專利名稱：：氨基全氫化喹唑啉類化合物清除生物體內(nèi)瘦肉精的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氨基全氫化喹唑啉類化合物及其衍生物的藥用鹽或酯在制備清除養(yǎng)殖動(dòng)物、水生生物體鹽酸克倫特羅(瘦肉精)類藥物殘留物的新用途。
背景技術(shù)：
：氨基全氫化喹唑啉類化合物及其衍生物是以河豚毒素為代表的一類從天然水生生物提取或者是生物發(fā)酵提取或者人工合成的籠形原酸酯生物堿類小分子化學(xué)成分。河豚毒素(Tetrodotoxin,簡(jiǎn)稱TTX)類化合物最早是從河豚魚(Fuguvermicularis)分離提取出，T.Gotoetal"Tetrahedron,21，2059(1965)，E.F.Murtha"Expte,Therap.l22，246(1958)文獻(xiàn)上公開。目前發(fā)現(xiàn)含有河豚毒素的生物有，河豚科(Tetrodontidae),刺豚科(Triodntiadae)，翻車魚科(Molidae)，三刺河豚科(Triodntiade)等近百種河豚魚中，也有文獻(xiàn)報(bào)道蝦虎魚、蠑螈、箭毒蛙、章魚、貝類、螺類、蟹類、鱉類、藻類等均有TTX及其衍生物存在。TTX的合成方法在Y.Kishi.etal.，J.Am.Chem.Soc.,94(26),9217;9219(1972)文獻(xiàn)上公開。河豚毒素的毒性極強(qiáng)，據(jù)報(bào)道，平均體重50Kg的成人，肌肉注射300jig-500ng即可使人至死。隨著科學(xué)家們對(duì)河豚毒素的深入研究，現(xiàn)在已證實(shí)河豚毒素是一種治療效果顯著，用藥安全的藥品，目前在中國食品藥品監(jiān)督管理局申報(bào)新藥的河豚毒素有，鎮(zhèn)痛藥；戒毒藥等。預(yù)計(jì)在未來幾年內(nèi)，以河豚毒素為代表的藥品一定會(huì)為人類的健康，為人類治療癌癥的疼痛、戒除藥物依賴性等方面提供最好的藥品。河豚毒素的藥用效果廣泛，主要體現(xiàn)在，1、鎮(zhèn)疼(對(duì)神經(jīng)、肌肉、關(guān)節(jié)、運(yùn)動(dòng)創(chuàng)作、火傷、跌打損傷、挫傷等均有顯著的效果)。2、對(duì)晚期癌癥的鎮(zhèn)疼，TTX的藥理學(xué)和藥效學(xué)研究證實(shí)，TTX的鎮(zhèn)疼效果是杜冷丁的1650倍，是嗎啡的3200倍，在臨床上對(duì)晚期癌癥的鎮(zhèn)疼，當(dāng)多數(shù)患者用杜冷丁、嗎啡等麻醉鎮(zhèn)痛藥品不起作用時(shí)，此時(shí)用TTX可以顯著的減輕癌癥患者的疼痛，而且鎮(zhèn)痛時(shí)間可以長(zhǎng)達(dá)7-15天之久，這是目前已有的鎮(zhèn)痛藥品都不能達(dá)到的效果。3、戒毒，在戒除藥物對(duì)人體產(chǎn)生的依賴性方面，據(jù)本發(fā)明人所進(jìn)行的3000多例臨床試驗(yàn)結(jié)果，其有效率達(dá)到了98%。這也是目前戒毒藥品中最好的藥品。而且其效果和方法在US，A61K31/505,專利號(hào)5846975，Dec.8,訓(xùn)和EP，07950909Al。02。01。1997，中國專利號(hào)951905562，中公開。4、鎮(zhèn)痙，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)胃痙攣，皮膚瘙癢等有效?！，F(xiàn)有的技術(shù)中，還未見有關(guān)于氨基全氫化喹唑啉類化合物及其衍生物可藥用鹽或酯等應(yīng)用于制備養(yǎng)殖動(dòng)物、水生生物體內(nèi)有毒殘留物的清除研究。例如，對(duì)鹽酸克倫特羅(簡(jiǎn)稱瘦肉精)類藥物的清除或拮抗性研究。本發(fā)明就是使用氨基全氫化喹唑啉類化合物及其衍生物可藥用鹽或酯用于制備排除養(yǎng)殖動(dòng)物、水生生物體內(nèi)殘留的鹽酸克倫特羅(瘦肉精)類藥物的新用途。鹽酸克倫特羅(Clenbutero)，化學(xué)名為"2-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇鹽酸鹽"，分子式為<:121118(:11<20.1:1.屬一種|3-興奮劑。二十世際八十年代，美國脂胺公司意外發(fā)現(xiàn)，將少量鹽酸克倫特羅添加在詞料中，能夠改變營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝途徑，促進(jìn)動(dòng)物肌肉和骨胳肌蛋白的合成，并對(duì)脂肪合成有一定的抑制作用，從而可以促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)，增加飼養(yǎng)動(dòng)物的瘦肉率。從美國脂胺公司的發(fā)現(xiàn)鹽酸克倫特羅促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)的效果之后，鹽酸克倫特羅就成了各國養(yǎng)殖動(dòng)物飼料中常常添加的生長(zhǎng)促進(jìn)劑。然而，鹽酸克倫特羅的化學(xué)性質(zhì)非常穩(wěn)定，從動(dòng)物飼料到養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)，在90天內(nèi)仍然以原物質(zhì)形式存在養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)。一但含有鹽酸克倫特羅的動(dòng)物被人食用后，就會(huì)通過食物鏈進(jìn)入到人體體內(nèi)。鹽酸克倫特羅藥物代謝半衰期長(zhǎng)，在人體內(nèi)代謝緩慢，易在人體內(nèi)產(chǎn)生積蓄，同時(shí)人體又對(duì)其耐受量非常小，所以非常容易導(dǎo)致人體產(chǎn)生中毒現(xiàn)象。人體中毒后的主要癥狀有，心跳加速，四肢顫抖，腹痛，頭昏，呼吸困難，惡心嘔吐，昏迷等，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致死亡?？茖W(xué)研究還發(fā)現(xiàn)人類如果長(zhǎng)期食用含有鹽酸克倫特羅的動(dòng)物肉類還會(huì)誘發(fā)各種疾病，如高血壓，高血糖和癌癥等。本發(fā)明就是使用氨基全氫化喹唑啉類化合物及其衍生物可藥用鹽或酯制備快速有效的除去養(yǎng)殖動(dòng)物，水生生物體內(nèi)的鹽酸克倫特羅(瘦肉精)藥物殘留物的獸用藥品，而且使用本發(fā)明制備的TTX及其衍生物可藥用鹽或酯在動(dòng)物體內(nèi)自身不會(huì)積蓄，在24-48小時(shí)內(nèi)給生物使用的TTX會(huì)從動(dòng)物體內(nèi)全部排泄到生物體外，使養(yǎng)殖的動(dòng)物達(dá)到人類食用的安全標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明中所述的制備氨基全氫化喹唑啉類化合物及其可藥用的鹽或酯清除養(yǎng)殖動(dòng)物、水生生物體內(nèi)含有的鹽酸克倫特羅(瘦肉精)類藥物殘留量的新用途是指以河豚毒素類化合物為代表的單體或者是其在不同溶媒下存在的互變異構(gòu)體及其衍生物或者是其藥學(xué)上可接受的鹽或酯制備的藥品或者是獸用制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)特征，使用氨基全氫化喹哇啉類化合物及其衍生物的可藥用鹽或酯，即河豚毒素(tetrodotoxin,簡(jiǎn)稱TTX)及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，將其制備成一種或多種組合物用在養(yǎng)殖動(dòng)物、水生生物中的藥用制劑或者是獸用藥品。使用本發(fā)明制備的氨基全氫化喹唑啉類化合物，給即將出欄的或者是即將屠宰的養(yǎng)殖動(dòng)物、水生生物使用(注射或口服或貼敷或噴霧或栓劑)，優(yōu)選注射或貼敷。在24-72小時(shí)內(nèi)，可快速將養(yǎng)殖動(dòng)物或水生物體內(nèi)含有的鹽酸克倫特羅(瘦肉精)類藥物及其殘留物排泄到體外。本發(fā)明中所述的氨基全氫化喹唑啉類化合物，是以河豚毒素為主的化合物及其衍生物或者是藥學(xué)上可接受的鹽或酯。其化學(xué)約結(jié)構(gòu)為式中R尸RflLrR50H，R3=CH2OH;河豚毒素(tetrodotoxin)或R尸R3=R4=R5=OH，R2=CH20H;河豚毒素分子式為CuHnNsOs，分子量319.27,外觀白色粉末或結(jié)晶，無臭，無味，有引濕性，mp:22(TC不熔，不分解，溫度升高逐步變黑炭化，溶解度易溶于酸性水溶液，極微溶于水，不溶甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑，比旋光度[a]15D-8.64(C1.0，稀醋酸中)，化學(xué)名稱八氫-12-(羥甲基)-2-亞氨基-5，9:7，1(^-二甲撐基-1(^氫-[1,3]-二氧橋-[6,5-(1]-嘧啶-4,7,10,ll,12-五醇，英文名Octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5,9:7,10a-dimethano-10aH-[l,3]-dioxocino-[6，5-d]-pyrimidine-4,7,10，11,12-pentol，1、元素分析l.l測(cè)試儀器，F(xiàn)ZASH1112SERIESEA元素分析儀，0.2MPH2，0.25MPHe2(室溫)。