專利名稱：：用于治療呼吸道疾病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療呼吸道疾病例如感冒、流感、過敏、竇炎和鼻炎的液體組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及包含去氧腎上腺素的液體組合物，其中所述組合物具有限定的pH并且基本上不含醛。
背景技術(shù)：
：呼吸道疾病包括許多疾病，包括病毒感染例如感冒和流感，以及過敏、竇炎、鼻炎等。呼吸道疾病可呈現(xiàn)出眾多癥狀中的任何一種，例如流鼻涕、鼻腔或胸腔發(fā)悶、咳嗽、打噴咬、壓迫感、頭痛、疼痛、發(fā)熱或喉痛。通常用于治療這些癥狀的藥物活性物質(zhì)一般屬于以下藥物類別中的一種抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、?zhèn)咳藥、祛痰劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛藥、退熱劑和抗炎劑?？梢远喾N產(chǎn)品形式來制備用于治療與呼吸道疾病相關(guān)的呼吸道癥狀的產(chǎn)品，最常見的是用于吞咽的液體糖漿和酏劑、口腔和咽喉滴劑以及藥糖塊、片劑、嚢片、膠嚢、以及填充液體的膠嚢和藥糖塊、泡騰片劑和可溶的干粉、以及可釋放揮發(fā)劑以通過鼻腔吸入到呼吸道中的吸入劑與局部用藥霜膏和洗劑?？诓拷M合物通常可被立即吞咽，或緩慢溶解于口腔中、。緩解多種癥狀的產(chǎn)品可包括各種藥物活性物質(zhì)，例如偽麻黃堿、去氧腎上腺素和苯丙醇胺(減充血?jiǎng)?、愈創(chuàng)甘油醚(祛痰劑)、氯苯那敏、苯海拉明和多西拉敏(抗組胺劑)、右美沙芬(鎮(zhèn)咳劑)、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬和阿司匹林(止痛藥)。由于這些活性物質(zhì)具有不同的特性和穩(wěn)定性，因此配制包含活性物質(zhì)的總組合物是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，其中所述活性物質(zhì)均是穩(wěn)定和有效的。具體地講，某些藥物活性物質(zhì)的穩(wěn)定性已是一個(gè)長(zhǎng)期存在的問題，尤其是當(dāng)與其它活性物質(zhì)組合配制時(shí)。通常，例如，液體溶液變色或一種或多種活性物質(zhì)從溶液中沉淀出來或降解。為舉例說明，其中期望去氧腎上腺素為藥物5活性物質(zhì)，一個(gè)與配制和使用去氧腎上腺素相關(guān)的常見問題是降解。去氧腎上腺素可在氧、醛、某些酸(包括檸檬酸)和金屬的存在下降解。還已報(bào)導(dǎo)了去氧腎上腺素、甚至是固體劑型的去氧腎上腺素的降解。因此，長(zhǎng)期存在對(duì)于可用于治療呼吸道疾病及相關(guān)癥狀的穩(wěn)定有效的組合物的需要。發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含去氧腎上腺素的組合物，所述組合物具有約2至約5的pH。所述組合物基本上不含醛。所述組合物的形式可以為例如液體、酏劑、填充液體的膠嚢、填充液體的藥糖塊、可溶組合物和吸入劑，但是優(yōu)選為口服液體形式。本發(fā)明還涉及治療呼吸道疾病及其癥狀的方法，所述方法包括口服如本文所述的組合物。本發(fā)明的這些和其它方面更詳細(xì)地描述于本文中。發(fā)明詳述除非另外指明，本文所有重量、量度和濃度均是在25°C下對(duì)整個(gè)組合物進(jìn)行測(cè)量的。除了提出的實(shí)際測(cè)量值的具體實(shí)施例之外，本文所參考的數(shù)值應(yīng)被視為受單詞"約"限制。貫穿此公開列舉了包括例如出版物和專利的多種文獻(xiàn)。所有這些文獻(xiàn)均引入本文以供參考。除非另外指明，所有百分比和比率均按重量計(jì)算。除非另外指明，所有百分比和比率均基于總組合物計(jì)算。本文引用的可以是本發(fā)明所用的包括多種成分的組分的商品名。本文的發(fā)明者不旨在限于某一商品名的物質(zhì)。在本文的描述中與以商品名引用的那些材料等價(jià)的材料(如以不同的名稱或參考號(hào)從不同來源得到的那些)可以被取代和應(yīng)用。在本發(fā)明的說明書中公開了多種實(shí)施方案或個(gè)別特征。對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，這些實(shí)施方案和特征的所有組合都是可能的并可導(dǎo)致本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施。