專利名稱：：用哌醋甲酯治療注意力缺乏病和注意力缺乏/過強(qiáng)病的組合物的制作方法用哌醋甲酯治療注意力缺乏病和注意力缺乏/過強(qiáng)病的組合物本申請是中國申請?zhí)枮?8813634.1,國際申請日為1998年12月14日，發(fā)明名稱為"用哌醋甲酯治療注意力缺乏病和注意力缺乏/過強(qiáng)病的組合物"的進(jìn)入中國國家階段的PCT國際專利申請的分案申請。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過以足以在至少10小時(shí)內(nèi)基本達(dá)到零級(jí)動(dòng)力學(xué)的量，局部使用存在于藥用粘性栽體中的哌醋甲酯，治療注意力缺乏病(ADD)和注意力缺乏/過強(qiáng)病(ADHD)的方法及其組合物。發(fā)明背景注意力缺乏病(ADD)和注意力缺乏/過強(qiáng)病(ADHD)(有時(shí)并在下文中統(tǒng)稱為"AD")是自身控制的發(fā)育性疾病。它們包括注意力持續(xù)時(shí)間、沖動(dòng)控制和活動(dòng)水平方面的問題。這些問題反映在個(gè)體控制他或她在一段時(shí)間內(nèi)的自身行為及在頭腦中保持未來目標(biāo)和結(jié)果的能力方面的損害。一般由于多個(gè)理由哌醋甲酯已被選為治療兒童和成人AD的藥物。描述于美國專利2957880的哌醋曱酯是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。雖然不是安非他明，但是在大腦中作用方式類似。常見的商購劑型(Ritalin⑧片)及這些片劑所提供的強(qiáng)度不足以對(duì)病人醒時(shí)值得注意的時(shí)候提供有效的治療。哌醋甲酯作用的時(shí)間短，為約2至4小時(shí)。哌醋甲酯的控釋片劑可商購，但是只提供一個(gè)劑量單位強(qiáng)度。該成品是為了消除在兒童上學(xué)期間片劑的多次給藥并降低至每天一次或兩次的給藥劑量，其不足以為病人醒時(shí)值得注意的時(shí)候提供有效的治療。通常用于ADHD的哌醋甲酯治療方案存在一些缺點(diǎn)，包括即釋片劑血液濃度的波動(dòng)；頻繁給藥的不便(例如，兒童不能準(zhǔn)確控制時(shí)間和/或藥物治療的圣斑)；幼兒難以吞咽整個(gè)片劑；只提供有兩種類型的片劑，即釋片劑和緩釋片劑，在病人醒時(shí)的引人注意的時(shí)候給藥對(duì)BID(行為抑制病)無效；及濫用藥物的潛在危險(xiǎn)。較常規(guī)的口服給藥，藥物的局部給藥提供了很多優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)包括方便、不間斷的治療、改善的病人順從性、停藥容易、消除了肝臟的首過效應(yīng)、對(duì)藥物的血液濃度控制度高以及整體治療的改進(jìn).術(shù)語"局部"在本文中常規(guī)地指直接接觸哺乳動(dòng)物的某個(gè)部位,其可以是任何解剖上的位點(diǎn)或表面區(qū)域，包括皮膚或粘膜，或硬組織如牙齒或指甲.術(shù)語"給藥"指造成系統(tǒng)給藥的任何方式。術(shù)語"粘膜"在本文中指口腔、頰部、陰道、直腸、鼻、腸和眼的表面。雖然局部給藥具有很多優(yōu)點(diǎn)，但是由于皮膚的屏陣作用大多數(shù)藥物本身不易采用此給藥方式，分子從環(huán)境中進(jìn)入并通過完整的皮膚必須先透過皮膚外部角質(zhì)性的一層一一角質(zhì)層，以及在其表面的任何物質(zhì)。然后，該分子必須透過有活力的表皮及乳頭狀真皮，之后通過毛細(xì)血管壁并進(jìn)入體循環(huán).在此過程中，上述每種組織對(duì)同一分子的透過將表現(xiàn)出不同的阻力，但是，作為被細(xì)胞外的脂類區(qū)域分離的緊密角質(zhì)化細(xì)胞遺留物的復(fù)合結(jié)構(gòu)，角質(zhì)層是局部組合物或透皮給藥的藥物吸收的極大屏障。本領(lǐng)域中存在已知的局部給藥系統(tǒng)，其為多種藥物(其中提及了哌醋甲酯)的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)，例如，Quan等的美國專利5601839公開了一種透皮給藥系統(tǒng)。該給藥系統(tǒng)中摻入了pKa為8.0或更大的基礎(chǔ)藥物。該制劑還需要用甘油三乙酸酯作為透過促進(jìn)劑。