專利名稱：：前列腺素E₁的乳化組成物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及乳化組成物，尤其涉及包括前列腺素E"PGE,)的乳化組成物。
背景技術(shù)：
：前列腺素為類似激素的物質(zhì)，其參與廣范圍的身體功能諸如平滑肌的收縮及松弛、血管的擴(kuò)張及縮緊、血壓的控制、血小板凝集的抑制以及發(fā)炎的調(diào)節(jié)。因此前列腺素已被開發(fā)作為治療高血壓、血栓、氣喘以及胃腸道潰瘍，懷孕動物的催產(chǎn)及墮胎，以及預(yù)防動脈粥狀硬化的藥劑或治療性化合物。已有許多改善與前列腺素乳液安定性改善或前列腺素乳液之治療功能相關(guān)之其它性質(zhì)改善。日本專利公告JP59141518揭示能延長前列腺素A!(即ProstaglandinApPGAD的活體內(nèi)半衰期的前列腺素脂肪乳化。美國專利第4,684.633號揭示當(dāng)將前列腺素納入油/水型乳化時，這些化合物不僅被穩(wěn)定化而且適于靜脈內(nèi)給予，以及揭示以不含磷脂酰基乙醇胺的磷脂作為乳化劑可進(jìn)一步提升前列腺素的穩(wěn)定性。該專利記載一種前列腺素乳化組合物，其進(jìn)一步含有選自聚垸二醇、聚氧化烯共聚物、氫化蓖麻子油-聚氧化烯衍生物及蓖麻子油-聚氧化烯衍生物、明膠及羥乙基-淀粉所成群組中的非離子界面活性劑，且相對于組合物中1重量份前列腺素，該界面活性劑的比例為0.1至5重量份。不過，該美國專利所提供的實施例無一使用非離子界面活劑作為乳化劑。日本專利公告JP4069340號揭示一種穩(wěn)定化的透明PGE,油性乳化，其中使用高純度芝麻油取代大豆油。日本專利公告JP433833號揭示一種PGEJ旨肪乳化，其包括作為油基劑的芝麻油以及作為乳化劑的磷脂，該乳液不含高碳脂肪酸。日本專利公告JP11279082揭示一種注射用脂肪乳液，其包括與聚乙二醇結(jié)合的磷脂、卵磷脂及脂肪油，以增進(jìn)PGE,在血液中的循環(huán)時間。依照該具體實施例，使用卵磷脂，即純度70%的磷脂?；憠A，來增進(jìn)循環(huán)時間；不過，具有較高純度的二棕櫚?；字；憠A(Dipalmitoy1Phosphatidylcholine，DPPC)無法提供該增進(jìn)。所以仍需要提供一種可維持相當(dāng)長時間的良好貯存穩(wěn)定性的PGE!乳化組成物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種具有改良貯存穩(wěn)定性的PGE,乳化組成物。本發(fā)明的一實施方式涉及具延長貯存穩(wěn)定性的包括PGE,的乳化組成物，其中該組成物包括非提供質(zhì)子的界面活性劑，以作為輔助乳化劑。根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，乳化組成物包括有效量的PGE。為該乳化組成物重量的約1%至約30%(%重量/重量；n/。(w/w))的醫(yī)藥可接受油、為該油基劑重量的約1%至約30%(w/w)的高純度磷脂、為該油基劑重量的約1.6。/。至約40。/。(w/w)的非提供質(zhì)子的界面活性齊!j，以及該乳化組成物的余量為水。本發(fā)明的另一實施方式涉及增進(jìn)乳化組成物中PGE,的安定性的方法，其包括將有效量的PGE^醫(yī)藥上可接受的油、乳化劑以及為醫(yī)藥上可接受油重量的約1.6%至約40。/。(w/w)的非提供質(zhì)子的界面活性劑混合在一起。本發(fā)明的另一實施方式涉及治療病患PGE,相關(guān)疾病或失調(diào)的方法，其包括將治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的任一具體實施例的乳化組成物給予病患。在下文的說明中將部分提出本發(fā)明的其它實施方式與優(yōu)點(diǎn)，而且從該說明中將了解本發(fā)明其中一部分，或者通過實施本發(fā)明亦可習(xí)得。通過隨附的權(quán)利要求中特別列出的組件與組合將可了解且達(dá)成本發(fā)明的實施方式與優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)該了解的是，上文的概要說明以及下文的詳細(xì)說明都僅供作例示與解釋，其并未限制本文所主張的發(fā)明。具體實施例方式在已有技術(shù)及整篇說明書中引用或述及各種刊物、文章及專利，這些參考文獻(xiàn)的各個全文以引用方式納入本文。