雖然舉例說明和描述了本發(fā)明的多種實(shí)施方案和個(gè)別特征，但在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可對(duì)其進(jìn)行多種其它改變和變型。還顯而易見的是，前迷公開中提出的實(shí)施方案和特征的所有組合都是可能的，并可導(dǎo)致本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施。本發(fā)明的組合物本發(fā)明的組合物以眾多實(shí)施方案的形式在本文中進(jìn)行詳細(xì)說明，所有實(shí)施方案均涉及發(fā)明人取得的發(fā)現(xiàn)。具體地講，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在指定pH的整個(gè)配制期間以及在所述組合物的整個(gè)配制期間，可使本發(fā)明的組合物具有可以接受的穩(wěn)定性，使得所述組合物基本上不含醛。去氧腎上腺素在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體組合物包含去氧腎上腺素、其游離和加成鹽形式、以及它們的混合物，其中所述組合物具有約2至約5的pH并且基本上不含醛。例證性的去氧腎上腺素鹽包括鹽酸去氧腎上腺素和氬溴酸去氧腎上腺素。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含去氧腎上腺素，所述去氧腎上腺素的含量按每劑量所述組合物計(jì)在約0.OOOlmg至約20mg，或約0.01至約15mg，或約5mg至約10mg的范圍內(nèi)。作為非限制性實(shí)例，本發(fā)明的實(shí)施方案可包含每劑量約10mg的去氧腎上腺素。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案可包含每劑量約5mg的去氧腎上腺素。此外，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含按所述組合物的重量計(jì)約0.0001°/。至約1%,或約0.001%至約0.5%，或約0.01%至約0.25%的去氧腎上腺素。附加藥物活性物質(zhì)本發(fā)明的組合物還可包含附加藥物活性物質(zhì)。藥物活性物質(zhì)易于被普通技術(shù)人員所知，并且同樣地所述活性物質(zhì)不受本文所提供的說明書的束綽。作為例證性的實(shí)例，藥物活性物質(zhì)包括^f旦不限于鎮(zhèn)咳藥、抗組胺劑、非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、止痛藥、解熱抗炎劑、局部麻醉劑、抗炎劑、?zhèn)痛劑、以及它們的混合物。作為進(jìn)一步的例證，具體的附加藥物活性物質(zhì)包括但不限于右美沙芬、對(duì)乙酰氨基酚、麻黃堿、偽麻黃堿、苯丙醇胺、布洛芬、阿司匹林、酮洛芬、愈創(chuàng)甘油醚、氨溴索(ambroxyl)、溴已新、苯海;J立明、氯苯那敏、多西拉敏、曲普利啶、氯馬斯汀、美吡拉敏、異丙嗪、西替利。秦、氯雷他定(loratidine)、羥考酮、氫可酮、萘普生、溴苯那敏、卡比沙明、咖啡因、苯佐那酯、非尼拉敏、芬太尼、阿扎他定(azatedine)、地氯雷他定、卡馬西平、丁丙諾啡、氫嗎啡酮、吲哚美辛、羥嗎啡酮、苯酚、可待因、5-氨基水楊酸、雙氯芬酸(dichlophenac)、舒林酸、丙酸氯地米松(beclomethaxone)、美洛昔康、非諾洛芬(fenoproten)、莫米松、薄荷醇、苯佐卡因、雙嘧達(dá)莫、曱基東萊菪堿、其游離和加成鹽形式、以及它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，具體的附加藥物活性物質(zhì)包括但不限于右美沙芬、對(duì)乙酰氨基酚、多西拉敏和愈創(chuàng)甘油醚。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可包含附加藥物活性物質(zhì)，至少一種附加藥物活性物質(zhì)中每一種的含量按每劑量所述組合物計(jì)在約零(0)mg至約1，OOOmg，或約2,5mg至約750mg,或約5mg至約650mg的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可包含按所述組合物的重量計(jì)約0%至約15%,或者0.0001%至約10%，或約0.001%至約7%,或約0.01%至約5%的附加藥物活性物質(zhì)。