專(zhuān)利名稱(chēng)：：用來(lái)消除離子交換樹(shù)脂中的氣味的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用來(lái)消除離子交換樹(shù)脂中的氣味的方法和組合物。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及用來(lái)消除具有不希望有的氣味的陰離子交換樹(shù)脂中的氣味。
背景技術(shù)：
：陰離子交換樹(shù)脂經(jīng)常伴有的-個(gè)問(wèn)題在于，它們有時(shí)帶有令使用者不愉快的難聞氣味。人們認(rèn)為產(chǎn)生這種氣味的一個(gè)原因是樹(shù)脂緩慢降解產(chǎn)生揮發(fā)性化合物，例如作為副產(chǎn)物的氨和胺。這種異味問(wèn)題在藥品、藥物營(yíng)養(yǎng)品(neutraceutical)和藥物化妝品(cosmeceutical)方面是特別要緊的。例如在藥品工業(yè)中，消膽胺是一種用來(lái)減少高膽固醇血病人體內(nèi)的血清膽固醇的陰離子交換樹(shù)脂。消膽胺的氣味被描述為魚(yú)腥味，這種氣味會(huì)令使用者產(chǎn)生抵觸情緒，因而不大愿意服藥。其他人通過(guò)向產(chǎn)品中加入包括調(diào)味品、香料和甜味劑在內(nèi)的組分來(lái)掩蔽這種味道，以此解決這個(gè)問(wèn)題。例如，WO2004/045588揭示了一種制劑，其中加入了調(diào)味品來(lái)掩蔽、掩飾或中和其氣味。在本發(fā)明中，通過(guò)加入陽(yáng)離子交換樹(shù)脂來(lái)吸收陰離子交換樹(shù)脂的氣味，從而減少難聞的氣味(在本文中也稱(chēng)為不希望有的氣味)，由此解決了氣味的問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種組合物，該組合物包含具有不希望有的氣味的陰離子交換樹(shù)脂，還包含陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，所述陽(yáng)離子交換樹(shù)脂與陰離子交換樹(shù)脂之比為0.1:99.9至25:75。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種制備組合物的方法，該方法包括提供混合物，該混合物包含具有不希望有的氣味的陰離子交換樹(shù)脂，以及陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，所述陽(yáng)離子交換樹(shù)脂與陰離子交換樹(shù)脂之比為0.1:99.9至25:75;轉(zhuǎn)化所述混合物，形成所述組合物。具體實(shí)施方式在本文中，術(shù)語(yǔ)離子交換樹(shù)脂的"保水量(moistureretentioncapacity)"表示當(dāng)離子交換樹(shù)脂與過(guò)量的水接觸的時(shí)候，該離子交換樹(shù)脂中能夠保持的水的量。保水量的另一個(gè)名稱(chēng)是持水量。在本文中，術(shù)語(yǔ)離子交換樹(shù)脂的"交換容量"表示所述離子交換樹(shù)脂所能包含的可交換離子的最大量。關(guān)于離子交換樹(shù)脂技術(shù)的詳細(xì)描述，包括對(duì)保水量、交換容量、官能團(tuán)、聚合物結(jié)構(gòu)、制造和使用的描述可參見(jiàn)書(shū)本中的公開(kāi)文獻(xiàn)，例如《離子交換樹(shù)脂(IonExchangeResins)》第二版(RobertKunin，1972，RobertE.Krieger，Huntington,N.Y.)禾口《離子交換(IonExchange)》(FiedrichHelfferich，1962，McGraw-HillBookCo.NewYork)。本發(fā)明可用于具有不希望有的氣味的陰離子交換樹(shù)脂。所述陰離子交換樹(shù)脂可以是制劑中的活性組分或非活性組分。所述陰離子交換樹(shù)脂還可包含至少一種加載在其中的活性組分。可用于實(shí)施本發(fā)明的活性組分是包含酸性可離子化基團(tuán)的組分，為藥品、藥物營(yíng)養(yǎng)品或藥物化妝品。示例性的活性組分包括，但不限于對(duì)乙酰氨基酚、安溴素、對(duì)氨基苯甲酸、抗壞血酸(維生素C)、生物素(維生素B7)、必需脂肪酸(維生素F)、環(huán)狀酸、雙氯芬酸、鞣花酸、羥乙酸、玻璃酸、a-羥基酸、(3-羥基酸、布洛芬、吲哚美辛、異硬脂酸、異維甲酸、酮基布洛芬、乳酸、南索拉唑、亞油酸、a-硫辛酸、甲芬那酸、甲氧萘丙酸、那非那韋、煙酸、奧美拉唑、多羥基酸、普羅加胺、腦復(fù)新、喹那普利、瑞格列奈、乳黃素(維生素B2)、水楊酸、山梨酸、硬脂酸、舒林酸、托吡酯、丙戊酸、維生素E、維生素Ks和維生素U。