本說明書所包括的文件、行動、材料、裝置、物品或類似物的討論是為了提供本發(fā)明的內(nèi)涵。這些討論非承認(rèn)任何或所有這些事項，相對于所揭示或請求的任何發(fā)明，構(gòu)成其已有技術(shù)的一部分。除非另外界定，本文所用的所有技術(shù)及科學(xué)術(shù)語具有與所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員所通常了解的意義。在本申請案中，某些術(shù)語常被使用，其具有說明書所規(guī)定的意義。必須注意在本文及隨附的權(quán)利要求中，除非內(nèi)文清楚規(guī)定，單數(shù)形式「一」及「該」皆包括復(fù)數(shù)形。本發(fā)明的一實施方式針對一種包括PGE,的乳化組成物，其具有延長貯存安定性。該乳化組成物特別包括非提供質(zhì)子的界面活性劑以作為輔助乳化劑。根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，使用一種或以上非提供質(zhì)子的界面活性劑來安定化油滴及維持油滴的尺寸分布。所以本發(fā)明是關(guān)于包括PGEi的乳化組成物，其與已有技術(shù)相較具有相當(dāng)高的貯存安定性，其可提供相當(dāng)大量保留在該乳化組成物或乳化中的PGEp且在長時間貯存期間(諸如1星期或超過1個月)不會發(fā)生降解。本文中所用的術(shù)語「貯存安定性」指乳化組成物可維持實質(zhì)上相同的物理形態(tài)，且保有原有PGE,大于80。/。的含量。在本發(fā)明的特定具體實施例中，該乳化組成物的貯存壽命當(dāng)貯存在約4t時超過約24個月，當(dāng)貯存在約l(TC時超過約15個月，與此相比較，公知組成物的貯存壽命分別只有約15個月及約9個月。再者，根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，該乳化組成物貯存在約4(TC的貯存壽命超過1個星期。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，乳化組成物提供有效量的PGE,，為該乳化組合物重量的約"/。至約30。/。(w/w)的醫(yī)藥可接受油以作為油基劑，為該油基劑重量的約1%至約30y。(w/w)的磷脂，為該油基劑重量的約1.6%至約40M(w/w)的非提供質(zhì)子的界面活性劑，以及該組合物的余量為水。本文所用的術(shù)語「有效量」意指乳化組成物所包括的PGE,的量，當(dāng)該乳化組成物給予至病患(subject)時，其能提供病患治療有效量的PGE。本文所用的術(shù)語「治療有效量」意指在病患的組織系統(tǒng)中，或在研究者、獸醫(yī)、治療醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師所研究的對象中能引起生物反應(yīng)或藥效反應(yīng)的PGE,的量。生物或藥效反應(yīng)包括在臨床上可觀察到的源自治療PGE,相關(guān)性疾病或失調(diào)的效益。在本發(fā)明的一具體實施例中，當(dāng)治療有效量的PGE,給予至病患時，會除去與PGE,相關(guān)的現(xiàn)存疾病或失調(diào)。在本發(fā)明的另一具體實施例中，治療有效量的PGE,在發(fā)生疾病或失調(diào)之前或之后，使與PGEi相關(guān)的疾病或失調(diào)減少至比在未接受治療有效量的PGEi的病患中所觀察到者低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的程度。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員公認(rèn)乳化組成物中所包括的PGEi的「有效量」可視該乳化組成物中其它成份的存在、乳化組成物的劑量范圍、該乳化組成物的給予模式、所用特定PGE,的特征等因素而定。可進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)步驟，以評估PGEJ合予至病患的作用，因此允許所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員決定該乳化組成物所包括的PGE!的有效量。在本發(fā)明中，PGE,有效量可為每l毫升(mL)PGE!乳化組成物中，例如，約0.1微克(jig)至約100jxg，約0.5嗎至約50[ig，或約l嗎至約IO嗎的量。