Quan等列舉了奧昔布寧，東茛菪堿，氟西汀，腎上腺素，嗎啡，氫嗎啡酮，阿托品，可卡因，丁丙諾啡，氯丙嗪，米帕明，地昔帕明，哌醋甲酯，脫氧麻黃堿，利多卡因，普魯卡因，巧l味洛爾，納多洛爾和卡立普多作為優(yōu)選的"基礎(chǔ)藥物".Bloom等的美國專利5614178公開了局部給藥的組合物，其中含有有效量的藥物活性物質(zhì)、高分子量的交聯(lián)陽離子聚合物、非離子表面活性劑、烷氧基化的醚和藥用栽體。Bloom等指出了多種不同的藥物摻混入局部給藥系統(tǒng)中。Lee等的美國專利56W019公開了透皮給藥組合物，其中含有疏水的透過促進(jìn)劑，該透過促進(jìn)劑已微?；⒃诙栊栽泽w中穩(wěn)定存在。這些組合物可以含有生物活性物質(zhì)以為活性試劑提供提高的皮膚或粘膜透過性，Lee等列出了IOO種以上的有利試刑，它們可以含于此透皮給藥組合物中.因此，盡管本領(lǐng)域中存在了多種不同類型的局部給藥系統(tǒng)，仍一直存在為患者改進(jìn)哌醋曱酯給藥方法的需要。因此，開發(fā)了轉(zhuǎn)運(yùn)活性物質(zhì)(在本文中是哌醋曱酯)的局部給藥系統(tǒng)，其在至少10小時(shí)內(nèi)基本達(dá)到了零級(jí)動(dòng)力學(xué)。發(fā)明概述于是，本發(fā)明的目的是提供哌醋甲酯的局部給藥組合物。上迷目的是通過以下方式達(dá)到的以在至少10小時(shí)內(nèi)基本達(dá)到零級(jí)動(dòng)力學(xué)的量給需要的患者的皮膚或粘膜，提供存在于藥用局部給藥載體中的哌醋曱酯。上述目的還可以通過提供哌醋甲酯的局部給藥組合物達(dá)到，該組合物中含有存在于易彎曲的、大小固定系統(tǒng)中的哌醋甲酯，其中該哌醋甲酯以足以使轉(zhuǎn)運(yùn)速率為約0.5mg/24小時(shí)至約100mg/24小時(shí)的量存在，以便在患者中獲得有效治療量。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物的總轉(zhuǎn)運(yùn)速率為2.5mg/24小時(shí)至20mg/24小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明的組合物，其中，對(duì)皮膚或粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)優(yōu)選在12至20小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選地，在14至16小時(shí)內(nèi)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，哌醋曱酯的總轉(zhuǎn)運(yùn)量是2.5mg至20mg。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，栽體包括粘合劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是以堿或堿/堿式鹽的聯(lián)合形式、或者酯的形式，提供上述組合物的哌醋甲酯。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，存在于載體中的制劑每24小時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)約至少0.5mg，優(yōu)選在該制劑中每約10平方厘米含有約至少26.4mg的哌醋甲酯堿。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物還含有某種促進(jìn)劑。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，是通過施用含達(dá)到如上所述零級(jí)動(dòng)力學(xué)有效量的哌醋甲酯的透皮給藥系統(tǒng)，治療兒童或成人的注意力缺乏/過強(qiáng)。本發(fā)明的上述和其它目的還通過本發(fā)明達(dá)到，其直接涉及哌醋甲酯轉(zhuǎn)運(yùn)的局部給藥系統(tǒng)，其中哌醋甲酯是以在患者醒時(shí)達(dá)到零級(jí)動(dòng)力學(xué)的有效量給藥的。