當(dāng)所述陰離子交換樹(shù)脂被加載了活性組分的時(shí)候，所述組合物中活性組分的含量可以是任何足以引起有益效果的含量。較佳的是，本發(fā)明的樹(shù)脂酸鹽中活性組分的加載量為所述樹(shù)脂離子交換容量的1-100%，更優(yōu)選為所述樹(shù)脂離子交換容量的5-95%，最優(yōu)選為所述樹(shù)脂離子交換容量的10-90%?？梢詫⑺鲫庪x子交換樹(shù)脂與活性組分混合起來(lái)，形成樹(shù)脂酸鹽，其中活性組分通過(guò)離子鍵與所述陰離子交換樹(shù)脂結(jié)合。這些活性組分需要為酸性的可離子化的分子，使得其離子化形式可以與所述陰離子交換樹(shù)脂的堿性基團(tuán)相互反應(yīng)，形成離子基。當(dāng)樹(shù)脂酸鹽接觸流體(例如生理性液體)的時(shí)候，所述活性組分可通過(guò)離子交換機(jī)理從樹(shù)脂酸鹽上釋放出來(lái)。陰離子交換樹(shù)脂是不溶性的交聯(lián)聚合物，其聚合物主鏈上連接有可離子化的堿性基團(tuán)。它們能夠和與之相接觸的溶液交換陰離子。在弱堿性陰離子交換樹(shù)脂中，所述堿性基團(tuán)是伯胺、仲胺或叔胺。在強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂中，所述堿性基團(tuán)是季銨。可用于本發(fā)明的弱堿性陰離子交換樹(shù)脂為有機(jī)堿的形式、鹽的形式或部分鹽的形式?？捎糜诒景l(fā)明的強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂為鹽的形式。弱堿性陰離子交換樹(shù)脂是優(yōu)選的。本發(fā)明的陰離子交換樹(shù)脂是具有不希望有的氣味的聚合物，也即是說(shuō)，常人可以覺(jué)察到其具有難聞的或令人不愉快的氣味。所述令人不愉快的氣味是由氨和有機(jī)胺之類(lèi)的堿性化合物產(chǎn)生的。有機(jī)胺是指其中胺基的N原子與至少一個(gè)、不超過(guò)四個(gè)碳原子共價(jià)連接的化合物。所述胺基可以是伯胺基、仲胺基、叔胺基或季銨基。所述碳原子可以是任意有機(jī)分子的部分，包括但不限于芳族分子、脂族分子、碳環(huán)分子和雜環(huán)分子。例子包括但不限于甲胺、二甲胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、三甲胺、吡啶和苯胺。所述胺還可以作為酸(例如鹽酸)的鹽的形式存在。-種這樣的陰離子交換樹(shù)脂是消膽胺樹(shù)脂，其具有胺的氣味。其它具有不希望有的氣味的陰離子交換樹(shù)脂包括強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂，例如Ambedite⑧IRA900OH和Amberlite958Cl(美國(guó)賓夕法尼亞州，費(fèi)城的RohmandHaas公司生產(chǎn))，DowexMarathon550A和DowexUpcoreMonoMA-600(美國(guó)特拉華州Wilmington的DowChemical生產(chǎn))，以及弱堿性陰離子交換樹(shù)脂，例如AmberliteIRA96(美國(guó)賓夕法尼亞州，費(fèi)城的RohmandHaas公司生產(chǎn))以及Dowex66禾口DowexMarathonWBA(美國(guó)特拉華州Wilmington的DowChemical生產(chǎn))。陽(yáng)離子交換樹(shù)脂是不溶性的交聯(lián)聚合物，其聚合物主鏈上連接有可離子化的酸性基團(tuán)。它們能夠和與之相接觸的溶液交換陽(yáng)離子。在弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂中，所述酸性基團(tuán)是弱的可離子化酸性基團(tuán)，例如羧酸和苯酚。在強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂中，所述酸性基團(tuán)是強(qiáng)的可離子化酸性基團(tuán)，例如磺酸?？捎糜诒景l(fā)明的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂是強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂和弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。優(yōu)選的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂是弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。