本發(fā)明人已在本文中發(fā)現(xiàn)，存在于本文液體組合物中的去氧腎上腺素可取得穩(wěn)定性的增加，其中所述組合物具有約2至約5,或約2至約4.75,或約2至約4.5，或約3至約4.5的pH。不受理論的限制，這些結(jié)果可根據(jù)pH通過酚基對(duì)苯核活化的影響來解釋。在酸性介質(zhì)中，酚基不發(fā)生離解，而在堿性介質(zhì)中，其將以苯氧離子形式存在。無論實(shí)際機(jī)理如何，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，如本文所指定的4氐pH可大大有助于穩(wěn)定去氧腎上腺素。然而本發(fā)明人還注意到，某些藥物活性物質(zhì)可與某些酸例如檸檬酸發(fā)生不利的反應(yīng)。因此，在其中使用某些緩沖液(例如，檸檬酸鹽緩沖液)的情況下，所述緩沖液應(yīng)以低含量使用，用量恰好足以獲得和保持所期望的pH。作為非限制性實(shí)例，本發(fā)明的組合物可包含一種或多種酸化劑，以達(dá)到并保持本文限定的pH?？赏ㄟ^已知的和常規(guī)的方法將酸性調(diào)節(jié)至并維持在需要的范圍。如本文所用，酸化劑是指加入到組合物中以降低所述組合物pH的物質(zhì)。有機(jī)和無機(jī)可食用酸可用來調(diào)節(jié)本文液體組合物的pH。該酸可以其未解離的形式或者可供選擇地以其各自鹽的形式存在，例如磷酸氬鉀或磷酸氫鈉、磷酸二氫鉀或磷酸二氫鈉鹽。例證性的酸為可食用的有機(jī)酸，其包括檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、磷酸、葡萄糖酸、酒石酸、抗壞血酸、乙酸、或它們的混合物?；旧喜缓┍景l(fā)明的組合物基本上不含醛。如本文所用，基本上不含醛是指所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)小于約0.1°/。，或者小于約0.05%，或者小于約0.01%的所有醛(即包含至少一個(gè)醛部分的化合物)。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在制備時(shí)將本發(fā)明組合物配制成基本上不含醛可抵消組合物在儲(chǔ)存狀態(tài)期間生成若干量醛的潛在可能性。醛是普通技術(shù)人員熟知的化合物。人們熟知，風(fēng)味劑可用于健康產(chǎn)品中以改善消費(fèi)者的接受性，并且許多此類風(fēng)味劑在結(jié)構(gòu)上為醛。例如，櫻桃風(fēng)味劑的特征化合物包括苯甲醛和對(duì)曱基苯曱醛。然而，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，這些相同的風(fēng)味劑還通常造成本文所用的去氧腎上腺素的降解。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，如本文所指定，基本上移除醛可大大穩(wěn)定所得組合物。然而，倘若期望提供美學(xué)上可接受的組合物，則本發(fā)明還可提供任選的替代物來代替包含顯著量的醛的典型風(fēng)味劑和芳香化物。此類替代物在本文中被稱為無醛美化劑。為舉例說明，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，典型的風(fēng)味劑和芳香化物可被無醛美化劑例如風(fēng)味劑組分所替代，以配制氣味和味道類似于櫻桃或其它所期望風(fēng)味劑的風(fēng)味劑，所述風(fēng)味劑組分選自由下列組成的組酯、酮和醇、以及甜味劑、以及它們的混合物。作為進(jìn)一步的實(shí)例，本發(fā)明組合物可包含無醛美化劑例如酯，所述酯選自由下列組成的組丁酸乙酯、乙酸芐酯、丁酸芐酯、異戊酸烯丙酯、9己酸烯丙酯、2-曱基丁酸乙酯、乙基曱基苯基縮水甘油酸酯、以及它們的混合物。使用這些果味酯可易于產(chǎn)生類似于櫻桃和漿果風(fēng)味的風(fēng)味。在使風(fēng)味劑具有特色和持久性方面，風(fēng)味劑的濃郁性也是重要的。為此目的，可使用酮例如紫羅蘭酮。為舉例說明，羥苯基丁酮(4-(對(duì)羥基苯基)-2-丁酮，羥苯基丁酮)與痕量紫羅蘭酮可提供此濃郁性。作為進(jìn)一步的實(shí)例，可將化合物例如順式-3-己烯醇和乙酸反式-2-己烯酯加入到風(fēng)味劑中。呋喃酮和麥芽酚可增添類似蜜餞的微妙感。此外，本發(fā)明的組合物可任選地包含低趁果汁濃縮物作為調(diào)味劑。本發(fā)明的組合物可任選地包含按所述組合物的重量計(jì)約0.0001°/。