在本發(fā)明的一具體實施例中，PGEi的有效量分別為該乳化組成物的體積或重量的約5jig/mL(w/v)或約0.0005%(w/w)。不過，在PGE,乳化組成物中可包括的PGEi的有效量不限于所例示的量。在本文中所用的術(shù)語「病患」系指接受治療、觀察或研究的對象動物，較佳為哺乳動物。病患的例子可為人類、家畜(食用牛、乳牛、羊、家禽、豬等)；或?qū)櫸?狗、貓、馬等)。在本文中所用的術(shù)語「前列腺素E"PGEO」包括式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)根據(jù)本發(fā)明，可使用任何醫(yī)藥上可接受的油作為油基劑，其包括動物脂質(zhì)、植物油及合成油，例如大豆油、棉子油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油、向日葵油、魚油及任何三酸甘油脂。本文中所用的「三酸甘油脂」包括天然或合成脂質(zhì)或酯，其中甘油的三個羥基的各個以脂肪酸修飾。這些脂肪酸可為相同種類或不同種類。這些脂肪酸可為飽和或不飽和。各脂肪酸的鏈長可具有各種長度，例如約6至26個碳原子。在本發(fā)明的具體實施例中，油基劑為中鏈三酸甘油脂(MediumChainTriglyceride,MCT)油。本文中所用的術(shù)語「中鏈三酸甘油脂(MCT)」指含1個或多個具約6至約14個碳原子長度的中鏈脂肪酸的三酸甘油脂或其混合物。舉一例，MCT為三酸甘油脂的混合物，其主要含有不少于約95%的具8及10個碳原子的飽和脂肪酸，諸如辛酸及癸酸。更特定而言，MCT為主要含有不低于約95。/。(w/w)的辛酸及癸酸的三酸甘油脂的混合物，諸如得自德國LipoidGmBH的LIPOIDMCT⑧或得自日本NOF公司的Panacet810(JPE)。另舉一例，MCT為飽和椰子油及棕櫚仁油衍生物，即辛酸及癸酸等脂肪酸與甘油或丙二醇的酯的混合物，諸如得自CondeaChemieGmbH公司(德國Witten)的Miglyo產(chǎn)天然油。根據(jù)本發(fā)明，將作為乳化劑的高純度磷脂加入組合物中，該磷脂可為含磷的任何脂質(zhì)分子。本文中所用的「磷脂」包括一類由甘油或鞘胺醇骨架與一個或二個脂肪酸鏈組成的分子，且?guī)ж?fù)電的磷酸根基附接于骨架的碳上，其中該帶負(fù)電的磷酸根基通常附接于含氮的頭基諸如膽堿或肌醇上。本文中所使用的「高純度磷脂」可為制劑中含約95。/。(w/w)或以上純磷脂的任何磷脂制劑或者具有95。/。(w/w)或以上純度的任何磷脂制劑。雖然公知的PGE,乳化成合物常使用磷脂制劑，這些制劑具有較低純度，如70%(w/w)的層級。根據(jù)本發(fā)明，本文所用的磷脂為具高純度的磷脂。本發(fā)明可使用的磷脂的例子包括，但不限于，磷脂?；字?、甘油磷脂及鞘磷脂。該磷脂?；字睦影ㄟx自氫化卵磷脂?；憠A(HydrogenatedEggPhosphatidylcholine,HEPC)、氫化大豆磷脂?；憠A(HydrogenatedSoyPhosphatidylcholine，HSPC)、二棕櫚?；字；憠A(dipalmitoylphosphatidylcholine,DPPC)及二硬脂?；字；憠A(DistearoylPhosphatidylcholine,DSPC)、二花生酰基磷脂?；憠A(diarachidoylPhosphatidylcholine)、二肉宣蔻?；字；憠A(DimyristoylPhosphatidylcholine,DMPC)、卵磷脂酰基膽堿(EggPhosphatidylcholine,EPC)及大豆磷脂?；憠A(SoyPhosphatidylcholine,SPC)、油?；貦磅；字；憠A(oleoylpalmitoylphosphatidylcholine)、二油?；字；憠A(DioleoylPhosphatidylcholine,DOPC)、二(順十八-6-烯?；?磷脂?；憠A(dipetroselinoylphosphatidylcholine)、棕櫚?；从王；字；憠A(palmitoylelaidoylphosphatidylcholine)、棕櫚?；王；字；憠A(palmitoyloleoylphosphatidylcholine)、二月桂?；自轮减；碌A(Dilauroylphosphatidylcholine,DLPC)、二(i"^一?；?磷脂酰基膽堿(diundecanoylphosphatidylcholine)、二(十二酰基)磷脂?；憠A(didecanoylphosphatidylcholine)及二壬?；字；憠A(dinonanoylphosphatidylcholine)所組成群組中的磷脂?