專利名稱：：保護(hù)骨髓造血功能寡肽,其制法和藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類含有酸性殘基與堿性殘基相鄰結(jié)構(gòu)的寡肽化合物、這類寡肽化合物的制備方法，含有這類寡肽化合物的藥物組合物，以及制備保護(hù)骨髓造血干細(xì)胞免受化療藥及放療損傷的藥物的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：目前60%至70%的腫瘤病人需要放療、化療，一般手術(shù)后2至4周進(jìn)行合理的放化療可及時(shí)殺滅"轉(zhuǎn)移灶"，有效抵制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，而放化療能否堅(jiān)持的關(guān)鍵是骨髓造血功能的保護(hù)。然而，許多抗腫瘤化療藥物均引起不同程度的骨髓抑制，最初表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板下降，隨著化療劑量增加，嚴(yán)重時(shí)紅細(xì)胞和血紅蛋白均下降，甚至可能發(fā)生再生障礙貧血。不論是放療還是化療，都會(huì)在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)損壞患者骨髓的造血功能。1977年從胎牛骨髓中分離出一個(gè)名為Goralatide四肽化合物，它的結(jié)構(gòu)為Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-OH(簡(jiǎn)稱為SP4)。研究發(fā)現(xiàn)SP4在動(dòng)物體外、體內(nèi)均能減輕化療藥、Y射線及光療引起的骨髓造血功能的損傷[Bogder,AE等人，InUCancer,1998，76:38-46;Watanabe，T等人，ExpHematol，1996，24:713-721;Masse,A等人，Blood，1998，91:441-449;Wierenga，PK等人，BrJHaematol，1997，99:692-698;Jackson，JD等人，JHematotherStemCellRes,2000,9:489-496]。SP4還可以顯著提高受輻射動(dòng)物移植造血干細(xì)胞的存活率[Suzuki,A等人，ExpHematol,1998，26:79-83]。因此對(duì)于接受化療、放療的患者而言，開發(fā)SP4類型的藥物用于癌癥的配合治療是值得關(guān)注的研究課題。與其它寡肽一樣，SP4在機(jī)體內(nèi)的降解及被清除的速度太快，生物穩(wěn)定性太差，所以發(fā)揮藥效作用的時(shí)間很短，已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)只能以每天至少注射三次或用微泵連續(xù)給藥的方式進(jìn)行，因此無法用于臨床。對(duì)SP4進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，提高其耐受蛋白酶降解、改善生物穩(wěn)定性是它發(fā)展為臨床用藥的根本出路。迄今，已經(jīng)存在了一些SP4改造物的設(shè)計(jì)與合成，如依次將分子中的肽鍵(CONH)改為電子等排的偽肽鍵(Pseudo-Peptide)，如CONH—CH2NH[Gaudron，S等人，StemCells,1999，17:100-106];某個(gè)殘基替換，如Homo-Ser—Ser[Thierry，J等人，JPeptSci，2001，7:284-293]及肽鏈局部引入Freidinger環(huán)狀結(jié)構(gòu)[Kumar,S等人,JOrgChem，2005，70:5946-5953]等形式，雖然在保留原活性的基礎(chǔ)上改善了SP4的生物穩(wěn)定性，但是因合成投入高，僅有學(xué)術(shù)意義，大生產(chǎn)可行性差，均難發(fā)展為實(shí)用藥物。'
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的含有酸性殘基與堿性殘基相鄰結(jié)構(gòu)的寡肽化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備寡肽化合物的方法。本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個(gè)或多個(gè)寡肽化合物的藥物組合物。本發(fā)明的又一目的在于提供一種該類化合物在制備保護(hù)骨髓造血干細(xì)胞免受化療或放療損傷的藥物中的應(yīng)用。為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案本發(fā)明的化合物如通式如(I)、(II)和(III)所示R、X!-X2-Lys-X3-R2RLxW-Lys-Cys-R2R'陽(yáng)X、x2-Ly、^~Y_^R'陽(yáng)X'-X2-Lys4s-R2Y<RLxi-X^Ly^Lys-X3-(I)(II)(III)其中，R1=H、Boc、Ac、Pro、RCO(R-Cwo烷烴)、Sal(水楊酰)、丁二酸單酰X^Ser、Tar(酒石酸單酰)、Thr、Cys或des(缺失)X2=Asp、Glu、Pro、Ida(亞氨基二乙酸單酰)或desX^任何一種天然氨基酸殘基、(3-Ala、I叩(Y-哌啶甲酰)或Asp-Ser片段R、NHR[R-Cwo烷烴或Bn]、NR^I^Cwo烷烴]、^CH2\n=2~5Y二des或CH2、-SS-、-S誦、CONH。