。各治療組之間關(guān)于性別、種族、年齡、或體重/BMT方面沒有顯著差異性。療效試驗(yàn)結(jié)果顯示療程結(jié)束時(shí)相較于安慰劑，非索羅定于美國(guó)食品藥物管理局所要求的主要變量(即每24小時(shí)頻尿平均數(shù)目的改變，及每24小時(shí)發(fā)生尿失禁平均數(shù)目的改變)及歐洲藥物管理局要求的主要變量(即每24小時(shí)頻尿平均數(shù)目改變，及從四個(gè)范圍的治療效益等級(jí)表導(dǎo)出的治療反應(yīng)(是/否變量))上的改善具統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著意義(所有p值《0.001)。每日8mg非索羅定及每日4mg非索羅定的治療組中，每24小時(shí)發(fā)生尿失禁及頻尿數(shù)目的減少明顯高于服用安慰劑組。且療程結(jié)束時(shí)，兩組非索羅定的治療組中，其治療的反應(yīng)率也高于服用安慰劑組。托特羅定緩釋劑與安慰劑比較，于療程結(jié)束時(shí)顯示上述的主要變量的改善具統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(所有p值《0.008)。對(duì)于所有的主要變量，每日4mg非索羅定的治療組與安慰劑組比較，顯示比托特羅定緩釋劑組稍微更高的數(shù)字改變。而對(duì)于每日8mg的非索羅定治療組中，數(shù)字的差異更加明顯?？倲?shù)1132名患者被包括于整個(gè)分析樣本人數(shù)中安慰劑治療組有283名，每日4mg非索羅定治療組有272名，每日8mg非索羅定治療組有287名，每日4mg托特羅定緩釋劑治療組有290名。最常見的不良反應(yīng)為于服用市售抗毒蕈堿藥物的患者中所觀察到的典型反應(yīng)。與安慰劑組治療的患者比較，口干為以非索羅定治療及以托特羅定治療的患者中較常出現(xiàn)的癥狀(每日4mg非索羅定組有22。/。，每曰8mg非索羅定組有34。/。，每日4mg托特羅定組有17%,安慰劑組有7%)。與安慰劑治療的患者比較，便秘為以非索羅定治療及以托特羅定治療的患者中最常見的(每日4mg非索羅定組有3。/。，每日8mg非索羅定組有5%,每日4mg托特羅定組有3%，安慰劑組有1°/。)。與安慰劑治療的患者比較，角膜結(jié)膜炎為以非索羅定治療及以托特羅定治療的患者中最常見的(每日4mg非索羅定組有2。/。，每日8mg非索羅定組有4%,每日4mg托特羅定組有1%，安慰劑組0%)。喉嚨干燥于所有治療組中的發(fā)生率均很低(每日4mg非索羅定組有1%，每曰528mg非索羅定組有3%，每日4mg托特羅定組有1%，安慰劑組0%)，發(fā)生率很低的還有尿潴留(每日4mg非索羅定組有1。/。，每日8mg非索羅定組有1%,每日4mg托特羅定組有0°/。，安慰劑組0%)及#見力模糊(每日4mg非索羅定組有1%,每日8mg非索羅定組有1%,每日4mg托特羅定組有1%，安慰劑組有2%)。表12提供封閉試驗(yàn)法(closedtestingprocedure)結(jié)果的概括。表12使用封閉試驗(yàn)法主要療效變量統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的概括(SP583中采用含LOCF的FAS)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>FAS-全分析集，LOCF二最后的觀察的進(jìn)行a為指使用以治療為條件的ANCOVA模型分析發(fā)生頻尿及尿失禁的數(shù)目，且部位及基礎(chǔ)值被作為協(xié)變量。兩組數(shù)據(jù)的治療反應(yīng)用正態(tài)近似法分析。b指根據(jù)封閉試驗(yàn)法的顯著性。每步驟以兩側(cè)0.05(每側(cè)0.025)進(jìn)行測(cè)試。如果任何一個(gè)步驟的結(jié)果不具有顯著意義，則其后所有的步驟均被認(rèn)為不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義。c指根據(jù)封閉試驗(yàn)法的顯著性。如果步驟1的兩個(gè)p值均小于兩側(cè)0.05(每側(cè)0.025)，則8mg的結(jié)果即具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義。如果步驟1具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義，且步驟2的兩個(gè)p值皆小于兩側(cè)0.05(每側(cè)0.025),則4mg的結(jié)果即具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義。注意療程結(jié)束時(shí)，所有結(jié)果對(duì)漏缺的數(shù)值采用LOCF進(jìn)行分析。對(duì)于USFDA的分析，封閉試驗(yàn)法中所有4個(gè)p值均小于0.05。因此，比安慰劑組比較，兩種非索羅定的劑量(每日4mg及每日8mg)于療程結(jié)束時(shí)對(duì)頻尿及尿失禁變量的改善顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著意義。