；憠A。根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，使用非提供質(zhì)子的界面活性劑作為組成物中的輔助乳化劑。在本文中所用的術(shù)語「非提供質(zhì)子的界面活性劑」指當(dāng)含表面活性分子或界面活性劑的水性組合物的pH為約4至約8時，不提供任何質(zhì)子或每IOO摩爾表面活性分子或界面活性劑提供不超過1摩爾質(zhì)子(l摩爾％質(zhì)子)的表面活性分子或界面活性劑。根據(jù)本發(fā)明的具體實施例，該非提供質(zhì)子的界面活性劑可為非離子界面活性劑、陽離子界面活性劑或兩性離子(zwitterionic,又稱為amphoteric)界面活性劑。該界面活性劑通常為含有疏水基(「尾基」)及親水基(「頭基」)的兩性有機(jī)化合物。該非離子界面活性劑在其頭部不具形式上的帶電荷基團(tuán)。該陽離子界面活性劑在其頭部攜帶凈正電荷。兩性離子界面活性劑為整體電中性，但在不同的原子上攜帶形式上的正電荷及負(fù)電荷。該非提供質(zhì)子的界面活性劑的例子包括泊洛沙姆(poloxamer)，諸如商品名為Pluronic⑧的聚烷二醇(例如平均分子量為約1,000道爾頓至約20,000道爾頓，較佳約4,000道爾頓至約6,000道爾頓的聚乙二醇)；聚烯烴基共聚物(例如平均分子量為約1,000道爾頓至約20,000道爾頓，較佳約6,000道爾頓至約10,000道爾頓的聚氧乙烯基-聚氧丙烯基共聚物)；蓖麻子油-聚氧化烯衍生物諸如商品名為Cremopho,者，例如，polyoxyl35蓖麻子油(Cremophor^L)、polyoxyl40氫化蓖麻子油及polyoxyl60氫化蓖麻子油；聚氧化烯山梨醇酐酯(例如聚氧化乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(polysorbate20)、聚氧化乙烯山梨醇酐單棕櫚酸酯(polysorbate40)、聚氧化乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯(polysorbate60)、聚氧化乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯(polysorbate65)、聚氧化乙烯山梨醇酐單油酸酯(polysorbate80)，諸如商品名為Tweer^者；或12-羥基硬脂酸的聚氧化烯(15)酯(聚乙二醇66012-羥基硬脂酸酯)(Sdutol⑧HS15)，或維生素E的衍生物諸如d-a-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(d-alpha-tocopherylpolyethyleneglycol1000succinate，TPGS);或該陽離子性界面活性劑諸如十二基三甲基銨溴化物；或該兩性離子界面活性劑諸如3-(N，N-二甲基棕櫚基銨)丙烷磺酸鹽。在本發(fā)明的特定具體實施例中，該非提供質(zhì)子的界面活性劑選自以下的群組聚氧化乙烯山梨醇酐單油酸酯(polysorbate80)、polyoxyl35蓖麻子油(Cremophor⑧EL)、d-a-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酉旨(TPGS)、及12-羥基硬脂酸的聚氧化乙烯(15)酯(聚乙二醇66012-羥基硬脂酸酯)(SolutofHS15)。在本發(fā)明的另一實施例中，該非提供質(zhì)子的界面活性劑為經(jīng)聚乙二醇衍化的磷脂，其含有分子量為約500至約10,000道爾頓的聚乙二醇，諸如1，2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酰乙醇胺-^[甲氧基(聚乙二醇)-2000](08￡-111￡02000)。通常而言，過量的界面活性劑或乳化劑會導(dǎo)致微胞(micdles)的形成，即分散在液體膠體中的界面活性劑分子的聚集體。在包括PGE,的乳化組成物中，微胞的形成將使PGEi在水中的暴露增加，然后引發(fā)PGE,降解，所以應(yīng)予避免或最小化。所以，在本發(fā)明中，乳化組成物中非提供質(zhì)子的界面活性劑的量應(yīng)超過油基劑重量的約1.6%，但不超過約40%(w/w)，諸如約1.6%至約40%(w/w)，較佳為約2%至約15%。此外，乳化組成物亦可包括適當(dāng)量的等滲調(diào)節(jié)或穩(wěn)定化乳液用的等滲調(diào)節(jié)劑。