至約5%,或約0.01°/。至約2%,或約0.025°/。至約1.5%的無醛美化劑。本發(fā)明組合物中的其它任選組分通常與呼吸道疾病和癥狀治療產(chǎn)品有關(guān)的任何或所有組分可按需要使用，或者用作本文的任選組分。例如，示例性組分公開于美國(guó)專利5，196,436中。甜味劑本發(fā)明的液體組合物可任選地包含糖和/或其它甜味劑，以提供甜味和對(duì)藥物活性物質(zhì)的掩味作用，以及提供一定的濃郁性和稠密度?？墒褂猛ǔ橐后w形式的蔗糖或普通糖。然而，蔗糖可水解成其糖組分，即葡萄糖和果糖。葡萄糖是醛，因此較不適用于本文中。然而，本文的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，糖對(duì)去氧腎上腺素的影響小于傳統(tǒng)含醛風(fēng)味劑和芳香化物對(duì)去氧腎上腺素的影響。雖然如此，但是如果使用美化劑，除了包含無醛美化劑之外，當(dāng)使用少量糖時(shí)可獲得穩(wěn)定性的改善，以使得所述組合物如本文所述保持基本上不含醛。較不易經(jīng)水解成單糖的較高純度級(jí)別的糖也可有助于降低醛的含量。還可使用高果糖玉米糖漿，然而這是不適宜的，因?yàn)樗?。例如，本發(fā)明的組合物可在液體溶液中包含糖例如蔗糖，所述液體溶液的含量按所述組合物的重量計(jì)在約10%至約70%糖溶液，或約15%至約60°/。糖溶液的范圍內(nèi)，其中所述糖溶液可包含按所述所述糖溶液的重量計(jì)約50°/。至約70°/。的糖。作為另外一種選擇或除此之外，如果期望更大的甜度，可使用糖醇例如甘油、山梨醇、麥芽糖醇和甘露糖醇來提供甜味和濃郁性。如果使用此類糖醇溶液，則它們的用量按所述組合物的重量計(jì)在約0%至約30%溶液，或約10%至約25%溶液的范圍內(nèi)，其中所述糖醇溶液可包含按所述糖醇溶液的重量計(jì)約60%至約80%的糖醇。例如，可使用按所述組合物的重量計(jì)20%至按重量計(jì)70%的糖醇溶液，得到按所述組合物的重量計(jì)14%的糖醇。還可使用人造甜味劑來補(bǔ)充甜度。人造甜味劑的非限制性實(shí)例選自糖精鈉、丁磺氨鐘、三氯半乳蔗糖、天冬甜素、甘草酸單銨鹽、新橙皮苦二氫查耳酮、奇甜蛋白、紐甜(neotame)、環(huán)拉酸鹽、以及它們的混合物。一般來講，當(dāng)用于增甜組合物中時(shí)，此類人造甜味劑為固體，例如本發(fā)明中的那些。在人造甜味劑用于本發(fā)明的組合物中的情況下，所述組合物可包含按所述組合物的重量計(jì)約0.0001°/。至約5%，或約0.0425%至約3.5%，或約0.05%至約2.0%的人造甜味劑。溶劑本發(fā)明的液體組分通常包含溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑是水溶性的或水易混溶的。如本文所用，溶劑是指用于溶解去氧腎上腺素和/或其它藥物活性物質(zhì)的物質(zhì)。溶劑的非限制性實(shí)例可選自水、丙二醇、乙醇、甘油、山梨醇、以及它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑選自水、丙二醇、乙醇、以及它們的混合物。還可以是溶劑的混合物，其可用于本發(fā)明的某些產(chǎn)品形式中。例如，在其中所述產(chǎn)品形式為酏劑、填充液體的膠嚢或填充液體的藥糖塊的情況下，所述溶劑可任選地為丙二醇、乙醇和水的混合物。組成混合物的每種溶劑的含量取決于活性物質(zhì)的溶解度以及配制人員所尋求的美學(xué)有益效果。例如，對(duì)本發(fā)明的組合物而言，所述組合物可任選地包含按所述組合物的重量計(jì)約40%至約95%,或約50°/。至約90%，或約60%至約85%的總?cè)軇?。如果在所述組合物中使用液體糖溶液，上文給定的總?cè)軇?shí)例范圍不包括存在于糖溶液中的任何溶劑。金屬螯合劑本發(fā)明的組合物可任選地包含金屬螯合劑。已發(fā)現(xiàn)，痕量重金屬離子可催化自氧化反應(yīng)，其可影響最終組合物的穩(wěn)定性。因此，所述組合物可任選地包含螯合劑。螯合劑是普通技術(shù)人員所熟知的。螯合劑的非限制性實(shí)例包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)的二鈉鹽和鈣鹽、乙二胺四乙酸四鈉、六偏磷酸鈉(SHMP)、檸檬酸、磷酸、二(羥乙基)甘氨酸、8-羥喹啉、以及它們的混合物。還可使用三價(jià)金屬螯合劑，例如與鐵配合的半乳甘露聚糖。在本文組合物包含螯合劑的情況下，所述組合物可任選地包含按所述組合物的重量計(jì)約0.0001%至約1%,或約0.001%至約0.5%,或約0.01%至約0.3%的螯合劑。