優(yōu)選的化合物選自Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-NHEtAc-Ser-Asp-Lys-M(1)Ac-Ser-Asp-Lys-NHEtAc-Ser-Asp-Lys-NMe2Sal-Ser-Asp-Lys-NHEt(2)(3)(4)(5)HOOC-(CH2)2-CO-Ser-Asp-Lys-NHEt(6)HOOC-(CH2)2-CO-Ser-Asp-Lys-N，"(7)Pro-Ser-Asp-Lys-Tyr-NHEt(8)V-CH2——^CH3CH2CO-Ser-Asp-Lys-Phe-NHEt(9)Sal-Ser-Asp-Lys-Phe-NMe2(10)HOOC-(CH2)2-CO-Ser-Asp-Lys-Phe-NMe2(11)Pro-Lys-Asp-Ser-Tyr-NMe2(12)VLcH2-^Cys-Ser-Asp陽(yáng)Lys-Cys-(3-Ala-NHMe(13)S_iTar-Glu-Lys-Inp-NHMe(14)Tar-Asp-Lys-Inp-NHMe(15)Ac-Ser-Asp-Lys、Ac-Ser匈-Lys>如_鵬(16)本發(fā)明另一方面涉及制備本發(fā)明化合物的方法，包括如下合成策略，包括液相合成及固相合成兩種方式,該方法建立了Boc化學(xué)保護(hù)方式與Fmoc化學(xué)保護(hù)方式交叉匹配的策略(CrossMatedStrategy,即CMS)。其中涉及液相合成方式、固相合成方式及"序列n-l組裝/氨解+l"的合成方式。實(shí)現(xiàn)符合上述結(jié)構(gòu)的目標(biāo)物合成，本發(fā)明建立了一種將Boc保護(hù)與Fmoc保護(hù)兩種方式交叉匹配(CrossMated)的新策略。其中涉及的原料氨基酸保護(hù)形式為-Boc-Arg(HC1)-OH、Fmoc-Asp(tBu)陽(yáng)OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Boc-Ida-OH、Boc-Cys(Acm)-OH或Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH或Boc-Lys(Boc)-OH,Boc-Phe-OH,Boc-Pro陽(yáng)OH或Fmoc-Pro-OH,Boc-Tyr陽(yáng)OH，F(xiàn)moc國(guó)Ser-OH,Fmoc-Thr-OH,Boc-p-Ala-OH及Boc-I叩-OH。縮合劑組分分別為DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)與HOBt(N-羥基苯并三唑)的等摩爾混合物，HBTU(O-苯并三唑-N,N，N'，N'-四甲基脲翁六氟磷酸鹽)與HOBt及NMM(N-甲基嗎啉)的等摩爾混合物，或TBTU(O-苯并三唑-N，N，N'，N'-四甲基脲翁四氟硼酸鹽)的等摩爾混合物。其它試劑與溶劑的縮寫形式為H2NMe(甲胺)、H2NEt(乙胺)、H2NBu(正丁胺)、TEA(三乙胺)、H2NBn(芐胺)、HNMe2(二甲胺)、TFA(三氟乙酸)、TESi(三乙基硅)、DMF(二甲基甲酰胺)、Py(吡啶)、DCM(二氯甲烷)、THF(四氫呋喃)、HOAc(乙酸)。脫除Boc試劑組合物3NHCl/HOAc或飽和HCl/EtOAc或50%TFA/DCM。脫除Fmoc試劑組合物20。/。哌啶/DMF。脫除Pac(苯羰亞甲基酯)組合物Zn/HOAc。切除樹脂(氨解)組合物H2NR/H20-THF(1:1)。本發(fā)明涉及的化合物合成中，改變了Boc保護(hù)方式的肽合成必需經(jīng)強(qiáng)酸[如HF或HBr/HOAc或TFMSA(三氟甲磺酸)]裂解切除樹脂，或Fmoc保護(hù)方式的合成必需使用昂貴的樹脂(如Wang樹脂、Rink樹脂等)而且用TFA裂解切除樹脂的兩種互為獨(dú)立的傳統(tǒng)方式。采用了交叉匹配的合成策略以最廉價(jià)的氯甲基樹脂為固相載體，兼用Boc及Fmoc兩種保護(hù)方式的氨基酸為原料。其中正確使用Boc-氨基酸及Fmoc-氨基酸是確保本發(fā)明涉及的合成技術(shù)成功與否的關(guān)鍵。對(duì)此，本發(fā)明確定了如下合理使用保護(hù)方式的原則①只有無須側(cè)鏈保護(hù)的氨基酸(如Gly,Ala,Phe,Leu,lie,Val)方可使用Boc保護(hù)方式。②Boc-氨基酸的縮合應(yīng)先于Fmoc-氨基酸。③一旦使用Fmoc氨基酸，在隨后的縮合中不可再用Boc氨基酸(N端最后一個(gè)殘基可用Boc氨基酸引入)?！﹤?cè)鏈可保護(hù)也可不保護(hù)的氨基酸(Arg,Tyr,Ser，Thr，Trp，Asn，Gin)采用最小保護(hù)方式(即側(cè)鏈不保護(hù)方式)。如果目標(biāo)結(jié)構(gòu)的C端含有側(cè)鏈需要保護(hù)的氨基酸殘基，為了避免在合成結(jié)束后使用強(qiáng)酸策略(如HF,HBr/HOAc或TFMSA)脫除側(cè)鏈保護(hù)基，則應(yīng)使用Fmoc氨基酸為原料。在此情況下，隨后的全部縮合均應(yīng)采用Fmoc-氨基酸(N端一個(gè)殘基除外)。⑥在⑤的情況下，C端的Fmoc不可能與氯甲基樹脂進(jìn)行上載(Loading)反應(yīng)。因此采用Boc-(3-Ala，Boc-Abu或Boc-Aca作為空間臂(spacer)首先與氯甲基樹脂實(shí)現(xiàn)loading是必要的。⑦基于上述前提，其余殘基一律使用Fmoc氨基酸形式參與縮合。本發(fā)明涉及的"序列n-l合成/氨解+l"技術(shù)的基本路線如下C,1Boc』序列"廣O』H2N-X(,[糊wx其中的ii-l(即為此設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)少一個(gè)c端的非天然氨基酸殘基結(jié)構(gòu)(x)，后者在氨解反應(yīng)中與n-l序列鍵合，同時(shí)裂解芐酯Linker實(shí)現(xiàn)固相載體的切除，如實(shí)施例中化合物2，7的合成就是用此方式完成的。