同樣對(duì)于歐洲藥物管理局的分析，封閉試驗(yàn)法中所有4個(gè)p值均小于0.05。因此，比安慰劑組比較，兩種非索羅定的劑量(每日4mg及每日8mg)于療程結(jié)束時(shí)對(duì)頻尿及治療反應(yīng)變量的改善顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著意義。5權(quán)利要求1.一種含非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，及藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑的藥用組合物，其中所述穩(wěn)定劑選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋糖及其組合。2.根據(jù)權(quán)利要求l的藥用組合物，其中所述穩(wěn)定劑為木糖醇、山梨糖醇或聚葡萄糖。3.根據(jù)權(quán)利要求l的藥用組合物，其中所述穩(wěn)定劑為木糖醇。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中非索羅定/穩(wěn)定劑的比率為1%至20%[w/w]。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物，其含非索羅定的鹽，所述鹽在水中的自動(dòng)pH為3至5。6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥用組合物，其中，非索羅定的鹽為二或三羧酸的鹽，或部分地被氫化的二或三羧酸的鹽。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物，其包含非索羅定富馬酸氫鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥用組合物，其為單位劑型且特征在于非索羅定富馬酸氫鹽以每劑量單位0.5-12mg的量存在。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物，其通過包括至少一個(gè)造粒步驟的方法制得。10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥用組合物，其中所述造粒為濕法造粒。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥用組合物，其中所述造粒在水存在下進(jìn)行。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中所述藥用組合物還含有緩釋劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥用組合物，其中所述緩釋劑為纖維素醚或纖維素酯，或其混合物。14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥用組合物，其中所述緩釋劑為羥丙基曱基纖維素。15.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中所述緩釋劑的含量占基于總組合物重量計(jì)的約20%至80%[w/w]，優(yōu)選約25%至65%，更優(yōu)選約30%至65%，甚至更優(yōu)選約35%至55%[w/w]。16.根據(jù)權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)的藥用組合物，其根據(jù)USP711(于37"C、pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，于75rpm)的體外溶出試驗(yàn)中呈現(xiàn)累積的非索羅定釋放(基于制劑中非索羅定理論含量的重量百分比)如下所示于1小時(shí)后釋出約5%至30%，優(yōu)選約6%至26%的非索羅定，于2小時(shí)后釋出約15%至40%，優(yōu)選約18%至38%的非索羅定，于4小時(shí)后釋出約35%至65%，優(yōu)選約36%至56%的非索羅定，于16小時(shí)后釋出約75%,優(yōu)選至少約80%的非索羅定。17.—種藥用組合物，其含有(a)0.3%至5.0%[w/w]的非索羅定富馬酸氫鹽；(b)5%至25%[w/w]的山梨糖醇或木糖醇；(c)20°/。至40%[w/w]的含45Q/q至80。/。(w/w)乳糖一水合物及55%至20%(w/w)微晶纖維素的混合物；(d)20%至65°/。的羥丙基曱基纖維素；(e)1。/。至5Q/o[w/w]的雙二十二酸甘油酯；及(f)1%至5%[w/w]的滑石粉。18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥用組合物，其含有(a)約4.0mg的非索羅定富馬酸氫鹽(b)約32至40mg的木糖醇，其平均粒子大小為大約0.001至0.30mm(c)約115至130mg的MICROCELAC⑧100(d)約65至75mg的HPMC，當(dāng)其溶解于(約2。/。