舉例來說，可將等滲調(diào)節(jié)劑諸如甘油、糖類或鹽類以約0.05%至約10。/。(w/w)的比例加至組成物中。該乳化組成物可具有其它添加劑而不受本文所述的化合物限制。在本發(fā)明的一特定實施例，乳化組成物包括為該乳化組成物重量的約0.0005%(w/w)的PGE"為該乳化組成物重量的約15%(w/w)的MCT油以作為油基劑、為該油基劑重量的約18y。(w/w)的高純度EPC、為該油基劑重量的約2.4。/。(w/w)的聚氧化乙烯山梨醇酐酯80(polysorbate80)，以及該乳化組成物的余量為水。在本發(fā)明的另一特定實施例中，乳化組成物包括為該乳化組成物重量的約0.0005%(w/w)的PGE卜為該乳化組成物重量的約10%(w/w)的MCT油以作為油基劑、為該油基劑重量的約18M(w/w)的高純度EPC、為該油基劑重量的約2.4n/。(w/w)的DSPE-mPEG2000，以及該乳化組成物的余量為水。本發(fā)明的另一一般實施方式關(guān)于改善在乳化組成物中PGEi的安定性的方法。該方法包括將有效量的PGE卜醫(yī)藥上可接受的油、及為醫(yī)藥上可接受油重量的約1.6%至約40%(^/)的非提供質(zhì)子的界面活性劑混合在一起。在乳化組成物中亦可加入及混入另外的成分，諸如高純度磷脂、水、安定劑及等滲調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的一具體實施例，乳化組成物通過包括將有效量的PGE^為該乳化組成物重量的約1%至約30%(w/w)的醫(yī)藥可接受油、為該油基劑重量的約1%至約30%(w/w)的高純度磷脂、為該油基劑重量的約1.6%至約40%(w/w)的非提供質(zhì)子之界面活性劑，以及適量的水。根據(jù)本發(fā)明的具體實施例的乳化組成物可參照本揭示內(nèi)容通過本技術(shù)常用的任何標(biāo)準(zhǔn)方法制備。在本發(fā)明的一具體實施例中，將預(yù)定量的PGE"—種高純度磷脂)及非提供質(zhì)子之界面活性劑，以及欲所加的一種或多種添加劑，與所需量的油基劑混合，形成溶液。將適當(dāng)量的水加至該溶液中。該混合物通過機(jī)械式均質(zhì)器諸如加壓噴射型均質(zhì)器或超音波震蕩器乳化，得到含PGE,的均質(zhì)化、極細(xì)脂肪乳液。本發(fā)明的具體實施例進(jìn)一步涉及使用根據(jù)本發(fā)明的具體實施例的乳化組成物治療PGE,相關(guān)性疾病或失調(diào)的方法。該方法包括將根據(jù)本發(fā)明的任一具體實施例的乳化組成物以治療有效量給予至病患，以治療PGE,-相關(guān)性疾病或失調(diào)。該治療有效量的乳化組成物可除去、阻斷、預(yù)防、延遲、緩和或減輕病患的疾病或失調(diào)。可將根據(jù)本發(fā)明的具體實施例的乳成組合物給予至病患，為用于前列腺素通常給予的目的。該乳化組成物可通過注射或輸注給予至靜脈(靜脈內(nèi)，IV)、肌肉(肌肉內(nèi)，IM)或皮膚的下(皮下，SC)。此外，在本發(fā)明中亦可使用經(jīng)皮、經(jīng)鼻(吸入)或經(jīng)口給予。該乳化組成物亦可經(jīng)由暫時性或永久性插入中央靜脈、體腔、膀胱或骨盆的導(dǎo)管或口給予。就非限定例而言，可將根據(jù)本發(fā)明具體實施例的乳化組成物通過持續(xù)靜脈輸注，以約0.02ng至約5ngPGEt及其它治療劑/公斤體重/分鐘的速率給予至病患。再者，在另一舉例，可將根據(jù)本發(fā)明的具體實施例的乳化組成物通過注射給予至病患。在本發(fā)明具體實施例中，組合物中的PGEt的聯(lián)合給予可在給予本發(fā)明的乳化組成物的同時、之前或之后給予其它治療劑。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員在參照本揭示內(nèi)容下，可依據(jù)待治療病患的失調(diào)或疾病及狀況，毫無困難地決定給予本發(fā)明特定藥物及化合物的適當(dāng)時機(jī)、順序及劑量?，F(xiàn)參照以下特定的非限定性實施例，更詳細(xì)地說明本發(fā)明。實施例1包括PGE!及聚氧化乙烯山梨醇酐酯80(Polysorbate80)的乳化組合物TLC01的制備在本實施例中制備包括式(I)的PGE,及非提供質(zhì)子之界面活性劑、聚氧化乙烯山梨醇酐酯80的乳化組成物。亦可使用類似此實施例的方法以制備包括任何其它PGEi及非提供質(zhì)子的界面活性劑的乳化組成物。