此合成技術(shù)的好處在于以下幾點(diǎn)7(1)在序列合成時(shí)省去一個(gè)C末端的縮合及脫保護(hù)兩步反應(yīng)。(2)不用所有的原料均為Fmoc保護(hù)方式，視情況可用較廉價(jià)的Boc-氨基酸代替Fmoc-氨基酸。(3)不用較昂貴的Fmoc策略中的固載樹脂，只用最廉價(jià)的氯甲基樹脂。(4)粗產(chǎn)物的純度明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的Boc/強(qiáng)酸裂解或Fmoc/TFA裂解所得的產(chǎn)物純度。其中的原理是本發(fā)明建立的"交叉匹配"策略可以在最后切除樹脂之前完全脫除目標(biāo)肽上的全部保護(hù)基，生成的"赤裸"肽一樹脂再經(jīng)氨解得到不含其它雜質(zhì)的粗產(chǎn)物，因此純度很理想。相比之下，傳統(tǒng)的Boc化學(xué)及Fmoc化學(xué)在最后一步脫除各種保護(hù)基的同時(shí)也切除固相載體，得到的粗產(chǎn)物與脫保護(hù)試劑、清除劑、保護(hù)基與清除劑的結(jié)合物、中和的堿等多種雜質(zhì)混在一起。所以傳統(tǒng)方式的粗產(chǎn)物純度差、分離純化較煩雜。附圖1是Boc/強(qiáng)酸裂解、Fmoc/TFA裂解和本發(fā)明交叉匹配策略的對(duì)比圖。本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)交叉匹配策略合成方法，制備方法實(shí)際可行的，經(jīng)濟(jì)實(shí)用本發(fā)明再一方面還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤(rùn)劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二垸基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼瑁僦糜谟材z囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-e-環(huán)糊精等;pH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的個(gè)體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0.1-100mg/Kg體重，更優(yōu)選為1-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個(gè)劑量單位或分成幾個(gè)劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用其它治療手段的給藥方案。本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。本發(fā)明通過(1)體外骨骼基質(zhì)干細(xì)胞生長(zhǎng)增殖實(shí)驗(yàn)；(2)體外骨髓基質(zhì)干細(xì)胞集落形式實(shí)驗(yàn)；(3)保護(hù)臍血干細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)；(4)小鼠體內(nèi)保護(hù)骨髓抑制實(shí)驗(yàn)；(5)放療小鼠存活實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明的化合物具有保護(hù)骨髓造血干細(xì)胞免受化療藥(阿糖胞苷)及Y射線損傷的治療應(yīng)用，使癌癥患者接受化療及放療中維持正常的造血功能、為順利治愈癌癥提供條件具體實(shí)施方式實(shí)施例lAc-Ser-Asp-Lys-Pro-NHEt(1)的合成①Boc-Pro-亞乙酰苯(Pac)-樹脂的合成稱取10g(5mmo1)Pac-樹脂(取代當(dāng)量0.5mmol/g，粒度100-200目，交聯(lián)度1%),三倍(15mmo1)摩爾數(shù)的Boc-Pro-OH、三倍摩爾數(shù)的K2C03及十分之一摩爾數(shù)(0.5mmo1)的KI共同與150mLDMF混合在圓底燒瓶中。于70'C空氣浴加熱及旋轉(zhuǎn)條件下，反應(yīng)24h。將反應(yīng)混懸物移入帶抽濾砂板的濾器中，用60'C的DMF洗5次，每次約50mL。隨后依次用下列溶劑洗濾(X次數(shù))95%EtOHX3，DMFX3，50%EtOH/H2OX3，無水EtOHX3，無水Et2OX2。抽干溶劑后取出樹脂晾至50'C左右的紅外燈光下，風(fēng)干至恒重。經(jīng)稱量得Boc-Pro-OCH2-聚苯乙烯樹脂10.65g，實(shí)際增重650mg(理論AW-670mg)，此步收率為97%。②脫除Boc保護(hù)取Boc-Pro-Pac-樹脂10g與50%TFA/DCM(100mL)混合于具砂濾板的反應(yīng)管內(nèi)，搖動(dòng)3min。抽除酸液，再加入50%TFA/DCM溶液100ml，再搖動(dòng)40min,濾除酸液后樹脂依次用下列溶劑洗濾，每次約50mL、lmin:DCMX5，無水Et20X2，DMFX3，95%EtOHX3，DMFX2，EtOAcX2，無水Et2OX2，抽干。取樹脂樣約2mg，放入小試管進(jìn)行茚三酮顏色反應(yīng)，檢査游離氨基。結(jié)果試液及小樣樹脂均為深棕色，表明Boc基已被脫除，生成HCl，Pro-Pac樹脂。③Fmoc-Lys(Boc)-Pro-Pac-樹脂的合成稱取3gHC1Pro-Pac-樹脂(1.44mmo1)備用。