元素分析結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>2、紅外吸收光譜(IR)見附圖12.1測(cè)試儀器及方法采用Bio-RadWin-IR紅外譜儀，采用KBr壓片法錄制光譜圖。2.2儀器校正按照中國藥典2005版二部附錄IVC的紅外分光光度法校正和檢定方法，錄制聚苯乙烯薄膜(厚度為0.05mm)的光譜。聚苯乙烯薄膜的IR譜數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>2.3數(shù)據(jù)表及解析河豚毒素的紅外光譜測(cè)定結(jié)果見表。河豚毒素的IR圖譜河豚毒素吸收峰(cm")sigma公司河豚毒素吸收峰(cm—1)振動(dòng)類型基團(tuán)歸屬吸收強(qiáng)度3417、3356、32363417、3356、3236vN-H胍基m，s30913091vO-H羥基m，s29822982vC-H亞甲基m,s2945、29182945、2918vC-H次甲基m,s1671、16131671、1613SC-N胍基m，s14751475vC-HC-Hm,s13361336vC-0醚鍵m,s1200、1168、11391200vC-C-O-C醚鍵s10771077vC-0環(huán)狀醚鍵m987987vC-Cc-c鍵s941941SC-H次甲基s753753yC-H次甲基m2.4紅外光譜解析見附圖2(1)3417、3356、3236cm—1處是胍基的N-H伸縮振動(dòng)的吸收峰。(2)3091cm—'處是羥基O-H伸縮振動(dòng)的吸收峰。(3)2982、2945、2918cm—1處是亞甲基、次甲基的伸縮振動(dòng)吸收峰。(4)1671、1613cm'處是胍基的C-N伸縮振動(dòng)特征吸收峰。(5)1475cm—1處是甲基上C_II面外彎曲振動(dòng)吸收峰。(6)1336、1200、1168、1139cra—'處分別是醚鍵C-O及C-C-O-C伸縮振動(dòng)吸收峰。(7)1077cn^處是環(huán)狀C-0-C伸縮振動(dòng)吸收峰。(8)941、753cm—t處弱峰是次甲基的彎曲振動(dòng)吸收峰3、紫外吸收光譜見附圖33.1測(cè)試儀器及方法HITACHIU-2001Spectrophotometer紫外分光光度計(jì)，用0.1%HC1水溶液溶解河豚毒素，配成100ng/ml濃度的溶液。按分光光度法(中國藥典2005版二部附錄IVA)在200340nm的波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，由朗伯比爾定律(E=eC1)計(jì)算出摩爾吸收系數(shù)￡。113.2儀器校正按照中國藥典2005版二部附錄紫外一可見光光度測(cè)定法進(jìn)行儀器校正，校正測(cè)定波長(zhǎng)和檢定吸光度的準(zhǔn)確度。3.3數(shù)據(jù)表及解析河豚毒素及對(duì)照品的紫外光譜測(cè)定結(jié)果見表。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>3.4紫外光譜解析-從吸收帶的Uax值可知，190nm為發(fā)色團(tuán)C:N吸收特征帶，與其結(jié)構(gòu)相符。4、核磁共振1H譜見附圖44.1注明質(zhì)子順序編號(hào)的結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>4.2測(cè)試儀器及方法Varian600MHz型核磁共振儀，D20+CD3COOD為溶劑，分析方法'H-NMR。4.3數(shù)據(jù)表及解析河豚毒素的tHNMR譜數(shù)據(jù)序號(hào)化學(xué)位移5(ppm)多重性質(zhì)子數(shù)偶合常數(shù)(Hz)歸屬45.420d19.6H-4/H-4a鄰位偶合4a2,278d19.6H-4a/H-4鄰位偶合4.181s1H-5次甲基信號(hào)74細(xì)s1H-7次甲基信號(hào)84.224s1H-8次甲基信號(hào)lla3.970d112.0H-ll亞甲基信號(hào)lib3.946d112.0H-ll亞甲基信號(hào)93,885s1H-9次甲基信號(hào)河豚毒素及文獻(xiàn)河豚毒素的'HNMR譜的比較序號(hào)河豚毒素的化學(xué)位移河豚毒素文獻(xiàn)值S(ppm)5(ppm)45.4205.504a2.2782.354.1814,254層4.0884.2244.29lla3.9704.04lib3.9464.0293.8853.95iHNMR譜數(shù)據(jù)及其解析見附圖4在iHNMR譜中，55.420(d，J^.6Hz)為H-4質(zhì)子，它與H-4a顯鄰位反式偶合；S2.278(d,J=9.6Hz)為H-4a質(zhì)子，由于其與H-5(e鍵)為約90°鍵角，故偶合常數(shù)趨于OHz。S4.181(s)為H-5質(zhì)子，它與H-4a顯弱偶合。H-7(S4.009)和H-8(S4.224)顯弱偶合是由a-e質(zhì)于偶合所致；S3.885(s)單峰為H-9質(zhì)子，CH2-11的2質(zhì)子S3.970(d,J=12.0Hz)和3.946(d，J=12.0Hz)顯偕二偶合。經(jīng)解析，本發(fā)明的河豚毒素與文獻(xiàn)報(bào)道[1'2]—致。5、核磁共振13C譜見附圖55.1注明質(zhì)子順序編號(hào)的結(jié)構(gòu)式0—HOH5.2測(cè)試儀器及方法Varian600MHz型核磁共振儀，D20+CD3COOD為溶劑，分析方法13C-NMR。5.3數(shù)據(jù)表及解析河豚毒素品的tNMR譜數(shù)據(jù)序號(hào)化學(xué)位移5(ppm)歸屬序號(hào)化學(xué)位移S(ppm)歸屬1——N79.262C-72156.193C-2872.366C-83-—-N8a59.306C-8a474.709C-4970.461C-94a40.283CMa10110.415C-1073.444C-51165.101C-ll671.049C-6本發(fā)明的河豚毒素及文獻(xiàn)河豚毒素13C-NMR譜的比較本發(fā)明河豚毒素的化學(xué)位移河豚毒素的化學(xué)位移文獻(xiàn)值S(ppm)S(ppm)1——-—2156.193156.7474.70975.24a40.28340.8573.44474.0671.04971.6779.26279.8872.36672.98a59.30659.8970.46171.010110.415110.9"65.10165.6CNMR數(shù)據(jù)及解析見附圖5-7(1)本發(fā)明中的河豚毒素的"C-NMR譜圖中，除去5181.395ppm處溶劑峰(CD3COOD)外，出現(xiàn)樣品峰ll個(gè)，分子結(jié)構(gòu)中共有l(wèi)l個(gè)碳，與譜圖峰數(shù)相符。(2)UcNMR(DAc-D20)譜中，S156.193處于化合物碳譜最低場(chǎng)且為季碳，故為胍基碳信號(hào)。(3)S74.709為C-4信號(hào)，4墨OH處于e鍵，540.283為C-4a信號(hào)，573.444為C-5信號(hào)，S71.049為6-OH處于a鍵的C-6信號(hào)；S79.262為C-7信號(hào)，570.461為C-9信號(hào)；572.366和S59.306分別為C-8及C-8a碳譜峰。(4)S110.415為半縮醛碳C-10信號(hào)，它與C-5和C-7以C-O鍵形成籠狀結(jié)構(gòu)。(5)DEPT譜(附圖5-7)顯示S65.101處為仲碳，應(yīng)為C-ll的羥甲基信號(hào)。經(jīng)解析本發(fā)明中的河豚毒素的13C-NMR圖譜數(shù)據(jù)，同時(shí)結(jié)合河豚毒素gHMQC和gHMBC譜圖進(jìn)一步驗(yàn)證與文獻(xiàn)報(bào)道^結(jié)果一致。以D20-DAc為溶劑，測(cè)定NMR譜時(shí)，河豚毒素存在半縮醛(I)和內(nèi)酯(II)互變異構(gòu)體的動(dòng)態(tài)平衡[1'2]。6、質(zhì)譜見附圖86.1測(cè)試儀器及方法ApexBruker質(zhì)譜分析儀，ESI陽離子法，BrukerDaltonicsDataAnaysis3.4軟件分析。6.2數(shù)據(jù)圖河豚毒素的高分辨ESI譜圖見附圖8。6.3圖譜解析河豚毒素的分子量為319.10，分子式為CnHnN30s。