重量)水中時(shí)的標(biāo)示粘度為約IOO，OOO毫帕斯卡'秒)(e)約65至乃mg的HPMC，當(dāng)其溶解于(約2%重量)水中時(shí)的標(biāo)示粘度為約4，000毫帕斯卡'秒)(f)約8至12mg的雙二十二酸甘油酯(g)約7至10mg的滑石粉，及任選地(h)包衣劑。19.根據(jù)權(quán)利要求17的藥用組合物，其含有(a)約S.Omg的非索羅定富馬酸氫鹽(b)約65至80mg的木糖醇，其平均粒子大小為約0.001至0.30mm)(c)約70至85mg的MICROCELAC⑧100(d)約110至130mg的HPMC,當(dāng)其溶解于(約2%重量)水中時(shí)的標(biāo)示粘度為約IOO，OOO毫帕斯卡'秒)(e)約20至30mg的HPMC,當(dāng)其溶解于(約2。/。重量)水中時(shí)的標(biāo)示粘度為約4，000毫帕斯卡'秒)(f)約8至12mg的雙二十二酸甘油酯(g)約7至10mg的滑石粉，及任選地，(h)包衣劑。20.—種通過給予治療有效量的根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥用組合物治療罹患膀胱過度活動(dòng)癥患者的方法。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所迷患者的癥狀選自尿失禁、尿急性尿失禁、難忍性尿急和/或排尿頻率增加。22.選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，及右旋糖的物質(zhì)在穩(wěn)定藥用組合物中的用途，所述藥用組合物含有非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。23.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的藥用組合物的方法，其包括使非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋糖及其組合的穩(wěn)定劑混合。24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其還包括造粒步驟。25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述造粒為濕法造粒。26.根據(jù)權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的方法，其包含將非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋糖及其組合的穩(wěn)定劑在水的存在下制成顆粒，千燥顆粒，將干燥的顆粒與至少另一種賦形劑混合，產(chǎn)生壓制混合物，將所述壓制混合物壓制成所需形式，和任選地涂上包衣。27.—種含非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑的藥用組合物，其中所述穩(wěn)定劑可從藥學(xué)上可接受的由多元醇、糖及糖醇等構(gòu)成的賦形劑組，以包括下列步驟的方法確認(rèn)制備1重量份的非索羅定和9重量份的多元醇、糖或糖醇的雙成分顆粒；將該顆粒儲(chǔ)存于下列三種條件下a)于25。C及相對(duì)濕度60。/。下儲(chǔ)存于密閉小瓶中6周b)于40。C及相對(duì)濕度75。/。下儲(chǔ)存于密閉小瓶中6周c)于40。C及相對(duì)濕度75。/。下儲(chǔ)存于開放小瓶中6周通過HPLC面積百分比方法測(cè)定式(II)的活性代謝物的含量并由所述多元醇、糖或糖醇中選出穩(wěn)定劑，其于上述條件中的至少二個(gè)條件下儲(chǔ)存期間，限制式(n)的活性代謝物的形成如下i)于儲(chǔ)存條件a)時(shí)，約為1%重量或更低ii)于儲(chǔ)存條件b)時(shí)，約為2%重量或更低iii)于儲(chǔ)存條件c)時(shí)，約為2%重量或更低。28.根據(jù)權(quán)利要求27的藥用組合物，其包含非索羅定的鹽，所述鹽于水中的自動(dòng)pH為3至5。29.根據(jù)權(quán)利要求27的藥用組合物，其包含非索羅定的二或三羧酸鹽或部分被氫化的二或三羧酸鹽。30.根據(jù)權(quán)利要求27的藥用組合物，其包含非索羅定的富馬酸氫鹽。全文摘要本發(fā)明涉及一種含非索羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物及穩(wěn)定劑的藥用組合物，所述穩(wěn)定劑選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇及右旋糖。文檔編號(hào)A61K31/222GK101466371SQ200780021292公開日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年6月6日優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日發(fā)明者C·阿思,F·比凱恩,H·-J·米卡,H·林德納,K·波盧斯,M·科門達(dá),M·艾爾恩加廷格申請(qǐng)人:施瓦茨制藥有限公司