羧基組份[此例為Fmoc-Lys(Boc)-OH的活化稱取相當(dāng)樹脂上氨基組分三倍摩爾量的帶保護(hù)基氨基酸、HOBt及HBTU與20mL干燥DMF混合，使全溶。最后加入四倍摩爾量的NMM,混勻放置2min。將此活化溶液與1.44mmo1量的HC1Pro-Pac-樹脂混合。室溫?fù)u動(dòng)進(jìn)行縮合反應(yīng)，約需6h。反應(yīng)畢濾除上清液，樹脂依次如下序洗濾DMFX3，EtOHX3，DMFX3，EtOHX2，無7KEt;;OX2。取樹脂小樣約2mg進(jìn)行茚三酮顏色反應(yīng)，結(jié)果試液及樹脂顆粒均為淺黃色(陰性)，表明上Pro上的氨基已完全被Lys酸化。脫除Fmoc保護(hù)上述肽樹脂與50n/。哌啶/DMF進(jìn)行兩次快速脫除反應(yīng)(lmin，4min)。旨在防止生成DKP引至的提前裂解。[注除了C端第二位殘基外，其它位置殘基脫除Fmoc的條件均為20。/。哌啶/DMF，3min與20min兩次]。脫除Fmoc后樹脂依次用下列溶劑洗濾DMFX3，EtOHX3，DMFX3，EtOHX3，無水Et20X2，抽干。⑤Fmoc-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Pro-Pac-樹脂合成稱取4.32mmo1的Fmoc-Asp(tBu)-OH及同摩爾的HOBt、HBTU與DMF混4，隨后的活化及縮合操作與(3)相同，脫Fmoc與(4)相同。⑥Ac-Ser-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Pro-Pac-樹脂合成按照(3)及(4)的條件得到中間體Ser-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Pro-Pac-樹脂，然后加10倍摩爾量Ac20及2mLPy-20mLDMF混合液，室溫?fù)u動(dòng)2h。按上述常規(guī)洗濾后，小樣進(jìn)行茚三酮檢測(cè)表明乙?；耆?。⑦脫除側(cè)鏈保護(hù)基(tBu及Boc)上述肽樹脂先與50%TFA/DCM反應(yīng)10min，抽除酸液。再加入適量含90。/。TFA-5。/。硫代苯甲醚-5。/。H20的混合液，室溫?fù)u動(dòng)50min,反應(yīng)后依次對(duì)樹脂進(jìn)行如下洗濾DCMX5，無水Et;jOX2,95%EtOHX3，DMFX3，6%TEA/EtOAcX2，DMFX3，95%EtOHX3,無水Et20X2，抽干，得到無側(cè)鏈保護(hù)、N端乙?；乃碾臉渲?。⑧乙胺解切除樹脂，1的制備上述Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Pac-樹脂與含70%H2NEt的H20溶液及等體積的THF混合液(50mL)混合于良好密封的反應(yīng)管內(nèi)。放置室溫(間或搖動(dòng))24h，收集濾液。殘余樹脂用50y。EtOH洗濾兩次，合并濾液于5(TC下減壓濃縮至干。得到的殘留物(半固體狀)與20mLEtOH及20mL甲苯混合，再于50。C下減壓濃縮至干。殘留物經(jīng)50mL無水Et20充分研磨，得到白色粉狀沉淀。收集沉淀得到產(chǎn)物l重570mg(理論量740mg),總產(chǎn)率77%。經(jīng)FAB-MS分析515.3(M+H)。Ac-Ser-Asp-Lys-N、《TFA實(shí)施例2\_v(2)的合成①Fmoc-Lys(Boc)-Pac-樹脂的合成由于Fmoc基不能耐受K2C03/6(TC的條件，本例合成用與Fmoc-Lys(Boc)-OH等當(dāng)量DIEA代替K2C03，溫度改為室溫，反應(yīng)時(shí)間延至35h，其余操作與實(shí)施例l中(1)的條件相同。結(jié)果得到11.57gFmoc-Lys(Boc)-Pac-樹脂，增重1.57g(理論量L938g)，實(shí)際收率81%。②Ac-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Pac-樹脂的合成取2gFmoc-Lys(Boc)-Pac-樹脂，按照實(shí)施例1(3)~(6)條件得到Ac化全保護(hù)樹脂2.25§。^,,^Ac-Ser(舊u)-Asp(舊u)-Lys(Boc)-N〉』，丄，"③哌啶胺解切除樹脂，^v的制備上述全保護(hù)三肽樹脂與8mL哌啶及8mLTHF混合于可密閉的反應(yīng)管內(nèi)于50'C空氣浴上轉(zhuǎn)動(dòng)反應(yīng)40h。收集濾液，減壓蒸除THF，剩余溶液用lOOmLEtOAc稀釋，再加100mL1NHCI水溶液萃取三次，除去過量的哌啶。有機(jī)層用水洗兩次，無水Na2S04干燥及減壓濃縮。殘留固體與50mL甲苯混合，再經(jīng)減壓濃縮至干，殘留固體直接用于酸解脫除側(cè)鏈保護(hù)。④脫除側(cè)鏈保護(hù)，目標(biāo)化合物2的制備上述固體與TFA/硫代苯甲醚/H20(90:5:5)溶液在冰水外浴下混合攪拌lh。40。C下減壓蒸除TFA，殘留物與100mLEtOAc/甲苯(1:1)混合后，再次減壓濃縮至干。殘留物與100mL水混合使大部分溶解，水溶液再經(jīng)EtOAc萃取三次(100mLX3)除去硫代苯甲醚等脂溶性雜質(zhì)。水層減壓濃縮近干，殘留物與20mLEtOH及30mL甲苯混合后再減壓濃縮至全干。殘留物經(jīng)無水Et20充分研磨得粉末狀沉淀。過濾收集沉淀得產(chǎn)物2(以三氟乙酸鹽的形式存在)重323mg(理論量571mg)，總產(chǎn)率56.6%。2的結(jié)構(gòu)經(jīng)FAB-MS分析證明458.4(M+H)。實(shí)施例3Ac-Ser-Asp-Lys-NHEt(3)的合成合成方法及條件與實(shí)施例1相同。最后得到產(chǎn)物3重311mg(理論量:410mg)，總收率75.8%，F(xiàn)AB-MS確證結(jié)構(gòu)418.4(M+H)。