于質(zhì)譜分析時(shí)采用陽離子法加上了一個(gè)質(zhì)子，所以測(cè)試出來結(jié)果應(yīng)該為320.1，測(cè)試結(jié)果與理論推算結(jié)果一致，質(zhì)譜測(cè)試推算分子式為CH18N3Os，測(cè)試結(jié)果與之相符。7、綜合解析及結(jié)論7.1分子式推斷元素分析結(jié)果(％):C40.35;H5.52;N12.81。質(zhì)譜結(jié)果320.1(M+)假設(shè)其分子式為CnHnNnOn，按公式化合物原子個(gè)數(shù)=化合物分子量X元素含量/原子量可計(jì)算出nC41，nH=17,nN=3，nO=8。7.2結(jié)構(gòu)式推斷(l)紅外吸收?qǐng)D譜分析表明紅外光譜在波數(shù)1671，1613cm"處提示為胍基等特征吸收峰；在波數(shù)3091cm"處的寬帶吸收峰提示為羥基特征吸收峰，1077cm—1處的吸收峰提示為環(huán)狀醚鍵特征吸收峰。(2)紫外光譜分析結(jié)果表明含有-C二N基團(tuán)。(3)核磁共振氫譜S5.420(d，J-9.6Hz)為H-4質(zhì)子，它與H-4a顯鄰位反式偶合；S2.278(d，P9.6Hz)為H-4a質(zhì)子，由于其與H-5(e鍵)為約90°鍵角，故偶合常數(shù)趨于0Hz。S4.181(s)為H-5質(zhì)子，它與H-4a顯弱偶合。H-7(S4.009)和H-8(S4.224)顯弱偶合是由a-e質(zhì)子偶合所致；S3.885(s)單峰為H-9質(zhì)子，CH2-11的2質(zhì)子S3.970(d，J=12.0Hz)和3.946(d，J=12.0Hz)顯偕二偶合。(4)核磁共振碳譜由DEPT譜可知有4個(gè)季碳，6個(gè)叔碳，1個(gè)仲碳。S156.193處于化合物碳譜最低場(chǎng)且為季碳，故為胍基碳信號(hào)。S74.709為C-4信號(hào)，4-OH處于e鍵，S40.283為C-4a信號(hào)，S73.444為C-5信號(hào)，S71.049為6-OH處于a鍵的C-6信號(hào)；S79.262為C-7信號(hào)，S70.461為C-9信號(hào)；S72.366和S59.306分別為C-8及C-8a碳譜峰。S110.415為半縮醛碳C-10信號(hào)，它與C-5和C-7以C-0鍵形成籠狀結(jié)構(gòu)。DEPT顯示S65.101處為仲碳，應(yīng)為C-ll的羥甲基信號(hào)。(5)質(zhì)譜分子量320.1(M++H)。本發(fā)明制備氨基全氫化喹唑啉類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯新用途的技術(shù)特征，以河豚毒素為母體結(jié)構(gòu)的天然提取物或者人工合成的產(chǎn)物，其中A選自氫；卣素；CrCs烷氧基；CrC5鹵代烷氧基；C3-Q環(huán)烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C1(1芳基部分和d-C6垸基部分的芳垸基或C5-C1()芳基；氨基；Q.C6烷氨基；?；?；d-C6垸?；籖3=R4=R5=OH，R2=CH2OH。當(dāng)R產(chǎn)H,或OH時(shí)，R2選自CH2OH;Q-C5烷羥基；鹵素；C廣Cs烷氧基；Q-Cs卣代垸氧基；C3-Cs環(huán)烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；c2-c6鏈烯基；<:2-<:6鏈炔基；C5-C10芳基部分和d.C6垸基部分的芳垸基或C5-Cu)芳基；氨基；d.C6垸氨基；?；籨.C6烷?；鵔.C6垸醛基；R3=R4=R5=OH。當(dāng)R產(chǎn)H，或OH;;R2=CH2OH時(shí)，尺3選自氫；羥基；CrCs烷羥基；鹵素；d-C5烷氧基；d-Cs鹵代烷氧基；C3-C6環(huán)垸氧基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和CLC6垸基部分的芳烷基或C5-Cu)芳基氨基；d—C6垸氨基；?；籨—C6烷?；?；R4=R5=OH。當(dāng)R產(chǎn)H，或OH時(shí)，R2=CH2OH;R3=OH時(shí)；R4選自氫；羥基；C廣C5烷羥基；卣素；CVCs烷氧基；d-C5鹵代烷氧基；C3-Cs環(huán)垸氧基；CrC6環(huán)烷基；C2-Cs鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-do芳基部分和d—C6烷基部分的芳垸基或C5-Cn)芳基；氨基；d.C6烷氨基；酰基；CbC6烷?；?；R產(chǎn)OH。當(dāng)R尸H，或OH時(shí)，R2=CH2OH;R3=R4=OH;Rs選自氫；羥基；CrCs烷羥基；卣素；CrCs烷氧基;d-C5鹵代烷氧基;<:3-<:6環(huán)烷氧基;(:3-<:6環(huán)烷基;<:2-<:6鏈烯基;c2-c6鏈炔基；C5-Cu3芳基部分和d.C6垸基部分的芳烷基或C5-d()芳基；氨基；d.C6烷氨基；?；?；CLQ垸?；?；可用于實(shí)施本發(fā)明所述新用途優(yōu)選的河豚毒素的主要衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽有R^H，R3=R4=R5=OH，R2=CH2OH;(去氧河豚毒素)R「OCH3，R3=R4=R5=OH;R2=CH2OH;(甲氧河豚毒素)R^OCH2CH3，R3=R4=R5()H;R2=CH2OH;(乙氧河豚毒素)R4=NH2，R3=R4=R5OH;R2=CH2OH;(氨基河豚毒素)本發(fā)明制備新用途技術(shù)特征的河豚毒素(I)在弱酸水溶液或鹽溶液中，是以酯和半縮醛基的互變異構(gòu)體形式存在(II)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中Ri=R3=R4=R5=OH，R4=R2=R4=R5=OH，R2=CH2OH;碳7-酯基或者半縮醛基異構(gòu)體R3=CH2OH;異碳7-酯基或者半縮醛基異構(gòu)體式中:(n)(n)RfR2=R4=R5=OH，R3=CH2OH;異碳5-酯基或者半縮醛基異構(gòu)體R產(chǎn)RfR4-R產(chǎn)OH，R2=CH2OH;碳5-酯基或者半縮醛基異構(gòu)體本發(fā)明制備新用途技術(shù)特征的河豚毒素(I)在弱酸性和鹽溶液條件下，易轉(zhuǎn)化為C-4互變異構(gòu)體(III),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中R尸R3=R4=R5=OH，R2=CH2OH;4-表河豚毒素R尸RflLrR5-OH，R3=CH2OH;異4-表河豚毒素以C-4表河豚毒素為代表的一類天然提取或者人工合成化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri選自氫；鹵素；cvc5烷氧基；d-C5鹵代烷氧基；<:3-(:6環(huán)烷氧基；<:3-<:6環(huán)垸基c2-c6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C,o芳基部分和d.C6垸基部分的芳垸基或C5-Cu)芳基；氨基；d.Q垸氨基；?；?；CuC6烷?；?；R3=R4=R5OH，R2=CH2OH。當(dāng)R尸H，或OH時(shí)，R2選自CH2OH;C!-C5烷羥基；鹵素；C廣Cs垸氧基；d-C5卣代烷氧基；C3-C6環(huán)垸氧基；C.3-C6環(huán)垸基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C1Q芳基部分和Ci.C6烷基部分的芳烷基或C5-CH)芳基；氨基d.C6垸氨基；?；籨—Q垸?；籨A烷醛基，R3=R4=R5=OH。當(dāng)R尸H，或OH;;RfCH20H時(shí)，&選自氫；羥基；d-C5烷羥基；卣素；CrCs烷氧基；C!-C5鹵代垸氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；CrC6環(huán)烷基；(32-(:6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和d.C6烷基部分的芳烷基或C5-do芳基；氨基；d-C6烷氨基；酰基C!-C6烷?；?；R4=R5=OH。當(dāng)R尸H，或OH時(shí)，R2=CH2OH;R3=OH時(shí)；R4選自氫；羥基；C廣Cs烷羥基；鹵素；C廣C5垸氧基；Q-Cs鹵代垸氧基；C3-C6環(huán)垸氧基；C3-C6環(huán)烷基；(22-(:6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C,q芳基部分和d.C6垸基部分的芳垸基或C5-Cu)芳基氨基；d—C6烷氨基；?；?；d-C6垸?；?；R5=OH。當(dāng)R^H，或OH時(shí)，R2=CH2OH;R3=OH時(shí)；R^OH;Rs選自氫；羥基；C廣Cs烷羥基；鹵素；C)-Cs烷氧基；C!