專利名稱：：用對苯并二氮雜受體的α3亞基具有選擇性的化合物治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法用對苯并二氮雜蕈受體的a3亞基具有選擇性的化合物治療或預(yù)防中柩神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法本申請是申請?zhí)枮?00480019969.8申請的分案申請，申請?zhí)枮?00480019969.8申請的申請日是2004年6月28日，申請人是埃兒比昂股份公司.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及在4-位上包含二取代的胺基團的1-芳(坑)基咪唑啉-2-酮用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的應(yīng)用以及這些物質(zhì)和是包含a3亞基的苯并二氮雜萆受體的亞型選擇配體的其它激動物的應(yīng)用，所說的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥包括精神障礙并且尤其是精神分裂癥、和抑郁、焦慮以及張力陣礙.發(fā)明背景中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是嚴(yán)重?fù)p害日常生活的嚴(yán)重的精神陣礙.例如，世界范圍內(nèi)有約1。/。的人口受到精神分裂癥的影響(Capuano等人，2002)并且大多數(shù)人是在30歲之前發(fā)病，這意味著其在生命的很長時間中都要接受治療(Benes，1993).精神病，尤其是精神分裂癥具有各種各樣的癥狀表現(xiàn)(AmericanPsychiatricAssociation,1994).可以將其癥狀分成兩部分，在急性發(fā)作期中，精神分裂癥主要是幻覺(對不存在的外部刺激的感官知覺)和妄想(錯誤的、固定的和不尋常的信念)，例如被虐狂.患者十分激動并且喪失了對現(xiàn)實的意識.這些被稱為陽性癥狀(Davidson和Neale，1988;Bailer等人，1999).當(dāng)該激動階段減輕時，所謂的陰性癥狀變得明顯起來.這些癥狀包括認(rèn)識缺陷、警惕性降低、言語學(xué)習(xí)和記憶力、言語流暢性、運動機能、工作記憶有缺陷以及冷淡和倦怠.患者沒有自信并且焦慮(Davidson和Neale，1988;Bailer等人,1999),雖然可以獲得一些抗精神病葯，但是目前對精神病的治療不令人滿意.對多巴胺D2受體的親合力高的典型的抗精神病葯表現(xiàn)出嚴(yán)重的運動失調(diào)和鎮(zhèn)靜的副作用(Nyberg等人，2002).典型的抗精神病藥中最著名的前型是氣哌啶醇并且其仍然是一線治療藥物(Capuano等人，2002),因為其消極的副作用以及其可降低精神分裂癥的陽性急性癥狀但是不能降低其陰性癥狀的事實，其并不能確保患者可以恢復(fù)其日常生活.這一亊實使得需要研制新型抗精神病藥一一所謂的非典型的抗精神病藥.其對多巴胺D2受體的親合力較低并且具有更強的聚焦于5-羥色胺受體亞型5-HT2的不同的受體親合性(Sawa和Snyder，2002),葯物受體親合性的這種變化降低了運動失調(diào)的副作用，但是其產(chǎn)生了諸如體重極度增加、性功能陣礙、認(rèn)識機能陣礙和興趣缺乏之類的副作用.作為同時改善精神分裂癥的陽性和陰性癥狀的基準(zhǔn)治療被提出并避免了運動失調(diào)副作用的氣氮平表現(xiàn)出一種嚴(yán)重的可能致命的副作用—一粒細(xì)胞缺乏癥(Capuano等人，2002).最重要的是還有許多對治療有抵抗性的情況(Lindenmayer等人，2002),既沒有充分闡明精神分裂癥的誘因，又沒有充分闡明抗精神病藥，尤其是非典型抗精神病藥的作用機理.其似乎是遣傳的多基因方式，但是其也受非遣傳因素的控制(Prasad等人，加02).越來越多的流行病學(xué)、遣傳學(xué)、和臨床神經(jīng)生物學(xué)跡象表明腦發(fā)育異常在精神分裂癥的病理生理學(xué)中起著決定性作用(Arnold，l"9).精神分裂癥一種主要的假設(shè)是其起源于多巴胺能系統(tǒng)機能陣礙.因此，多巴胺能藥可刺激急性精神病癥狀(Capuano等人，加0"并且如上所述的那樣，典型的抗精神病藥如氣哌啶醇對多巴胺D2受體具有高親合力(Nyberg等人，2002).但是，非典型的抗精神病藥的作用方式表明在精神分裂癥的發(fā)展中還涉及另外的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng).作為基準(zhǔn)抗精神病藥和既可以改善精神分裂癥的陽性癥狀又可以改善其陰性癥狀的唯一藥物，氣氮平對多巴胺D2受體并沒有表現(xiàn)出高親合力(Gerlach，2002).例如，在精神分裂癥的病理生理學(xué)中涉及的另一種神經(jīng)遞質(zhì)是5-羥色胺(Sawa和Snyder，2002).在精神分裂癥的發(fā)展中似乎還涉及谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng).因此，NMDA拮抗刑如苯環(huán)利定和氯胺嗣能刺激人和嚙齒動物精神分裂癥的癥狀(Abi-Saab等人，1998;Lahti等人，2001).以NMDA拮抗劑為基礎(chǔ)的精神病動物模型具有優(yōu)于多巴胺能模型的優(yōu)點，這是因為其不僅模擬了精神分裂癥陽性期的激動和沖動的Roth，1999).因此，可以用這種模型來對具有抗精神病葯潛能的新葯物進行鑒定.雖然還完全不清楚大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的原因，但是發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)在許多中柩神經(jīng)系統(tǒng)病癥中都起著重要的作用.雖然復(fù)雜的情感狀態(tài)如抑郁和焦慮不能僅僅被歸納為單一神經(jīng)遞質(zhì)誘導(dǎo)的失調(diào)，但是，一般公認(rèn)在抑郁和焦慮的發(fā)展中主要涉及5-HT神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中的缺陷(Graeff等人，1996).因此，不管抑郁的各種臨床形式是什么，如嚴(yán)重的抑郁性陣礙和發(fā)作、躁狂性、混合性和輕躁狂性情緒發(fā)作、具有非典型的緊張或憂郁特性的抑郁發(fā)作、具有產(chǎn)后發(fā)作的月經(jīng)前焦慮癥的抑郁發(fā)作、輕度抑郁癥、創(chuàng)傷后病癥和急性應(yīng)激陣礙，抑郁患者都表現(xiàn)出腦脊液中5-HT顯著降低和其中樞5-HT系統(tǒng)另外的變化(OwensandNemeroff，l994).雖然抑郁的基礎(chǔ)機理的確比簡單的5-HT水平降低或這種系統(tǒng)的功能降低更復(fù)雜(Delgado和Moreno，1999)，但是通過增加腦中細(xì)胞外5-HT濃度的藥物如選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)的療效最清楚地表明了該5-羥色胺能系統(tǒng)在抑郁中的參與.因此，描述了SSRI如氣西汀或西酞普蘭可有效治療抑郁的各種亞類，包括嚴(yán)重的抑郁癥、強迫癥、和患有進食陣礙的患者(Stokes和Holtz，1997).重要的是要注意到與同時不同程度升高5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素水平并因此表現(xiàn)出更多的副作用的非逸擇性單胺吸收抑制刑相比，SSRIs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療中被視為是一種巨大的進步.此外，通過例如SSRIs對腦中細(xì)胞外S-HT濃度的長期持續(xù)増加可降低人和動物的焦慮(Jones等人，2002;Stokes和Holtz，1997).因此，氣西汀(一種SSRI)可用于治療不同的焦慮性陣礙(Nutt等人，l"9)，表明增強的5-HT水平對恐慌癥、廣場恐怖癥、特異恐怖、社交恐怖癥和泛化性焦慮癥的額外調(diào)節(jié)作用.清楚地表明該藥理學(xué)作用是通過神經(jīng)遞質(zhì)水平增加從而使得各受體的活化增加而引起的，而不是由特定阻斷吸收運栽體所引起的.但是，增加腦中5-HT水平的化合物如SSRIs的抗焦慮和抗抑郁作用開始的晚是這些藥物治療益處的限制因素(Nutt等人，1999).自殺傾向很高的人不可能等三周等到該治療藥物發(fā)揮其抗抑郁、抗精神病和/或抗焦慮作用.氮雜苯類物質(zhì)表現(xiàn)出迅速開始其抗焦慮活性的性質(zhì)(Costa和Guidotti，1996).但是，其治療應(yīng)用的范閨被限制在相對較短的時期內(nèi)，這是因為會對該苯并二氣雜革類物質(zhì)形成耐藥性和有藥物成癍的風(fēng)險限制了其長期應(yīng)用(Costa和Guidotti，1996).因此，將兩種機理即苯并二氮雜苯類物質(zhì)活性的快速開始和SSRI的長期功效結(jié)合到一起的治療藥物在焦慮性陣礙和抑郁的治療中將很有前景.中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的另一個具體實例是張力陣礙.張力陣礙是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制運動活性的機能失靈為基礎(chǔ)的運動失調(diào)；其以前也被稱為生長型精神病(psychovegetative)綜合征.其特征為無意識的重復(fù)運動和部分伴有肌肉痛苦痙攣的異常姿勢(Green，1992;Friedrman和Standaert，2001;Hamann和Richter,2002).根據(jù)張力陣礙的亞型，該癥狀可以從病灶性張力陣礙發(fā)作達到泛化性張力障礙發(fā)作.還有在兒童期間從局灶性發(fā)作開始的進行形式.所有年齡的人都能受到其影響.在德國，有大約80000名個體患有張力陣礙發(fā)作(DDGeV，2002),根據(jù)癥狀分布，可以將張力陣礙分成幾種亞型病灶性張力陣礙、多病灶性或分節(jié)性張力陣礙、扭轉(zhuǎn)性張力障礙、大腦半球、泛化和遲發(fā)性張力陣礙.病灶性張力陣礙包括宮頸張力陣礙(斜頸(torticolli))、瞼痙卑(眼瞼的痙攣)、四肢張力障礙(四肢的痙攣，如書寫痙孿)、口下頜張力陣礙和痙攣性發(fā)音困難(聲帶的痙攣)(DDGeVJOO2;Friedman和Standaert，2001),目前，除一些不常見的形式外，張力陣礙的治療著重于對癥治療.可以用肉毒桿菌毒素對病灶性張力陣礙進行十分成功的治療(HsiuiigGY等人，2002).將肉毒桿菌毒素局部給藥于受影響的區(qū)域，其使得肌肉松弛數(shù)周.有規(guī)律地重復(fù)進行該治療.該治療的弱點是由于對抗其的抗體増加，一些患者對該毒素形成了抗葯性，并且當(dāng)機體的更大區(qū)域受到影響時不能使用這種物質(zhì)(Dressier等人，2002;Hsiung等人，2002).分節(jié)性和泛化性張力陣礙的全身藥物療法是不令人滿意的.該全身藥物療法包括抗膽堿能藥和巴氣芬(一種在突觸前起作用的GABAB激動刑，據(jù)報道可有利影響張力陣礙癥狀)(Fahn，1987;Green，1992;Rawicki，1999).抗驚厥藥對張力陣礙的作用是不一致的苯巴比妥和拉莫三嗪似乎在張力障礙前有效，而推定加巴噴丁是抗張力障礙藥(Richter和Loscher，1999;Richter和Loscher，2000;Siep等人，2002),對于嚴(yán)重的張力陣礙而言，手術(shù)治療一一對蒼白球深部腦刺激仍然處于十分初級的研究階段并且僅在某些類型的張力陣礙中取得了成功，大多數(shù)時候需要進行另外的全身藥物療法(Krack和Vercueil，2001;Vercueil等人，2002;Klein和Ozelius，2002).還沒有充分闡明張力陣礙的機理.許多暗示表明其涉及基底神經(jīng)節(jié)機能障礙(Gernert等人，2002;Herrero等人，2002).推測對軀體感覺傳入信息進行協(xié)調(diào)和控制其進入運動系統(tǒng)的機制受到了損害(Herrero等人，2002).張力陣礙可能是由腦外傷或中風(fēng)造成的，但是約80%的泛化性張力陣礙是自發(fā)的并且在具有不同程度外顯率的同時似乎是可遣傳的(Pauls和Korczyn,1990).目前在遣傳基礎(chǔ)上可以區(qū)分出13種不同形式的張力障礙(1-13型張力陣礙)(Klein和Ozelius，2002).對于三種十分少見的泛化性張力障礙亞型例如L-多巴響應(yīng)型而言，已經(jīng)確定了一種基因突變(Tbyagarajan;2001),突發(fā)性張力陣礙的遣傳學(xué)倉鼠模型是一種為數(shù)不多的進行了清楚定義的張力陣礙動物模型(Hamann和Richter，2002).焦慮性陣礙是一種發(fā)生率日益增加的在世界范圍內(nèi)很流行的病癥.苯并二氮雜革類物質(zhì)仍然被認(rèn)為是表現(xiàn)出迅速起效的抗焦慮活性的治療焦慮性障礙的最有效的藥物.但是，其也表現(xiàn)出一些不希望出現(xiàn)的副作用，如共濟失調(diào)、鎮(zhèn)靜、骨格肌松他、乙醇和巴比妥類藥物相互作用健忘癥.主要問趙還有有對其療效形成耐藥性和有藥物濫用的可能(Costa和Guidotti，1996;Atack，2003).如上所述的那樣，用于治療焦慮的藥物類型有選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRIs).已經(jīng)明確確定了這些藥物可用作抗抑郁劑，并且其不會產(chǎn)生苯并二氮雜簞類物質(zhì)主要的副作用，如耐藥性或藥物濫用，但是其抗焦慮和抗抑郁作用起效晚是其治療益處的限制因素(Nutt等人，1999).