專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種米屈肼注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種注射液的制備方法，特別是一種米屈肼注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
：米屈肼[3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸內(nèi)鹽二水合物通過(guò)調(diào)節(jié)心臟的能量代謝在缺血性心臟病的發(fā)病過(guò)程中改善心功能。生化及藥理學(xué)研究表明米屈肼的作用機(jī)制是基于它對(duì)肉堿濃度的調(diào)節(jié)作用，在缺血狀態(tài)下米屈肼可改變心臟的能量代謝，使脂肪酸氧化供能轉(zhuǎn)變成為更有益的葡萄糖氧化供能。由于米屈肼使細(xì)胞代謝和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)適應(yīng)缺血應(yīng)激所發(fā)生的改變，因而米屈肼可作為臨床治療用藥，用于治療缺血性心臟病(心絞痛、心肌梗塞、慢性心臟供血不足、內(nèi)分泌障礙性心臟病)；慢性酒精中毒引起的戒酒綜合癥(針對(duì)酒精中毒進(jìn)行的特殊的綜合治療)；各種病因引起的視網(wǎng)膜出血；各種病因引起的視網(wǎng)膜疾病(糖尿病、高血壓)；視網(wǎng)膜靜脈血栓形成；急慢性腦供血障礙聯(lián)合用藥(腦中風(fēng)和慢性腦供血不足)等。常規(guī)注射液生產(chǎn)工藝中的生產(chǎn)方法是原料濃配液、活性炭加熱脫色、溶液調(diào)節(jié)pH值、灌裝，最終滅菌得到產(chǎn)品。這樣的生產(chǎn)工藝，對(duì)注射劑類(lèi)產(chǎn)品帶來(lái)不可避免的一些缺點(diǎn)，活性炭脫色將會(huì)增加注射液中雜質(zhì)的含量、溶液pH值調(diào)節(jié)所使用的酸堿會(huì)改變藥物的結(jié)構(gòu)以及產(chǎn)生其它的雜質(zhì)、最終滅菌的生產(chǎn)方法對(duì)在熱環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物會(huì)產(chǎn)生分解作用。因此，常規(guī)生產(chǎn)工藝會(huì)降低本產(chǎn)品的臨床使用安全性及產(chǎn)品貯存的有效期限。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種米屈肼注射液的制備方法，可提高產(chǎn)品的安全性及貯存的有效期限。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的一種米屈肼注射液的制備方法，該方法包括下列步驟取注射用米屈肼原料和注射用水，米屈肼與水的重量比為1-10:100，向米屈肼中加入25-60%的注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪拌均勻，初濾，經(jīng)過(guò)0.22iim微孔濾膜除菌過(guò)濾，再經(jīng)過(guò)末端過(guò)濾，在無(wú)菌氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行無(wú)菌灌裝，即得。所述的氮?dú)鉃楦呒兌葻o(wú)菌氮?dú)饣蜥t(yī)用高純度無(wú)菌氮?dú)?。所述的氮?dú)饨?jīng)除菌裝置除菌后使用，其中除菌裝置為0.22iim的除菌濾球或除菌濾膜或其它適宜的除菌濾器。所述的注射用水為溫度在07(TC之間的滅菌后新鮮的注射用水，優(yōu)選注射用水的溫度為305(TC之間。。本發(fā)明制備工藝的特點(diǎn)和效果如下本發(fā)明的工藝方法操作簡(jiǎn)單，不再經(jīng)過(guò)最終滅菌。它可提高產(chǎn)品的安全性及貯存的有效期限。本發(fā)明方法制備的米屈肼注射液可適用于靜脈注射。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施方法，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受實(shí)施例所限制。實(shí)施例1米屈肼注射液的制備如下(1)制備前準(zhǔn)備工作制備前徹底清潔、消毒無(wú)菌室；安瓶洗滌、滅菌；制備所用器具均需滅菌，包括檢量針管、末端過(guò)濾球或?yàn)V膜，濾膜架等。(2)保護(hù)氣準(zhǔn)備-使用高純氮?dú)?，?jīng)適宜的除菌裝置除菌后送入制備操作間。(3)藥用載體準(zhǔn)備配制所用的新鮮注射用水、放冷至07(TC之間，滅菌后備用，注射用水的優(yōu)選溫度范圍在305(TC之間。(4)制備米屈肼注射液-稱(chēng)取注射用米屈肼原料500g和上述注射用水10000ml，向米屈肼原料中加入5000ml注射用水溶解，再加入剩余的注射用水至全量，攪拌均勻，檢測(cè)中間體合格后，初濾，經(jīng)過(guò)0.22ym微孔濾膜除菌過(guò)濾，再經(jīng)過(guò)末端過(guò)濾，在高純無(wú)菌氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行無(wú)菌灌裝，封口，檢漏，即得，不再經(jīng)過(guò)最終滅菌。上述的氮?dú)饨?jīng)除菌裝置除菌后使用，其中除菌裝置為0.22um的除菌濾球或除菌濾膜或其它適宜的除菌濾器。