還原劑本發(fā)明的組合物還可任選地包含還原劑。包含還原劑可對(duì)用于本發(fā)明中的藥物活性物質(zhì)具有有益的化學(xué)穩(wěn)定功效。因此，可用于所述組合物中的還原劑取決于所選的活性物質(zhì)及其溶解度。如本文所用，所述還原劑為氧化還原電勢(shì)低于藥物活性物質(zhì)或其它旨在輔劑的物質(zhì)，所述輔劑旨在防止氧化反應(yīng)。因此，還原劑比藥物活性物質(zhì)或其它輔劑更易被氧化，并且可在氧化劑存在下生效。還原劑具有"電極電位值"。所述電極電位值由Nernst/>式限定，并且可使用標(biāo)準(zhǔn)電化學(xué)參比電池來測(cè)定。因此，所得值被稱為"標(biāo)準(zhǔn)電極電位，，或E°,以伏特(V)為單位測(cè)定。不同物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)電極電位的比較可用于評(píng)定不同還原劑的效力。用于本發(fā)明中的還原劑可任選地具有大于約-0.119V,或約-0.119V至+0.250V的EM直。例證性的還原劑選自偏亞硫酸氫鹽和亞硫酸氫鹽(包括它們的鈉鹽和鉀鹽)、二硫蘇糖醇、硫脲、硫代硫酸鈉、巰基乙酸、叔丁基對(duì)笨二酚(TBHQ)、乙?；腚装彼?、對(duì)苯二酚、它們的鹽、以及它們的混合物。在使用還原劑的情況下，本發(fā)明的組合物可包含按所迷組合物的重量計(jì)約0.001%至1%，或約0.01%至約0.5%，或約0,05%至約0.1%的還原劑。本發(fā)明的組合物可任選地包含鹽，例如氯化物鹽。所述鹽還進(jìn)一步證明可提供穩(wěn)定電位的有益效果。鹽的非限制性實(shí)例包括氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、以及它們的混合物。在所述組合物包含鹽的情況下，所述組合物可任選地包含按所述組合物的重量計(jì)約0.0001%至約2%，或約0.25%至約1%的鹽。此類鹽可減緩藥物活性物質(zhì)從藥物活性物質(zhì)鹽酸鹽中的分離。例如，含有氯化物鹽可減緩去氧腎上腺素從鹽酸去氧腎上腺素中的分離。本發(fā)明的方法在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病的方法，所述方法包括使需要此類治療的哺乳動(dòng)物口服如本文所述的組合物。如本文所用，術(shù)語"呼吸道疾病"包括許多呼吸道疾病，包括病毒感染例如流行性感冒和感冒，以及過敏、竇炎、鼻炎等。如本文所用，與呼吸道疾病相關(guān)的術(shù)語"治療"是指施用所述組合物以預(yù)防、緩減、改善、抑制或減輕一種或多種呼吸道疾病癥狀或呼吸道疾病自身，或任何與需要其的哺乳動(dòng)物受試者體內(nèi)、優(yōu)選人體內(nèi)呼吸道疾病相關(guān)的類似有益效果。同樣，這包括例如防止哺乳動(dòng)物體內(nèi)出現(xiàn)呼吸道疾病或其相關(guān)癥狀，例如當(dāng)哺乳動(dòng)物易于患有呼吸道疾病但仍未診斷患有所述疾病時(shí)；抑制呼吸道疾病或其相關(guān)癥狀；和/或減緩、扭轉(zhuǎn)或治愈呼吸道疾病或其相關(guān)癥狀。在本發(fā)明方法涉及預(yù)防呼吸道疾病的情況下，應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語"預(yù)防"不需要完全阻止呼吸道疾病。相反，如本文所用，術(shù)語"預(yù)防"等涉及技術(shù)人員確定(例如冬季人體內(nèi))呼吸道疾病易患性的能力，以使得所述組合物的施用可在與所述疾病相關(guān)癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行。呼吸道疾病可呈現(xiàn)多種癥狀中的任何一種，例如流鼻涕、鼻腔或胸腔發(fā)悶、咳嗽、打噴噢、壓迫感、頭痛、疼痛、發(fā)熱或喉痛。所治療的哺乳動(dòng)物可以是人。如本文所用，與哺乳動(dòng)物相關(guān)的術(shù)語"口服"是指哺乳動(dòng)物吞咽、或在指導(dǎo)下吞咽、或咽下一種或多種本發(fā)明的組合物。在其中指導(dǎo)人吞咽所述組合物的情況下，此類指導(dǎo)可以是教導(dǎo)和/或告知人使用所述組合物可以和/或?qū)?huì)對(duì)呼吸道疾病提供緩解作用(例如緩解癥狀，無論是短效的還是長(zhǎng)效的)(例如緩解充血)的那些。