此外，其治療應(yīng)用受到體重增加和性機能陣礙的影響，其使得患者不得不中斷治療(Perna等人，2001).苯并二氮雜萆受體配體和SSRIs的積極作用的組合可作為理想抗焦慮葯的樣板.總之，仍.一種降低與GABAA受體部位的苯并二氮雜苯識別位點結(jié)合的藥物的這些主要副作用即鎮(zhèn)靜作用的努力是研制對某些GABAA受體亞型具有高選擇性的藥物(Costa和Guidotti，l"6).在近幾年，藥理學(xué)和遣傳學(xué)研究表明受體不同的a-亞基對苯并二氣雜苯類物質(zhì)誘導(dǎo)的不同行為癥狀負(fù)責(zé)(Atack，2003),因此，據(jù)述包含al-亞基的受體可調(diào)節(jié)苯并二氮雜苯類物質(zhì)的鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用(Costa和Guidotti，1996;Crestani等人，2000;Dubinsky等人，2002).包含a5-亞基的GABAA受體在苯并二氮雜苯類物質(zhì)誘導(dǎo)的健忘癥中應(yīng)當(dāng)起著一定的作用，而包含a2-和a3-亞基的受體似乎對這些類化合物的抗焦慮活性負(fù)責(zé)(Costa和Guidotti，1996;Low等人，2000;Dubinsky等人，2002),但是，還未能充分理解苯并二氮雜萆類物質(zhì)的亞型特異性的作用并且對不同亞基的作用不斷進行著爭論性討論，除不同的a亞基外還報道了不同的P和y亞基以及另外的亞基并且其也有助于異質(zhì)性的事實進一步將其復(fù)雜化.例如，一些結(jié)果表明苯并二氮雜萆類物質(zhì)的鎮(zhèn)靜作用不僅僅是由包含al-亞基的受體亞型調(diào)控的，而且還受另外機理的調(diào)控，并且還表明al-亞基僅僅在共濟失調(diào)中起著主要作用(Platt等人，加02).Tauber等人(2003)發(fā)現(xiàn)在"2-亞基-突變型小鼠中沒有觀察到由于同時使用地西泮和酒精而導(dǎo)致的正位反射的損失(與受體活性降低相結(jié)合)，但是在al-、a2-、a3-和oi5-亞基-突變型小鼠中同時使用兩種化合物時發(fā)現(xiàn)活動能力下降(鎮(zhèn)靜的跡象).對在腦中異種表達的不同苯并二氮雜萆類受體亞型的功能缺乏了解主要是由于缺乏對不同亞型具有高亞型選擇性的配體所造成的.然而，根據(jù)用具有不再能調(diào)節(jié)苯并二氮雜簞作用的受損的a亞基的遣傳性改性的小鼠進行研究的基礎(chǔ)上獲得的上迷發(fā)現(xiàn)，一些公司巳經(jīng)開始進行一些研制對a2和a3亞基都具有選擇性同時對al亞基的活性降低的苯并二氮雜苯受體配體的項目.(Low等人，加00;Griebel等人，2001),已經(jīng)對很少一些該類化合物進行了描述并且其亞型選擇性的程度看起來相當(dāng)有限.功能選擇性是通過對各受體不同程度的部分激動而獲得的.例如，物質(zhì)SL6S"98對包含al和aS的受體表^L出具有約40-50%部分激動活性的作用，而對包含a2的受體具有100%部分激動活性，對包含a3的受體具有70%的活性.無論如何，僅對需要受體高度活化的藥理學(xué)作用而言，其實際上導(dǎo)致了功能亞型選擇性.對于需要低于50%活化的作用而言，正如在Griebel等人，2001的論文的圖2中所看到的那樣，該類化合物將如非選擇性激動刑那樣起作用.該討論仍然指出對于該類作用而言，受體需要在何種程度上被活化，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)即使非選擇性部分激動刑如imidazenil對患者而言也是鎮(zhèn)靜刑(Attack,2003).因此，對于部分功能激動策略能否為不選擇otl亞基傳遞所需的選擇性仍然有疑問.盡管這樣，其它一些人也使用了相同方法(Dawson，1998;McKernan，1998).得自該研究和Merek的研發(fā)項目的NS2710和在臨床研制中的未公開的新化合物(AdisDataInformation,2003;Goodacre等人，2002;Chambers等人，2001)仍然不能提供所預(yù)期的臨床性質(zhì)并且證明其是鎮(zhèn)靜刑并且并非沒有成瘊可能(Atack，2003).綜合考慮這些結(jié)果，迄今為止在新苯并二氮雜萆受體配體的研制方面沒有取得重大進展，對于高亞型選擇性配體而言尤其如此.此外，也是由于缺乏選擇性化合物，對于不同亞基在疾病的生理學(xué)和病理生理學(xué)中所起的作用的所知仍然十分有限.雖然對亞基al和a2作用的所知甚少，但是對a3亞基的作用所知更少，a3亞基是一種在腦中選擇性分布性相當(dāng)高的亞基.迄今為止，還沒有獲得對a3亞基具有任何選擇性的配體，所有上述藥物都被設(shè)計為并且最多對a2亞基和a3亞基一起有幾分逸摔性，在一定程度上對al亞基沒有選擇性.僅僅有很少一些研究是關(guān)于包含a3亞基的受體的.在免疫細(xì)胞化學(xué)研究中，a3-亞基被描迷為在故狀體、隔膜和腦橋腳核的膽減能神經(jīng)元和黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元中大量表達，而這些細(xì)胞僅表達很少量的tt2-亞基(Rodriguez-Pallares等人，2001).在黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元中，a3亞基似乎主要與a4亞基相伴(a4亞基對苯并二氮雜簞類物質(zhì)不敏感)，而沒有發(fā)現(xiàn)a2-亞基的mRNA(Guyon等人，1999).藍(lán)斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元被描迷為對a3-和a2-亞基有免疫反應(yīng).所有這些腦區(qū)域?qū)l-亞基都是無免疫性的(immunonegative)(Rodriguez-Pallares等人，2001),同樣，脊中的5-羥色胺能神經(jīng)元表現(xiàn)出a3-亞基的高標(biāo)記水平，而僅僅有很少量表達a2亞基的神經(jīng)元(Rodriguez-Pallares等人，2001),因此，Gao等人(1993)發(fā)現(xiàn)脊中絕大多數(shù)S-羥色胺能神經(jīng)元表現(xiàn)出強a3-亞基-免疫反應(yīng)性，但是缺乏al-亞基染色，而這兩種亞基都存在于脊的GABA能神經(jīng)元中.但是，所有這些研究都是標(biāo)記研究，并沒有對通過a3亞基介導(dǎo)的葯理學(xué)進行任何清楚的剖析.當(dāng)將錄萆醇(一種GABAA激動刑)和荷包牡丹械(一種GABAa拮抗劑)局部給藥于中縫背核(dorsalandmedialraphe)時，在微量透析研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對局部和伏核細(xì)胞外5-HT水平有影響(Tao和Auerbach，2000).這表明在5-羥色胺能神經(jīng)傳遞中可能涉及包含a3-亞基的GABAa受體，本發(fā)明的描述上面的描述表明目前對包括精神障礙、抑郁、焦慮和運動失調(diào)如張力陣礙在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥進行治療的方法和可能存在不足并且至少部分表現(xiàn)出嚴(yán)重的副作用.因此，本發(fā)明的目的是提供治療或預(yù)防哺乳動物該類中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的進一步的可能并且尤其是提供用于人的治療.根據(jù)本發(fā)明的笫一個主題，這一目的是通過一種治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法而得到解決的，所說的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥包括精神陣礙、抑郁、焦慮和運動失調(diào)和/或與其它精神病癥有關(guān)的精神病癥狀，該方法通過給需要其的患者施用有效重的至少一種式(I)的l-芳(烷)基咪唑啉-2-酮，其中X是氬、Cw-烷基、C"烷氧基、三氟甲基、或由素殘基，W和W彼此獨立地是CL4-烷基、Cw。環(huán)烷基或Cw。雜烷基殘基，或者R1和RZ—起是C2-6亞烷基殘基，其中-CH2-基團可任選地被氣、氮或硫代替，n是0或l，和m是0或者1至5的基數(shù)(car(UnalIlumber)根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，式I的化合物在治療下面的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥中具有很高的療效不同類型的精神分裂癥(例如妄想型、錯亂型、緊張癥未分化型或殘余型)和雙相型情感障礙，如躁狂抑郁和精神分裂癥的精神病后抑郁病癥.精神病發(fā)作被理解為精神分裂癥樣精神陣礙、情感分裂性精神陣礙、妄想類偏執(zhí)狂性精神陣礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙(例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、hall股inogeiis、吸入劑、阿片樣物質(zhì)、或苯環(huán)利定謙導(dǎo)的)；人格陣礙(如邊緣型人格障礙)、沖動性病癥，如maladaptiveaggression;雙相型精神陣礙和活動過度-沖動性注意力缺陷/活動過度(AD/HD)和濫用和成癍(例如酒精、苯丙胺、可卡因或阿片制刑成痳).2.情感障礙和情感發(fā)作嚴(yán)重的抑郁性障礙和發(fā)作、踩狂型、混合型和輕躁狂型情感發(fā)作、具有非典型的緊張或憂郁特性的抑郁發(fā)作、具有產(chǎn)后發(fā)作的月經(jīng)前焦慮癥的抑郁發(fā)作、輕度抑郁癥、創(chuàng)傷后、急性應(yīng)激障礙、強迫癥和患有進食陣礙的患者.3.焦慮性障礙和焦慮的發(fā)作慢性焦慮性障礙、恐慌癥、廣場恐怖癥、特異恐怖、社交恐怖癥和泛化性焦慮性陣礙.4.主要與基底神經(jīng)節(jié)機能障礙有關(guān)的運動失調(diào)不同亞型的張力障礙，如病灶性張力陣礙、多病灶性或分節(jié)性張力陣礙、扭轉(zhuǎn)性張力陣礙、大腦半球、泛化性和遲發(fā)性張力陣礙(由精神藥理學(xué)藥物引起).病灶性張力陣礙包括宮頸張力障礙(斜頸)、瞼痙攣(眼瞼的痙率)、四肢張力陣礙(四肢的痙攀，如書寫痙攣)、下頜張力障礙和痙享性發(fā)音困難(聲帶的痙攣)和突發(fā)性張力障礙.在WO97/09314中第一次將式(I)的化合物描迷為適于治療癍癇性病癥的物質(zhì)，令人吃驚地是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)還可有效用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥如上述這些病癥，但是并不僅限于上述這些病癥.這些化合物可用于哺乳動物的治療，并且尤其是可用于人.本發(fā)明所用化合物CH2基團的數(shù)目為0(1-芳基咪唑啉-2-鯛)或1(1-芳烷基咪唑啉-2-嗣).式(I)化合物的實例包括l-苯基-4-嗎啉基咪唑啉-2-酮，1-(4-甲氧基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮，l-(4-氣苯基)-4-嗎啉基咪唑啉-2-嗣，l-(4-氣苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-嗣，l-(4-氯苯基)-4-二甲基氨基咪唑啉-2-稱，l-(4-溴苯基)-4-嗎啉基咪唑啉-2-酮，l-(3-氣苯基)-4-嗎啉基咪唑啉-2-酮，l-(4-氣苯基M-六亞甲基咪唑啉-2-酮，1-(4-甲基苯基)-4-嗎啉基咪唑啉-2-嗣，l-(4-氣苯基)-4-(環(huán)己基甲基氨基)咪唑啉-2-酮，l-(4-氟苯基)-4-嗎啉基咪唑啉-2-新，和l-節(jié)基-4-嗎啉基咪唑啉-2-嗣.本發(fā)明方法中所用的物質(zhì)可以用US5,869,481所述的方法來進行制備.尤其優(yōu)選的用作本發(fā)明藥物的化合物是l-(4-氣苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-嗣(ELB139;IB-命名l-(4-氣苯基)-4-哌啶-l-基-2，5-二氬-lH-咪唑啉-2-酮).至少一種式(I)的化合物并且尤其是l-(4-氣苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮的給葯可以用精神活性藥物的常規(guī)給藥方式來完成.這些化合物優(yōu)選地是以藥理學(xué)組合物的形式以每天1-100mg/kg患者體重的數(shù)重被給葯的.如果選擇吸入或鼻內(nèi)給藥，則給藥的優(yōu)選數(shù)量為0.05至5mg/kg患者體重，對用于精神分裂癥和其它精神障礙治療框架內(nèi)的應(yīng)用而言，更優(yōu)選的給藥量為2至70mg/kg體重并且在張力陣礙的治療框架內(nèi)尤其優(yōu)選的數(shù)量為5-S0mg/kg體重，更優(yōu)選的給藥量為l-20mg/kg體重，并且尤其優(yōu)選地是5至15mg/kg體重，在一個優(yōu)選的實施方案中，這些化合物被口服給藥或者以適宜W煬外制刑的形式被注射給藥、可以被吸入給葯、鼻內(nèi)給藥或者以栓刑形式進行給藥.此外，這些化合物優(yōu)選地與常規(guī)藥用栽體、賦形劑或助刑聯(lián)用.在本發(fā)明的框架內(nèi)，應(yīng)用形式并不關(guān)鍵，只要其能確?；钚猿煞直怀浞治占纯?