本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)在鑒于以下發(fā)明詳述和優(yōu)選實(shí)施方案基礎(chǔ)上，是顯而易見的。附圖簡述圖1顯示了在(a)即釋10mg片劑間隔5小時(shí)兩次給藥，(b)緩釋片劑一次給藥中公開的哌醋甲酯的血液濃度和(c)體外流出研究的疊加結(jié)果.此圖顯示了由透皮系統(tǒng)得出的基本上是零級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)的延長的持續(xù)時(shí)間.圖2說明了轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)的類型，其得自體外研究結(jié)果所示制劑中的實(shí)驗(yàn)變更，如圖1所示，即釋片劑的兩次給藥和緩釋片劑的一次給藥的公開數(shù)據(jù)已被引人作為參考。圖3顯示了較緩慢的起效，作為體外流出研究結(jié)果證實(shí)的基本上是零級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)的延長的持續(xù)時(shí)間。圖1和2的片劑再次引人作為參考.優(yōu)選實(shí)施方案詳述哌醋甲酯具有如下通式存在四種對(duì)映體，它們是(2R:2'R)-(+)-蘇式對(duì)映體、(2R:2'S)-(-)-蘇式對(duì)映體、(2R:2'S)-(+)-赤式對(duì)映體和(2S:2'R)-(-)-赤式對(duì)映體，但是只有d-蘇式哌醋甲酯活性顯著。商購的Ritalin是50:50的d-蘇式-哌醋甲酯1-蘇式哌醋甲酯。哌醋甲酯的降解產(chǎn)物或代謝物也基本上沒有活性。為了本發(fā)明日的，堿性哌醋甲酯的等同物是^成性哌醋甲西旨的藥用酸加成鹽及季銨鹽。特別適宜的是弱酸鹽.多種無機(jī)酸和有機(jī)酸形成哌醋曱酯的藥用鹽.能成鹽的酸如硫酸、磷酸、氬氯酸、氫溴酸、氮碘酸、氨基磺酸、枸櫞酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、瑚珀酸、酒石酸、肉桂酸、乙酸、苯曱酸、葡糖酸、抗壞血酸及有關(guān)酸。與硫酸、氫鹵酸和芳香族磺酸的多種有機(jī)酯還可能形成季銨鹽.這些酯中包括氯代曱烷、溴代甲烷、氯代乙烷、氯代丙烷、氯代丁統(tǒng)、氯代異丁烷、芐基氯、芐基溴、苯乙基溴、萘甲基氯、硫酸二曱酯、苯磺酸甲酯、曱苯磺酸乙酯、2-氯乙醇、2-氯丙醇、烯丙基溴、甲基烯丙基溴和巴豆基溴。本發(fā)明的哌醋甲酯給藥局部組合物存在于易彎曲的、固定大小的系統(tǒng)中，術(shù)語"粘合刑"在本文中廣義地指天然或合成的聚合物，其能粘在局部施用的部位，并包括如本領(lǐng)域已知的生物粘合劑(也稱為mucoadhesive)和壓敏粘合劑，聚合物粘合劑粘著含義是指其本身具有性質(zhì)或通過加入增稠劑、增塑劑、交聯(lián)劑或其它添加劑后其發(fā)揮粘合劑的功能，特別優(yōu)選的粘合劑為丙烯酸類、天然和合成橡膠、天然和合成樹膠、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯類、聚乙烯吡咯烷酮類、乙烯吡咯烷酮共聚物類、笨乙烯嵌段共聚物類及其混合物.特別適宜的生物粘合劑包括天然或合成的多糖和聚丙烯酸聚合物及其混合物。術(shù)語"多糖，，在本文中指通過水解可降解為兩個(gè)或多個(gè)單糖分子的碳水合物或其衍生物。優(yōu)選的多糖包括纖維素物質(zhì)及天然膠，這些粘合劑可以單獨(dú)使用，或以兩種或多種混合物的形式，或以結(jié)合形式(即在多層中)使用。已發(fā)現(xiàn)哌醋甲酯，特別是其堿形式，在粘合劑、促進(jìn)劑、賦形劑和局部組合物的其它組分中所含酸性官能基的存在下，可能不穩(wěn)定并發(fā)生降解，主要的降解物/代謝物似乎是a-苯基-2-哌啶乙酸(ritalinicaeid),在這種酸官能基組分內(nèi)每增加1%(重量)，其增加約10倍。在該局部組合物儲(chǔ)存時(shí)這種降解會(huì)大大降低活性對(duì)映體的量，因此降低為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)所提供的活性哌醋甲酯的量.如上所述，優(yōu)選無官能基的、羥基官能基的或含酸官能基最少的丙烯酸聚合物，"含酸官能基最少，，定義為，基于丙烯酸聚合物的重量含酸官能基單體不超過約5%(重量)、優(yōu)選不超過約1%并更優(yōu)選不超過約0.6%的丙烯酸聚合物.