專利名稱：：異甘草酸或其鹽在治療過敏性鼻炎中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說是涉及異甘草酸或其鹽在治療過敏性鼻炎中的應(yīng)用以及適宜用于治療過敏性鼻炎的制劑形式。技術(shù)背景過敏性鼻炎(AllergicRhinitis,AR)是耳鼻咽喉-頭頸外科的常見病之一，是由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜的I型變態(tài)反應(yīng)性疾病，臨床上以鼻癢、噴嚏、鼻分泌亢進、鼻黏膜腫脹為主要特點。可分為常年性過敏性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎，其中約20%為季節(jié)性，40%左右為常年性，其余約40%為二者并存。雖然過敏性鼻炎不會危及生命，但嚴重影響了人們的生活質(zhì)量，同時增加了社會負擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計，美國每年用于此病的花費約為6379億美元，全球平均發(fā)病率為10%25%，且隨著工業(yè)化的發(fā)展和生活環(huán)境的改變，過敏性鼻炎的發(fā)病率近年來有增高的趨勢，已成為亟待解決的全球性健康問題。過敏性鼻炎的對癥治療藥物大致可分為5類，包括l、抗組胺藥；2、減充血劑；3、抗膽堿藥；4、糖皮質(zhì)激素；5、肥大細胞膜穩(wěn)定劑。上述五類藥物在使用過程中都有不同程度的不良反應(yīng)和副作用，例如抗組胺劑有明顯的嗜睡作用，并有報道稱可導(dǎo)致情緒異常、認知行為和學(xué)習(xí)能力的下降；口服減充血劑不良反應(yīng)有興奮、鼻粘膜干燥、青光眼、疼痛等；抗膽堿副作用主要表現(xiàn)為劑量不當(dāng)造成的鼻腔干燥和鼻出血；鼻用腎上腺皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)包括灼燒感、鼻干、鼻出血、噴嚏和針刺感以及全身的副作用；肥大細胞膜穩(wěn)定劑的不良反應(yīng)一般表現(xiàn)為噴嚏、鼻內(nèi)灼燒感等。并且這些藥物對過敏性鼻炎的治療效果也并不理想。由于上述原因，患者在選擇治療藥物的時候往往出現(xiàn)困惑。目前臨床使用的甘草酸及其制劑分為兩類一類為甘草酸及其鹽的藥物制劑；另一類為甘草酸的異構(gòu)體——異甘草酸及其鹽的藥物制劑。上述兩類甘草酸制劑的藥理作用包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒等，主要用于治療病毒性肝炎、肝臟惡性腫瘤等方面。目前尚沒有文獻公開過甘草酸尤其是異甘草酸制劑在治療過敏性鼻炎方面的應(yīng)用。本發(fā)明人通過大量實驗研究，發(fā)現(xiàn)異甘草酸或其鹽對過敏性鼻炎具有突出的治療效果，從而完成本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供異甘草酸或其鹽在制備治療過敏性鼻炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明另一目的是提供一種用于制備治療過敏性鼻炎的滴鼻劑或鼻用噴霧劑的溶液。由于滴鼻劑和鼻用噴霧劑均為鼻用的液體制劑，制劑中間體溶液的組成和制備過程相同。制劑中間體溶液的組成包括異甘草酸或其鹽、常規(guī)pH調(diào)節(jié)劑、注射用水。所述的異甘草酸或其鹽的含量范圍的重量體積比為0.005%20.00%;優(yōu)選范圍為0.01%10.00%;最優(yōu)選范圍為0.05%1.00%。所述的pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、去氧膽酸鈉、醋酸鈉、亞硝酸鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸銨、草酸鈉、草酸銨、氫氧化鉀、硫化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀中的一種或一種以上的混合物；優(yōu)選氫氧化鈉、氨水；最優(yōu)選為氨水。為了提高藥物的吸收，制劑中間體溶液可以加入常規(guī)用量的醫(yī)藥可用滲透壓調(diào)節(jié)劑如氯化鈉、葡萄糖、甘露醇等。優(yōu)選為氯化鈉、葡萄糖；最優(yōu)選為氯化鈉。制劑中間體溶液的制備過程具體如下將處方量異甘草酸或其鹽加至適量注射用水中，加入常規(guī)pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.010.0，邊加邊攪拌至完全溶解，注射用水定容。所述的pH值范圍優(yōu)選為pH6.09.0;最優(yōu)選pH值范圍為6.07.0。為了便于儲存和使用，制劑中間體溶液可以采用過濾除菌或添加常用量的醫(yī)藥可用防腐劑的方式控制微生物的生長。所述過濾除菌為常規(guī)微孔濾膜過濾除菌，微孔濾膜的孔徑規(guī)格可以為0.22Mm。