例如，此類指導(dǎo)可以是口頭指示(例如，通過來自如下方面的口頭說明例如醫(yī)師、藥劑師或其它保健專家、無線電或電視媒體(即廣告))，或書面指導(dǎo)(例如，通過來自如下方面的書面指導(dǎo)如醫(yī)師、藥劑師或其它保健專家(例如手稿)、專業(yè)銷售人員或組織(如通過例如營(yíng)銷手冊(cè)、小冊(cè)子或其它傳播信息的附件)、書面媒體(例如因特網(wǎng)、電子郵件或其它計(jì)算機(jī)相關(guān)媒體)、和/或與組合物有關(guān)的包裝(例如，包含組合物的容器上的標(biāo)簽))。如本文所用，"書面"是指通過文字、圖像、符號(hào)和/或其它可見或可觸知的描述符例如布萊葉盲文。此類信息不需要使用用于本文中的實(shí)際文字，例如"呼吸道"、"疾病"或"哺乳動(dòng)物"，但可設(shè)想在本發(fā)明的范圍之內(nèi)使用傳達(dá)相同或相似意思的文字、圖片、符號(hào)等。給藥可基于按需要或按要求，例如每月一次、每周一次或每日一次，包括每日多次，例如每日至少一次、每日兩次、每日三次或每日四次或更多次。組合物的施用量可取決于多種因素，包括哺乳動(dòng)物的綜合健康性、哺乳動(dòng)物類型、年齡、性別或癥狀嚴(yán)重程度。在本文的一個(gè)實(shí)施方案中，向哺乳動(dòng)物施用液體口腔組合物，其每劑量的總劑量容量為約5mL至約50mL,或約10mL至約30mL的液體口腔組合物。實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步描述和證明了本發(fā)明范圍內(nèi)的具體實(shí)施方案。所給出的這些實(shí)施例為了舉例說明目的，不可看作是對(duì)本發(fā)明的限制。如下制備以下組合物。首先，將丙二醇、乙醇和甘油加入到干凈的容器中。加入任選的附加藥物活性物質(zhì)，包括例如對(duì)乙酰氨基酚、右美沙芬、多西拉敏和風(fēng)味劑，并且攪拌直至溶解。在一個(gè)單獨(dú)的容器中，加入水來溶解去氧腎上腺素、著色劑、緩沖劑、甜味劑和乙二胺四乙酸。將所述水溶液加入到丙二醇溶液中。將所得溶液與液體糖和額外的水(即適量)混合，以使體積達(dá)到100%,并且攪拌所述組合物直至均勻。實(shí)施例1以下是本發(fā)明組合物的各種示例性非限制性實(shí)施例。14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>丙二醇,得自DowChemicalCorp.Plaqremine，LA,USA多西4立壽文玻^白酸鹽，得自HoneywellIropharm,Wickiow，Ireland右美沙芬HBr,得白Hoffman-URoche，Branchburg,NJ,USA對(duì)乙酰氨基酚，得自Mallinckrodt,Raleigh,NC,USA醇(乙醇)，得自GrainProcessingCorp.,Musca"ne,IA,USA茴香腦，得自IFFDayton，NJ，USA甘油，得自Procter&GambleCompany,Cincinnati,0H>USA綠色調(diào)，得自SensientpHarmaceuticalsTech，St.Louis，MO，USA檸檬酸鈉，得自Hoffman-LaRoche,Branchburg,NJ,USA檸檬酸，得自ADM,Cork,Ireland去氧腎上腺素HCL,得自Iwaki，KuTokyo,Japan糖精鈉，得自PMCSpecialtiesGroup,Inc.,Cincinnati,0H，USA液體糖，得自ImperialSugar'PortWentworth,CA，USA乙二胺四乙酸二鈉，得自Akzo-Nobel,ZGHerkenbosch,TheNetherlands液體山梨醇，得自Roquette,Keokuk,IA,USAB胡蘿卜素，得自Hoffman-LaRoche,Postfach,CH-4070,Basel,Switzerland實(shí)施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>羧甲基纖維素鈉，得自Hercules,Hopewell,VA,USA液體糖，得自ImperialSugar,PortWentworth,CA,USA去氧腎上腺素HCL,得自Iwaki,KuTokyo,Japan丙二醇，得自DowChemical,Plaquemine,LA,USA山梨醇，得自Roquette，Keokuk,IA，USA甘油，得自Procter&GambleCompany,Cincinnati,OH,USA右美沙芬HBr,得自DivisHyderabad,India西孚(乙酉享),得自GrainProcessingCorp.,Muscatine,IA,USA冷卻齊'，得自TakasagoInternationalCorp.,Tokyo,Japan風(fēng)味劑，得自IFF,Dayton,NJ,USA苯曱酸鈉，得自DSM,Rotterdam,theNetherlands檸檬酸，得自ADM,Cork,Ireland氯化鈉，^尋自Morton,Ritman，OH,USA糖精鈉，得自PMCSpecialtiesGroup,Inc.,Cincinnati,0H，USA著色劑，4尋自SensientpHarmaceuticalsTech,St.Louis,MO,USA所有在發(fā)明詳述中引用的文獻(xiàn)均在相關(guān)部分以引用方式并入本文中。義矛盾時(shí)，應(yīng)當(dāng)服從在本發(fā)明中賦予該術(shù)語的含義或定義。雖然已經(jīng)舉例說明和描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可以做出多個(gè)其他改變和變型。因此，權(quán)利要求書意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這樣的改變和變型。權(quán)利要求1.一種液體組合物，所述液體組合物的特征在于其包含藥物活性物質(zhì)，所述藥物活性物質(zhì)選自由下列組成的組去氧腎上腺素、其游離和加成鹽形式、以及它們的混合物；其中所述組合物具有2至5的pH并且基本上不含醛。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物具有2至4.75,優(yōu)選3至4.5的pH。3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物，所述組合物包含附加藥物活性物質(zhì)；其中所述附加藥物活性物質(zhì)選自由下列組成的組鎮(zhèn)咳藥、抗組胺劑、非鎮(zhèn),爭(zhēng)性抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、止痛藥、解熱抗炎劑、局部麻醉劑、抗炎劑、?zhèn)痛劑、以及它們的混合物；優(yōu)選地其中所述附加藥物活性物質(zhì)選自由下列組成的組右美沙芬、對(duì)乙酰氨基酚、麻黃堿、偽麻黃堿、苯丙醇胺、布洛芬、阿司匹林、酮洛芬、愈創(chuàng)甘油醚、氨溴索(ambroxyl)、溴已新、苯海拉明、氯苯那敏、多西拉敏、曲普利啶、氯馬斯汀、美吡拉敏、異丙。秦、西替利喚、氯雷他定(loratidine)、羥考酮、氫可酮、萘普生、溴苯那敏、卡比沙明、咖啡因、苯佐那酯、非尼拉敏、芬太尼、阿扎他定(azatedine)、地氯雷他定、卡馬西平、丁丙諾啡、氪嗎啡酮、p引咮美辛、羥嗎啡酮、苯酚、可待因、5-氨基水楊酸、雙氯芬酸(dichlophenac)、舒林酸、丙酸氯地米松(beclomethaxone)、美洛昔康、非諾洛芬(fenoproten)、莫米松、薄荷醇、苯佐卡因、雙嘧達(dá)莫、甲基東莨菪堿、其游離和加成鹽形式、以及它們的混合物。4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物還包含螯合劑；其中所述螯合劑選自由下列組成的組乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸四鈉、六偏磷酸鈉(SHMP)、檸檬酸、磷酸、二(羥乙基)甘氨酸、8-羥喹啉、它們的鹽和它們的混合物；優(yōu)選地其中所述螯合劑選自由下列組成的組乙二胺四乙酸的鈣鹽。5.如權(quán)利要求4所述的組合物，所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)0.0001%至1%的所述螯合劑，優(yōu)選地按所述組合物的重量計(jì)0.01%至0.3%的所述螯合劑。6.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物還包含溶劑，其中至少一種溶劑選自由下列組成的組水、丙二醇、乙醇、甘油、山梨醇、以及它們的混合物；其中所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)4054至95%的總?cè)軇?，?yōu)選地按所述組合物的重量計(jì)50%至90%的總?cè)軇?，?yōu)選地按所述組合物的重量計(jì)60%至85%的總?cè)軇?.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物還包含還原劑；其中所述還原劑選自由下列組成的組偏亞辟u酸氬鹽和亞石克酸氬鹽、二石克蘇糖醇、硫脲、石克代硫酸鈉、巰基乙酸、*又丁基對(duì)苯二酚、乙?