不穩(wěn)定性是指，在醋酸乙烯基酯的存在下,在最終產(chǎn)物中觀察到的不希望的黃顏色變化。因此，雖然，已發(fā)現(xiàn)醋酸乙烯基酯及含醋酸乙烯基酯單體單元的粘合劑如亞乙基/乙烯基醋酸酯共聚物和乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯基酯達(dá)到滿意的效果，由于列出了上述的其它粘合劑，故一般不將它們作為優(yōu)選的粘合劑使用.還發(fā)現(xiàn)使用封端的(或氨基相容)的聚硅氧烷也增加了穩(wěn)定性并降低了局部組合物中的降解。除了降低了ot-苯基-2-哌夂乙酸的量外，似乎這些聚硅氧烷聚合物降低了此組合物的整體反應(yīng)性，并于是出現(xiàn)其它降解產(chǎn)物如赤式對(duì)映體。"封端"的聚硅氧坑聚合物是一種經(jīng)化學(xué)處理后以降低或消除硅氧烷鍵合的輕基含量的聚合物，其中優(yōu)選通過以烴基如曱基取代。封端的聚硅氧烷的說明性實(shí)例包括美國專利Re.35474中描述的那些(在此將其作為參考)，且它們可從DowCorningCorporation以Bio-PSAX7-4100、-4200和-4300成品系列商購。術(shù)語"易彎曲的、大小固定的系統(tǒng)"指能與其所要接觸表面相適應(yīng)的固體形式，且其能以這種固體形式保持接觸，以便促進(jìn)局部施用而不帶來不利的生理反應(yīng)，且在給患者用藥期間不易因接觸水而明顯分解.適宜的粘合劑和易彎曲的、大小固定的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的說明性實(shí)例包■fe屬于NovenPharmaceuticals,Inc.,Miami,Florida的美國專利5474783和5656386中所公開的(引人于此作為參考)。本領(lǐng)域已知的其它易穹曲的、大小固定系統(tǒng)包括膜、硬骨、敷料和繃帶，及多層轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，其中藥物溶解于或含于一個(gè)或多個(gè)分離的層中，以及貯庫型轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，其中藥物溶解于或含于與粘合劑分離的貯庫中，其直接與皮膚或粘膜接觸。此外，通過選擇性地加入在此局部給藥系統(tǒng)中增加哌醋甲酯溶解度的某種試劑，如聚乙烯吡咯坑酮，可以改變哌醋甲酯的溶解度，當(dāng)然，本發(fā)明的組合物還可含有已知能加速藥物通過皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)的試劑.這些試劑稱為皮膚透過促進(jìn)劑、加速劑、輔劑和吸附增進(jìn)劑，并在此將它們統(tǒng)稱為"促進(jìn)劑"。此類試劑包括作用機(jī)理不同的試劑,包括具有改迸藥物在多種聚合物中的溶解度和擴(kuò)散性的試劑和改進(jìn)透皮吸收的試劑，例如，通過改變角質(zhì)層保持水分的能力、軟化皮膚、改進(jìn)皮膚滲透性、作為透過助劑或毛囊開孔劑或者起改變皮膚包括邊界層的狀態(tài)的作用。一些這樣的試劑具有一種以上作用的機(jī)制，但是從根本上說它們能提高藥物的轉(zhuǎn)運(yùn).促進(jìn)劑的一些實(shí)例為多元醇如一縮二丙二醇、丙二醇和聚乙二醇,它們提高藥物的溶解度；油如橄欖油、角鯊烯和羊毛脂；脂肪醚如鯨蠟醚、油基醚；脂肪酸酯如棕櫚酸異丙基酯，其提高藥物的擴(kuò)散性；脲和脲衍生物如尿囊素，其影響角質(zhì)層保持水分的能力；極性溶劑如二曱基癸基phosphoxide、甲基辛基亞砜、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、二曱基乙腈、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜和二甲基甲酰胺，其影響角質(zhì)的滲透性；水楊酸，其軟化角質(zhì)；氨基酸，其是透過助劑；煙酸芐基酯，其是毛嚢的開孔劑；及較高分子量脂肪族表面活性劑如十二烷基疏酸鹽，其改變皮膚和所用藥物的表面狀態(tài)。其它試劑包括油酸和亞油酸、抗壞血酸、泛醇、丁化羥基甲苯、生育酚、醋酸生育酚、亞油酸生育酚、油酸丙酯和棕櫚酸異丙基酯。