實(shí)施例4Ac-Ser-Asp-Lys-N(Me)2(4)的合成按照實(shí)施例1的方法得到產(chǎn)物4重281mg(理論量410mg)，總產(chǎn)率68.5%，F(xiàn)AB-MS確證結(jié)構(gòu)418.2(M+H)。，實(shí)施例5Sal-Ser-Asp-Lys-NHEt(5)的合成按照實(shí)施例1的方法，先制備中間體Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Pac-樹脂。與前面的Ac化不同的是，本例用水楊酸(Sal)為羧基組份，縮合劑及條件與其它氨基酸相同。隨后的脫除側(cè)保護(hù)及乙胺解也與實(shí)施例1相同。最后得到產(chǎn)物5重336mg(理論量409mg)，總收率68.7%，F(xiàn)AB-MS:496.2(M+H)。實(shí)施例6HOOC-(CH2)rCO-Ser-Asp-Lys-NHEt(6)的合成本合成最后一步縮合時(shí)用丁二酸酐代替化合物3中的乙酸酐，其余條件與實(shí)施例1相同，最后得產(chǎn)物6重308mg(理論量461mg)，總收率66.9%，F(xiàn)AB-MS:476.1(M+H)。^論加，HOOC(CH2)2CO-Ser-Asp-Lys-Nf^|.TFA,，、^厶*實(shí)施例7(7)的合成縮合反應(yīng)條件與實(shí)施例6相同。先氨解后脫保護(hù)的方式與實(shí)施例2相同。最后得產(chǎn)物7重281mg(理論量490mg)，總收率為57.3%,FAB-MS:502.1(M+H)。實(shí)施例8CH2-Pro-Ser-Asp-Lys-T>r-NHEt(8)的合成①按照實(shí)施例1中①的條件制備Boc-Tyr-OCH2-聚苯乙烯樹脂。其中不同的是用氯甲基樹脂(取代度為0.53mmol/g)作為固相載體與Boc-Tyr-OH鍵合。其中各反應(yīng)物的用量比及其它條件均與實(shí)施例1的①相同，最后得到BOC-Tyr-OCH2-聚苯乙烯樹脂11.206g,實(shí)際增重L206g(理論值1.295g)，此步收率93%。、②Pro-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Tyr-OCH2-樹脂的制備取2g上述樹脂按照實(shí)施例1中②,的方式首先得到中間體Fmoc-Pro-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Tyr-OCH2-樹脂。然后脫去N-端的Fmoc(條件同實(shí)施例1的)得到Pro-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Tyr-OCH2-樹脂。③CH2-Pro-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Tyr-OCH2-樹脂的制備此步成環(huán)是按照分子內(nèi)Mannich反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的取37%甲醛水溶液6mL、二氧六環(huán)10mL及TFAO.lmL與上述Pro-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Tyr-OCH2-樹脂混合，室溫反應(yīng)5天，取小樣進(jìn)行三同顏色反應(yīng)，結(jié)果為淺黃色(陰性)，表明N端Pro的亞胺基與Tyr的酚環(huán)經(jīng)CH2已經(jīng)形成Mamiich堿。脫除側(cè)鏈保護(hù)及氨解，化合物8的制備按照實(shí)施例1中⑦及⑧的條件得目標(biāo)產(chǎn)物8重506mg(理論量685mg)，總收率73.8%，F(xiàn)AB-MS測(cè)定結(jié)果648.3(M+H)。實(shí)施例9CH3CH2CO-Ser-Asp-Lys-Phe-NHEt(9)的合成①Boc-Phe-OCH2-聚苯乙烯樹脂的制備參照實(shí)施例8中①的條件，得到目標(biāo)化合物11.14g，增量1.14g(理論△W=1.21)，此步收率94%。②Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Phe-OCH2-樹脂制備取2gBoc-Phe-OCH2-聚苯乙烯樹脂，參照實(shí)施例1中②⑤的條件得到此中間體。③CH3CH2CO-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Phe-OCH2-樹脂的制備除了用丙酸酐代替乙酸酐外，其余條件與實(shí)施例1中⑥的操作完全相同。目標(biāo)產(chǎn)物9的制備其中涉及的脫除側(cè)鏈保護(hù)及乙胺解的條件與實(shí)施例1的⑦及⑧相同，最后得到產(chǎn)物9重426mg(理論量613mg)，總收率69.6%，F(xiàn)AB-MS測(cè)定值579.2(M+H)。實(shí)施例IOSal-Ser-Asp-Lys-Phe-NMe2(10)的合成①Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Phe-OCH2-聚苯乙烯樹脂的制備與實(shí)施例9中②的條件相同。②N-端水楊?；∷畻钏?Sal)690mg(5mmo1)與等摩爾量的HBTU，HOBt及NMM混合于DMF。其余條件與實(shí)施例1相同。③目標(biāo)物10的制備涉及的脫除側(cè)鏈保護(hù)及二甲胺解與實(shí)施例1中⑦及⑧相同。最后得到產(chǎn)物10重255mg(理論量680mg)，總收率37.5%，F(xiàn)AB-MS測(cè)定值643.2(M+H)。