-C5鹵代烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；CrC6環(huán)烷基;C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-do芳基部分和d-C6烷基部分的芳烷基或C5-CH)芳基；氨基；d.CV烷氨基；酰基；Q.C6垸?；?；本發(fā)明制備新用途的技術(shù)特征的河豚毒素(I)在室溫，酸性和鹽溶液條件下，易變成脫水(脫羥基)河豚毒素(IV)，0-(IV)(IV)式中R2=R4=R5=OH，R3=R4=R5=OH，Ri=R4=R5=OH，R產(chǎn)ILrRfOH，Ri=R2=R5=OH,R尸RfR5=OH，Ri=R2=R4=OH，Ri=R3=OH，本發(fā)明制備新用途的河豚毒R3=CH2OH;R尸HR2=CH2OH;R尸HR3=CH2OH;R2=HR2=CH2OH;R3=HR3=CH2OH;R4=HR2=CH2OH;R4=HR3=CH2OH;R5=HR2=CH2OH;R5=Hl(I)在室溫，強(qiáng)酸性和碳4-脫水異河豚毒素碳4-脫水河豚毒素碳6-異脫水河豚毒素碳6-脫水河豚毒素碳8-異脫水河豚毒素碳8-脫水河豚毒素碳9-異脫水河豚毒素碳9-脫水河豚毒素去溶液條件下，(I)易變成雙脫水(脫羥基)河豚毒素醚(v或vi或vii;)，式中R2=R4=R5=OH，RfO-R,碳4，碳ll-脫水成醚異河豚毒素R3=R4=R5=OH，R尸CH20-R,碳4，碳ll-脫水成醚河豚毒素(VI)(VI)式中R3=R5=OH,R2=CH2OHILrORi碳4，碳8-脫水成醚河豚毒素(vn)(YD)式中R3=R4=OH，R2=CH2OH，R產(chǎn)CHI^碳4，碳9-脫水成醚河豚毒素式中優(yōu)選4，9-脫水河豚毒素，4，9脫水6-表河豚毒素在室溫，強(qiáng)堿性條件下，(I)容易轉(zhuǎn)變成河豚毒素酸(vm)類衍生物及其酯，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式中R產(chǎn)R廣R4-R產(chǎn)0H，R2=CH2OH;R-H河豚酸R產(chǎn)R2-R4-Rs-OH,R3=CH2OH;R=H異河豚酸以河豚毒素酸類為代表的天然提取或者人工合成化合物，其中-Ri選自氫；鹵素；C,-Cs烷氧基；Q-C5鹵代烷氧基；€3《6環(huán)烷氧基；C3-Cs環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-Cs鏈炔基；C5-Cw芳基部分和d.CV垸基部分的芳垸基或C5-Cu)芳基；氨基；Q.Q烷氨基；?；籆VC6垸?；?；R2=R4-Rs-OH，R3=CH2OH;R=C,-C8烷基或芳環(huán)。當(dāng)R產(chǎn)H,或OH時(shí)，R2選自CH2OH;d-Cs烷羥基；鹵素；d-Cs烷氧基；CrC5鹵代烷氧基；C3-Cs環(huán)烷氧基；CrC6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-CiG芳基部分和Ct-C6垸基部分的芳垸基或CVCw芳基；氨基；d.Q烷氨基；?；?；dA烷酰基；d.C6垸醛基；R3=R4=R5=OH,f^d-Q烷基，垸氨基，d-Cs垸羥基；鹵素或芳環(huán)。當(dāng)R^H，或OH;;RfCH20H時(shí)，R3選自氫；羥基；C,-C5烷羥基；鹵素；Ci-Q烷氧基；CrC5卣代烷氧基；C3-Q環(huán)烷氧基；CVC6環(huán)垸基；C2-Cs鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-Cl0芳基部分和d.C6垸基部分的芳烷基或C5-Qo芳基；氨基；d.C6烷氨基酰基；d:6烷?；?；R4-R產(chǎn)OH;R-CVQ烷基，垸氨基，Ci-Cs垸羥基；鹵素或芳環(huán)。當(dāng)R尸H,或OH時(shí)，R2=CH2OH;R3=OH時(shí)；R4選自氫；羥基；d-CV烷羥基；鹵素；d-Cs烷氧基；C,-C5卣代烷氧基；C3-C6環(huán)垸氧基；C3-C6環(huán)烷基；CVC6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-Co芳基部分和d.C6烷基部分的芳垸基或C5-do芳基氨基；06垸氨基；?；?；CbC6烷?；?；R5=OH;R^d-CV垸基，烷氨基，Q-C5垸羥基；鹵素或芳環(huán)。當(dāng)R產(chǎn)H，或OH時(shí)，R2=CH2OH;R3=OH時(shí)；R^OH;115選自氫；羥基；C廣C5垸羥基；鹵素；Cr(V烷氧基；CVC5鹵代烷氧基；QrC6環(huán)垸氧基；C3-Q環(huán)烷基；CrQ鏈烯基；C2-C6鏈炔基；Cs-Cu)芳基部分和d.C6垸基部分的芳烷基或C5-Cw芳基；氨基；Ci-C6垸氨基；?；籕.Q垸?；?；R-CrCs烷基，垸氨基，d-C5烷羥基；鹵素或芳環(huán)。當(dāng)R產(chǎn)RfR4-R產(chǎn)H，或OH時(shí)，R2=CH2OH,R選自；CrCs烷羥基；鹵素C廣C5烷氧基；C,-Cs鹵代烷氧基；CVC6環(huán)烷氧基；C3-CV環(huán)烷基；(32-(:6鏈烯基；&-<:6鏈炔基；C5-C10芳基部分和Q-C6烷基部分的芳垸基或C5-Cu)芳基；氨基；d.C6烷氨基；酰基；d.C6烷?；?R5=OH;11=0(:8烷基，垸氨基，C!-Cs垸羥基；鹵素或芳環(huán)。其中優(yōu)選的河豚酸及其酯有R尸R^F^RfOH，R2=CH2OH;R-C廣Q烷基或芳環(huán)，河豚酸酯R產(chǎn)H，R2=R4=R5=OH，R3=CH2OH;RKVCs烷基或芳環(huán)，去氧河豚酸酯R產(chǎn)OCH3,RfR4-RsOH;R3=CH2OH;!^C,-Q垸基或芳環(huán)，甲氧河豚酸酯RfOCH2CH3,R2=R4=R5OH;R3=CH2OH，RKVQ垸基或芳環(huán)，乙氧河豚酸酯R1=NH2，R2=R4=R5OH;R3=CH2OH;R-C,-C8烷基或芳環(huán)氨基河豚酸酯本發(fā)明中制備的氨基全氫化喹唑啉類化合物以及在藥學(xué)上可接受的鹽或酯制備清除養(yǎng)殖動(dòng)物(豬、牛、羊、雞)、水生生物體內(nèi)含的鹽酸克倫特羅(瘦肉精)類藥物殘留物的新用途,所指的鹽酸克倫特羅(痩肉精)是指化學(xué)名為"2-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇鹽酸鹽"類化合物，結(jié)構(gòu)式為NH—CH，CH，鹽酸克倫特羅及其鹽氨甲基鹽酸克倫特羅甲酯及其鹽鹽酸克倫特羅甲酯及其鹽氨甲基鹽酸克倫特羅乙酯及其鹽河豚毒素類化合物是一種生理活性極強(qiáng)的鈉離子通道阻斷劑，可專一的阻止Na十進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，阻止神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞產(chǎn)生興奮活動(dòng)。科學(xué)研究人為，細(xì)胞膜對(duì)不同物質(zhì)具有不同的通透性。膜內(nèi)外的離子濃度不同，膜內(nèi)主要為K+，膜外主要為Na+。細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)通常保持50-100nw的負(fù)靜息電位。神經(jīng)一興奮，電位差就起變化，即產(chǎn)生去極化。這種電位變化增加了Na+對(duì)細(xì)胞膜的通透性，Na十一流入神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)，膜電位就起變化，K+接著就流出。這樣一系列的變化，使與膜表面相鄰的部分之間造成了局部回路，造成的局部回路導(dǎo)致相鄰部位去極化，由十去極化，再次造成細(xì)胞膜興奮，增加Na+內(nèi)流，此種形式，向鄰近部位一一傳遞。傳遞的速度為0.1-100米/秒。興奮一旦消失，流入的Na+又回到細(xì)胞膜外側(cè)，K+流入膜的內(nèi)側(cè)，產(chǎn)生去極化。這也是細(xì)胞膜的信息通道，河豚毒素就是控制細(xì)胞膜的電位極差變化，阻止Na離子的流通，使其與Na相關(guān)的信息受阻。在機(jī)體中Na離子通道被阻斷后，機(jī)體的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、機(jī)體代謝功能都會(huì)產(chǎn)生重要變化。但是河豚毒素及其衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽或酯類在生物體內(nèi)如何排除瘦肉精這一類機(jī)理還未能清析闡述，我們?nèi)匀辉诶^續(xù)研究，但是這并不限制本發(fā)明的實(shí)際用途及其使用的效果。