更優(yōu)選的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂是包含羧酸官能團(tuán)的弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。包含羧酸官能團(tuán)的弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂的例子包括Amberlite⑧IRP64、Amberlite⑧I鵬8和Amberlite⑧IRC50(美國(guó)賓夕法尼亞州，費(fèi)城的RohmandHaas公司生產(chǎn))。可用于實(shí)施本發(fā)明的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂是酸的形式、鹽的形式或部分鹽的形式?？捎糜诒景l(fā)明的陽(yáng)離子和陰離子("離子")交換樹(shù)脂的水分含量為0%至所述樹(shù)脂的保水量之間。離子交換樹(shù)脂以不同的形式制備。這些形式包括球形顆粒和非球形顆粒。非球形顆粒通常是通過(guò)研磨球形顆粒而制備的。在本領(lǐng)域中，球形顆粒通常被稱(chēng)為"完整珠粒(wholebead)"。在本領(lǐng)域中，非球形顆粒通常被稱(chēng)為"粉末"?？捎糜诒景l(fā)明的陰離子交換樹(shù)脂樹(shù)脂可以為任意的形狀或尺寸?？捎糜诒景l(fā)明的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂可以為任意的形狀?？捎糜诒景l(fā)明的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂的尺寸優(yōu)選為0.00001-2毫米。更優(yōu)選的尺寸為0.001-1.0毫米，最優(yōu)選為0.001-0.3毫米?？捎糜诒景l(fā)明的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂與陰離子交換樹(shù)脂之比優(yōu)選為0.1:99.9至25:75?？捎糜诒景l(fā)明的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂與陰離子交換樹(shù)脂之比更優(yōu)選為0.1:99.9至10:90，可用于本發(fā)明的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂與陰離子交換樹(shù)脂之比最優(yōu)選為0.2:99.8至5:95。所述組合物具有藥學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)(nutritional)和/或化妝(cosmetic)方面的性質(zhì)，因此本發(fā)明可用于藥品、藥物營(yíng)養(yǎng)品和藥物化妝品用途。在藥品和藥物營(yíng)養(yǎng)品應(yīng)用中，所述組合物可用于任意種類(lèi)的介質(zhì)，將活性組分輸送給病人系統(tǒng)。這包括但不限于片劑、膠囊、丸劑、懸浮體、錠劑、膏狀物、軟膏、經(jīng)皮吸收的藥劑和粉末。在藥物化妝品應(yīng)用中，所述組合物可用于粉末、膏狀物、乳劑、軟膏、洗劑、泡沫體、凝膠、粉末、經(jīng)皮吸收的藥劑和其它制劑的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物通過(guò)口服方式給病人/使用者施藥。所述組合物還可包含添加劑，這些添加劑包括但不限于藥學(xué)活性組分、藥物化妝品、藥物營(yíng)養(yǎng)品、調(diào)味品、香料、助流劑、填料、釋放速率調(diào)節(jié)劑、甜味劑和崩解劑。本發(fā)明的組合物可以是涂敷的或未涂敷的。實(shí)施例實(shí)施例l:AmberliteIRP64對(duì)Duolite⑧AP143的氣味的影響的評(píng)價(jià)Amberlite⑧IRP64是購(gòu)自美國(guó)賓夕法尼亞州，費(fèi)城的RohmandHaas公司的由甲基丙烯酸和二乙烯基苯制備的多孔共聚物得到的。Duolite⑧AP143(購(gòu)自美國(guó)賓夕法尼亞州，費(fèi)城的RohmandHaas公司的消膽胺)是氯化物形式的強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂。其為用于藥物制劑的研細(xì)的干燥固體。制備了AP143和IRP64混合物的一些樣品，評(píng)價(jià)在制備l小時(shí)內(nèi)的胺氣味。