在本發(fā)明組合物和治療AD的方法之前，哌醋甲酯是以單劑量的形式給藥(即釋片劑或緩釋片劑)，其不考慮患者早期治療的"休眠期"。"休眠期，，開始于開始給藥的有效期結(jié)束的前30分鐘，并延續(xù)至此劑量顯效期后的約30至60分鐘，當(dāng)患者躺下并進(jìn)入安靜的睡眠時(shí)，這便有60至90分鐘的時(shí)間。如果此延續(xù)時(shí)間較長，則完全可能出現(xiàn)反彈的癥狀，然后其阻止人入睡。此結(jié)果是明顯的過度刺激失眠，其與過度的藥物治療并無關(guān)系。反彈是藥物作用逐漸減弱后AD癥狀的再次出現(xiàn)。在反彈期間內(nèi)，AD癥狀可能確實(shí)比其給藥前更糟，按照本發(fā)明，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)為了治療AD，如果以達(dá)到在患者醒時(shí)基本上為零級(jí)動(dòng)力學(xué)的有效量給藥，哌醋甲酯可以通過局部適用給人體給藥。本發(fā)明組合物回通過局部給藥途徑給患者提供哌醋甲酯的持續(xù)釋放。哌醋曱酯約0.5mg/24小時(shí)至約lOOmg/24小時(shí)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率，是達(dá)到患者的治療有效量所需要的.哌醋甲酯口服給藥量為每天20-60mg。局部給藥系統(tǒng)可以含約20至180mg的哌醋甲酯或者含不會(huì)在此系統(tǒng)中結(jié)晶的有效量。在此局部給藥系統(tǒng)中哌醋曱酯的量可以給患者轉(zhuǎn)運(yùn)至少60mg的藥物.轉(zhuǎn)運(yùn)藥物帖刑的大小為約2平方厘米至約60平方厘米，本發(fā)明優(yōu)選的系統(tǒng)每24小時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)約5mg并在每10平方厘米含有約26.4mg的哌醋甲酯。在本文中，術(shù)語"流出"定義為藥物通過皮膚或粘膜吸收，并由Fick's擴(kuò)散第一定律描述J=-D(dCm/dx)，其中J是g/cm"秒的流出量，D是藥物通過皮膚或粘膜的擴(kuò)散系數(shù)，單位是平方厘米/秒，而Dcm/dx是藥物通過皮膚或粘膜的濃度梯度，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)正常人皮膚對(duì)哌醋甲酯具有相對(duì)來說較寬的滲透性，且此滲透性不僅隨個(gè)體和部位的不同變化，而且依賴于藥物的化學(xué)形式.優(yōu)選此局部給藥系統(tǒng)中哌醋曱酯的形式是堿形式或堿/堿式鹽的結(jié)合形式，或酯的形式，在本文中，術(shù)語"治療有效量，，指達(dá)到治療效果的哌醋甲酯的量，且對(duì)于兒童和成人來說一般為約0.05mg/kg/天至約l.Omg/kg/天，并更優(yōu)選約0,075mg/kg/天至約0.3mg/kg/天，通過在局部組合物中提供足夠的哌醋甲酯以便在頭10小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)15至40%的藥物，可以在至少IO小時(shí)內(nèi)達(dá)到基本上為零級(jí)的轉(zhuǎn)運(yùn)。通過擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)模型，可以表明此組合物的耗減速率低于20至25%,雖然確實(shí)為一級(jí)，但是動(dòng)力學(xué)基本上為零級(jí)，因?yàn)樗鼈冊诖撕臏p階段脫離零級(jí)模型并不顯著。在至少10小時(shí)內(nèi)保持基本上是零級(jí)的轉(zhuǎn)運(yùn)的優(yōu)選方案，包括在此組合物中含有如上所迷的聚合物，如不含或含最少官能基的丙烯酸類，或封端硅氧烷聚合物。這些聚合物的使用能保證足量的哌醋曱酯裝栽到此組合物中，同時(shí)保持哌醋甲酯為在至少10小時(shí)內(nèi)基本上為零級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)所需的活性形式.本發(fā)明旨在在局.