本發(fā)明制備的氨基全氫化喹哇琳類化合物及其衍生物和它藥學(xué)上可接受的鹽(包括無機(jī)酸鹽，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、次氯酸、硫酸、亞硫酸、硫代硫酸、磷酸、氫磷酸、二氫磷酸、碳酸、次碳酸、硝酸、亞硝酸和有機(jī)酸鹽，如醋酸、草酸、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、馬來式中，R尸R^H分子式C12H18ClN2O.HCl.R尸HR2=CH3R尸CH3R2=CH2CH3酸、琥珀酸、半琥珀酸、水楊酸、甲磺酸、烷基苯磺酸等)形成的鹽類或酯類，可根據(jù)現(xiàn)有制藥技術(shù)使用藥物學(xué)上的載體、賦形劑或其他添加劑，制成各種劑型，如將其制成皮下、肌肉、穴位或靜脈注射劑，口服制劑、皮膚貼敷、滲透、泵滲透、肛門栓劑、噴霧劑。優(yōu)選注射劑和皮膚貼劑。制劑含氨基全氫化喹唑啉(河豚毒素)純度為80--100%，最優(yōu)選為，90-95%。其制劑含河豚毒素為標(biāo)示量的80-120%。最優(yōu)選為，90-110%。使用氨基全氫化喹唑啉類化合物的用藥劑量為每公斤動(dòng)物或水生生物體重0.01-100pg/kg。最優(yōu)選為，0.1-30|ig/kg。本發(fā)明的顯著技術(shù)進(jìn)步特征是1、將氨基全氫化喹唑啉類化合物(以河豚毒素結(jié)構(gòu)為代表的一類天然或者人工合成化學(xué)成分)及其衍生物和它的藥用鹽或酯類，用于養(yǎng)殖動(dòng)物和水生生物體內(nèi)的瘦肉精類化學(xué)成分的清除，是本發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的最具有實(shí)用價(jià)值的新用途，是首次披露該類化合物所具有的新用途。2、用本發(fā)明的氨基全氫化喹喹啉類化合物及其衍生物和它藥用的鹽或酯類在清除養(yǎng)殖動(dòng)物、水生生物體內(nèi)的瘦肉精類毒素，快速，有效，而且本發(fā)明制備的氨基全氫化喹唑啉類化合物(河豚毒素及其衍生物)不會(huì)殘留在養(yǎng)殖動(dòng)物和水生生物體內(nèi)，從而保證了本發(fā)明的實(shí)用價(jià)值。3、將氨基全氫化喹唑啉類化合物及其衍生物和它的鹽或酯類用于養(yǎng)殖動(dòng)物和水生物清除瘦肉精類化學(xué)成分的新用途，其中使用劑量(劑量體重)0.01-100嗎/kg，制劑的組合物也是本發(fā)明的技術(shù)組成部分。實(shí)施方案、河豚毒素的配制方法1、河豚毒素及其鹽類(95-99%)A、河豚毒素5.0嗎B、河豚毒素脂Hg枸櫞酸1々g水楊酸酸0.15叫乳糖25.0嗎乳糖50.0|ig注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0mlC、河豚毒素IO.O嗎D、河豚毒素15輛酒石酸0.15嗎磷酸乳糖50.0ng蔗糖50.0嗎注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0ml:、4-表河豚毒素(85-95%)E、4-表河豚毒素5地F、4-表河豚毒素io地枸櫞酸O.l化g醋酸麥芽糖25.0嗎蔗糖50.0pg注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0mlG、4-表河豚毒素5.0嗎H、4-表河豚毒素io.o嗎鹽酸硝酸0.15fig麥芽糖25細(xì)蔗糖50細(xì)注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0ml3、脫水河豚毒素a、脫水河豚毒素5細(xì)b、脫水河豚毒素10.0ng枸櫞酸0-14嗎蘋果酸0.15嗎乳糖25.0ng乳糖50細(xì)甘露醇"7.5mg甘露醇"7.5mg注射用水1.0-2.0ml注射用水0-2.0mlc、脫水河豚毒素5地d、脫水河豚毒素醋酸O.l化g酒石酸乳糖25.0嗎乳糖50詐g甘露醇7.5mg甘露醇注射用水1.0-2.0ml注射用水.0-2.0ml4、河豚酸e、河豚毒素酸IO.O嗎f、河豚毒素酸酯15.0ng磷酸鈉枸櫞酸鈉枸櫞酸鈉O.Ol嗎蔗糖50.0jig乳糖50.0嗎甘露醇15.0mg注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0ml5、氨基河脈毒素g、氨基河豚毒素5.0pgh、乙氨基河豚毒素IO.O嗎鹽酸酸0.14嗎硫酸0.15|iig麥芽糖25~g蔗糖50她甘露醇25.0mg甘露醇20.0mg注射用水1.0-2.0ml注射用水1.0-2.0ml二、河豚毒素鹽的制備例l、取河豚毒素(TTX)，含量(95-99%)10mg，用檸檬酸150ng，配制成PI^5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計(jì)算，制成1000支注射液，用HPLC檢領(lǐng)L含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫(yī)用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)或者獸用標(biāo)準(zhǔn)，即可使用，簡(jiǎn)稱河豚毒素鹽A。例2、取脫氧河豚毒素，含量(85-98%)lmg,用草酸150ng，g配制成PI^5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計(jì)算，制成1000支注射液，用PLC檢測(cè)，含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫(yī)用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)或者獸用標(biāo)準(zhǔn)，即可使用，簡(jiǎn)稱河豚毒素B。例3、取河豚毒素酸，含量(85-95%)lmg，用蘋果酸150pg，配制成PH-5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計(jì)算，制成1000支注射液，用PLC檢測(cè)，含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫(yī)用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)或者獸用標(biāo)準(zhǔn)，即可使用，簡(jiǎn)稱河豚毒素C。例4、取4-表河豚毒素，含量(95-98%)lmg，用甲磺酸150嗎，配制成Pt^5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計(jì)算，制成1000支注射液，用PLC檢測(cè)，含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫(yī)用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)或者獸用標(biāo)準(zhǔn)，即可使用，簡(jiǎn)稱河豚毒素D。例5、取氨基河豚毒素酸，含量(85-95%)lmg，用酒石酸150pg，配制成PH二5.0-7.0的溶液，按每2ml含10ug計(jì)算，制成1000支注射液，用PLC檢測(cè)，含量合格后，灌裝，滅菌，符合醫(yī)用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)或者獸用標(biāo)準(zhǔn)，即可使用，簡(jiǎn)稱河豚毒素E。三、檢測(cè)鹽酸克倫特羅儀器和試劑A、Waters-515型LC-MS儀，帶UV檢測(cè)及色譜工作站，Cs柱或d8柱，離心機(jī)，超聲波震蕩提取器。B、鹽酸克倫特羅，標(biāo)準(zhǔn)品，含量(99.5%)中央藥檢所購買。所用試劑均為分析純，所用水符合GB。C、試劑甲醇(色譜純)，正已烷，氫氧化鈉溶液(5mo1/1)，鹽酸溶液(0.1mo1/1).D、分析柱，C-18，250nmX4nm;流動(dòng)相，甲醇，水(65:35)檢測(cè)波長(zhǎng)，UV-243nm;流速，0.85ml/min;靈敏度，0.01.注射河豚毒素及測(cè)定時(shí)間添加鹽酸克倫特羅飼養(yǎng)豬未添加鹽酸克倫特羅飼養(yǎng)豬血尿血尿注射河豚毒素及其鹽或酯2hr480ppm420ppm未檢出未檢出5hr360ppm300ppm8hr210ppm205ppm12hr105ppm90ppm1、標(biāo)準(zhǔn)曲線及最低檢出瘦肉精濃度稱取鹽酸克倫特羅對(duì)照品10mg于100ml量瓶中,用0.1mol/l鹽酸溶解并定容至刻度,搖勻，為對(duì)照品貯備液。取對(duì)照品貯備液1.0m侄100ml量瓶中，用鹽酸定容，搖勻，為對(duì)照品工作液。從工作液中取1.0ml、2.0ml、4.0ml、6.0ml、8.0ml、10.0ml于10ml量瓶中，用鹽酸稀釋至刻度，搖勻,濃度分別為0.1ng/ml、0.2pg/ml、0.4叫/ml、0.6pg/ml、0.8pg/ml、1.0jig/ml，分別進(jìn)樣2(^1測(cè)定相應(yīng)的峰面積。當(dāng)鹽酸克倫特羅濃度在0.1^ig/ml1.0嗎/ml范圍時(shí)，濃度與相應(yīng)的峰面積線性關(guān)系良好,回歸方程為YM484531X+0.005579，相關(guān)系數(shù)為0.9995。