實(shí)施例llHOOC-(CH2)2CO-Ser-Asp-Lys-Phe-NMe2(11)的合成①Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Phe-OCH2-樹脂的制備與實(shí)施例10中①的條件相同。②N端丁二酸單?；?，按照實(shí)施例6的最后一步縮合進(jìn)行。③目標(biāo)化合物11的制備按照實(shí)施例10中③的條件得到產(chǎn)物重264mg(理論量659mg)，總收率為40%，F(xiàn)AB-MS測(cè)定值623.3(M+H)。實(shí)施例12CH2-Pro-Lys-Asp-Ser-iyr-NMe2(12)的合成此產(chǎn)物與化合物8相似也是Mannich環(huán)化產(chǎn)物，不同之處為中間是反序的Lys-Asp-Ser結(jié)構(gòu)，C端為二甲基取代酰胺。合成條件與實(shí)施例8相同。最后得到化合物12重269mg(理論量686mg)，總收率39.3%，F(xiàn)AB-MS測(cè)定值648.2(M+H)。實(shí)施例13Cys-Ser-Asp-Lys-Cys-p-Ala-NHMe(13)的合成IS-Sl①Boc-P-Ala-OCH2-聚苯乙烯樹脂的制備以Boc-p-Ala-OH及氯甲基樹脂為原料，按照實(shí)施例8的方式得到Boc-l3-Ala-OCH2-聚苯乙烯樹脂10.775g，實(shí)際增重775mg(理論增重808mg),此步收率96%。②按照實(shí)施例1中一般縮合條件得到側(cè)鏈保護(hù)的六肽樹脂H-Cys(Trt)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)隱(3陽(yáng)Ala-OCH2-樹脂③脫除側(cè)鏈保護(hù)上述帶側(cè)保護(hù)的肽樹脂2.1g(lmmo1)先與20mL含TFA-硫代苯甲醚-1120(90:5:5)的溶液混合反應(yīng)40min。抽除酸液后再加20mL含TFA-Et3SiH-DCM(5:5:90)的溶液混合反應(yīng)30min。隨后依次按下順序洗濾DCMx5、EtOHx3、DMFx2、EtOHx3。氧化生成二硫鍵上述赤裸的六肽樹脂與20mL6%TEA/DMSO混合反應(yīng)38h，然后按常規(guī)洗濾肽樹脂。⑤甲胺解，13的制備以33Q/。H2NMe/H20溶液為胺解試劑，條件與實(shí)施例1中⑧的操作相同。最后得到產(chǎn)物13重493mg(理論量636mg)，總收率為77.5%，ESI-MS分析值659.4(M+Na)。實(shí)施例14Tar-Glu-Lys-Inp-NHMe(14)的合成①Boc-I叩-OCH2-聚苯乙烯樹脂的制備以Boc-I叩-OH(Y-哌啶甲酸)3.65g(16mol)為原料與氯甲基樹脂10g(5.3mmo1)鍵合，反應(yīng)條件與實(shí)施例1中的①相同，最后得Boc-I叩-OCH2-聚苯乙烯樹脂10.85g，實(shí)際增重0.850g(理論增重1.015g)，此步收率為83.7%。②按照實(shí)施例1的縮合條件得到H-Glu(tBu)-Lys(Boc)-I叩-OCH2-聚苯乙烯樹脂。③Tar-Glu(tBu)-Lys(Boc)-I叩-OCH2-樹脂的制備此步用L-酒石酸(Tar)代替母體結(jié)構(gòu)的Ser與側(cè)保護(hù)三肽樹脂縮合，條件與前同。脫側(cè)保護(hù)、甲胺解，14的制備條件與前面實(shí)施例相同，得到產(chǎn)物14重345mg(理論量490mg)，總收率70.5%,ESI-MS分析545.3(M+H)。實(shí)施例15Tar-Asp-Lys-Inp-NHMe(15)的合成此合成中除了用Asp代替Glu外，其它結(jié)構(gòu)及合成條件均與實(shí)施例15相同，最后得到產(chǎn)物15重361mg(理論量477mg)，總收率為75.7%,ESI-MS分析531.2(M+H)。實(shí)施例16Ac-Ser-Asp-LysAc-Ser-Asp-Lys〉Lys-Aca-NHEt(16)的合成①Boc-Aca-OCH2-聚苯乙烯樹脂的制備以Boc-Aca-OH(ro-氨基己酸)3.73g(16mmo1)為原料與氯甲基樹脂10g(5.3mmo1)鍵合，反應(yīng)條件與實(shí)施例1中的①相同，最后得到Boc-Aca-OCH2-樹脂10.99g，實(shí)際增重0.99g(理論增重1.04g),此步收率為95.1%。②Boc-Lys-Aca-OCH2-樹脂的制備Boc以Boc-Lys(Boc)-OH為羧基組份，與H-Aca-OCH2-樹脂的縮合條件與實(shí)施例1的標(biāo)準(zhǔn)條件相同。③Ac-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Lys(Boc)\acad、a、t/d、/Lys-Aca-OCH2-樹脂的制備Ac-Ser(tBu)陽(yáng)Asp(tBu)-Lys(Boc)/^由于此步的氨基組份含有兩個(gè)同時(shí)發(fā)生酰化的-NH2基因，因此各步縮合用的羧基組份、縮合劑均比前面各例的用量多一倍。其它條件與實(shí)施例1的縮合循環(huán)相同。脫除例保護(hù)，乙胺解，產(chǎn)物16的制備按照實(shí)施例1的方式得到目標(biāo)產(chǎn)物16，重752mg(理論量927mg)，總收率為81.1%，ESI-MS分析:1031.5(M+H)。藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)例l對(duì)體外骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的影響(1)體外骨骼基質(zhì)干細(xì)胞生長(zhǎng)增殖實(shí)驗(yàn)從大鼠股骨中分離骨髓基質(zhì)千細(xì)胞，體外培養(yǎng)傳代5-8代。