部給藥系統(tǒng)中在連續(xù)的時(shí)期內(nèi)以治療有效量轉(zhuǎn)運(yùn)哌醋甲酯，其主要依靠皮膚或粘膜的滲透性來控制藥物輸入的速率本發(fā)明還想使該藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)可以來自速率可控制的系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)本身控制藥物通過皮膚或粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)的最大速率。術(shù)語"基本上為零級(jí)"在本文中指一旦達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后哌醋甲酯以大約穩(wěn)定的速率通過皮膚或粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)。上述含義內(nèi)的典型變化是指在穩(wěn)定狀態(tài)(給藥后約3-10小時(shí))哌醋甲酯的血液濃度與平均值有約30%至約40%的不同，實(shí)施例下列特定的實(shí)施例作為本發(fā)明局部給藥系統(tǒng)和組合物的實(shí)例，這些實(shí)施例不是以任何方式限定本發(fā)明的范圍.除非另行說明，實(shí)施例中的重量百分比是基于該系統(tǒng)的干重.下列商購粘合劑用于實(shí)施例中"Duro-Tak87-4194，87-2510和87-2097,，，它們是NationalStarchandChemicalCorporation,Bridgewater,N.J.的在有機(jī)溶液中的聚丙烯酸酯粘合劑的商標(biāo)。"Bio-PSAX7-4602,X7-4102,X7-4403,X7-4201,X7-4402和Q7-4502，，是DowCorningCorporation,MedicalProducts,Midland,ML的在有機(jī)溶液中的聚硅氧烷粘合刑的商標(biāo)名。"Gela-MutipolymeiSolution(GMS)1151和7882"是MonsantoCompany,SaintLouis,MO.的在有機(jī)溶液中的聚丙烯酸酯粘合劑的商標(biāo)名."KOLLIDON12、17、30、90和VA64"是BASFAktiengesellschaft,Ludwigschaften,Germany的聚乙烯吡咯烷酮聚合物和醋酸乙烯基酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物的商標(biāo)名，哌醋甲酯是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，并以Ritalh^和Centedrh^商品名銷售，由Novartis制藥公司出品。實(shí)施例1局部給藥組合物制備如下加入聚硅氧烷粘合劑60份(30份Bio-PSAX7-4602和30份Bio-PSAQ7-4502)、20份丙烯酸粘合劑(Duro-Tak87-4194)和20份哌醋甲酯的混合物，將此混合物在容器中攪拌至形成均勻的混合物。然后，將此混合物涂敷在釋放襯墊上，然后將此物品通過烤箱以便除去揮發(fā)性溶劑.完成此步驟后，此粘合藥物組分層與被襯物質(zhì)結(jié)合，并將此物品繞巻保存。在體外上述制劑中的哌醋甲酯流過尸體皮膚，表明皮膚滲透性為5jig/平方厘米/小時(shí)至40叫/平方厘米/小時(shí)，實(shí)施例2(研究688(/3.4))由30%(重量)哌醋甲酯堿、40。/0(重量)Duro-Tak87-2296和30%Bio-PSAX7-4403制備此組合物，其流出性示于圖1,實(shí)施例3(研究688(/3.5))由20%(重量)哌醋甲酯堿、20。/0(重量)Duro-Tak87-2296和56%Bio-PSAX7-4403及4%(重量)油醇制備此組合物.其流出性質(zhì)示于圖1'實(shí)施例4(研究697(式1/7))由20%(重量)哌醋曱酯堿、40W(重量)Duro-Tak87-2296和40%Bio-PSAX7-4403制備此組合物。其流出性質(zhì)示于圖2.實(shí)施例5(研究697(式B/6))由20%(重量)哌醋甲酯堿、2(J。/o(重量)Duro-Tak87-2296和60%Bio-PSAX7-4403制備此組合物，其流出性質(zhì)示于圖2,實(shí)施例6(研究715(/5))由20%(重量)哌醋曱酯堿、20。/。(重量)Duro-Tak87-4194、30%Bio-PSAX7-4602和30%Bio-PSAX7-4502制備此組合物.