在本文實(shí)驗(yàn)條件下,最低檢測(cè)濃度為0.01pg/ml。2、回收率試驗(yàn)采用標(biāo)準(zhǔn)加入法。取未檢測(cè)出含鹽酸克倫特羅的血液樣品，定量添加鹽酸克倫特羅后再進(jìn)行檢測(cè)，將檢測(cè)值除以實(shí)際添加值，計(jì)算回收率。具體操作如下取陰性血液樣品0.20g，精密稱定，置100ml量瓶中，準(zhǔn)確加入一定量的對(duì)照品工作液，混勻，加入鹽酸溶液約70ml，浸泡過夜，置超聲波搖蕩器上20min，用鹽酸溶液定容至刻度，搖勻，靜置。取上清液離心10min(4000r/min)，準(zhǔn)確吸取上清液10.0ml,置分液漏斗，滴加氫氧化鈉溶液堿化,振搖5min,用TH己烷提取二次，每次20ml，合并正己烷層，定容至50ml。從中吸取5.0ml，置水浴蒸干，向殘?jiān)袦?zhǔn)確加入甲醇適量，使克倫特羅充分溶解，并使其濃度約為0.2pg/ml0.8ng/ml，經(jīng)0.45ji微孔濾膜過濾，注入高壓液相色譜儀測(cè)定。測(cè)得回收率為89.5%97.2%，結(jié)果參見表l。表l回收率測(cè)定結(jié)果(n-5)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>分別取未添加和己添加鹽酸克倫特羅的飼料飼養(yǎng)豬的血各2.0g，精密稱定，置100ml量瓶屮，加鹽酸溶液70ml浸泡過夜，以下按回收率項(xiàng)目方法操作，各測(cè)定5次。測(cè)定結(jié)果是未添加鹽酸克倫特羅的血液全為陰性，添加了鹽酸克倫特羅的血液測(cè)定平均結(jié)果為3.56ug/kg。CV為2.4%。以上證明實(shí)驗(yàn)儀器可靠。三、檢測(cè)鹽酸克倫特羅實(shí)驗(yàn)結(jié)果1、取添加鹽酸克倫特羅(lppm)的飼料詞養(yǎng)90天后的閹豬，用河豚毒素A、B、C、分別給豬肌肉或者是耳部靜脈注射，平均用量50kg的豬注射10ug的TTX，每天三次，然后間各2-5小時(shí)取豬血和尿，測(cè)其鹽酸克倫特羅的含量。并用未添加鹽酸克倫特羅的飼料飼養(yǎng)90天以上的豬作對(duì)照。結(jié)果見表l。表l:使用TTX-A.B.C、D.平均用量10ug/50kg檢測(cè)量瘦肉精含量ppmP>0.01<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>24hr53ppm32ppm48hr未檢出未檢出未檢出未檢出注射脫水河豚毒素及其鹽或酯2hr405ppm395ppm未檢出未檢出5hr315ppm270ppm8hr200ppm150ppm12hr40ppm10ppm24hr5ppm未檢出48hr未檢出未檢出未檢出未檢出注射河豚酸酯2hr450ppm405ppm未檢出未檢出5hr295ppm270ppm8hr135ppm105ppm12hr15ppm5ppm24hr2ppm未檢出48hr未檢出未檢出未檢出未檢出氨基河豚毒素及其鹽或酯2hr280ppm369ppm未檢出未檢出5hr195ppm270ppm8hr105ppm155ppm12hr21ppm58ppm24hr5ppm未檢出48hr未檢出未檢出未檢出未檢出2、取添加鹽酸克倫特羅(lppm)飼料詞養(yǎng)90天以上的豬，連續(xù)3天用河豚毒素A、B、C、D、E分別排毒后l-5天內(nèi)，取其不同天和時(shí)間屠宰豬的內(nèi)臟(肝、腎、肺、脾、胃腸道、皮膚、腦、眼睛、心、膽汁、脂肪、肌肉、骨頭)各100克。冷凍保存，然后對(duì)樣品進(jìn)行分析處理。提取后測(cè)其鹽酸克倫特羅的含量。結(jié)果見表2。25表2.使用河豚毒素A.B.C給添加鹽酸克倫特羅飼料飼養(yǎng)豬排毒后的實(shí)驗(yàn)(P>0.01)含鹽酸克倫特羅ppm<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>四、河豚毒素的殘留量檢測(cè)1、測(cè)試儀器，A、美國ABI公司API3000LC-MS-MS型色譜儀，配Turbolouspray離子源。系統(tǒng)控制軟件是LC2tune及SampleControl、采用Multiview及Macpuan進(jìn)斗亍數(shù)據(jù)分析計(jì)算。B、色譜柱，SulplecoDiscoveryRPC16Amidecolumn(150X2.lrami.d，4.6Mm)C、流動(dòng)相，10mmol/L甲酸胺一甲醇(含有0.5%乙酸)體積比45:55組成，檢測(cè)波長(zhǎng)，UV-2200nm;流速，0.3ml/min;進(jìn)樣量為20W。D、質(zhì)譜條件采用Turbolonspray離子源，正電電離，電離電壓3300V，離子源溫度350。C，霧化氣12units,氣簾氣IOunits,碰撞氣6units。質(zhì)譜掃描方式為多離子反應(yīng)檢測(cè)(MRM)，測(cè)定河豚毒素m/z320.1-161.0.2、測(cè)試方法A、注射河豚毒素第3天后，取豬血、肉各50克。B、注射河豚毒素第5天后，取豬血、肉各50克。加入150ml甲醇(含0.5%乙酸)，振蕩均勻后，5000r/min離心15min,收集上清液。向試管中再加入甲醇，重復(fù)以上操作，得到上清液。合并溶液，在5(TC用N,吹干，并用0.25ml1%乙酸復(fù)溶，然后加入等體積的氯仿，渦流振蕩30min，靜置分層。取上清液，以微型過濾(0.2Mm尼龍)，再10000r/min過濾離心10min，收集濾液。備用。3、數(shù)據(jù)處理以TTX峰面積為縱坐標(biāo)，血藥濃度為橫坐標(biāo)，進(jìn)行直線回歸(外標(biāo)法)。將數(shù)據(jù)代入標(biāo)準(zhǔn)曲方程，計(jì)算血藥濃度。式中選取m/zl62作為河豚毒素的特征離子，在MRM離子掃描方式可測(cè)定TTX的濃度到30pg/ml。結(jié)果見表3表3:檢測(cè)豬體內(nèi)河豚毒素(TTX)A、B、C、D的殘留量<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，使用本發(fā)明的藥品和方法，可以有效和快速的清除豬體內(nèi)的鹽酸克倫特羅殘留化學(xué)成分。而且屠宰的豬肉體內(nèi)不會(huì)殘留任何河豚毒素類的化學(xué)成分。有文獻(xiàn)報(bào)道，在用添加鹽酸克特羅倫飼料飼養(yǎng)的豬，雖然在停止喂養(yǎng)添加鹽酸克倫特羅飼料3天后，屠宰豬的肉體內(nèi)鹽酸克倫特羅含量可以下降到總給藥量的2%。但其殘留量仍然可以維持在15-20天。此時(shí)屠宰肉體中含有的瘦肉精量仍然會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒害作用，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)成年人按平均60kg的體重計(jì)算，鹽酸克倫特羅在人體內(nèi)劑量為0.042ng/kg體重或42ng/kg體重時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)中毒癥狀?？紤]到食品安全性，所以能找到一種安全有效的清除鹽酸克倫特羅殘留物藥品和方法，也是對(duì)人類食用肉品安全的重大貢獻(xiàn)，正是本項(xiàng)發(fā)明的實(shí)用意義。河豚毒化學(xué)結(jié)構(gòu)的光譜數(shù)據(jù)圖l聚苯乙烯薄膜校正IR圖譜圖2河豚毒素紅外光譜吸收?qǐng)D譜圖3河豚毒素紫外吸收光譜圖圖4河豚毒素核磁共振氫譜圖圖5河豚毒素核磁共振碳譜圖圖6河豚毒素核磁共振I)EPT圖譜圖7河豚毒素核磁共振gHMQC圖譜圖8河豚毒素質(zhì)譜圖參考文獻(xiàn)后藤俊夫，高橋，敝岸義人等.河豚毒素的提取與精制.日本化學(xué)雜志.1964,1985(8):508-511.王小逸，付宏征，林文翰.河豚的化學(xué)成分研究(ID.中國海洋藥抓1999，(2):4-8.徐少平鹽酸克倫特羅(瘦肉精)的危害與檢測(cè)方法.吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院學(xué)報(bào)，2006.04凌明亮，黃仁術(shù)瘦肉精的危害及檢測(cè)方法.安微農(nóng)學(xué)通報(bào)，2003.04上海率先制定"瘦肉精"替代品檢測(cè)方法.中國動(dòng)物保健，2005.0權(quán)利要求1.具有通式(I)的氨基全氫化喹唑啉(河豚毒素Tetrodotoxin)類化合物及其衍生物或其在藥學(xué)上可使用的鹽和酯在清除養(yǎng)殖動(dòng)物、水生生物體內(nèi)鹽酸克倫特羅(瘦肉精)殘留物的新用途。