此外，這些化合物可以以唯一治療的形式用于所述的疾病和疾病狀態(tài)，或者可以與用于治療所說疾病或疾病狀態(tài)的其它化合物聯(lián)用.這種組合可以用各藥物獨立給葯的形式被共同給藥，或者可以以混有常用藥用賦形刑或助劑的固定組合的形式進行給藥.在本發(fā)明的框架內(nèi)，該組合應(yīng)用形式并不關(guān)鍵，只要其能確保活性成分被充分吸收即可.所附的l-芳(烷)基-咪唑啉-2-擁根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用的實例清楚地證明了當(dāng)治療精神疾病時本發(fā)明的方法十分有效并且實際上沒有觀察到副作用.本發(fā)明所用的化合物可以被十分良好地耐受并且易于被制備成用于治療或預(yù)防應(yīng)用的組合物.因此，本發(fā)明的另一個主題是一種用于治療或預(yù)防需要進行治療或預(yù)防的患者的中柩神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物組合物，其包含有效量至少一種式(I)的l-芳(烷)基咪唑啉-2-嗣其中X是氦、Cw-烷基、Cl4坑氣基、三氟甲基、或由素殘基，W和RZ彼此獨立地是Cw坑基、Cw。環(huán)烷基或Cw。雜坑基殘基，或者R1和112—起是02.6亞坑基殘基，其中-CH2-基團任選地被氣、氮或磕所代替，n是0或l，和m是0或1至5的基數(shù).該藥物組合物襲優(yōu)選地包含作為活性劑的l-(4-氣苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-稱(ELB139).本發(fā)明的藥物組合物還包含適宜的賦形刑、助刑或填充刑和/或物質(zhì)，其必需或有利地用于適于應(yīng)用形式的制刑.本發(fā)明的葯物組合物優(yōu)選地以l-100mg/kg患者體重的數(shù)重包含活性成分并且被用于經(jīng)口或胃腸外給藥(例如被靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥).根振所需的應(yīng)用，該組合物所包含活性成分的數(shù)量更優(yōu)選地分別為25至70mg/kg體重或5至15mg/kg體重.根據(jù)本發(fā)明的另一個主題，其目的是通過提供一種治療或預(yù)防包括精神陣礙、運動失調(diào)和/或與其它精神病癥有關(guān)的精神病癥狀在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥并且尤其是治療焦慮性障礙的方法而被解決的.所說的方法包括施用有效重的至少一種是攜帶a3亞基的苯并二氣雜萆類受體的亞型選擇性激動刑的物質(zhì).但是，其不會活化攜帶GABA受體的a2和/或a4亞基的受體，即不管是是否與這種受體結(jié)合，其不會對攜帶GABA受體的a2和/或a4亞基的受體發(fā)揮顯著正性的GABA増加作用，預(yù)期對該苯并二氮雜革受體的a3亞基有選擇性的苯并二氮雜萆受體配體可有效治療上述的CNS疾病.根據(jù)本發(fā)明，選擇性被定義為如在本文的實施例和方法部分所表現(xiàn)出來的那樣，在激發(fā)最大GABA加強響應(yīng)的50%響應(yīng)所需濃度下至少20倍的差異，即在EC50方面具有至少20倍的差異.選擇性還可被定義為如果將該結(jié)合轉(zhuǎn)換成對各受體亞型的功能激動作用則在結(jié)合親合力方面具有至少20倍的差異(用標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合實驗搮作進行測定時親合力至少高20倍)，尤其優(yōu)逸的是對攜帶a3亞基GABA受體的受體具有亞型選擇性的化合物.還優(yōu)選不管其與攜帶GABA受體的a2和a4亞基的受體結(jié)合與否，其對這種受體一點也沒有活性的a3亞型選擇性化合物(其不發(fā)揮顯著正性的GABA增加作用).尤其優(yōu)選的還有如果發(fā)揮上述特性并且除作為攜帶a3亞基的GABA受體的部分激動刑外和除作為低親合力激動劑或部分激動刑(在親合力方面具有至少20倍的差距)外，又尤其優(yōu)選是部分激動刑，對al和/或a5亞基具有低親合力的該類化合物.上面所定義的式(I)的l-芳(坑)基咪唑啉-2-酮化合物是表現(xiàn)出所需選擇性的化合物.符合上面所定義的選擇性標(biāo)準(zhǔn)的尤其優(yōu)選的化合物的實例是l-(4-氣苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮(ELB139).出乎意料地發(fā)現(xiàn)ELB139和本發(fā)明所包含的其它物質(zhì)可作為攜帶a3亞基的受體上的苯并二氮雜萆受體的十分好的亞型選擇性激動刑.對這些受體作用的性質(zhì)是部分激動性，其表明這些化合物并且尤其是ELB139可作為攜帶a3亞基的受體的亞型選擇性部分激動劑.這些化合物并且尤其是ELB139還可作用于攜帶al或a5亞基的受體，但是與a3亞基相比，其在比與a3亞基相作用的濃度高20倍以上的濃度下才能作用于這些亞基.此外，還發(fā)現(xiàn)這些化合物出乎意料地對包含a2亞基的受體根本沒有作用.與其它苯并二氮雜萆類物質(zhì)一樣，ELB139也不會作用于攜帶a4亞基的受體.因此，ELB139可作為活化包含a3受體的亞基選擇性化合物并且對包含al和5的受體的功效比對包含a3的受體的功效低20倍以上和不選擇包含a2和4的受體.在對ELB139表現(xiàn)出敏感性的所有受體上，與地西泮(其是部分激動性的象征)相比，該化合物對GABA誘導(dǎo)的電流表現(xiàn)出較弱的加強作用.在這一方面，如果與作為陽性對照化合物的地西泮在1至10MM的超最大濃度下所誘導(dǎo)的最大作用相比，如果在最高試驗濃度下GABA誘導(dǎo)作用的最大加強作用較低，則可得出具有部分激動活性的結(jié)論.相對部分激動的范圍為50至70%.由于對a3亞基有選擇性的本發(fā)明化合物并且尤其是ELB139的亞型選擇性，可以用這些化合物對a3亞基在生理學(xué)和藥理學(xué)方面的作用進行評估.發(fā)現(xiàn)ELB139可誘導(dǎo)大鼠腦中5-羥色胺水平的增加，但是，起先并不清楚這種作用的機理.為了進一步闡明這種作用，對這種作用是否與5-羥色胺運栽體的作用有關(guān)進行了試驗，即對限制這種運栽體功能并因此而產(chǎn)生了5-羥色胺的增加的葯物(選擇性5-鞋色胺再吸收抑制刑，SSRIs)的機理或者現(xiàn)在已知的與a3苯并二氮雜苯受體的選擇性相互作用進行了試驗.本發(fā)明的化合物并且尤其是ELB139對突觸小體制刑中5-羥色胺的吸收沒有作用.另一方面，通過施用可阻斷苯并二氮雜萆類物質(zhì)與包括a3亞基上的一種受體在內(nèi)的所有苯并二氮雜簞敏感受體的相互作用的特定的苯并二氮雜萆受體阻滯刑象馬西尼可以完全阻斷并且甚至逆轉(zhuǎn)ELB139對細(xì)胞外5-羥色胺水平的作用.由于亞型選擇性，這些數(shù)據(jù)清楚地和出乎意料地表明ELB139對血清素能系統(tǒng)的作用是由a3亞基上的苯并二氮雜苯受體介導(dǎo)的.據(jù)報道，既使在相似試驗中被給藥，地西泮對5-羥色胺水平也沒有作用，這表明僅亞基選擇性化合物才可以發(fā)揮這種作用.因此，在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，現(xiàn)在得出了對于涉及血清素能系統(tǒng)功能降低的疾病或者對于其中需要增加血清素能系統(tǒng)功能的疾病如包括抑郁和焦慮在內(nèi)的情感陣礙而言，a3亞基是獨特和新的目標(biāo).在笫二種方法中，對施用象馬西尼是否可以逆轉(zhuǎn)不是典型的苯并二氮雜萆類物質(zhì)的ELB139的精神藥理學(xué)行為作用進行了試驗.可以容易地將該抗抑郁作用與腦中的5-羥色胺水平增加連接起來.所有增加5-輕色胺水平的藥物都會發(fā)揮抗抑郁作用，所說的葯物包括如氟西汀(一種SSRI類藥物)之類的藥物.因為施用氟馬西尼可以防止5-羥色胺的增加，所以最適宜地對抗精神病作用進行選擇以對a3亞基在ELB139的精神藥理學(xué)性質(zhì)中的作用進行評估.已知對a3亞基沒有選擇性的苯并二氮雜簟類物質(zhì)不能發(fā)揮抗精神病作用.如果將象馬西尼與ELB139聯(lián)合給藥，則ELB139的抗精神病作用出乎意料地被拮抗.這些數(shù)據(jù)表明a3亞基不僅是上述涉及血清素能系統(tǒng)的疾病的理想目標(biāo)，而且還是其它CNS疾病如精神病的理想目標(biāo).此外，這些結(jié)果表明ELB139和對包含a3亞基的受體具有選擇性的其它物質(zhì)是有效的抗焦慮刑、抗張力陣礙藥和抗驚厥刑.這種廣謙活性和亞型選擇性以及所討論的除a3亞基外其它亞基與不同疾病的聯(lián)系形成了對照.例如，雖然迄今為止，抗驚厥刑活性主要與al亞基有關(guān)，但是盡管ELB139對al亞基的親合力低，但是其可作為一種十分有效的抗焦慮劑.同樣，a2亞基被看成主要對抗焦慮作用負(fù)責(zé)，并且a3亞基對焦慮的作用只有附加貢獻.但是，ELB139根本不作用于a2亞基，其選擇a3亞基.這些數(shù)據(jù)進一步表明a3亞基和a3亞基上的苯并二氮雜簞受體是治療包括焦慮和癩癇癥在內(nèi)的這些疾病的理想目標(biāo).總之，這些數(shù)據(jù)，即在精神病、抑郁、張力陣礙、癩癇癥和焦慮模型中的體內(nèi)作用以及對象征抗抑郁活性的5-羥色胺水平的作用和亞型選擇活性一起展示了預(yù)期對苯并二氮雜革受體的a3亞基有選摔性的所有苯并二氮雜革受體配體可能對上述CNS疾病有效的潛在可能，因此，本發(fā)明的另一個主趙是包含對苯并二氮雜簞受體的a3亞基有選擇性的苯并二氮雜蕈受體配體的藥物組合物.可以用公認(rèn)和進行了充分描述的篩選系統(tǒng)容易地探測對a3亞基具有高選擇性的該類物質(zhì).該類系統(tǒng)可包含受體結(jié)合試驗作為首要步碟，但是可以使用以包含各GABA受體亞基的腹部分為基礎(chǔ)的結(jié)合試驗.該類制刑可以由在穩(wěn)定的瞬時轉(zhuǎn)染后表達和裝配功能性GABA受體配合體(包含進行研究的a亞基，即al、2、3、4、或5和一種P亞基(優(yōu)選|32亞基)和一種y亞基(優(yōu)選亞基)的細(xì)胞系獲得.GABA受體亞型的不同來源可得自表達不同亞基的重組蛋白的表達系統(tǒng).該類表達系統(tǒng)可以是細(xì)菌、酵母菌或真核細(xì)胞.用該類結(jié)合試驗可以容易地確定對a3亞基具有高親合力和對a3亞基的選擇性高于對包含al、2、4或5亞基的其它GABA受體的選擇性的化合物.放射性配體可以是3(H)-象硝西泮或其它進行了充分描述的對各GABA亞基沒有選擇性的放射性配體.因為苯并二氮雜萆受體配體可以作為激動刑、中性配體(拮抗刑)和反相激動刑，所以需要用功能性試驗來確定其是激動刑還是部分激動刑.因為激動刑以及拮抗刑和反相激動刑對蠅萆醉的結(jié)合特性具有不同的影響，所以該類試驗可以是進行了修改的用3(H)-蠅覃醇的結(jié)合作為讀數(shù)的結(jié)合試驗.用于確定苯并二氮雜萆配體的內(nèi)在活性的另一種不同的功能性試驗是以電生理學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)的，其使用爪械卵作為表達系統(tǒng)或者使用進行了轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系如用如其它地方所述的各a、p和y亞基進行了轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞.另一種功能性試驗可以以與GABA和被試驗化合物進行接觸的轉(zhuǎn)染細(xì)胞系為基礎(chǔ)，但是用膜電位作為受體相互作用的讀數(shù)器.該類逐步篩選法的結(jié)果是得到一種對a3亞基具有高選擇性和可作為a3亞基的完全或部分激動刑的化合物.該類受體配體化合物還可以作為對包含al和5的GABA受體的親合力比對包含a3的GABA受體的親合力低至少20倍的部分激動刑。該類藥物組合物優(yōu)選地包含表現(xiàn)出所需選擇性的上面所定義的式I的1-芳(烷)基咪唑啉-2-稱.該類藥物組合物優(yōu)選地包含化合物l-(4-氣苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮(ELB139).此外，其可能并且有時建議該藥物組合物還包含賦形劑或助刑并且該組合物可以被制備成用于胃腸外或口服給藥的組合物.如上所述的那樣，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)l-100mg/kg患者體重的刑量是活性化合物的有效刑童.對于精神分裂癥和其它精神疾病的治療而言，該葯物組合物中的刑重還優(yōu)選地為2至70mg/kg體重或5至50mg/kg體重，對于張力障礙的治療而言，該組合物中的劑量優(yōu)選地為1至20mg/kg或5至1Smg/kg體重，該類藥物組合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥并且如上面更詳細(xì)描述的那樣，優(yōu)選地用于治療精神病、抑郁、張力障礙、癲癇癥和焦慮.還聲稱包括ELB139在內(nèi)的該類化合物或組合物可對目前不能用可獲得的苯并二氮雜簞受體配體進行治療的CNS病癥即抑郁、精神病、張力陣礙和相關(guān)的CNS疾病，特別是包括抑郁在內(nèi)的可以用對腦內(nèi)5-鞋色胺水平發(fā)揮作用的化合物進行治療的疾病發(fā)揮選擇性的積極作用.聲稱該類化合物還可以對目前可以用苯并二氮雜苯受體配體進行治療的疾病發(fā)揮作用，但是其更好地降低了苯并二氮雜簞受體配體的健忘、鎮(zhèn)靜、催眠、誘導(dǎo)成癍、肌肉松弛、和CNS-抑制作用的副作用以及形成的耐藥性.