式(I)的PGE,及其它化學(xué)品購自Sigma公司(USA)。聚氧化乙烯山梨醇酐酯80購自Sigma公司(USA)、NOF公司(日本)或帝國化學(xué)工業(yè)公司(ImperialChemicalIndustriesPLC)(英國，倫敦)。MCT油(三酸甘油酯的混合物，其甘油酯結(jié)構(gòu)上的脂肪酸，主要含有不少于約95%的辛酸及癸酸)，諸如購自LipoidGmbH公司(德國)的LIPOIDMCT⑧或購自NOF公司(日本)的Panacet81(f。卵磷脂?；憠A(EPC)(純度95~100%及純度8085%)系購自Avanti公司(USA)、NOF公司(日本)、或LipoidGmbH公司(德國)。繼而將含有0.9g的EPC(純度95~100%)、500嗎的PGE卜5g的純化MCT油、2.21g的甘油及0.12g的聚氧化乙烯山梨醇酐酯80的組合物與91.77g的注射用蒸餾水(WaterforInjection,WFI)混合。將該混合物用超音波震蕩器(Sonicator3000，由美國紐約州Farmingdale市的Misonix公司制造)均質(zhì)化。得到含有PGE,的均質(zhì)化、微細(xì)分散的脂肪乳液。該乳液粒子大小通過激光粒子分析儀測定。該乳液小滴具有小于約0.5pm的尺寸。實施例2包括PGE,及非提供質(zhì)子的界面活性劑的乳化組合物的制備使用類似于實施例1中記載的方法制備不同的乳化組成物，這些乳化組成物包括PGE,及不同的非提供質(zhì)子的界面活性劑。非提供質(zhì)子的界面活性劑得自各種不同的來源。聚乙二醇-15-羥基硬月旨酸酯(SolutofHS15)及Polyoxyl35蓖麻子油(Cremophor⑧EL)得自德國BASF公司。D-a-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)得自美國Eastman公司。3-(N，N-二甲基棕櫚基銨)丙磺酸鹽及十二烷基三甲基銨溴化物得自美國Sigma公司。DSPE-mPEG2000購自美國Avanti公司或日本NOF公司。各種不同乳化組成物中的成份及其量列于表I中。表I乳化組成物的成份及其量<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例3乳化組成物中的的貯存穩(wěn)定性的測定在本實施例中測定乳化組成物的數(shù)組中的PGE,的貯存安定性。使用類似本實施例的方法測定包括PGE,的任何乳化組成物中的任何PGEi的貯存安定性。使用市售的產(chǎn)品Lipl浐(三菱制藥株式會社(日本，東京))，以作為與根據(jù)本發(fā)明具體實施例的乳化組成物比較的對照組。將各種不同乳化組成物的成份及量列于表I中以供比較。在貯存于密封的透明安瓿并置于暗處的乳化組成物中PGEi的安定性，以該乳化組成物在40'C貯存一周或一個月后通過HPLC分析所測得的殘留PGE,的百分率來表示。該乳化組成物中PGEi的安定性，亦可通過測定貯存期后乳化組成物的外觀(有無相分離)而得至IJ。貯存安定性測試結(jié)果如以下表II所示。表II乳化組成物的貯存穩(wěn)定性配方忙存一周后貯存一個月后保留的PGE^/。)相分離保留的PGE^/。)相分離Liple74.61.3無21.3士2.1無Al75.40.6無32.0±3.1無A284.7土4.1有70.6±1.8有TLC0180.1士2.8無50.6±2.5無TLC0282.71.1無53.3±2.7無TLC0384.2±1.1無55.50.3無TLC0482.5±1.9無48,6士2.6無TLC0588.61.2無56.6±1.4無TLC0676.51,6無31.10.3無17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表n所示的結(jié)果說明包括油酸(一種質(zhì)子提供性界面活性劑)的乳化組成物中，一個月后所保留的PGEi的量少于根據(jù)本發(fā)明具體實施例的包括非提供質(zhì)子的界面活性劑的乳化組成物中的量。在4(TC貯存一周或一個月期間，在本發(fā)明的乳化組成物中均未觀察到相分離，這些本發(fā)明的乳化組成物包括依照實施例1所制備的包括聚氧化乙烯山梨醇酐酯80(Polysorbate80)的配方TLCOl，以及依照實施例2所制備的分別包括SolutolHS15及CremophorEL的配方TLC02及TLC03。從表II的結(jié)果證實在乳化組成物中使用非提供質(zhì)子的界面活性劑代替油酸(一種質(zhì)子提供性界面活性劑)作為輔助乳化劑，該非提供質(zhì)子的界面活性劑的濃度為該乳化組成物中油基劑的至少約1.6%(w/w)，此使得該乳化組成物中的PGEi的安定性改良。