id="icf0001"file="A2007101439990002C1.gif"wi="56"he="40"top="48"left="71"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(I)固體狀態(tài)下其中，R1＝R2＝R4＝R5＝OH，R3＝CH2OH；(河豚毒素)R1＝R3＝R4＝R5＝OH，R2＝CH2OH；R1＝H，R2＝R4＝R5＝OH，R3＝CH2OH；(去氧河豚毒素)R1＝OCH3，R2＝R4＝R5OH；R3＝CH2OH；(甲氧河豚毒素)R1＝OCH2CH3，R2＝R4＝R5OH；R3＝CH2OH；(乙氧河豚毒素)R1＝NH2，R2＝R4＝R5OH；R3＝CH2OH；(氨基河豚毒素)R1選自氫；鹵素；C1-C5烷氧基；C1-C5鹵代烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；氨基；C1-C6烷氨基；?；籆1-C6烷?；籖3＝R4＝R5＝OH，R2＝CH2OH。當(dāng)R1＝H，或OH時(shí)，R2選自CH2OH；C1-C5烷羥基；鹵素；C1-C5烷氧基；C1-C5鹵代烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；氨基；C1-C6烷氨基；?；?；C1-C6烷?；籖3＝R4＝R5＝OH。當(dāng)R1＝H，或OH；；R2＝CH2OH時(shí)，R3選自氫；羥基；C1-C5烷羥基；鹵素；C1-C5烷氧基；C1-C5鹵代烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；氨基；C1-C6烷氨基；?；?；C1-C6烷?；籖4＝R5＝OH。當(dāng)R1＝H，或OH時(shí)，R2＝CH2OH；R3＝OH時(shí)；R4選自氫；羥基；C1-C5烷羥基；鹵素；C1-C5烷氧基；C1-C5鹵代烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；氨基；C1-C6烷氨基；?；?；C1-C6烷酰基；R5＝OH。當(dāng)R1＝H，或OH時(shí)，R2＝CH2OH；R3＝OH時(shí)；R4＝OH；R5選自氫；羥基；C1-C5烷羥基；鹵素；C1-C5烷氧基；C1-C5鹵代烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基；氨基；C1-C6烷氨基；?；?；C1-C6烷?；?。2、權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的氨基全氫化喹唑啉類化合物及其衍生物或其在藥學(xué)上可使用的鹽和酯為具有通式(II)的化合物。克倫特羅(痩肉精)殘留物的新用途。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)固體狀態(tài)下其中，R^R2-Ra-R5-OH,R3=CH2OH;R，=R3=R4=R5=OH,R2=CH2OH;R尸H,R2=R4=R5=OH,R3=CH2OH;R，-OCH3,R2=R4=R5OH;R3=CH2OH;RfOCHsCHs,R2=R4=R5OH;R3=CH2OH;R尸NH2,R2=R4=R5OH;R3=CH2OH;(II)液體狀態(tài)下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R產(chǎn)R2-R4二Rs-OH,R，=R3=R4=R5=OH,R3=CH2OH;R2=CH2OH;R產(chǎn)H,R2=R4=R5=OH，R3=CH2OH;R，-OCH3,R2=R4=RsOH;R3=CH2OH;R^OCHzCHs,R2=R4=R5OH;R3=CH2OH;R，-NH2，R2=R4=R5OH;R3=CH2OH;(河豚毒素內(nèi)酯)(去氧河豚毒素內(nèi)酯)(甲氧河豚毒素內(nèi)酯)(乙氧河豚毒素內(nèi)酯)(氨基河豚毒素內(nèi)酯)3、權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的氨基氫化喹唑啉類化合物及其衍生物或其在藥學(xué)上可使用的鹽和酯為具有通式(m)的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R^R^RfRs-OH,R3=CH2OH;R1=R3=R4=R5=OH,R2=CH2OH;RfH,R2=R4=R5=OH，R3=CH2OH;RfOCHs,R2-R4=R5OH;R3=CH2OH;RfOCHzCHs,R2=R4=R5OH;R3=CH2OHR，-NH2,R2=R4=R5OH;R3=CH2OH;(4-表去氧河豚毒素)(4-表甲氧河豚毒素)(4-表乙氧河豚毒素)(4-表氨基河豚毒素)(4-表河豚毒素)以C-4表河豚毒素為代表的一類天然提取或者人工合成化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中R選自氫；鹵素；d-Cs烷氧基；d-Cs鹵代垸氧基；CfC6環(huán)烷氧基；CS-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-Ce鏈炔基；Cs-d。芳基部分和C卜Ce烷基部分的芳烷基或C廠d。芳基；氨基；d-C6烷氨基；酰基；C卜C6烷?；?；R3=R4=R5=0H，R2=CH2OH。當(dāng)R產(chǎn)H，或0H時(shí)，R2選自CH20H;C廣C5垸羥基；鹵素；C「C5烷氧基；C廣Cs鹵代烷氧基；C3-Ce環(huán)烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；C2-Ce鏈烯基；C2-Cs鏈炔基；Od。芳基部分和d-C6烷基部分的芳烷基或Cs-d。芳基；氨基；d-C6烷氨基;?；?；d-C6烷酰基;R3=R4=R5=0H。當(dāng)仏:H，或0H;;R"腿時(shí)，R3選自:氫；羥基；d-Cs垸羥基；鹵素；C-C5烷氧基；d-G鹵代烷氧基；C3-Ce環(huán)烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；C廠C6鏈烯基；C2-Ce鏈炔基；C5-d。芳基部分和d-C6烷基部分的芳垸基或C5-U芳基；氨基；d-C6烷氨基；?；?；C卜Ce烷酰基；R4=R5=0H。當(dāng)R產(chǎn)H，或0H時(shí)，R2=CH20H;R3=0H時(shí)；R4選自氫；羥基；d-Cs垸羥基；鹵素；d-C5烷氧基；C廣C5鹵代烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；C3-Cs環(huán)烷基；C2-Ce鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和d-a烷基部分的芳烷基或C「d。芳基；氨基；C卜G烷氨基；?；?；d-(V烷酰基；R5=0H。當(dāng)R產(chǎn)H，或OH時(shí)，R2=CH2OH;R3=0H時(shí)；R4=0H;Rs選自氫；羥基；C「Cs烷羥基；卣素；C「C5烷氧基；d-Cs鹵代烷氧基；C3-Ce環(huán)烷氧基；C3-C6環(huán)垸基；C廠C6鏈烯基；C廠C6鏈炔基；C5-Cw芳基部分和(VCV烷基部分的芳烷基或C5-d。芳基；氨基；d-C6烷氨基；酰基；(VC6烷?；?、權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的氨基氫化喹唑啉類化合物及其衍生物或其在藥學(xué)上可使用的鹽和酯為具有通式(IV)的化合物。其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>以去氧河豚毒素為代表的一類天然提取或者人工合成化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中仏選自氫；鹵素；d-Cs烷氧基;C廣C5鹵代垸氧基；C3-Cs環(huán)烷氧基；C3-Ce環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；G-C6鏈炔基；C「d。芳基部分和d-C6垸基部分的芳烷基或C「d。芳基；氨基；d—C6烷氨基；?；籆卜C6垸?；?；R3=R,=R5=0H，R2=CH20H。當(dāng)R產(chǎn)H，或0H時(shí)，fc選自:C腿;C,-Cs烷羥基；鹵素；OCs烷氧基;d-Cs鹵代烷氧基；G-C6環(huán)烷氧基；C3-Ce環(huán)垸基；C2-Ce鏈烯基；C2-U鏈炔基；C「C,。芳基部分和C卜Cs烷基部分的芳烷基或Cs-d。芳基；氨基；d—Ce垸氨基；?；籨-Cs烷?；?R3=R4=R5=0H。當(dāng)RfH,或OH;;RfCH20H時(shí)，R3選自氫；羥基；d-C5垸羥基;鹵素；d-G烷氧基;d-C5鹵代烷氧基；C3-Cs環(huán)垸氧基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C「Cs鏈炔基；C5-C,。芳基部分和CX6烷基部分的芳烷基或C5-d。芳基；氨基；dXe烷氨基；?；?；(V&烷酰基；R4=R5=0H。當(dāng)RfH,或OH時(shí)，R2=CH20H;R^0H時(shí)；仏選自氫；羥基；d-C5烷羥基；囟素；C「Cs烷氧基；C廣C5鹵代垸氧基；CfCs環(huán)烷氧基G-Ce環(huán)烷基；C2-Ce鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-C10芳基部分和d-C6垸基部分的芳烷基或C5-d。