選取生長(zhǎng)良好的細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。其中以阿霉素(DOX)為抑制劑，以寡肽為受試樣品，與細(xì)胞共培養(yǎng)。24小時(shí)后，通過測(cè)定OD值計(jì)算干細(xì)胞增長(zhǎng)率(％)。(2)體外骨髓基質(zhì)干細(xì)胞集落形式實(shí)驗(yàn)接種傳代的骨髓基質(zhì)干細(xì)胞于培養(yǎng)皿內(nèi)，各自與DOX及寡肽+DOX混合，分別作為抑制對(duì)照組及治療組。共培養(yǎng)7天后觀察細(xì)胞集落形成(》50個(gè)細(xì)胞為一個(gè)集落)的情況。測(cè)試了部分合成產(chǎn)物的生物活性，結(jié)果見表1及表2。表1合成肽對(duì)體外骨髓干細(xì)胞增長(zhǎng)率的影響阿霉素(DOX)+肽樣品阿霉素(DOX)Ac-Ser-Asp"Lys-n'(2)Ac-Ser國(guó)Asp-Lys-NHEt(3)Ac-Ser-Asp-Lys-NMe2(4)Sal-Ser-Asp-Lys陽(yáng)NHEt(5)HOOC(CH2)2CO-Ser-Asp-Lys-NHEt(6)肽濃度(M)增長(zhǎng)率(％)一-45%(抑制率)2.5xl(T814.912.5xl(T813.130.435.5*2.5xl(T8~012.5xl(T87.82.5xl(T838.7*12.5xl(T845.1*2.5x10-831.612.5xl(T845.3**P<0.05_表2合成肽對(duì)體外骨髓千細(xì)胞集落形成的影響_DOX+肽樣品肽濃度(M)增加率(％)*P<0.05;**P<0.01上述結(jié)果表明，化合物3、5、6、11及12在體外保護(hù)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞免受阿霉素的傷害具有顯著性活性。實(shí)驗(yàn)例2合成肽對(duì)臍血干細(xì)胞的保護(hù)活性本實(shí)驗(yàn)以Ara-C(阿糖胞苷)為化療劑，用以評(píng)價(jià)合成肽保護(hù)臍血干細(xì)胞免受Ara-C傷害的程度。a)臍血單個(gè)核細(xì)胞制備將新鮮臍血(8小時(shí)以內(nèi))與PBS按1:1比例(體積比)稀釋，小心地加于Ficoll之上(體積比l:1)，形成清晰的分層、。200g離心25min。小心吸取白膜層，用IMDM培養(yǎng)液洗滌兩遍。調(diào)節(jié)細(xì)胞濃度1X106/mL。b)Ara-c配置成5mg/mL的儲(chǔ)存液。c)將不同種類的合成肽配置成0.002M的儲(chǔ)存液備用。d)取臍血單個(gè)核細(xì)胞1X106，分別加入不同種類的合成肽，終濃度2X1(T9，37'C孵育6h。對(duì)照組及單純Ara-c組不加合成肽，單純合成肽組加合成肽(48H)，終濃度2X1(T9。f)臍血單個(gè)核細(xì)胞懸液中加入Ara-c，使其終濃度為lpg/mL;37'C孵育0.5h。IMDM培養(yǎng)液洗滌細(xì)胞兩遍，120[iLIMDM培養(yǎng)液重懸細(xì)胞。加入H4434培養(yǎng)基(stemcell公司)1.2mL混勻，置于37°C5%<:02培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)。對(duì)照組及單純合成肽組不加Ara-c，單純Ara-c組加Ara-c，終濃度為l昭/mL。DOXAc-Ser-Asp-Lys-NHEt(3)Sal-Ser-Asp-Lys-NHEt(5)HOOC(CH2)2CO-Ser-Asp-Lys-NHEt(6)CH2-Pro-Ser-Asp-Lys-Tyr-NHEt(8)CH3CH2CO-Ser-Asp-Lys-Phe(9)Sal-Ser-Asp-Lys-Phe-NMe2(10)HOOC(CH2)2CO-Ser-Asp-Lys-Phe-NMe2(11)CH2-Pro-Ser-Asp-Lys-Tyr(12)-53.26(抑制率)69.77*88.37**62.79*116.28**39.5339.5323.7122.6813.4027.1528.8744.33*62.3789.00"71.82**102.75**9999999999999999xxxxxxxxxxxxxxxx1515151515151515g)16天后倒置顯微鏡下分別計(jì)數(shù)CFU-GM，BFU-E集落數(shù)。按照說明書中5-③的實(shí)驗(yàn)，測(cè)試了部分合成肽，結(jié)果見表3。表3合成肽對(duì)臍血干細(xì)胞的保護(hù)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*GM:粒單集落形成單位；**BFUE:爆式紅系集落形成單位上述結(jié)果表明，化合物8、9、13及14使粒單集落形成單位遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于不治療的Ara-C組，并已接近正常組水平?；衔?0的BFUE數(shù)值明顯多于不治療的Ara-C組。實(shí)驗(yàn)例3對(duì)小鼠體內(nèi)骨髓抑制的影響實(shí)驗(yàn)方法每組小鼠為7只，分設(shè)環(huán)磷酰胺(CTX)為化療中毒對(duì)照組、正常組及CTX+寡肽(實(shí)驗(yàn))組。CTX的給予方式灌胃100mg/kg體重。寡肽給藥方式皮下注射(以給予CTX為O時(shí)間點(diǎn))，分別設(shè)3次給藥組，4次給藥組及5次給藥組(具體劑量詳見后面實(shí)施例)。最后測(cè)定各組體重，處死動(dòng)物后測(cè)定骨髓DNA含量，骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)。