表II中所示的結(jié)果證明包括EPC(純度80~85%)的配方A3的組合物中，一周后保留的PGE,量少于根據(jù)本發(fā)明的包括高純度EPC(純度95100n/。)的配方TLC11的組合物中的量。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員應(yīng)即了解可對上述各項具體實施例進(jìn)行變化，而不致悖離其廣義的發(fā)明性概念。因此，應(yīng)了解本發(fā)明并不限于本揭示的特定具體實施例，而為涵蓋歸屬權(quán)利要求所定義的本發(fā)明精神及范圍內(nèi)的修飾。權(quán)利要求1.一種乳化組成物，其特征在于包括有效量的PGE1、為該乳化組成物重量的約1％至約30％(w/w)的醫(yī)藥可接受油以作為油基劑、為該油基劑重量的約1％至約30％(w/w)的高純度磷脂、為該油基劑重量的約1.6％至約40％(w/w)的非提供質(zhì)子的界面活性劑，以及該乳化組成物的余量為水。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化組成物，其特征在于當(dāng)含該非提供質(zhì)子的界面活性劑的水性組合物的pH在約4與約8之間變化時，該非提供質(zhì)子的界面活性劑不提供質(zhì)子或提供不超過1摩爾％的質(zhì)子。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化組成物，其特征在于該非提供質(zhì)子的界面活性劑為非離子界面活性劑、陽離子界面活性劑或兩性離子界面活性劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化組成物，其特征在于該非提供質(zhì)子的界面活性劑為非離子界面活性劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化組成物，其特征在于該非提供質(zhì)子的界面活性劑為聚氧化乙烯山梨醇酐酯。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的乳化組成物，其特征在于該非提供質(zhì)子的界面活性劑為聚氧化乙烯山梨醇酐酯80。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化組成物，其特征在于該非提供質(zhì)子的界面活性劑為蓖麻子油-聚氧化烯衍生物。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的乳化組成物，其特征在于該非提供質(zhì)子的界面活性劑為polyoxyl35蓖麻子油。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化組成物，其特征在于該非提供質(zhì)子的界面活性劑為聚乙二醇66012-羥基硬脂酸酯。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化組成物，其特征在于該非提供質(zhì)子的界面活性劑為經(jīng)聚乙二醇衍化的磷脂，其含有分子量為約500道爾頓至約10,000道爾頓的聚乙二醇。11.根據(jù)權(quán)利要求io所述的乳化組成物，其特征在于該非提供質(zhì)子的界面活性劑為1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷?；掖及?N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化組成物，其特征在于該高純度超過約95%(w/w)。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化組成物，其特征在于該磷脂為選自氫化卵磷脂?；憠A(HydrogenatedEggPhosphatidylcholine，HEPC)、氫化大豆磷脂?；憠A(HydrogenatedSoyPhosphatidylcholine，HSPC)、二棕櫚?；字；憠A(dipalmitoylphosphatidylcholine,DPPC)及二硬脂?；字；憠A(DistearoylPhosphatidylcholine,DSPC)、二花生?；字；憠A(diarachidoylPhosphatidylcholine),二肉宣蔻?