該類疾病包括焦慮性陣礙、濂癇癥、睡眠陣礙、和對苯并二氮雜革治療有響應(yīng)的其它疾病.用下面的實施例和附困進一步對本發(fā)明進行解釋這些困表示困1:在用雌性大鼠進行試驗前10分鐘通過腹膜內(nèi)給予0.2mg/kgMK-801所激發(fā)的活性、前進的總距離、刻板地用力嗅(stereotypedsniffing)、其它刻板癥(stereotypies)和共濟失調(diào)在試驗前l(fā)小時，將象哌啶醇腹膜內(nèi)給藥和將E131-00139經(jīng)口給藥'火與對照相比的顯著性p〈0.05，**與對照相比的顯著性p《0.01，***與對照相比的顯著性p<0.001，#彼此有顯著差異p<0,05.困2:E131-00139的抗張力陣礙活性在較低劑量下，即在5mg/kg下腹膜內(nèi)給藥，仍然存在顯著的抗張力陣礙活性.困3:E131-00139對大鼠紋狀體中5-HT釋放的影響將E131-00139以30mg/kg的刑量腹膜內(nèi)給藥.將數(shù)據(jù)表示為5-HT基準(zhǔn)水平均值的百分比(平均SEM);*=與tylose相比的顯著性，p<0.05,圖4:E131-00139對大鼠紋狀體中多巴胺釋放的影響將E131-00139以30mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給藥.將數(shù)據(jù)表示為多巴胺基準(zhǔn)水平均值的百分比(平均SEM);*=與tylose相比的顯著性，p〈0.05,圖5:表達重組大鼠ociP2y2(i=l-5)GABAA受體的HEK293細(xì)胞的全細(xì)胞記錄.將電流歸一化成不存在所有不同藥物情況下所用GABA的濃度.將濃度漸增的地西泮(a)、地西泮+10MMRol5-H88(厶)、E131-139(叫、或E131-139+10MMRol5-1788(口)與約EC20濃度的GABA—起進行應(yīng)用誤差棒表示4種細(xì)胞各自均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差(土SEM).困6:與用基質(zhì)處理的對照相比，ELB139(=E131-00139，10+30mg/kg)對強迫游泳試驗中的大鼠靜止所花費的時間、游泳的持續(xù)時間和試圖爬出來的時間跨度的影響.(*P<0.05，單因素ANOVA，然后Holm-Sidak法).將數(shù)據(jù)表示為均值±SEM(n-lO).圖7:與用基質(zhì)處理的對照相比，氟西汀(10+30mg/kg)對強迫游泳試驗中的大鼠靜止所花費的時間、游泳的持續(xù)時間和試?yán)莱鰜淼臅r單因素ANOVA，然后Holm-Sidak法).將數(shù)據(jù)表示為均值±SEM(n-lO).困8:氟噥啶醇對雌性大鼠與MK-801-誘導(dǎo)的精神病有關(guān)的行為的影響表示了兩個獨立的試驗.當(dāng)被單獨給葯時，在試驗前60分鐘將象哌啶醇(H)以0.5mg/kg的刑量腹膜內(nèi)給藥和當(dāng)與氣馬西尼聯(lián)合給藥(F)時在給藥前30分鐘將氟哌啶醉以0.5mg/kg的刑量腹膜內(nèi)給藥.在試驗前20分鐘將氟馬西尼以5mg/kg的刑重腹膜內(nèi)給藥.在試驗前10分鐘，將MK-801以0.1mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給藥.將數(shù)據(jù)表示為均值土SEM'與對照(C)相比的顯著性*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001.圍9:ELB139對雌性大鼠與MK-801-誘導(dǎo)的精神病有關(guān)的行為的影響以及氣馬西尼對其的可逆性在試驗前1小時，將ELB139以30mg/kg的刑量口服給藥.在試驗前20分鐘，將象馬西尼以5mg/kg的刑量腹膜內(nèi)給藥.在試驗前10分鐘以0.1mg/kg的刑量腹膜內(nèi)給予MK-801.將對MK-801-誘導(dǎo)的刻板地用力嗅、其它刻板癥和共濟失調(diào)的影響表示為均值土SEM.與對照相比的顯著性*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001;與ELB139組相比的顯著性#p<0.05.圖10a:ELB139對雌性大與MK-801-誘導(dǎo)的精神病有關(guān)的行為的影響以及象馬西尼對其的可逆性在試驗前l(fā)小時，將ELB1外以30mg/kg的刑量口服給藥.在試驗前20分鐘，將象馬西尼以5mg/kg的刑量腹膜內(nèi)給藥.在給藥前IO分鐘，以0.1mg/kg的刑重腹膜內(nèi)給予MK-801.將對MK-801-增加的活性和前進距離的影響表示為均值±SEM.與對照相比的顯著性*p<0,05;與ELB139組相比的顯著性#p<0.05.圖10b:ELB139對雌性大鼠與MK-801-誘導(dǎo)的精神病有關(guān)的行為的影響以及氣馬西尼對其的可逆性在試驗前l(fā)小時，將ELB139以30mg/kg的刑量口服給藥.在試驗前20分鐘，將象馬西尼以5mg/kg的刑重腹膜內(nèi)給藥.在試驗前IO分鐘，以0.1mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給予MK-801.以5-分鐘的時間間隔將對MK-801-增加的活性和前進距離的影響表示為均值土SEM,與對照相比的顯著性*p<O.OS;與ELB1外組相比的顯著性#p<0.05.實施例l.精神障礙的治療U.動物該試驗使用重150至180g的雌性Wistar大鼠(Cri:(WI)BR，CharlesRiver，Sulzfeld，德國).將其以每組5只的數(shù)量在12小時光/暗循環(huán)(在0600h開燈)下在標(biāo)準(zhǔn)條件下飼養(yǎng)，使其自由進食食物(Pellets，ssni仔M/R15，SpeziaMiatGmbH，Soest/Westfalen)和水.1.2.化學(xué)藥品E131-00139l-(4-氯苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-嗣，MW277.75)由elbionAG制備.象哌啶醉(4-(4-f4-氣苯基M-羥基小哌啶基)小(4-氣苯基)-l-nutanone，MW37S，9)得自ratiopharmGmbH，Ulm，德國，MK-801(地佐環(huán)平，MW337.37)得自Tocris，由BiotrendChemikalienGmbH，K6hi，德國分銷.所用的所有其它化學(xué)品都得自Sigraa-AldrichChemieGmbH，德國或得自Merck，德國.1.3.給藥時間表/劑量應(yīng)用體積0,5m，/100g物質(zhì)動物數(shù)刑量預(yù)處理應(yīng)用次數(shù)給藥途徑mg/kg[minjn]MK掘170.2101腹膜內(nèi)E131掘39630，60601經(jīng)口氟哌啶醇100,5601腹膜內(nèi)1.4.化合物的制備:將E131-00139新混懸于0.5%輕乙基纖維素中從而使得各物質(zhì)和刑量達到0.5ml/100g的給藥體積.用鹽水對象哌啶醇注射液進行稀釋從而達到0.5ml/100g的給藥體積.在給藥操作之前和期間將該混懸液放置在磁力撹拌器上.將羥乙基纖維素溶解于蒸餾水中.1.5.實驗搮作NMDA拮抗刑MK-801誘導(dǎo)的行為通常被看成精神病的大鼠模型，在給藥后，MK-801在大鼠體內(nèi)誘導(dǎo)了刻板癥、活動過度和共濟失調(diào).用MotiTestApparatus(TSE，BadHomburg，德國)記錄大鼠的活動能力，試驗區(qū)域由具有保護性有機玻璃墻(20cm高)的正方形舞臺(45(45cm)所組成，大鼠在其中自由活動.用沿著該舞臺各壁底部排列的32根紅外光電管記錄其水平活動.用在地板上面12cm水平成行排列的32根紅外光電管記錄其垂直活動(直立).用計算機程序"ActiMot"(TSE，BadHomburg，德國)對下面的參數(shù)進行測量活動時間[s和前進的總距離mj每隔五分鐘，由實驗人員根據(jù)Andin6等人(1999)所述的方法對被分成刻板地用力嗅和其它刻板癥的刻板癥以及共濟失調(diào)進行評分，對其評價l小時(12個時間間隔).對于各參數(shù)而言，將這12個間隔的得分相加.得分刻板地用力嗅其它刻板癥共濟失調(diào)0沒有刻板地用力嗅沒有其它刻板癥正常的身體控制1不連續(xù)地用力嗅(不嗅的時間間隔>5秒)不連續(xù)的刻板癥(無刻板癥的時間間隔>5秒)在運動時有跌倒的傾向2連續(xù)用力喚連續(xù)的刻板癥在運動時跌倒3-一幾乎不能移動在實驗當(dāng)天，將雌性大鼠放到實驗室中并使其在試驗前的適宜時間接受試驗化合物、參照物質(zhì)或賦形物.在試驗前IO分鐘，將MK-801以0.2mg/kg的刑量腹膜內(nèi)給藥.在該試驗開始時，將這些大鼠放到該MotiTest裝置正方形舞臺的中央.對大鼠的行為記錄一小時.其后，將各動物取出并對這些盒子仔細(xì)進行清理和干燥.1.6.統(tǒng)計學(xué)用單因素方差分析(ANOVA)對這些結(jié)果進行分析.使用Tukey檢驗用于各比較，認(rèn)為P^.05具有顯著差異.1.7.結(jié)果該試驗的結(jié)果如圖1所示，如Andi"等人(l"9)所述的那樣，氟哌咬醇顯著降低了MK-801所誘導(dǎo)的所有癥狀[p《0.001.以30mg/kg的刑量經(jīng)口給藥的E131-00139顯著逆轉(zhuǎn)了MK-S01誘導(dǎo)的刻板地用力喚、其它刻板癥和共濟失調(diào)并且顯著降低了MK-801所增加的前進的總距離.在這種刑量下，其不會降低MK-801-激發(fā)的活性，以60mg/kg的刑量經(jīng)口給藥的E0131-00139顯著降低了MK-801誘導(dǎo)的所有參數(shù).刑童依賴性地降低了其刻板地用力喚的情況p<0.05.2.張力陣礙的治療2丄動物用雄性和雄性dtsz突變型Syrian金倉鼠(其是如之前詳細(xì)描述(Fredow和Loscher，1991)的那樣通過逸擇性育種獲得的)來進行實驗，將其以每組三至五只的數(shù)重在12小時光/暗循環(huán)(在0600h時開燈)下在標(biāo)準(zhǔn)條件下飼養(yǎng)，使其自由進食食物(AUromin1320標(biāo)準(zhǔn)飲食，Altromin，Lage，德國)和水，2.2化學(xué)藥品E131-00139l-(4-氯苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮，MW277.75)是由elbionAG制造的.所用的所有其它化學(xué)品都得自Sigma-AldrichChemieGmbH，德國或得自Merck，德國2.3.給藥時間表/劑量應(yīng)用體積:0.2ml/20g<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>2.4.化合物的制備將E131-00139新混懸于0.5%羥乙基纖維素中從而使得各物質(zhì)和劑量達到0.2ml/20g的給藥體積.在給藥操作之前和期間將該混懸液放置在磁力攪拌器上.將羥乙基纖維素溶解于蒸館水中.2.5.實驗操作為了誘導(dǎo)張力陣礙發(fā)作，在倉鼠的敏感性最大時進行藥物試驗，即在30至40天大時進行藥物試驗.用三聯(lián)刺激技術(shù)來誘導(dǎo)張力陣礙發(fā)作將倉鼠從其居住的籠子中取出并將其放到天平上(以確定其體重)，然后給其腹膜內(nèi)注射生理鹽水(對照)或藥物，并立即將其羊獨放置到新的空塑料籠子中.在將該倉鼠放到該新塑料籠子中后幾分鐘內(nèi)張力障礙發(fā)作開始.在這個蘢子中對動物觀察3小時，并且在0-1小時、1-2小時和2-3小時的時期內(nèi)如下那樣對張力障礙性運動的嚴(yán)重性進行評估，始終對觀察期內(nèi)達到的表大狀態(tài)進行評價笫1階段在行走的同時每拉著耳朵(flattenedears)并且為展平姿態(tài)(flattenedposture)笫2階段面部扭曲，前肢交叉?zhèn)闫穑白Ψ胖眠t鈍情況下的步態(tài)混亂第3階段后肢僅硬，從而使得動物在辨距障礙性步態(tài)過大中表現(xiàn)出踮著腳尖走路笫4階段喪失平衡第S階段后肢在尾倒過分延伸，動物用有功能的前肢繼續(xù)拖拉它自己笫6階段動物以扭曲、隆起的姿態(tài)的靜止，兩個后肢和前肢都強直性向前延展，尾巴豎起(Starub-狀)，單側(cè)前肢交替舉起，頭搖晃，和角弓反張最后的一個階段持續(xù)二至五小時，但是其后迅速恢復(fù).在所描述的整個順序中，所有突變型倉鼠都不前進；在40-170分鐘后通常達到個體的最大狀態(tài).2.6.統(tǒng)計學(xué)用Friedman檢驗，然后用Wilcoxon檢驗對結(jié)果進行分析.認(rèn)為P<0.05具有顯著意義.2.7.結(jié)果在給予賦形物(腹膜內(nèi)給藥)后以及在進行上述三聯(lián)刺激搮作后，對32-33天大的笫一組動物(n-8)的張力陣礙發(fā)作的出現(xiàn)和嚴(yán)重程度進行試驗.在兩或三天后，給相同的動物腹腹內(nèi)注射E131-00139,并再對其觀察3小時和再過2-3天后，在給予賦形物后重新對這些動物進行試驗，將其作為給藥后的對照.這種試驗的結(jié)果如困2所示.在該困中，分別表示了三組三條棒的堆疊.笫一組堆疊物表示給藥后開始觀察的笫一小時，笫二組棒的堆疊表示觀察的笫二小時和笫三組堆疊表示笫三小時。在各堆jfc中顯示了三條棒.笫一條(空心)棒表示在藥物試驗前2-3天記錄的動物的對照響應(yīng)，黑色的棒表示在給藥后得到的結(jié)果，和笫三條(灰色的)棒表示在給藥后2-3天進行試驗的給葯后的對照.用給葯前和給藥后的試驗來排除對于張力障礙發(fā)作的誘導(dǎo)而言，僅僅由于其誘導(dǎo)敏感性依賴年齡而降低而產(chǎn)生的狀態(tài)嚴(yán)重程度的降低.