所述的防腐劑為苯甲酸及其鹽、羥苯烷基酯類、山梨酸及其鹽、苯扎溴銨、醋酸氯乙定等醫(yī)藥常用防腐劑中的一種或一種以上的混合物；優(yōu)選羥苯烷基酯類、苯扎溴銨、山梨酸及其鹽；最優(yōu)選為羥苯烷基酯類、苯扎溴銨。經(jīng)過上述制備過程得到的制劑中間體溶液，按照劑型需要分裝于相應(yīng)的容器中，制成滴鼻劑或者鼻用噴霧劑。本發(fā)明中所述異甘草酸是指化學(xué)名為18a，20p-羧基-ll-氧化-正齊墩果烷-12-烯-3(3-基-2-0+0-葡萄吡喃糖醛酸基-01-0-葡萄吡喃苷醛酸。其鹽是指金屬或非金屬離子和異甘草酸成鹽的該化合物，可以列舉的有鎂鹽、銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽或各種氨基酸鹽，優(yōu)選為鎂鹽、銨鹽，最優(yōu)選為鎂鹽。本發(fā)明中所述的重量體積比是指100ml溶液中所含物質(zhì)的質(zhì)量數(shù)(單位為克)以百分數(shù)形式表示，例如重量體積比為10%是指100毫升溶液中含有10克溶質(zhì)。本發(fā)明人通過研究異甘草酸鎂對大鼠過敏性鼻炎模型的影響，發(fā)現(xiàn)異甘草酸或其鹽口服或是局部滴鼻給藥均能改善大鼠過敏性鼻炎的癥狀，減少大鼠撓鼻和打噴嚏的次數(shù)，對過敏性鼻炎有顯著的治療效果。實驗數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)采用滴鼻方式給藥時，其改善局部鼻炎癥狀的作用強度與陽性藥地塞米松相近，而對由造模引起的全身過敏反應(yīng)的作用并不明顯。而這一實驗現(xiàn)象充分表明異甘草酸或其鹽在發(fā)揮局部作用的同時對動物全身沒有明顯影響，這一特點與目前臨床上治療過敏性鼻炎要求藥物降低全身副作用的趨勢相同，顯示出意料不到的有益效果。具體實施例方式發(fā)明人結(jié)合實施例具體說明本發(fā)明。以下實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，并非本發(fā)明的全部技術(shù)內(nèi)容。實施例一l.實驗材料1.1動物Wistar大鼠，雄性，200~300g。中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提供，SCXK-(軍)2002-001。1.2試劑①、小牛血清白蛋白南京生興公司提供。②、弗氏完全佐劑sigma公司提供。③、異甘草酸鎂(甘美)CTTQ公司提供，用NS配制所需濃度。、氯雷他定糖漿比利時先靈葆雅提供，6ANNA56001，200610，lmg/ml，用NS配制合適濃度灌胃給藥，劑量為lmg/kg。⑤、地塞米松磷酸鈉注射液貴州華圣制藥有限責(zé)任公司，050103，配制成濃度為5mg/ml，動物滴鼻給藥量為10^1/只。1.3抗原混懸液配制將小牛血清白蛋白和生理鹽水配制成2mg/ml濃度；將溶液與等量弗氏完全佐劑邊混合邊研磨，使之成油包水狀即可，白蛋白最終含量為lmg/ml。2.實驗方法2.1模型制備初次致敏大鼠前肢、后肢分別皮下注射O.lml、0.2ml的抗原佐劑混懸液進行致敏。強化致敏初次致敏5天后，將0.5mg小牛血清白蛋白溶解于lml生理鹽水注入大鼠背部皮下。局部抗原攻擊初次致敏后第7天開始每天采用小牛血清白蛋白生理鹽水溶液(10mg/ml，攻擊開始7天后改為20mg/ml)1(^1滴鼻，連續(xù)攻擊14天。2.2.異甘鎂對大鼠過敏性鼻炎的抑制作用取30只標(biāo)準(zhǔn)體重大鼠，分為5組模型組、甘美灌胃組(200mg/kg)、氯雷他定灌胃組(lmg/kg)、地塞米松滴鼻組(5mg/ml，10ki1/次/日)、甘美滴鼻組(5mg/ml，10pl/次/日)。5組動物采用上述模型制備方法造模，局部抗原攻擊前l(fā)h各藥物組開始灌胃或滴鼻給藥，連續(xù)14天。于初次致敏后第21天，局部抗原攻擊前l(fā)h給予不同藥物，攻擊后立即觀察并記錄30min內(nèi)大鼠打噴嚏、撓鼻、撓全身次數(shù)及過敏反應(yīng)出現(xiàn)的潛伏期。3.實驗結(jié)果表l.對大鼠過敏性鼻炎的影響(5土s，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實驗結(jié)果表明本次實驗中小牛血清白蛋白作為致敏原成功誘發(fā)Wistar大鼠發(fā)生過敏性鼻炎。小牛血清白蛋白滴鼻局部攻擊14天以后大鼠出現(xiàn)明顯的過敏性鼻炎的典型癥狀。初次致敏后21天氯雷他定(lmg/kg)灌胃給藥可明顯減少大鼠撓鼻、噴嚏及撓全身次數(shù)，但對反應(yīng)出現(xiàn)的潛伏期無明顯影響；甘美灌胃組(200mg/kg)作用與氯雷他定類似；地塞米松(5mg/ml)滴鼻能很好的控制局部與全身的癥狀，并能延長過敏反應(yīng)出現(xiàn)的時間，各數(shù)據(jù)與模型組相比均有顯著差異；甘美(5mg/ml)滴鼻對局部過敏反應(yīng)有顯著的控制作用，強度與地塞米松接近，而對全身癥狀則無明顯作用，這一現(xiàn)象也表明了甘美局部應(yīng)用較少引起全身的反應(yīng)，符合過敏性鼻炎的用藥趨勢一加強局部治療作用，減少藥物的全身作用。