實(shí)施例2稱(chēng)取注射用米屈肼原料500g和上述注射用水5000ml，向米屈肼原料中加入2500ml注射用水溶解，再加入剩余的注射用水至全量，攪拌均勻，檢測(cè)中間體合格后，初濾，經(jīng)過(guò)0.22um微孔濾膜除菌過(guò)濾，再經(jīng)過(guò)末端過(guò)濾，在高純無(wú)菌氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行無(wú)菌灌裝，封口，檢漏，即得，不再經(jīng)過(guò)最終滅菌。所述的注射用水為溫度在3050'C之間。實(shí)施例3本發(fā)明的米屈肼注射液與常規(guī)方法生產(chǎn)的產(chǎn)品穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)報(bào)告如下根據(jù)《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求，將本發(fā)明的米屈肼注射液與常規(guī)方法生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性對(duì)比研究。分別進(jìn)行加速6個(gè)月(溫度4(TC、相對(duì)濕度70%)及長(zhǎng)期6個(gè)月(溫度25。C、相對(duì)濕度60%)的穩(wěn)定性考察。結(jié)果如下40。C加速六個(gè)月結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>結(jié)論常規(guī)方法生產(chǎn)的米屈肼注射液，經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月(溫度40'C、相對(duì)濕度70%)及長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月(溫度25°C、相對(duì)濕度60%)的穩(wěn)定性考察，結(jié)果產(chǎn)品的pH值上升，顏色加深，有關(guān)物質(zhì)超過(guò)中國(guó)藥典的規(guī)定限度(〈l.(Fo)，含量顯著下降。本發(fā)明的米屈肼注射液在實(shí)驗(yàn)中其性狀、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)及含量基本無(wú)變化。說(shuō)明本發(fā)明的米屈肼注射液的制備方法明顯優(yōu)于常規(guī)制備方法。實(shí)施例4本發(fā)明的米屈肼注射液溶血性試驗(yàn)報(bào)告如下一、試驗(yàn)?zāi)康目疾烀浊伦⑸湟红o脈注射時(shí)，是否會(huì)引起機(jī)體溶血。二、試驗(yàn)方法血細(xì)胞懸液的制備取實(shí)驗(yàn)家兔l只，體重2.02.5Kg，心臟采血10毫升，至于離心管中用玻璃棒攪拌去除纖維蛋白原，使成脫纖血液。1500轉(zhuǎn)/分離心15分鐘，去除上清液，沉淀的紅細(xì)胞加0.9%氯化鈉注射液10毫升，搖勻后1500轉(zhuǎn)/分離心15分鐘，棄去上清液。反復(fù)三次，將所得的紅細(xì)胞按體積用0.9%氯化鈉注射液稀釋成2%紅細(xì)胞懸液供試驗(yàn)用。取潔凈試管7只，一次按順序編號(hào)。1-5號(hào)管為供試品管，6號(hào)管為陰性對(duì)照管，7號(hào)管為陽(yáng)性對(duì)照管。按表1所示依次加入2%紅細(xì)胞懸液，0.9%氯化鈉注射液或蒸餾水。將各管搖勻后，37'C士0.5t:的恒溫水浴內(nèi)溫育。開(kāi)始每隔15分鐘觀察一次，l小時(shí)以后，每隔l小時(shí)觀察l次，觀察3小時(shí)，按表2標(biāo)準(zhǔn)判斷各管在3小時(shí)內(nèi)是否出現(xiàn)溶血或凝聚。表1、體外溶血試驗(yàn)加樣表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>三、試驗(yàn)結(jié)果米屈肼注射液各濃度3小時(shí)內(nèi)對(duì)家兔紅細(xì)胞均無(wú)溶血或凝聚反應(yīng)。蒸餾水組在各時(shí)間點(diǎn)全溶血，見(jiàn)表3。表3、米屈肼注射液體外溶血試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>四、結(jié)論體外試驗(yàn)條件下，米屈肼注射液各濃度在3小時(shí)內(nèi)對(duì)家兔紅細(xì)胞均無(wú)溶血或凝聚作用。實(shí)施例5本發(fā)明的米屈肼注射液過(guò)敏性試驗(yàn)報(bào)告如下一、試驗(yàn)?zāi)康目疾烀浊伦⑸湟红o脈注射時(shí)，是否會(huì)引起機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)。二、試驗(yàn)方法取健康豚鼠6只，雌雄兼用，體重250350g，連續(xù)三次，隔日腹腔注射米屈肼注射液0.5ml/只，并于首次給藥后第14天、第21天分別取3支豚鼠靜脈注射1.Oml/只，觀察給藥后15分鐘內(nèi)豚鼠是否有豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔、咳嗽，或者有羅音、抽搐、虛脫或死亡等過(guò)敏反應(yīng)。三、試驗(yàn)結(jié)果給藥后15分鐘內(nèi)，6支豚鼠均未見(jiàn)上述過(guò)敏反應(yīng)。