按照說明書中5-的，對(duì)部分合成肽進(jìn)行了由環(huán)磷酰胺(CTX)導(dǎo)致的小鼠骨髓抑制影響的活性評(píng)價(jià)，結(jié)果見表4。表4合成,<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>1.各組均與陽(yáng)性組比較2.CTX(灌胃)100mg/kg3.給藥方法(皮下注射，以給CTX為O時(shí)間點(diǎn))3次-24h、Oh、24h4次-24h、-12h、Oh、24h5次-24h、-12h、Oh、24h、48h表4的結(jié)果證明，化合物3及5對(duì)CTX中毒后小鼠的體重、骨髓DNA含量及外周白細(xì)胞均顯較好保護(hù)活性。其中3加CTX組的外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)的顯著性<0.01，兩種合成肽的骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)的顯著性O(shè).Ol。實(shí)驗(yàn)例4對(duì)放療小鼠死亡率的影響實(shí)驗(yàn)方法將C57小鼠分設(shè)Y照射組及Y照射+寡肽治療組。照射量為L(zhǎng)D70水平，寡肽劑量皮下注射c-25mg/L的生理鹽水溶液0.5mL/只，每12小時(shí)，共5天。兩周后統(tǒng)計(jì)死亡率。進(jìn)行了由LD7o劑量Y-射線照射后，部分合成肽影響小鼠死亡率的評(píng)價(jià)，結(jié)果見表5。表5合成肽對(duì)Y射線造成小鼠死亡率的影響分組動(dòng)物數(shù)(只)治療前兩周后死亡兩周后存活ray(不治療)1073■y-ray力卩Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-NHEt(1)1028Ac-Ser隱Asp-Lys-M〉1019y-ray加^~^(2)y-ray力口Ac-Ser-Asp-Lys-NHEt(3)10010結(jié)果表明，三種合成肽均可明顯改善經(jīng)射線照射后小鼠的存活率，其中化合物3使小鼠全部存活。權(quán)利要求1、如通式如(I)、(II)和(III)所示的化合物其中，R1＝H、Boc、Ac、Pro、RCO(R＝C1～10烷烴)、Sal(水楊酰)、丁二酸單酰X1＝Ser、Tar(酒石酸單酰)、Thr、Cys或des(缺失)X2＝Asp、Glu、Pro、Ida(亞氨基二乙酸單酰)或desX3＝任何一種天然氨基酸殘基、β-Ala、Inp(γ-哌啶甲酰)或Asp-Ser片段R2＝NHR[R＝C1～10烷烴或Bn]、NR2[R＝C1～10烷烴]、id="icf0002"file="A2007101758050002C2.tif"wi="26"he="9"top="94"left="123"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>n＝2～5Y＝des或CH2、-SS-、-S-、CONH。2、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其特征在于，所述的化合物選自Ac-Ser隱Asp-Lys-Pro-NHEt(1)Ac-Ser-Asp-Lys-N〉"(2)(3)(4)(5)Ac-Ser-Asp-Lys-NHEtAc-Ser-Asp-Lys-NMe2Sal-Ser-Asp-Lys國(guó)NHEtHOOC-(CH2)2-CO-Ser-Asp-Lys-NHEtHOOC-(CH2)2-CO-Ser-Asp-Lys-r/(6)(7)Pro-Ser-Asp-Lys-Tyr-NHEt(8)V——CH2——^CH3CH2CO-Ser-Asp-Lys-Phe-NHEt(9)Sal-Ser-Asp-Lys-Phe-NMe2(10)HOOC-(CH2)2-CO-Ser-Asp-Lys-Phe-NMe2Pro-Lys-Asp-Ser-Tyr-NMe2(12)^^~^CH2-^Cys-Ser-Asp陽(yáng)Lys-Cys-J3-Ala-NHMe(13)S_iTar-Glu-Lys-I叩-NHMe(14)Tar-Asp-Lys-I叩-NHMe(15)Ac-Ser-Asp-Lys、\Lys-Aca-NHEt(11)Ac-Ser曙Asp-Lys/(16)。3、一種藥物組合物，其特征在于，包括有效劑量的權(quán)利要求1-2的至少一個(gè)化合物和藥效學(xué)上可接受的載體。4、如權(quán)利要求1_2中所述的化合物在制備保護(hù)骨髓造血干細(xì)胞免受化療或放療損傷的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一類含有酸性殘基與堿性殘基相鄰結(jié)構(gòu)的寡肽化合物、通過交叉匹配策略合成這類寡肽化合物的方法，含有這類寡肽化合物的藥物組合物，本發(fā)明通過這些寡肽產(chǎn)物對(duì)粒單集落形成(GM)與爆式紅系集落形成(BFUE)影響及對(duì)γ射線照射小鼠后死亡率影響，證明了這類寡肽化合物具有保護(hù)骨髓造血功能的活性，可以制備保護(hù)骨髓造血干細(xì)胞免受化療藥及放療損傷的藥物。文檔編號(hào)A61K38/08GK101407539SQ20071017580公開日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年10月12日優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日發(fā)明者馮鶴鶴,孟恒星,浩林,王德心,香韓,韓俊領(lǐng)申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所