；字；碌A(DimyristoylPhosphatidylcholine,DMPC)、卵磷脂酰基膽堿(EggPhosphatidylcholine，EPC)及大豆磷脂?；憠A(SoyPhosphatidylcholine,SPC)、油?；貦磅；字；憠A(oleoylpalmitoylphosphatidylcholine^二油酷基憐月旨酷基月旦減(DioleoylPhosphatidylcholine,DOPC)、二(順十八-6-烯?；?磷脂?；憠A(dipetroselinoylphosphatidylcholine^棕櫚酰基反油?；字；碌A(palmitoylelaidoylphosphatidylcholine)、棕櫚?；王；字；憠A(palmitoyloleoylphosphatidylcholine),二月桂酰基磷脂?；憠A(Dilauroylphosphatidylcholine,DLPC)、二(H"^—?；?磷脂?；憠A(diundecanoylphosphatidylcholine)、二(十二?；?磷脂?；憠A(didecanoylphosphatidylcholine)及二壬酰基磷脂?；憠A(dinonanoy1phosphatidylcholine)所組成群組中的磷脂?；憠A。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化組成物，其特征在于該磷脂為純度超過約95c/。(w/w)的卵磷脂?；憠A。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化組成物，其特征在于該油基劑包括三酸甘油脂。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的乳化組成物，其特征在于該油基劑包括中鏈三酸甘油脂油。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的乳化組成物，其特征在于該MCT為含有不低于約95n/。(w/w)的辛酸及癸酸所組成的三酸甘油脂的混合物。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳化組成物，其特征在于該非提供質(zhì)子的界面活性劑以為油基劑重量的約2%至約15n/。(w/w)的量存在。19.一種乳化組成物，其特征在于包括為該乳化組成物重量的約0.0005%(w/w)的PGE^為該乳化組成物重量的約15c/。(w/w)的MCT油以作為油基齊lJ、為該油基劑重量的約18%(w/w)的純度超過約95。/。(w/w)的EPC、為該油基劑重量的約2.4e/。(w/w)的聚氧化乙烯山梨醇酐酯80，以及該乳化組成物的余量為水。20.—種乳化組成物，其特征在于包括為該乳化組成物重量的約0.0005%(w/w)的PGEi、為該乳化組成物重量的約10n/。(w/w)的MCT油以作為油基齊U、為該油基劑重量的約18%(w/w)的純度超過約95。/。(w/w)的EPC、為該油基劑重量的約2.4。/。(w/w)的DSPE-mPEG2000，以及該乳化組成物的余量為水。21.—種增進(jìn)乳化組成物中PGE,的穩(wěn)定性的方法，其特征在于包括將有效量的PGE卜醫(yī)藥上可接受的油、乳化劑及為醫(yī)藥上可接受油重量的約1.6%至約40。/。(w/w)的非提供質(zhì)子的界面活性劑混合一起。22.—種治療罹患或易于罹患可用PGE,治療的疾病或失調(diào)的患者的方法，其特征在于包括將治療有效量的權(quán)利要求1所述的乳化組成物給予患者。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法,其特征在于包括經(jīng)由輸注或注射給予權(quán)利要求1所述的乳化組成物。全文摘要一種乳化組成物，其包括前列腺素E₁(ProstaglandinE₁，PGE₁)、高純度磷脂及可增進(jìn)PGE₁的穩(wěn)定性的非提供質(zhì)子的界面活性劑。該乳化組成物的具體實施例包括有效量的PGE₁、為該乳化組成物重量的約1％至約30％(w/w)的醫(yī)藥可接受油以作為油基劑、為該油基劑重量的約1％至約30％(w/w)的高純度磷脂、為該油基劑重量的約1.6％至約40％(w/w)的非提供質(zhì)子的界面活性劑，以及該乳化組成物的余量為水。文檔編號A61K9/107GK101269079SQ20071016643公開日2008年9月24日申請日期2007年11月7日優(yōu)先權(quán)日2007年3月21日發(fā)明者林一峰,洪基隆,霈甘申請人:臺灣微脂體股份有限公司;美商Tlc生物醫(yī)藥公司