在目前的實驗中，E131-00139表現(xiàn)出有效的抗張力陣礙作用.在試驗刑重下，即在腹膜內(nèi)給藥，10mg/kg的刑重下，這些化合物可以被良好耐受并且沒有觀察到鎮(zhèn)靜作用.在整個觀察期內(nèi)，張力陣礙發(fā)作的嚴(yán)重程度被顯著降低，這表明了其作用的長期持續(xù)性.剩余的癥狀，即2,3至2.4的平均階段是在該實驗開始后的幾分鐘內(nèi)出現(xiàn)的，即ElM-00139在血漿中沒有出現(xiàn)或其血漿濃度水平很小時出現(xiàn)的.3,抗焦慮和抗抑郁活性為了進一步對E131-00139進行鑒定，用微量透析對該化合物進行研究.測定了故狀體中兩種神經(jīng)速質(zhì)一5-羥色胺(5-HT)和多巴胺的細(xì)胞外濃度.3丄動物該試驗使用重200至260g的雄性Wistar大鼠(Cri:(Wl)BR，CharlesRiver，Sulzfeld，德國).將其以每組5只的數(shù)量在12小時光/暗循環(huán)(在0600h開燈)下在標(biāo)準(zhǔn)條件下祠養(yǎng)，使其自由進食食物(Pellets，ssniffM/R15，Spezialdi錢tGmbH，Soest/Westfalen)和水，3.2.化學(xué)藥品E131-00139l-(4-氯苯基)-4-咪啶子基咪唑啉-2-稱，MW277.75是由elbionAG制造的.所用的所有其它化學(xué)品都得自Sigma-AldrichChemieGmbH，德國或得自Merck，德國3.3.給藥時間表/刑量應(yīng)用途徑腹膜內(nèi)應(yīng)用體積0.5ml/1OOg物質(zhì)刑量[mg/kg預(yù)處理時間lm叫應(yīng)用次數(shù)E131掘3930013.4.被混懸于包含10%聚乙二醇300(PEG300)的0.5%羥乙基纖維素中的化合物的制備將E131-00139新混懸于0.5%羥乙基纖維素中從而使得各給藥達到0.5ml/100g的給藥體積.在給藥操作之前和期間將該混懸液放置在磁力攪拌器上.將羥乙基纖維素溶解于蒸餾水中.3，5.實驗操作手術(shù)在實驗的前一天，將雄性大鼠用水合氣醛(3.6y。，lml/100g，腹膜內(nèi)給藥)麻醉并將其放置在立體定位架上來給其植入一種微童透析引導(dǎo)套管(CMA/12，CarnegieMedicine，瑞典).切開人字點和前由點之間從前到后方向上正中間的頭皮并在頭顱上鉆一個小孔.該趨實體的坐標(biāo)是根據(jù)Paxions和Watson，(l卯6)(l)的閨謙的紋狀體，從前由點開始AP=+1.0mm,L--3.Omm和離煩骨表面1.5mm,用牙科粘固粉(Sinfony(2))將該導(dǎo)入套管和錨凹螺絲固定到頭蓋骨上.在手術(shù)期間，用加熱毯將直腸溫度維持在37TC.微量透析在實驗的前一天，通過導(dǎo)入套管將微量透析探針(CMA/12，膜長度為4mm，CamegieMediein，瑞典)插入到欲狀體中.在實驗的當(dāng)天，用林格氏溶液(148mMNaCl，4raMKCI，2，4raMCaCl2，pH-6，0)對該探針進行灌注，其流速(lpl/min)使得可以每隔20分鐘在微量小瓶中收集到20W樣品.將這些微量小瓶在81C下儲存在分段收集器(CMA/170)中直至進行分析.使用旋轉(zhuǎn)接頭，該灌注布置使得動物可以在半球形碗中自由移動.在1小時的調(diào)節(jié)時間后，收集連續(xù)3個20-分鐘的部分以建立一種穩(wěn)定的神經(jīng)遞質(zhì)釋放的基準(zhǔn)水平.其后，分別以30邁g/kg的刑量給予E131-00139或等體積的0.5%的tylose/PEG300(9:l).繼續(xù)進行至少220分鐘的樣品收集.透析液的分析用使用電化學(xué)檢測的反相高效液相色譜(HPLC-EC)直接對透析液進行分析，用ZORBAXSB-Aq2.1mmIDx100mm柱(AgilentTechnologies)對樣品進行分離向該20-分鐘部分中加入1p11%的高氯酸并將10pl這種混合物注射到該HPLC系統(tǒng)中，流動相包含KH2P0450mMOctan-l-sulfons貧ureNatriumsalz(NOS)2，2mMEDTA0.086inM2MH3P045ml甲醇(MeOH)83ml乙精10mlpH3.5該方法(5-羥色胺)在0.23ml/min的流速下運行，柱溫為381C，樣品恒溫器為8TC.在晚上，將流速降至0.1ml/min.在500mV下對兒茶盼胺類物質(zhì)進行氧化(Model5014B微量透析池，esa).在200nA下測量Dopac,在2nA下測重多巴胺，在100nA下測量HIAA，在2nA下測童HVA，和在500pA下測童5-羥色胺.為了對該系統(tǒng)進行校正，用5種濃度的外標(biāo)規(guī)則地進行運行DOPAC(3，4-二輕基苯乙酸)1000，500，250，125，62.5nM多巴胺(3-羥基絡(luò)胺鹽酸鹽)8，4，2，1，0.5nMHIAA(5-幾基-3-叼l咮乙酸)200，100，50，25，12.5dMHVA(高香草酸)800，400，200，100,50nM5-羥色胺(5-羥基色胺-肌酸酐硤酸鹽)0.15，0.075，0.0375，0.01875，0.009375nM在植入該微量透析探針前和將其取出后，用包含2000nMDOPAC、40nM多巴胺、1000nMHIAA、2000nMHVA和0.8nM5-羥色胺的溶液進行回收.該探針層的回收率為5至20%.組織學(xué)在該實驗結(jié)束后，取出大鼠的腦并將其在福爾馬林(10%)中后固定約10天.用vibroslice(TSE)對這些腦進行切割并用toloidin藍(lán)對其進行染色以查驗探針的正確位置.統(tǒng)計學(xué)5-HT釋放的基準(zhǔn)水平表現(xiàn)出個體間差異.因此，將各動物的數(shù)據(jù)表示為百分比.將由給予所說這些物質(zhì)前的透析液獲得的數(shù)據(jù)平均，并將該均值設(shè)定為100%;相應(yīng)地計算所有個體的值.用雙因素方差分析(ANOVA)對結(jié)果進行分析，用時間和藥物作為兩個因素.用tuckey檢驗進行個體比較，P<0.05被認(rèn)為具有顯著差異.3.6.結(jié)果E131-00139以30mg/kg的刑童腹胰內(nèi)給藥時在1小時40分鐘內(nèi)出乎意料地顯著増加了大鼠紋狀體中的5-HT濃度(困3),同時不會影響HIAA---種5-HAT的代謝產(chǎn)物的濃度(數(shù)據(jù)未表示出來).其也不會影響同時測量的大鼠紋狀體中的多巴胺濃度(困4).5-HT水平的變化是抗抑郁和抗焦慮作用的象征，對這種增加的機理還不清楚.不能用不是增加而是降低腦中5-HT釋放(Pei等人，1989)的這些化合物如苯并二氛雜苯類物質(zhì)如地西洋的苯并二氮雜萆樣活性和用抵消了SSRIs的作用來進行解釋.此外，因為抗癩癇刑對腦中5-HT釋放的作用隨著抗驚厥刑的不同而不同，所以紋狀體5-HT的增加不是抗癩癇藥的本質(zhì)和典型機理.卡馬西平也可能通過影響N-型Ca2+通道而增加基準(zhǔn)S-HT的釋放(Kawata等人，2001),丙戊酸鹽也增加了細(xì)胞外的5-HT(Murakami等人，2001),而苯妥英和加巴噴丁則降低細(xì)胞外的5-HT(Okada等人，1997;Taylor等人，1998)?？梢詫131-00139對細(xì)胞外S-HT濃度的作用與象西汀和其它選擇性5-幾色胺再吸收抑制刑(SSRI)進行比較(Li等人，1996).因此，因為該類化合物可以將能增加大腦中細(xì)胞外5-HT濃度的作用時間長但是起效晚的藥物與是l-芳(坑)基-咪唑啉-2-嗣類化合物眾所周知的性質(zhì)的抗焦慮活性直接和起效快的優(yōu)點結(jié)合起來，所以E131-00139開辟了治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的新天地，由于在不會對苯并二氮雜苯介導(dǎo)對5-輕色胺水平的作用產(chǎn)生任何緩解的情況下將苯并二氮雜萆激動刑的優(yōu)點和SSRI的性質(zhì)結(jié)合了起來，所以E131-000139表現(xiàn)出異常好的得到了改善的治療慢性焦慮綜合征、恐慌癥、廣場恐怖癥、特異恐怖、社交恐怖癥和泛化性焦慮性陣礙、和抑郁癥如嚴(yán)重的抑郁癥和發(fā)作、躁狂型、混合型和輕跺狂型情感發(fā)作、具有非典型的緊張或憂郁特性的抑郁發(fā)作、具有產(chǎn)后發(fā)作的月經(jīng)前焦慮癥的抑郁發(fā)作、輕度抑郁癥、創(chuàng)傷后和急性應(yīng)激障礙的潛能.實施例4作為亞型選擇性部分激動ct3優(yōu)選化合物的實例，ELB139的亞型選擇性和部分激動作用由Y-氛基丁酸(GABAa受體)開放的配體門控離子通道是由六個ot、三個P、三個Y、5、5、Ti和e亞基的序列之外的二至三種不同的亞基裝配的五聚物(見Hevers等人，19卯).最可能是由于GABAA受體的結(jié)構(gòu)異質(zhì)性而形成了其功能多樣性.大多識別GABAA受體的苯并二氮雜革類物質(zhì)(BZ)通過這些受體通道調(diào)控cr通量，從而影響CNS中的突觸傳遞.例如，在本發(fā)明的研究中用作參照化合物的鎮(zhèn)靜劑-安眠刑BZ地西洋對CNS的功能施加了大量影響，從而產(chǎn)生了范閨從低刑量下的鎮(zhèn)靜作用至相當(dāng)高刑重下誘導(dǎo)的麻醉作用的臨床作用范圍.因此，已經(jīng)進行了大重努力來改善藥物如BZ類葯物的GABA能亞型特異性以降低其對這些在治療作用中不涉及的神經(jīng)元系統(tǒng)的作用.該GABAA受體亞基組成確定了內(nèi)源性配體以及藥物如BZ類物質(zhì)的親合力和功效.這些a亞基中的變化對不同類BZ配體的親合力和功效有深遠(yuǎn)影響，而其它類物質(zhì)則是無差別的(Pritchett等人，1989，Wisden等人，1991).例如，與大多數(shù)(但是不所有的)1，4-BZ類物質(zhì)相似，之前表明地西泮對通用形式為otiPJY2(i-l-3，5;j-l-3)的受體亞型的結(jié)合沒有差異(Liiddens，1995，Benavides，1992，Pritchett，1990).為了更詳細(xì)地確定公認(rèn)的BZ受體配體ELB139在存在和不存在BZ拮抗刑象馬西尼(Rol5-1788)的情況下對在人胚胎腎(HEK29:3)細(xì)胞的異種系統(tǒng)中表達的許多GABAA受體亞型的效力和效能進行檢查而進行本實驗.所選擇的受體亞型otiP2y2(i=1-5)可能占天然GABAa/BZ受體的大多數(shù).將所說新型化合物的功效、效力、和a亞基特異性與地西泮進行比較.4丄實驗部分材料除ELB139(E131-00139)外，所有的化合物都得自商業(yè)來源并且是分析級的.4.2,細(xì)胞培養(yǎng)和細(xì)胞轉(zhuǎn)染為了進行電生理學(xué)記錄，將HEK-293細(xì)胞在12mm玻璃蓋玻片上傳代并再培養(yǎng)，該蓋玻片位于9.6cm塑料盤中，填充了10ml的襲低基礎(chǔ)培養(yǎng)基(MEM，GibCO)，其補加了158mg/l碳酸氣鈉、2mM谷酰胺(Gibco)、100U/ml音審素-鏈審素(Gibco)、和10%胎牛血清(Gibco).將其在37iC下，在95%02/5%C02的潮濕氣氛下培養(yǎng)2-3如詳細(xì)描述(Korpi和Lttddens，1993，Lttddens和Korpi，199Sb)那樣用重組的大鼠GABAA受體進行轉(zhuǎn)染，簡單地說，對于ct、P和y亞基而言，在三聯(lián)組合中用使用位于真核生物表達栽體中的大鼠GABAA受體cDNAs進行的褲酸鹽沉淀法(Prithett，1990)對HEK293細(xì)胞進行轉(zhuǎn)染.對于最佳的受體表達而言，終濃度(pg栽體DNA/9.6c邁組織培養(yǎng)板)為otl，2;a24.8;a3,1.2;a4,10;ot5,0.8;P2,0.4;和y2S，0.3.在本文的其余部分，將該Y2S變型體縮寫為Y2.為了對被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞進行鑒定，用lMgpNI-EGFP/板對所有的亞基組合進行共轉(zhuǎn)染.4.3.電生理學(xué)在轉(zhuǎn)染后兩天，將一個包含HEK293細(xì)胞的蓋玻片放置到被安放在熒光顯微鏡(OlympusIX70)的可移動的栽物臺上并用所規(guī)定的包含(mM):130NaCl、5.4KC1、2CaCl2、2MgS04、10葡萄糖、5蔗糖、和10HEPES(游離酸)的鹽水溶液(用約35mMNaOH將其pH調(diào)至7.35)灌注的記錄室中.用其由于表達pNI-EGFP栽體而產(chǎn)生的綠色熒光來對進行了轉(zhuǎn)染的細(xì)胞進行鑒定并且用該膜片箝技術(shù)(Hamil等人，1981)的全細(xì)胞構(gòu)型對這些細(xì)胞配體介導(dǎo)的膜電流進行研究.用水平拔出器(SutterInstruments，CA，ModelP-97)用一種多級過程從硬硼硅酸鹽毛細(xì)管玻璃(0.5mm內(nèi)徑(ID)，1.5mm夕卜徑(OD)，Vitrex，ScienceProductsGmbH，Hofheim，德國)中拖拉出膜片箝移液管.當(dāng)填充包含(mM):90KC1、50KOH、2CaCl2、2MgCl2、10EGTA、3.1ATP(二鐘鹽)、0.4GTP(三鈉鹽)、和10HEPES(游離酸)的溶液(pH7.35)時，該移液管具有2-4MO的初始電阻，該移液管和外部溶液之間的接頭電位低于2.3mV并且因此被忽略.通過輕輕抽吸該移液管通?？梢垣@得〉1GO的封閉電阻.在容量増加的同時對膜破裂進行電監(jiān)測.對移液管電容、膜電容、和串聯(lián)電阻進行電子補償以獲得最小的電容系數(shù)(capacitative)瞬變，經(jīng)常使用>60%的串聯(lián)電阻補償.