四、結(jié)論米屈肼注射液對(duì)豚鼠無(wú)致敏作用。實(shí)施例6本發(fā)明的米屈肼注射液局部剌激性試驗(yàn)報(bào)告如下-一、試驗(yàn)?zāi)康目疾烀浊伦⑸湟红o脈注射時(shí)，是否會(huì)引起血管刺激性。二、試驗(yàn)方法取長(zhǎng)耳白家兔，雌雄兼用(雌未孕)8只，體重2.02.5kg，隨機(jī)均分成兩組，每組4只將家兔固定于箱中，給藥組用一次性無(wú)菌注射器將米屈肼注射液經(jīng)左側(cè)耳緣靜脈以4ml/Kg、2ml/min靜注給藥，每日二次，連續(xù)五天;對(duì)照組用一次性無(wú)菌注射器將0.眺氯化鈉注射液經(jīng)左側(cè)耳緣靜脈以4ml/Kg、2ml/min靜注給藥，每日二次，連續(xù)五天。給藥期間每日觀察血管注射部位及整個(gè)外耳廓有無(wú)變化。在末次給藥后48小時(shí)，每組取2只動(dòng)物處死，取進(jìn)針部位向心端lcm2cm處血管及周邊組織，肉眼觀察并以10%甲醛溶液固定，常規(guī)病理切片，HE染色，進(jìn)行常規(guī)病理學(xué)檢査。每組余下的2只動(dòng)物在末次給藥后第14天，按前述同樣的方法檢查。三、結(jié)果肉眼觀察結(jié)果給藥組(48小時(shí)及14天處死的4只動(dòng)物)未見(jiàn)血管充血、出血、組織壞死。0.9%氯化鈉注射液對(duì)照組血管也未見(jiàn)異常病理改變。病理檢查結(jié)果給藥組(48小時(shí)及14天處死的4只動(dòng)物)、0.9%氯化鈉注射液對(duì)照組動(dòng)物耳緣靜脈內(nèi)無(wú)血栓形成，血管內(nèi)皮細(xì)胞及周?chē)M織未見(jiàn)水腫、炎性浸潤(rùn)或壞死等異常改變。表明米屈肼注射液對(duì)家兔靜脈血管無(wú)明顯刺激作用。四、結(jié)論米屈肼注射液對(duì)家兔靜脈血管無(wú)明顯刺激作用。實(shí)施例7本發(fā)明的米屈肼注射液穩(wěn)定性考察根據(jù)《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求，對(duì)本品進(jìn)行質(zhì)量穩(wěn)定性考察，經(jīng)加速試驗(yàn)(溫度4(TC、相對(duì)濕度70%)六個(gè)月(相當(dāng)于二年)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)(溫度25"C、相對(duì)濕度60%)24個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果如下4(TC加速六個(gè)月結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)論本發(fā)明的為米屈肼注射液，經(jīng)加速試驗(yàn)(溫度40°C、相對(duì)濕度70%)六個(gè)月(相當(dāng)于二年)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)(溫度25X:、相對(duì)濕度60%)24個(gè)月的穩(wěn)定性考察，質(zhì)量穩(wěn)定，可確定在室溫下保存24個(gè)月。權(quán)利要求1、一種米屈肼注射液的制備方法，其特征在于其工藝步驟如下取注射用米屈肼原料和注射用水，米屈肼與水的重量比為1-10∶100，向米屈肼中加入25-60％的注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪拌均勻，初濾，經(jīng)過(guò)0.22μm微孔濾膜除菌過(guò)濾，再經(jīng)過(guò)末端過(guò)濾，在無(wú)菌氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行無(wú)菌灌裝，即得。2、如權(quán)利要求1所述的米屈肼注射液的制備方法，其特征在于所述的氮?dú)鉃楦呒兌葻o(wú)菌氮?dú)饣蜥t(yī)用高純度無(wú)菌氮?dú)狻?、如權(quán)利要求1所述的米屈肼注射液的制備方法，其特征在于所述的氮?dú)饨?jīng)除菌裝置除菌后使用，其中除菌裝置為0.22um的除菌濾球或除菌濾膜。4、如權(quán)利要求1所述的米屈肼注射液的制備方法，其特征在于所述的注射用水為溫度在07(TC之間的滅菌后新鮮的注射用水。5、如權(quán)利要求1所述的米屈肼注射液的制備方法，其特征在于所述的注射用水為溫度在305(TC之間。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種注射液的制備方法，特別是一種米屈肼注射液的制備方法。其工藝步驟如下取注射用米屈肼原料和注射用水，米屈肼與水的重量比為1-10∶100，向米屈肼中加入25-60％的注射用水溶解，再加注射用水至全量，攪拌均勻，初濾，經(jīng)過(guò)0.22μm微孔濾膜除菌過(guò)濾，再經(jīng)過(guò)末端過(guò)濾，在無(wú)菌氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行無(wú)菌灌裝，即得。本發(fā)明的安全性高，貯存的有效期限長(zhǎng)。文檔編號(hào)A61K31/197GK101152171SQ20071015747公開(kāi)日2008年4月2日申請(qǐng)日期2007年10月16日優(yōu)先權(quán)日2007年10月16日發(fā)明者孫亦紅,迅李,光王,鄭劍峰申請(qǐng)人:沈陽(yáng)格林制藥有限公司