評(píng)價(jià)由三個(gè)不同的觀察者進(jìn)行(觀察者l、觀察者2和觀察者3)，以標(biāo)準(zhǔn)0-5評(píng)級(jí)0無(wú)1微弱/痕量2明顯的氣味，但是較弱3中等的氣味4較強(qiáng)的氣味5強(qiáng)(屬于未處理的消膽胺)結(jié)果列于下表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果說(shuō)明通過(guò)加入IRP64，胺氣味減小。IRP64用量的增加會(huì)造成氣味減小。大約l個(gè)月之后，由觀察者l重新評(píng)價(jià)該樣品。氣味評(píng)級(jí)與表l所列的l小時(shí)的結(jié)果相同。實(shí)施例2:Amberlite⑧IRP64對(duì)Amberlite⑧IRA900OH的氣味的效果的評(píng)價(jià)IRA900OH是以氫氧化物形式提供的完整珠粒強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂的濕潤(rùn)固體。其用于水處理，由于其具有高pH值，因此表現(xiàn)出強(qiáng)的胺氣味。該產(chǎn)品的氣味通常比AP143的氣味更加強(qiáng)烈。將35毫升濕潤(rùn)樹(shù)脂與l克IRP64混合(約4.5X重量/重量)，在5分鐘內(nèi)由三個(gè)觀察者(觀察者l、觀察者4和觀察者5)評(píng)價(jià)氣味。在全部三種情況中，氣味均評(píng)級(jí)為0。權(quán)利要求1.一種組合物，其包含具有不希望有的氣味的陰離子交換樹(shù)脂；陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，所述陽(yáng)離子交換樹(shù)脂與陰離子交換樹(shù)脂的比例為0.1∶99.9至25∶75。2.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述不希望有的氣味是由氨和有機(jī)胺中的至少一種產(chǎn)生的。3.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述陰離子交換樹(shù)脂包括弱堿性陰離子交換樹(shù)脂和強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂中的至少一種。4.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述陰離子交換樹(shù)脂包括消膽胺。5.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述陽(yáng)離子交換樹(shù)脂包括含有羧酸官能團(tuán)的弱酸性交換樹(shù)脂。6.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述比例包括0.2:99.8至5:95。7.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述陰離子交換樹(shù)脂包含活性組分。8.如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括以下的至少一種藥品組合物、藥物營(yíng)養(yǎng)品組合物和藥物化妝品組合物。9.一種制備組合物的方法，其包括提供混合物，該混合物包含具有不希望有的氣味的陰離子交換樹(shù)脂，還包括陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，所述陽(yáng)離子交換樹(shù)脂與陰離子交換樹(shù)脂的比例為0.1:99.9至25:75;轉(zhuǎn)化所述混合物，形成所述組合物。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述陰離子交換樹(shù)脂包含弱堿性陰離子交換樹(shù)脂和強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂中的至少一種，所述酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂包括含有羧酸官能團(tuán)的弱酸性交換樹(shù)脂。全文摘要一種通過(guò)制備組合物來(lái)減小陰離子交換樹(shù)脂中不希望有的氣味的方法，該方法包括制備包含具有不希望有的氣味的陰離子交換樹(shù)脂和陽(yáng)離子交換樹(shù)脂的混合物；轉(zhuǎn)化該混合物，形成所述組合物。文檔編號(hào)A61K47/32GK101156951SQ200710142220公開(kāi)日2008年4月9日申請(qǐng)日期2007年8月20日優(yōu)先權(quán)日2006年9月1日發(fā)明者L·胡格斯申請(qǐng)人:羅門(mén)哈斯公司