使用快速灌注分檔器系統(tǒng)(fastperfusionst印persyste邁)(SF-77B，PerfusionFastStep,WarnerInstruments,Inc.,Midwest,USA)對包含適宜受體亞型特異性GABAEC2o、GABAEC2。加濃度漸增的地西泮(pM):0.01、0.1、1、10、和GABAEC20加濃度漸增的ELB139(nM):0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30的溶液進行試驗.在地西泮和ELB139的情況中，對另外加入了10pMRol5-1788的所有濃度的實驗組進行試驗.在所記錄的所有細(xì)胞中，在對實驗藥物進行試驗前，通過應(yīng)用1MM唑吡坦加EABA的EC2o對該雜五聚物中y2亞基的出現(xiàn)進行監(jiān)測.用與標(biāo)準(zhǔn)個人電腦相連的腹片箝放大器(EPC-8，HEKA-Electronic，Lambrecht，德國)和pClamp8.1軟件(AxonInstruments,FosterCity，CA)來記錄細(xì)胞的響應(yīng).細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)保持電位為-40mV,在用Digidata1322a界面(AxonInstruments,FosterCity,CA)數(shù)字化前，用八-孔Bessei濾器在5或3kHz下對全細(xì)胞電流低通過濾并用計算機在至少1kHz的取樣速率下對其進行記錄.4.4結(jié)杲和討論通過將濃度漸增的藥物和適宜EC加的GABA應(yīng)用到緣熒光細(xì)胞上，用膜片箝技術(shù)的全細(xì)胞構(gòu)型對新化合物ELB139的功效、效力、和GABAA受體a亞基特應(yīng)性進行試驗.在另外還使用了10Rol5-1788的相同實驗裝置中，在相同的細(xì)胞上對該新化合物的BZ結(jié)合部位特異性進行試驗.在具有共表達的P2和y2亞基的包含al、cx3、和cx5的受體中，ELB139增強了GABA誘導(dǎo)的電流，但是其效力和效率都低于地西泮(表l).在這三種GABAA受體組合中，10pMRol5-nS8全都完全消除了ELB139的作用.在包含otl的受體中，在0.3MM下可觀察到ELB139造成的正電流調(diào)幅并且在30jiM下達到了其1.6±0,08-倍的最大值(困5A),其大約是地西泮最大作用的一半(在1pM地西泮下2.2±0.9-倍).在a5p2y2受體中，在1(iM下笫一次觀察到了ELB139的正電流調(diào)幅并且在30pM下達到了其1.4±0.06-倍的最大值，即，ELB139的功效和效力顯著低于地西泮，地西泮在10nM的刑量下加強了該電流并且在1pM下達到了其2土0.05-倍電流増強的最大激動作用(困5E).該新化合物ELB139在高于30nM的濃度下正性調(diào)控包含a2的受體中GABA-誘導(dǎo)的電流，同時在高于0.3pM的濃度下具有1.3±0.07-倍的最大功效值.相反，地西泮在低于10nM的濃度下可觀察到正電流調(diào)幅并且在1nM下達到了1.8±0.11-倍的最大刺激，與原型(prototypical)BZ地西泮相比，ELB139對包含cx2的受體表現(xiàn)出cx亞基特異性.對這種GABAA受體而言，地西泮表現(xiàn)出高功效和效力，其在低于O.lnM的濃度下笫一次觀察到正電流増幅和在lnM的濃度下表現(xiàn)出最大激動性(具有1.8-倍的增強)(圖5B，表l).相反，elb139在重組的a2P2y2gabaa受體中不能引起gaba-謙導(dǎo)的電流的激動或反相激動調(diào)節(jié).對于包含a4的受體而言，在高至lyM的濃度下，地西泮沒有表現(xiàn)出GABA誘導(dǎo)電流的顯著調(diào)幅(困5D).同樣，在所有的試驗濃度下，ELB139對該Cr電流都沒有影響.雖然ELB139在aip2Y2和(x5P2Y2受體中的效力相似，即在兩種情況中在約lnMELB139下都可觀察到顯著的激動作用，但這種藥物對包含ot1的受體的功效略微高于對a5P2y2受體的作用(1.6-倍對1.4，見表1).令人感興趣的是，elb139對oc3P2y2受體表現(xiàn)出最高的效力，在高于30nM的濃度下已經(jīng)觀察到加強作用，但是對這些受體表現(xiàn)出僅有1.3-倍電流加強的最低功效.表l:與適宜受體亞型特異性的GABAEC加一起應(yīng)用時ELB139和地西泮的ECso和加強值.星號("表示用閨確定的值.<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>4.5.結(jié)論總之，與地西泮相比，新藥￡1^139以更低的效力和功效通過82-結(jié)合部位正性地調(diào)控al、ct3、和a5p2y2GABAA受體上GABA-誘導(dǎo)的電流.但是，ELB139對包含a3的GABAA受體的選擇性為對al和ct5約50-倍.此外，與地西泮相反，ELB139對包含a2的受體沒有激動作用.該結(jié)果表明與地西泮相比，ELB139的GABAA受體亞型差異選擇性可能是其體內(nèi)活性差異的基礎(chǔ).實施例5作為亞型選擇性部分激動a3優(yōu)選化合物實例的ELB139在抑郁的嚙齒動物模型中的體內(nèi)抗抑郁活性用強迫大鼠游泳的試驗(FST)來對ELB139的作用進行檢查.包括嚴(yán)重抑郁在內(nèi)的抑郁癥是嚴(yán)重的和使人失去能力的病癥.選擇性5-羥色胺再吸收抑制刑(SSRIs)具有改善的抗抑郁治療安全性和耐受性.但是，主要在治療開始時出現(xiàn)的不利的藥物作用常常損害了其順從性.SSIRs的抗抑郁功效，特別是在嚴(yán)重抑郁的患者中的功效并不比三環(huán)抗抑郁刑的功效(約30%的患者沒有得到改善)更好(Anderson和Thomenson，1994;Blier，2001Anderson和Tomenson，1994;Burke和Preskom，1995).為此，在抑郁的治療中對新治療方法有很大的興趣.使用大約十二種抗抑郁刑動物試驗(Cryan等人，2002Cryan等人，2002).Porsolt以及其同事對用于測量對應(yīng)激的非特異性抵抗性的使用大鼠和小鼠的強迫游泳試驗進行了描述和驗證(Porsolt等人，1977)(Porsolt，2000).該強迫游泳試驗利用一種其中強迫動物游泳至幾乎完全筋疲力盡(約15分鐘)的行為方法.在開始的劇烈活動期后，嚙齒動物迅速采取典型的靜止姿勢，僅僅進行用于保持漂浮的最微小的運動(Porsolt等人，l977),已經(jīng)對該強迫游泳試驗(Porsolt試驗)的有效性以及其與抑郁的關(guān)系進行了廣泛綜述(Cryan等人，2002;WHlner，1984;Willner，19卯)并且建立了一種用于抗抑郁刑的篩選試驗，雖然不同實驗室已經(jīng)對該裝置進行了技術(shù)性的修改，但是該試驗的基本原理仍然相同.不幸地是，雖然在臨床上有效，但是在常規(guī)的強迫游泳試驗中對逸擇性5-羥色胺再吸收抑制刑(SSRIs)的探測并不可靠(Borsini和Meli，1988;Detke等人，1995;Cryan，2002).以對行為進行詳細(xì)分析為基礎(chǔ)的FST的一種變型使得可以更可靠地進行5-羥色胺能和去甲腎上腺素能抗抑郁劑的探測和鑒別(Lucki，1997，Detke等人，1995).5.1,材料和方法動物使用體重為180-220g的雄性Wistar大鼠(Shoe:Wist，DimedSchiinwaldGmbH，德國).將其每寵(45x60x25cm)5只地成組飼養(yǎng)在室溫(22土2TC)下并用170lux的照明保持一種12小時光-暗循環(huán)(在06.00點開燈).動物可以自由獲得標(biāo)準(zhǔn)顆粒狀食物(Altromin1326)和水.為了確保其能適應(yīng)該新環(huán)境，在試驗前將大鼠在各部分動物單元中飼養(yǎng)兩周.在到達時將大鼠隨機指定到各治療組.試驗在隔音、明亮的室中，在14.00至17.00點進行.化學(xué)藥品試驗化合物ELB139化學(xué)名l-(對-氣苯基)-4-哌啶-l-基-l，5-二氬-咪唑-2-嗣分子重277.75批號S306767制造商elbionAG參照化合物象西汀化學(xué)名n-甲基-y-4-(三氟甲基)苯氣基l苯丙胺分子量345.8賦形物(Vehicle)l:Tylose化學(xué)名羥乙基纖維素批號S22341743制造商MerckEurolabGmbH賦形物2:PEG300批號Lot53616433制造商MerckEurolab給藥時間表/刑量在實驗前，將ELB139(10，30mg/kg)新混懸于10。/nPEG+90y。0.S%羥乙基纖維素中.為了對該實驗操作進行驗證，包含用已經(jīng)確認(rèn)的抗抑郁劑SSRI氟西汀(10，30mg/kg)和賦形物(10WPEG+90%0.5%鞋乙基纖維素)進行處理的對照物.將所有的動物都用verum或賦形物處理三次就在其習(xí)慣期后不久(23小時)、在試驗前5和1小時，以lml/kg的應(yīng)用體積將所有的藥物口服給藥.5.2.實驗搮作在用2210的水填充至28cm深的玻璃槽(23x30cm,高40cm)內(nèi)對動物進行試驗(動物不能碰到槽的底部).不直接對該玻璃槽進行光照并且該槽的周圍閨繞著深褐色的遮陽屏陣(距離該橫20cm遠(yuǎn))以防止看見試驗者.在14:00至n:OO點之間進行實驗并且使用所述的一般方法(PorsoH等人，1979;Lucki，1997).在實驗的笫一天，將大鼠輕輕放在水中使其習(xí)慣15分鐘.在將其從水中取出后，將其放在一個位于紅外加熱器下的底部用紙巾復(fù)蓋的標(biāo)準(zhǔn)有機玻璃盒中以將其弄干.笫二天，再次將其輕輕放到該玻璃槽中并觀察5分鐘，用錄像帶錄下動物的行為，在該5分鐘后，將大鼠轉(zhuǎn)移到紅外加熱的盒子中使其變干.在實驗后，對該錄像帶進行人工分析并記錄下面行為的持續(xù)時間靜止漂浮和僅僅進行確保鼻子位于水面之上的這些活動.游泳動物表現(xiàn)出主動運動，即包括潛水在內(nèi)的在該槽中到處活動.攀登動物前爪在水中和水外強烈樸騰移動，通?？恐郾谝苿?5.3.統(tǒng)計學(xué)將數(shù)據(jù)表示為均值土S.E.M，并且每組為IO只大鼠.用單因素ANOVA進行組間比較，然后用Holm-Sidak法進行組內(nèi)比較.認(rèn)為P〈0.05的結(jié)果具有顯著差異.所有的統(tǒng)計過程都是用SigmaStat3.0版進行的.各數(shù)據(jù)如表2-4所示.5.4.結(jié)果在30mg/kg(經(jīng)口)的刑量下，ELB139對強迫游泳試驗期間靜止所花費的時間沒有影響，但是増加了游泳的持續(xù)時間，同時沒有改變攀登行為(困6).主觀的觀察表明在30mg/kg(經(jīng)口)的劑量下，在放回到其居住的籠子中后其出現(xiàn)了中等程度的活動減退.已經(jīng)確認(rèn)的抗抑郁藥氣西汀在10和30mg/kg下降低了靜止所花費的時間并增加了游泳時間，同時沒有改變攀登行為(困7).5.5.討論在我們的研究中，ELB139在強迫游泳試驗中表現(xiàn)出一定的作用.為了獲取更多的有關(guān)公認(rèn)的抗抑郁樣作用的信息，用更復(fù)雜的方法對該強迫游泳試驗期間的行為進行分析以對各類抗抑郁劑進行區(qū)分(Lopez-Rubalcava和Lucki，2000;Lucki，1997).與之前的研究結(jié)果相一致，選擇性5-羥色胺再吸收抑制刑象西汀促進了游泳行為，但是沒有增加攀登行為.ELB139對在該強迫游泳試驗中測得的參數(shù)的影響與氣西汀相似(游泳有變動同時對靜止的持續(xù)時間的影響更低)，與地昔帕明(靜止和攀登發(fā)生變化)(Rex等人，inpress)不同.因此，推測ELB139的作用可能涉及S-羥色胺能系統(tǒng).已經(jīng)提出5-羥色胺能神經(jīng)傳遞降低在抑郁的病因?qū)W中起著關(guān)鍵的作用.已經(jīng)由增強5-羥色胺能傳遞的笫三代抗抑郁劑——SSRI的臨床功效大體確定了這一點(Beique等人，2000;Blier，2001).ELB139在10和30mg/kg的劑量下都可以被良好地耐受.在試驗期間，以10或30mg/kg的劑重接受ELB139的大鼠沒有表現(xiàn)出靜止時間增加，但是在30mg/kg下可以探測到攀登時間不顯著的略微降低.這可能是由于ELB139對活動能力的作用低造成的.在將其放回到其居住的籠子中后，還看到大鼠的活動性略有降低.但是，這種攀登時間的降低與同時發(fā)生的游泳時間顯著增加一起存在，從而使得大鼠的總活動性似乎不變.因此，在該開放領(lǐng)域試驗中和不同的焦慮動物模型中，ELB139沒有對活動能力表現(xiàn)出顯著的降低(Langen，2002;Langen，2003a+b),與象西汀相反，ELB139也沒有增加大鼠的總活動性.總之，鑒于30mg/kg經(jīng)口給藥的劑量下游泳行為的顯著增加，認(rèn)為ELB139可作為抗抑郁治療的候選者.實施例6苯并二氮雜萆桔抗刑氟馬西尼對ELB139對5-輕色胺水平作用的逆轉(zhuǎn)6.1.材料和方法動物該試驗使用重200至260g的雄性Wistar大鼠(Cri:(Wl)BR，CharlesRiver，Sulzfeld，德國).將其以每組5只的數(shù)量在12小時光/暗循環(huán)(在0600h開燈)下在標(biāo)準(zhǔn)條件下飼養(yǎng)，使其自由進食食物(Pellets，ssniffM/R15，SpezialdiatGmbH，Soest/Westfalen)和水，化學(xué)藥品ELB139(l-(對-氣苯基)-4-哌啶-l-基-l，5-二氬-咪唑-2-嗣，MW277.75)由elbionAG制造.氣馬西尼(8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-48-2，5，101>-三氮雜-苯并le環(huán)戊并環(huán)庚五烯-3-甲酸乙癍)得自Tocris，由BiotrendChemikalienGmbH，K61n，德國分銷.