；腚装彼?、對(duì)苯二酚、它們的鹽和它們的混合物。8.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物還包含還無醛美化劑；其中所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)0.025%至5%的所述無醛美化劑。9.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物還包含甜p未劑。10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述甜味劑包括蔗糖或人造甜味劑；其中所述甜味劑包括按所述組合物的重量計(jì)0.0001%至5%的所述人造甜味劑；并且其中所述人造甜味劑選自由下列組成的組糖精鈉、丁磺氨鉀、三氯半乳蔗糖、天冬甜素、甘草酸單銨鹽、新橙皮苷二氫查耳酮、奇甜蛋白、紐甜(neotame)、環(huán)拉酸鹽、以及它們的混合物。11.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物還包含鹽，所述鹽選自由下列組成的組氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、以及它們的混合物；其中所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)0.0001%至2%的所述鹽，優(yōu)選地按所述組合物的重量計(jì)0.25%至1°/。的所述鹽。12.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物包含按所述組合物的重量計(jì)0.0001°/。至1°/的去氧腎上腺素。13.—種治療呼吸道疾病的方法，所述方法包括以下步驟使需要此類治療的哺乳動(dòng)物口服包含藥物活性物質(zhì)的液體組合物，所述藥物活性物質(zhì)選自由下列組成的組去氧腎上腺素、其游離和加成鹽形式、以及它們的混合物，其中所述組合物具有2至5的pH并且基本上不含醛。14.如權(quán)利要求13所述的方法，所述方法還包括附加藥物活性物質(zhì)，所述附加藥物活性物質(zhì)選自由下列組成的組鎮(zhèn)咳藥、抗組胺劑.、非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、止痛藥、解熱抗炎劑、局部麻醉劑、抗炎劑、?zhèn)痛劑、以及它們的混合物；優(yōu)選地，其中所述附加藥物活性物質(zhì)選自由下列組成的組右美沙芬、對(duì)乙酰氨基酚、麻黃堿、偽麻黃堿、苯丙醇胺、布洛芬、阿司匹林、酮洛芬、愈創(chuàng)甘油醚、氨溴索、溴已新、苯海拉明、氯苯那敏、多西拉敏、曲普利啶、氯馬斯汀、美吡拉敏、異丙嗪、西替利嗪、氯雷他定、羥考酮、氫可酮、萘普生、溴苯那敏、卡比沙明、咖啡因、苯佐那西旨、非尼拉敏、芬太尼、阿扎他定、地氯雷他定、卡馬西平、丁丙諾啡、氫嗎啡酮、吲哚美辛、羥嗎啡酮、苯酚、可待因、5-氨基水楊酸、雙氯芬酸、舒林酸、丙酸氯地米松、美洛昔康、非諾洛芬、莫米松、薄荷醇、苯佐卡因、雙嘧達(dá)莫、曱基東萊菪堿、它們的游離和加成鹽形式、以及它們的混合物。15.如權(quán)利要求13或權(quán)利要求14所述的方法，所述方法還包括試劑，所述試劑選自由下列組成的組還原劑、螯合劑、以及它們的混合物。16.如權(quán)利要求13或權(quán)利要求14或權(quán)利要求15所述的方法，所述方法包括施用每劑量5mL至50mL的所述組合物；并且其中所述組合物每日施用至少一次。全文摘要本發(fā)明公開了組合物，所述組合物單獨(dú)包含或與其它藥物活性物質(zhì)組合包含去氧腎上腺素、其游離和加成鹽形式、以及它們的混合物。所述組合物具有約2至約5的pH并且基本上不含醛。還公開了通過施用組合物來治療呼吸道疾病的方法，所述組合物單獨(dú)包含或與其它藥物活性物質(zhì)組合包含去氧腎上腺素、其游離和加成鹽形式、以及它們的混合物，其中所述組合物具有約2至約5的pH并且基本上不含醛。文檔編號(hào)A61K31/137GK101495110SQ200780014414公開日2009年7月29日申請(qǐng)日期2007年4月20日優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日發(fā)明者伊萊恩·羅斯·科斯泰恩,凱利·李·馬丁,加印塔·?？思{特·卡諾爾卡爾,尼蘭詹·拉姆吉,蘇珊·伊萊恩·克里斯,道格拉斯·威廉姆·格萊德希爾申請(qǐng)人:寶潔公司