芳基；氨基；d-C6烷氨基；?；?；C一&垸?；?；Rs二0H。當(dāng)R產(chǎn)H，或0H時(shí)，R2=CH2OH;R3=0H時(shí)；R4=0H;Rs選自氫；羥基；d-Cs烷羥基；囪素；d-Cs烷氧基；d-Cs鹵代烷氧基；C3-Ce環(huán)烷氧基；CfCs環(huán)垸基；C2-Cs鏈烯基；C2-Cs鏈炔基；C「d。芳基部分和d-C6烷基部分的芳烷基或C5-U芳基；氨基；d-Cs烷氨基；?；?；d-Cs烷酰基。5、權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的氨基氫化喹唑啉類化合物及其衍生物或其在藥學(xué)上可使用的鹽和酯為具有通式(V)的化合物。(v)其中式中RfR^R^R^OH,R3=CH2OH,R=H;河豚酸R，-R3=R4=R5=OH，R2=CH2OH,R=H;以河豚毒素酸類為代表的天然提取或者人工合成化合物，其中Rt選自氫；鹵素；CrC5垸氧基；C「Cs鹵代烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；C3-C6Jf烷基;C2-Cs鏈烯基;C2-C6鏈炔基;Cs-d。芳基部分和d-Ce烷基部分的芳烷基或C5-C1Q芳基；氨基；C卜C6烷氨基；酰基；d-Ce烷?；籖2=R4=R5=0H，R3=CH20H;R=C「C8垸基或芳環(huán)。當(dāng)R尸H，或0H時(shí)，fc選自:CH20H;C「(V烷羥基;鹵素；d-Cs烷氧基；C「C5鹵代烷氧基；C廠Ce環(huán)烷氧基;C3-Ce環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-Ce鏈炔基；C5_Cl0芳基部分和d-C6垸基部分的芳烷基或C5-d。芳基；氨基；d-C6烷氨基；?；?；C卜Ce垸?；?；R3=R4=R5=0H，R=C「Cs烷基，垸氨基，d-C5烷羥基；鹵素或芳環(huán)。當(dāng)R尸H，或0H;;R產(chǎn)CH2。H時(shí)，尺3選自:氫；羥基；C「Cs烷羥基；卣素；d-C5烷氧基；d-Cs鹵代垸氧基；C3-Ce環(huán)烷氧基;〔3-(:6環(huán)垸基；C「C6鏈烯基;C2-C6鏈炔基；C5-d。芳基部分和C卜C6烷基部分的芳烷基或C5-d。芳基；氨基；C工烷氨基；?；?；C6垸?；?；R4=R5=0H;R=C「Cs烷基，垸氨基，C,-Cs烷羥基；鹵素或芳環(huán)。當(dāng)RfH，或0H時(shí)，R2=CH2OH;R3=OH時(shí);&選自氫；羥基；d-Cs烷羥基；鹵素；Ci-G烷氧基;d-Cs鹵代垸氧基；C3-Ce環(huán)烷氧基；C3-Ce環(huán)烷基;C2-G鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-d。芳基部分和C卜C6烷基部分的芳烷基或C5-d。芳基；氨基；d-Cs烷氨基；?；?；d-Cs垸?；?R5=OH;R=d-(V烷基，烷氨基，d-Cs垸羥基;鹵素或芳環(huán)。當(dāng)R尸H，或OH時(shí)，R2=CH2OH;R3=0H時(shí);R4=0H;Rs選自氫；羥基；d-C5烷羥基；鹵素；d-CV烷氧基；d-C5鹵代烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；C3-C6環(huán)垸基；C2-"鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-d。芳基部分和C卜C6烷基部分的芳烷基或C5-d。芳基；氨基；d-Ce烷氨基；酰基；d—(]6垸?；?；R=C「Cs烷基，烷氨基，d-Cs垸羥基；鹵素或芳環(huán)。當(dāng)R產(chǎn)R3=R4=R5=H，或0H時(shí)，R2=CH2OH，R選自;C「Cs烷羥基；鹵素；d-C5烷氧基；C「C5鹵代垸氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；C3-Ce環(huán)垸基；C2-Ce鏈烯基；C2-C6鏈炔基；C5-d。芳基部分和dX6烷基部分的芳烷基或C5-d。芳基；氨基；d—C6烷氨基；酰基；d—Ce垸酰基；R5=0H;R=C「Cs烷基，烷氨基，C「Cs垸羥基；鹵素或芳環(huán)。其中優(yōu)選的河豚酸及其酯有R!=R3=R4=R5=0H，R2=CH20H;R《「Cs垸基或芳環(huán)，河豚酸酯R產(chǎn)H，R2=R4=R5=0H，R3=CH20H;R《「Cs烷基或芳環(huán)，去氧河豚酸酯R產(chǎn)0CH3，R2=R4=R50H;R3=CH20H;R《,-C8烷基或芳環(huán)，甲氧河豚酸酯R產(chǎn)0CH2CH3，R2=R4=R50H;R3=CH20H，R=C「"烷基或芳環(huán)，乙氧河豚酸酯Rt=NH2，R2=R4=R50H;R3=CH20H;R=C「(]8垸基或芳環(huán)氨基河豚酸酯。6、權(quán)利要求1，2,3,4,5所述通式(I,II,III,IV,V)的化合物應(yīng)用，其特征在于所述的氨基全氫化喹唑啉類化合物及其衍生物和它可藥學(xué)上可接受的鹽和酯類，可快速的清除養(yǎng)殖動(dòng)物、水生生物體內(nèi)殘留的鹽酸克倫特羅(痩肉精)類有害人體健康的成分。7、權(quán)利要求1，2,3，4,5所述的氨基全氫化喹唑啉類化合物，其特征在于它們與有機(jī)酸(枸櫞酸，蘋果酸，醋酸，草酸，磺酸，甲磺酸，水楊酸)或無機(jī)酸(鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸)形成的鹽和酯類同樣具有快速清除養(yǎng)殖動(dòng)物、水生生物體內(nèi)殘留的鹽酸克倫特羅(痩肉精)類有害人體健康成分。8、權(quán)利要求1，2，3,4，5所述的化合物，其特征在于氨基全氫化喹唑啉(河豚毒素)及其有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽類或酯類純度為85-100%,其制劑含量為標(biāo)示量的80-120°/。。9、權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征是，給藥方式可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制成各種劑型，其中可含用藥物學(xué)上使用的載體、賦形劑或其他添加劑，制成注射劑，皮下、肌肉或靜脈注射用劑和口服制劑、皮膚貼敷、泵滲透、肛門栓劑、噴霧劑。10、權(quán)利要求1所述的用途，其特征是，給養(yǎng)殖動(dòng)物、水生生物清除體內(nèi)鹽酸克倫特羅(痩肉精)使用氨基全氫化喹唑啉類化合物的用藥劑量，每公斤動(dòng)物或水生生物為0.01—100|jg/kg。11、權(quán)利要求6所述的氨基全氫化喹唑啉類化合物及其衍生物和它可藥用的鹽或酯類，快速的清除養(yǎng)殖動(dòng)物、水生生物體內(nèi)殘留的鹽酸克倫特羅(痩肉精)類化學(xué)成分是2-[(叔丁氨基)甲基-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇鹽酸鹽"類化合物，結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中，R,-R^H分子式C12H18CIN2O.HCI.鹽酸克倫特羅Ri=CH3R^CH^CH^Ri=C「C5院基F2=Ci-C5院基氨甲基鹽酸克倫特羅甲酯鹽酸克倫特羅甲酯氨甲基鹽酸克倫特羅乙酯氨烷基鹽酸克倫特羅烷基酯全文摘要本發(fā)明涉及氨基全氫化喹唑啉(河豚毒素tetrodotoxin)類化合物及其衍生物和它的藥用鹽類，特別是涉及該類化合物在清除養(yǎng)殖動(dòng)物和水生生物體內(nèi)殘留的鹽酸克倫特羅(簡(jiǎn)稱瘦肉精)類藥物的新用途。用添加瘦肉精促進(jìn)動(dòng)物和水生生物生長(zhǎng)，是目前養(yǎng)殖業(yè)經(jīng)常違規(guī)添加的化學(xué)藥品，如果人們誤食用了含有瘦肉精飼料喂養(yǎng)的動(dòng)物和水生生物時(shí)，會(huì)對(duì)人體的健康造成危害。本發(fā)明的技術(shù)特征就是使用氨基全氫化喹唑啉類化學(xué)成分及其藥用鹽，將其制成藥品或者是獸藥，給養(yǎng)殖的動(dòng)物和水生生物使用，就可以快速有效的將養(yǎng)殖動(dòng)物和水生生物體內(nèi)殘留的瘦肉精類化學(xué)成分排除體外，而且氨基全氫化喹唑啉化合物自身不會(huì)殘留在養(yǎng)殖動(dòng)物和水生生物體內(nèi)。文檔編號(hào)A61K31/519GK101239061SQ200710143999公開日2008年8月13日申請(qǐng)日期2007年8月17日優(yōu)先權(quán)日2006年10月18日發(fā)明者姚土生,邱芳龍,陳一平申請(qǐng)人:深圳市宏錦天生物科技有限公司