其流出性質(zhì)示于圖3.實(shí)施例7-9組分(干重％)實(shí)施例7實(shí)施例8實(shí)施例9丙埽酸粘合劑10-2010-2010-20(Duro-Tak87-2510)聚硅氧烷粘合劑60-70030-35(Bio-PSAX7-4102)聚硅氧烷粘合劑060-7030-35(Bio-PSAX7-4402)哌醋甲酯堿202020<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將優(yōu)選權(quán)文本美國臨時(shí)申請系列號(hào)60/069510(1997年12月15曰)，包括說明書、文摘、權(quán)利要求書和附圖全部引入作為參考。權(quán)利要求1.哌醋曱酯的局部給藥組合物，其在易彎曲的、大小固定的系統(tǒng)中含有哌醋甲酯，其中哌醋甲酯以在給藥頭10小時(shí)內(nèi)每10cm2所述易彎曲的、大小固定的系統(tǒng)有效遞送3.96mg至10.56mg哌醋甲酯的量存在。2.權(quán)利要求l的組合物，其中哌醋甲酯為堿形式。3.權(quán)利要求1的組合物，其中哌醋甲酯含有d-蘇式哌醋甲酯對(duì)映體。4.權(quán)利要求l的組合物，進(jìn)一步包括粘合劑。5.權(quán)利要求4的組合物，其中粘合劑選自丙烯酸類、天然和合成橡膠、生物粘合劑、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯類、聚乙烯吡咯烷酮類、乙烯吡咯烷酮共聚物類、苯乙烯嵌段聚合物類及其混合物。6.權(quán)利要求5的組合物，其中粘合劑包括選自天然或合成的多糖及聚丙烯酸聚合物的生物粘合劑。7.權(quán)利要求6的組合物，其中天然多糖是天然膠。8.權(quán)利要求5的組合物，其中粘合劑包括封端的或胺相容的聚硅氧烷聚合物。9.權(quán)利要求5的組合物，其中粘合劑包括丙烯酸類，其是無官能基或官能基最少的聚合物。10.權(quán)利要求5的組合物，其中粘合劑包括聚丙烯酸酯，其是不含醋酸乙烯酯的聚合物。11.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物包括至多約1重量％的酸官能化單體。12.哌醋甲酯的局部給藥組合物，其在易彎曲的、大小固定的系統(tǒng)中含有哌醋曱酯，其中哌醋曱酯以在給藥頭10小時(shí)內(nèi)有效遞送23.76mg至63.36mg哌醋甲酯的量存在。13.哌醋甲酯在制備用于治療注意力缺乏病和注意力缺乏/過強(qiáng)病的藥物中的用途，其中所述藥物是包含哌醋甲酯的易彎曲的、大小固定的系統(tǒng)，其中哌醋甲酯以在給藥頭10小時(shí)內(nèi)每10cm2所述易彎曲的、大小固定的系統(tǒng)有效遞送3.96mg至10.56mg哌醋曱酯的量存在。14.哌醋曱酯在制備用于治療注意力缺乏病和注意力缺乏/過強(qiáng)病的藥物中的用途，其中所述藥物是包含哌醋甲酯的易彎曲的、大小固定的系統(tǒng)，其中哌醋甲酯以在給藥頭10小時(shí)內(nèi)有效遞送23.76mg至63.36mg哌醋甲酯的量存在。15.—種用于局部施用的哌醋曱酯組合物，其包括在易彎曲的、大小固定的系統(tǒng)中的哌醋曱酯，其中哌醋甲酯以在給藥頭IO小時(shí)內(nèi)有效遞送9mg至24mg哌醋曱酯的量存在。16.哌醋曱酯在制備用于治療注意力缺乏病和注意力缺乏/過強(qiáng)病的藥物中的用途，其中所述藥物是包含哌醋甲酯的易彎曲的、大小固定的系統(tǒng)，其中哌醋甲酯以在給藥頭10小時(shí)內(nèi)有效遞送9mg至24mg哌醋甲酯的量存在。全文摘要本發(fā)明涉及治療注意力缺乏病(ADD)和注意力缺乏/過強(qiáng)(ADHD)的方法，及哌醋甲酯的局部給藥組合物，其中哌醋甲酯存在于易彎曲的、大小固定的系統(tǒng)中，其中哌醋甲酯以在至少10小時(shí)內(nèi)對(duì)有此需要的患者皮膚或粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)足以達(dá)到基本上為零級(jí)動(dòng)力學(xué)的量存在。文檔編號(hào)A61P25/00GK101120934SQ20071014072公開日2008年2月13日申請日期1998年12月14日優(yōu)先權(quán)日1997年12月15日發(fā)明者J·曼特勒,T·A·迪克森申請人:諾芬藥品公司