所用的所有其它化學(xué)藥品都得自Sig邁a-AMrichChemieGmbH，德國或得自Merc&德國給藥時間表和刑量應(yīng)用途徑腹膜內(nèi)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>6.2.化合物的制備將E131-00139新混懸于90%0.5%-羥乙基纖維素和10%PEG300中從而使得各物質(zhì)和刑量達到0.5ml/100g的給藥體積.將象馬西尼注射液用生理鹽水稀釋從而達到0.5ml/100g的給藥體積，在給藥搮作之前和期間將該混懸液放置在磁力攪拌器上.將羥乙基纖維素溶解于蒸館水中.6丄實驗操作手術(shù)在實驗的前一天，將雄性大鼠用水合氣搭(:3.6。/Q，linl/100g,腹膜內(nèi)給藥)麻醉并將其放置在立體定位架上來給其植入一種微重透析引導(dǎo)套管(CMA/12，CarnegieMedicine，瑞典).切開人字點和前面點之間從前到后方向上正中間的頭皮并在頭顱上鉆一個小孔.該趨實體的坐標(biāo)是根據(jù)Paxions和Watson，(1986)(l)的困謙的紋狀體，從前卣點開始AP-+1.0mm，L=-3,0mm和離顱骨表面1.5mm.用牙科粘固粉(Sinfony(2))將該導(dǎo)入套管和錨凹螺絲固定到頭蓋骨上.在手術(shù)期間，用加熱毯將直腸溫度維持在37"C.微量透析在實驗的前一天，通過導(dǎo)入套管將微量透析探針(CMA/12，膜長度為4mm，CarnegieMedicin，瑞典)插入到紋狀體中.在實驗的當(dāng)天，用林格氏溶液(148mMNaCl，4mMKC1，2，4mMCaCl2，pH-6，0)對該探針進行灌注.其流速(lpl/邁in)使得可以每隔20分鐘在徵量小瓶中收集到20pl樣品.將這些微量小瓶在81C下儲存在分段收集器(CMA/170)中直至進行分析.使用旋轉(zhuǎn)接頭，該灌注布置使得動物可以在半球形碗中自由移動.在l小時的調(diào)節(jié)時間后，收集連續(xù)3個20-分鐘的部分以建立一種穗定的神經(jīng)遞質(zhì)釋放的基準(zhǔn)水平.其后，分別以30mg/kg的刑量給予ELB139或等體積的0.5%的tylose.繼續(xù)進行至少220分鐘的樣品收集.透析液的分析用使用電化學(xué)檢測的反相高效液相色讒(HPLC-EC)直接對透析液進行分析.用ZORBAXSB-Aq2.1mm內(nèi)徑(ID)x100mm柱(AgilentTechnologies)對樣品進行分離.向該20-分鐘部分中加入1M11%的高氯酸并將IOnl這種混合物注射到該HPLC系統(tǒng)中.流動相包含KH2P0450mMOctan-l-sulfonsSureNatriumsalz(NOS)2，2mMEDTA0.086mM2MH3P045ml甲醇(MeOH)83ml乙精10mlpH3.5該方法(5-幾色胺)在0.23ml/min的流速下運行，柱溫為381C，樣品恒溫器為8TC,在晚上，將流速降至0.1ml/min.在500mV下對兒茶酚胺類物質(zhì)進行氣化(Modd5014B微量透析池，esa).在200nA下測量Dopac，在2nA下測量多巴胺，在100nA下測量HIAA,在2nA下測量HVA，和在500pA下測量5-鞋色胺.為了對該系統(tǒng)進行校正，用5種濃度的外標(biāo)規(guī)則地進行運行DOPAC(3，4-二幾基苯乙酸)1000，S00，2S0，125，62.5nM多巴胺(3-鞋基酪胺鹽酸鹽)8，4，2，1，0.5nMHIAA(5-輕基-3-"引咮乙酸)200，100，50，25，12.5nMHVA(高香草酸)800，400，200，100，50nM5-羥色胺(5-輕基色胺-肌酸肝碟酸鹽)0.1S，0.07S,0.0375，0.01875，0.009375nM在植入該微量透析探針前和將其取出后，用包含2000nMDOPAC、40nM多巴胺、1000nMHIAA、2000nMHVA和0.8nM5-羥色胺的溶液進行回收.該探針層的回收率為5至20%.組織學(xué)在該實驗結(jié)束后，取出大鼠的腦并將其在福爾馬林(10。/。)中后固定約10天.用vibroslice(TSE)對這些腦進行切割并用toloidin藍(lán)對其進行染色以查驗探針的正確位置.統(tǒng)計學(xué)5-HT釋放的基準(zhǔn)水平表現(xiàn)出個體間差異.因此，將各動物的數(shù)據(jù)表示為百分比.將由給予所說這些物質(zhì)前的透析液獲得的數(shù)據(jù)平均，并將該均值設(shè)定為100%;相應(yīng)地計算所有個體的值.用雙因素方差分析(ANOVA)對結(jié)果進行分析，用時間和藥物作為兩個因素.用tuckey檢驗進行個體比較.P〈0.05被認(rèn)為具有顯著差異，6.5.結(jié)果與平均基準(zhǔn)水平相比，ELB139使得大鼠紋狀體中細(xì)胞外的5-羥色胺顯著增加.當(dāng)在以30mg/kg的刑量腹膜內(nèi)給予ELB139后以10mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給予象馬西尼時，細(xì)胞外5-羥色胺的增加不僅被逆轉(zhuǎn)，而且5-幾色胺水平甚至也被降低到該平均基準(zhǔn)水平之下.在該記錄期結(jié)束(3小時)時，5-鞋色胺水平又恢復(fù)至平均基準(zhǔn)水平.實施例7苯并二氮雜革拮抗劑氟馬西尼對ELB139抗精神病作用的逆轉(zhuǎn)7.1.材料和方法動物該試驗使用重168至217g的雌性Wistar大鼠(CH:(Wl)BR，CharlesRiver，Sulzfeld，德國).將其以每組5只的數(shù)量在12小時光/暗循環(huán)(在0600h開燈)下在標(biāo)準(zhǔn)條件下飼養(yǎng)，使其自由進食食物(Pellets，ssniffM/R15，Spezialdi8tGmbH，Soest/Westfalen)和水.化學(xué)藥品ELB139(l-(對-氟苯基)-4-哌啶-l-基-l，5-二氯-咪唑-2-釈，MW277.75)由elbionAG制造.象哌啶醇(4-(4-4-氯苯基卜4-羥基-1-哌啶基)-1-(4-象苯基)-l-nutanone，MW375，9)得自ratiopharmGmbH，Ulm，德國，MK-801(地佐環(huán)平，MW337.37)和象馬西尼(8_氟-5-甲基-6_氣代-5，6-二氬-4H-2，5，10b-三氮雜-苯并Ie環(huán)戊并環(huán)庚五烯-3-甲酸乙醋)得自Tocris，由BiotrendChemikalienGmbH，K61n，德國分銷.所用的所有其它化學(xué)品<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>7丄化合物的制備:將ELB139新混懸于90%0.5%-輕乙基纖維素和10%PEG300中從而使各物質(zhì)和刑量達到0.5ml/100g的給藥體積.將氟哌啶醇注射液用生理鹽水稀釋從而達到0.5ml/100g的給藥體積.將氟馬西尼和MK-801用生理鹽水稀釋從而達到0.5ml/100g的給藥體積.在給藥操作之前和期間將該混懸液放里在磁力攪拌器上.將羥乙基纖維素溶解于蒸餾水中.除在試驗前30分鐘接受象哌啶醇和在試驗前10分鐘接受MK-801的象哌啶醇大鼠外，其它試驗組在試驗前60分鐘接受氟哌啶醇、ELB139或賦形物，在試驗前20分鐘接受生理鹽水或氣馬西尼和在試驗前IO分鐘接受MK-801.7.4.實驗操作NMDA拮抗劑MK-801誘導(dǎo)的行為通常被看成精神病的大鼠模型.在腹膜內(nèi)給藥后，MK-S01在大鼠體內(nèi)誘導(dǎo)了刻板癥、活動過度和共濟失調(diào).用MotiTestApparatus(TSE，BadHomburg，德國)記錄大鼠的活動能力.試驗區(qū)城由具有保護性有機玻璃墻(20cm高)的正方形舞臺(45x45cm)所組成，大鼠在其中自由活動.用沿著該舞臺各壁底部排列的32根紅外光電管記錄其水平活動.用在地板上面12cm水平成行排列的32根紅外光電管記錄其垂直活動(直立).用計算機程序"ActiMot"(TSE，BadHomburg，德國)對下面的參數(shù)進行測量1.活動時間s2.前進的總距離mj每隔五分鐘，由實驗人員根據(jù)Andin6等人(1999)所述的方法對被分成刻板地用力嗅和其它刻板癥的刻板癥、以及共濟失調(diào)進行評分，對其評價l小時(12個時間間隔).對于各參數(shù)而言，將這12個間隔的得分相;^___<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>在實驗當(dāng)天，將雌性大鼠放到實驗室中并使其在試驗前的適宜時間接受試驗化合物、參照物質(zhì)或賦形物.在試驗前IO分鐘，將MK-801以0.2mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給藥.在該試驗開始時，將這些大鼠放到該MotiTest裝置正方形舞臺的中央，對大鼠的行為記錄一小時，其后，將各動物取出并對這些盒子仔細(xì)進行清理和干燥.7.5.統(tǒng)計學(xué)用單因素方差分析(ANOVA)對用力喚、其它刻板癥和共濟失調(diào)的結(jié)果進行分析.用tukey檢驗來進行個體的比較.用雙因素方差分析(ANOVA)(化合物x時間)來對活動性和前進總距離的結(jié)果進行分析.用Student-Newman-Keuls檢驗來進行個體的比較.認(rèn)為P〈0.05有顯著差異.7.6.結(jié)果象哌啶醇以0.5mg/kg的刑量腹膜內(nèi)給藥時顯著逆轉(zhuǎn)了MK-801誘導(dǎo)的活性的增加、前進距離的增加和用力喚(刻板癥)(困1).氟哌啶醇以0.Smg/kg的劑量給藥時略微降低了MK-801謙導(dǎo)的其它刻板癥.象馬西尼在5mg/kg的刑量下不會影響象哌啶醇的這些作用.象哌啶醇僅少量降低了MK-S01誘導(dǎo)的共濟失調(diào)，但是將氣哌啶醇和氣馬西尼聯(lián)合給藥時卻顯著逆轉(zhuǎn)了MK-801誘導(dǎo)的共濟失調(diào)(困8).ELB139的數(shù)據(jù)是由兩名不同的實驗室助理在兩個獨立試驗中獲得的(2003年11月和2004年1月).在困9以及10a和b中描述和表示了這兩個獨立的試驗和這兩個試驗的加和.在以30mg/kg的刑量經(jīng)口給藥時，ELB139顯著逆轉(zhuǎn)了不連續(xù)試驗中和當(dāng)將兩組試驗的數(shù)據(jù)被加和時的刻板地用力噢.在笫二組試驗中，ELB139的作用明顯被氣馬西尼所拮抗并且在笫一組試驗和在兩組試驗的加和中顯著被其逆轉(zhuǎn)(困9).在以30邁g/kg的刑量將ELB139經(jīng)口給藥時，在笫一組試驗中，MK-801誘導(dǎo)的其它刻板癥被輕微降低，在笫二組試驗和將兩組試驗的數(shù)據(jù)加和時其被顯著逆轉(zhuǎn).在笫一組試驗中，在5mg/kg的劑量下，氣馬西尼相當(dāng)大地放大了ELB139的這種作用，并且在第二組試驗中顯著逆轉(zhuǎn)了其這種作用，從而使得在將數(shù)據(jù)相加時沒有看到氟馬西尼對ELB139的作用有任何改變.這些有爭論的結(jié)果可能是由于在第一組試驗中"其它刻板癥"的定義不嚴(yán)密造成的(圖9).在以30mg/kg的劑量經(jīng)口給藥時，ELBi:39在笫一組試驗GO(K3年11月)中對MK-801誘導(dǎo)的共濟失調(diào)幾乎沒有影響.在笫二組試驗中(2004年1月)，這種作用更明顯，但是仍然不顯著，從而使得當(dāng)將兩組試驗加和時，僅僅看到共濟失調(diào)略微降低.在氟馬西尼以5mg/kg的刑量腹膜內(nèi)給藥時，其逆轉(zhuǎn)了ELB139對共濟失調(diào)作用的降低，當(dāng)將這兩組試驗的數(shù)據(jù)加和時，象馬西尼的逆轉(zhuǎn)作用微小(困9).以活動性和前進距離的形式記錄MK-801-誘導(dǎo)的活動過度并以5-分鐘的時間間隔對其進行描述.當(dāng)就整個時間曲線而言時，ELB139以30mg/kg的劑量經(jīng)口給藥時，其在笫二組試驗中明顯降低了MK-801誘導(dǎo)的活動性，在笫一組試驗中和當(dāng)將這兩組試驗的數(shù)據(jù)加和顯著降低了這種活動性(雙因素ANOVA，困10a).在兩組試驗中和在將兩組試驗加和時，在氣馬西尼以5mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給葯時，其顯著逆轉(zhuǎn)了ELB139對活動性的影響(困10a).當(dāng)考慮整個時間曲線時，在兩組試驗和兩組試驗的加和中，ELB139顯著降低了MK-801誘導(dǎo)的前進距離的增加(雙因素ANOVA，圖10a).在所有的試驗中和當(dāng)將兩組試驗的數(shù)據(jù)加和時，氣馬西尼都顯著逆轉(zhuǎn)了這種作用(圖10a).當(dāng)考慮單個時間點時，在前半個小時中，ELB139對活動性和前進距離的作用更明顯(圖10b).參考資料Abi-SaabWM，D，SouzaDC，MoghaddamB，和KrystalJH(1998).精神分裂癥的NMDA拮抗刑(anatgonist)模型前景和困難.Pharmacopsychiatry31Suppl2:104109.AmericanPsychiatricAssociation(1994).精神障礙的診斷和統(tǒng)計手冊，笫4版.AmericanPsychiatricPress,Washington,DC.AndersonIM，TomensonBM.選擇性5-鞋色胺再吸收抑制劑在抑郁中的功效:三環(huán)抗抑郁劑研究的meta-分析.JPsychopharmacol1994;4:238-249Andin6P，WidermarkN，AxelssonR，NybergG，OlofssonU，MartenssonE，SandbergM(1999).作為公認(rèn)得精神病大鼠模型的MK-801-謙導(dǎo)的行為的特性.JPharmacolExpTher290:1393-1408.Arnold，SE(l999).精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育異常從神經(jīng)病理學(xué)方面透視.DevPsychopatholll:439-56.AtackJR(2003》作用于GABA(A)受體苯并二氮雜萆結(jié)合部位的Anxioselective化合物.CurrDrugTargetCNSNeurolDisord2:213-232.BailerJ，Thurm-Mussgayl，ReyER(1999).精神分裂癥.In:H.Reinecker(Hrsg.)，F(xiàn)allbuchderklinischenPsychologie，kap20，G8ttingen:Hogrefe-Verlag:343-66.BeiqueJ，BlierP，DebomielG.5-鞋色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑文拉法辛持續(xù)給藥的作用I.大鼠的體內(nèi)電生理學(xué)研究.Neuropharmacology2000j39:1800-1812Benavides，J.，Peny，B"Durand，A.，Arbilla，S.，和Scatton，B.(1992).中樞co(苯并二氮雜萆)部位配體在抑制[3H象馬西尼在大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的結(jié)合方面區(qū)域選擇性的體內(nèi)和體外比較.JPharmacolExpTher263,884-896.Benes，F(xiàn)M(1993).精神分裂癥研究中腦結(jié)構(gòu)成像和組織病理學(xué)調(diào)查200710169458.X說明書第41/47頁結(jié)果間的關(guān)系.HarvRevPsychiatry1:100-109.BlierP.快速開始的抗抑郁治療策略的藥理學(xué).JClinPsychiat2001;62Suppl15:12-17AtackJR(2003).作用于GABA(A)受體苯并二氮雜萆結(jié)合部位的Anxioselective化合物.CurrDrugTargetCNSNeurolDisord2:213-232.BorsiniF，MeliA.強迫游泳試驗是否是用于揭示抗抑郁刑活性的適宜模型Psychopharmacology1988;94:147-60CapuanoB，CrosbyIT，LloydEJ(2002),精神分裂癥起源，受體學(xué)和當(dāng)前的治療學(xué).CurrMedChem9:521-48.ChambersMS,CollinsIJ，GoodacreSC，HallettDJ，JonesP，KeownLE，MaxeyRJ，StreetLJ(14,09.2001).W02001044249.用于治療例如焦慮、神經(jīng)官能癥、大笑、偏頭痛、抑郁、精神障礙、神經(jīng)變性疼痛、嘔吐或進食病癥的作為GABAA受體配體的新三唑并-嘧啶化合物.CostaEandGuidottiA(1996).進行試驗的苯并二氮雜萆類物質(zhì)其機能恢復(fù)的研究策略.TrendsPharmacolSci17:192-200.CrestaniF，MartinJR，MohlerH，RudolphU(2000).安眠藥唑吡坦的體內(nèi)作用機理.BrJPharmacol131:1251-1254.CryanJF，MarkouA，Luckil.用嚙齒動物進行的抗抑郁活性評估最新進展和未來的需要.TrendsPharmacolSel2002;23:238-245DavidsonGC，NealeJM(1988)KlinischePsychologie，Kap.l4，Mtinchen:PsychologischeVerlagsUnion:429-74.Dawson，GR(23.01.1998)。WO9937370.用于治療例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的產(chǎn)品.DDGeV=DeutscheDystoniegesdlschafteVDelgadoP，MorenoF(1999).抗抑郁刑和大腦.IntClinPsych叩harmacol14增刊1:S9-S16.De汰eMJ，RickelsM，LuckiI.大鼠強迫游泳試驗中5-羥色胺能和去甲腎上腺素能抗抑郁劑所產(chǎn)生的主動行為的差異.Psychopharmacology1995;121:66-72DresserD，MunchauA，BhatiaKP，QuinnNP，BigalkeH(2002).抗體誘導(dǎo)的肉毒桿菌毒素療法的不足能否通過增加肉毒桿菌毒素劑量來進行克服？Euxneuron47:118-21.DubinskyB，VaidyaAH，RosenthalDI，HochmanC，CrookeJJ，DeLucaS，DeVineA，Cheo誦lsaacsCT，CarterAR，JordanAD，ReitzAB，ShankRP(2002).5-乙氧基甲基-7-氣-3-氧代-l，2，3，5-四氫苯并[4，5咪唑并l，2a吡啶-4-N-(2-氟苯基)甲醜胺(RWJ-51204)，一種新型非苯并二氮雜萆抗焦慮刑.jPharmacolExpTher303:777-790.FahnS(1987).張力障礙的系統(tǒng)療法.CanJNeuro)Sci14:528-32.FredowG，LoscherW(1991).在突發(fā)性張力障礙的新突變型倉鼠模型中對GABA能神經(jīng)傳遞進行藥物控制的影響.EurJPharmacol192:207-219.FriedmanJ，StandaertDG(2001).張力陣礙以及其病癥.NeurolClin19:681-705.GaoB，F(xiàn)ritschyJM，BenkeD，MohlerH(1993).GABAa曙受體巫型的神經(jīng)元特異性表達al-和a3-亞基與5-鞋色胺能和GABA能神經(jīng)元的差別締合.Neuroscience54:881-892.GerlachJ(2002).生活并不容易...Psych叩harmacology162:1-2.GernertM，BennayM，F(xiàn)edrowitzM，RehdersJH，RichterA(2002),自發(fā)性張力障礙動物模型中基底神經(jīng)節(jié)輸出神經(jīng)元放電模式的變化.JNeurosci22:7244-53.GoodacreSC，HallettDJ，StreetLJ(07.02.2002).WO2002010170.用作用于治療例如焦慮、驚厥、恐慌癥、社交恐怖癥、強迫癥、焦慮、偏頭痛和精神分裂癥的GABA受體配體的新型咪唑并吡嗪衍生物.GraeffFG，GuimaraesFS，DeAndradeTG，DeakinJFW(1996).5-HT在應(yīng)激、焦慮和抑都中的作用.PharmacolBiochemBehav54:129-141.GreeneP(1992).用于治療張力陣礙的巴氯芬.ClinNeuropharmaco115:276-88.GuyonA，LaurentS，Paupardin-TritschD，RossierJ，EugeneD(1999).大鼠黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元中GABAA受體電導(dǎo)水平的增加.JPhysiol516:719-737.HamannM，RichterA(2002).突發(fā)性張力陣礙的遣傳學(xué)動物模型中紋狀體注射GABAA受體激動劑和拮抗劑的作用.EurJPharmacol443:59-70.Hamill，O.P.，Marty，A.，Neher，E.，Sakma叫B.，和Sigworth，F(xiàn).J.(1981).用于由細(xì)胞和不含細(xì)胞的膜片進行高分辦電流記錄的改良的膜片箝技術(shù).PffflgersArch391，85-100.HerreroMT，BarciaC，NavarroJM(2002).丘腦和基底神經(jīng)節(jié)的功能解剖學(xué).ChildsNervSyst18:386-404.Hevers，W.，和Liiddens，H.(1998).GABAA受體的多祥性.GABAa通道亞型的藥理學(xué)和電生理學(xué)性質(zhì).MolNeurobiol18,35-86.HsiungGY，DasSK，RanawayaR，LafontaineAL，Suchowersky0(2002).在10-年內(nèi)，肉毒桿菌毒素A在各種運動失調(diào)治療中的長期功效.MovDisord17:1288-93.JentschJD，RothRH(1999).苯環(huán)利定的神經(jīng)精神藥理學(xué)從NMDA受體機能減退到精神分裂癥的多巴胺假說.NeuroPsychopharmacology20:201-25.JonesN，KingSM，DuxonMS(2002).不穩(wěn)定的高架暴露十字迷宮(elevatedexposedplus-maze)---種大鼠嚴(yán)重焦慮的行為模型預(yù)測效度的另一種證據(jù)氟西汀和利眠寧的作用差異.BehavPharmacol13:525-535.KawataY，OkadaM，MurakamiT，KamataA，ZhuG，KanekoS(2001).卡馬西平對海馬基底、Ca(2+)-和K(+)-引起的5-羥色胺釋放的作用的藥理學(xué)差異.BrJPharmacol133:557-567.KleinC，OzeiiusLJ(2002).張力障礙臨床特征，遺傳學(xué)，和治療.Cur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抗刑活性的新型抗精神病藥.JPharmacolExpTher275:101-13.權(quán)利要求1.式(I)的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮在制備用來治療或預(yù)防包括運動失調(diào)在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物中的用途，id="icf0001"file="A2007101694580002C1.gif"wi="94"he="36"top="42"left="57"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X是氫、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、或鹵素殘基，R1和R2彼此獨立地是C1-4-烷基、C3-10環(huán)烷基或C3-10雜烷基殘基，或者R1和R2一起是C2-6亞烷基殘基，其中-CH2-基團任選地被氧、氮或硫代替，n是0或1，和m是0或1至5的基數(shù)。2.攜帶cx3亞基的苯并二氮雜革受體的亞型選擇性激動刑但是不作用于攜帶GABAa受體的oc2或cx4亞基的受體的物質(zhì)在制備用于治療或預(yù)防包括運動失調(diào)在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物中的用途.3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所說的物質(zhì)以高親合力部分激動攜帶oc3的受體，并且此外，以低親合力部分激動攜帶ocl和/或oc5的受體.4.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的用途，其中施用有效重的1-(4-氦苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-嗣.5.如權(quán)利要求l、2或3所述的用途，其中所說的式(I)的化合物被胃腸外或口服給藥.6.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的用途，其中所說的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是主要與基底神經(jīng)節(jié)的機能陣礙有關(guān)的運動失調(diào).7.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所說的運動失調(diào)是張力陣礙的不同亞型.8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所說的張力陣礙的不同亞型是病灶性張力陣礙、多病灶性或分節(jié)性張力陣礙、扭轉(zhuǎn)性張力陣礙、大腦半球、泛化性和遲發(fā)性張力障礙，病灶性張力陣礙包括宮頸張力陣礙、瞼痙攣、四肢張力陣礙、口下頜張力陣礙和痙攣性發(fā)音困難以及突發(fā)性張力陣礙.全文摘要本發(fā)明涉及在4-位上包含被二取代的胺基團的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮用于治療或預(yù)防包括抑郁、焦慮、運動失調(diào)，并且尤其是張力障礙、和精神障礙，并且尤其是精神分裂癥和與其它精神病癥有關(guān)的精神病在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的應(yīng)用。文檔編號A61K31/4164GK101254189SQ200710169458公開日2008年9月3日申請日期2004年6月28日優(yōu)先權(quán)日2003年7月11日發(fā)明者B·朗根,C·倫德費爾德特,H·呂登斯,H·拉伯,R·多斯特申請人:埃爾比昂股份公司