實施例二異甘草酸鎂滴鼻劑處方配方每瓶(mg)1000瓶(g)異甘草酸鎂2.52.5氫氧化鈉適量適量氯化鈉4545注射用水加至5ml5000ml制備方法1)溶液配制將異甘草酸鎂和氯化鈉加入4000ml注射用水中，攪拌成均勻混懸態(tài)，用NaOH調(diào)節(jié)pH值至6.0，不斷攪拌使主藥溶解完全，補加注射用水至足量，過0.22Mm濾膜，得中間體。2)分裝中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量無菌分裝于瓶中，熱塑壓蓋。實施例三異甘草酸鎂滴鼻劑處方:_______<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注射用水加至5ml5000ml制備方法1)溶液配制將異甘草酸鎂和氯化鈉加入4000ml注射用水中，攪拌成均勻混懸態(tài)，用氨水調(diào)節(jié)pH值至7.0，不斷攪拌使主藥溶解完全，補加注射用水至足量，過0.22miti濾膜，得中間體。2)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量無菌分裝于瓶中，熱塑壓蓋。實施例四異甘草酸鎂滴鼻劑處方配方每瓶(mg)1000瓶(g)異甘草酸鎂0.50.5氫氧化鈉適量適量葡萄糖250250注射用水加至5ml5000ml制備方法1)溶液配制將異甘草酸鎂和葡萄糖加入4000ml注射用水中，攪拌成均勻混懸態(tài)，用NaOH調(diào)節(jié)pH值至6.5，不斷攪拌使主藥溶解完全，補加注射用水至足量，過0.22pm濾膜，得中間體。2)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量無菌分裝于瓶中，熱塑壓蓋。實施例五異甘草酸鎂滴鼻劑處方配方每瓶(mg)1000瓶(g)異甘草酸鎂7.57.5氫氧化鈉適量適量氯化鈉4545苯扎溴銨0.0033注射用水加至5ml5000ml制備方法-1)溶液配制將異甘草酸鎂、氯化鈉、苯扎溴銨加入4000ml注射用水中，攪拌成均勻混懸態(tài)，用NaOH調(diào)節(jié)pH值至7.5，不斷攪拌使主藥溶解完全，補加注射用水至足量，過濾，得中間體。2)分裝中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于瓶中，熱塑壓蓋。實施例六異甘草酸鎂滴鼻劑處方:____配方每瓶(mg)1000瓶(g)異甘草酸鎂0.250.25碳酸鈉適量適量氯化鈉4545苯甲酸0.0022處方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注射用水加至5ml5000ml制備方法1)溶液配制將異甘草酸鎂、氯化鈉、苯甲酸加入4000ml注射用水中，攪拌成均勻混懸態(tài)，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.0，不斷攪拌使主藥溶解完全，補加注射用水至足量，過濾，得中間體。2)分裝中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于瓶中，熱塑壓蓋。實施例七異甘草酸鎂噴霧劑實施例八異甘草酸鎂噴霧劑處方-配方每瓶(mg)100瓶(g)異甘草酸鎂212.1磷酸氫二鈉適量適量氯化鈉45045注射用水加至50ml5000ml制備方法1)溶液配制將異甘草酸鎂和氯化鈉加入4000ml注射用水中，攪拌成均勻混懸態(tài)，用磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5，不斷攪拌使主藥溶解完全，補加注射用水至足量，過0.22,濾膜，得中間體。2)分裝中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于相應(yīng)容器中，鎖蓋。實施例九異甘草酸鎂噴霧劑處方配方每瓶(mg)100瓶(g)異甘草酸鎂606氨水適量適量葡萄糖2500250苯扎溴銨0.033注射用水加至50ml5000ml制備方法:1)溶液配制將異甘草酸鎂、葡萄糖和苯扎溴銨加入4000ml注射用水中，攪拌成均勻混懸態(tài)，用氨水調(diào)節(jié)pH值至7.5,不斷攪拌使主藥溶解完全，補加注射用水至足量，過濾，得中間體。2)分裝中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于相應(yīng)容器中，鎖蓋。實施例十異甘草酸鎂噴霧劑處方配方每瓶(mg)畫瓶(g)異甘草酸鎂50050磷酸氫二鈉適量適量氯化鈉45045注射用水加至50ml5000ml制備方法1)溶液配制將異甘草酸鎂和氯化鈉加入4000ml注射用水中，攪拌成均勻混懸態(tài)，用磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，不斷攪拌使主藥溶解完全，補加注射用水至足量，過0.22Mm濾膜，得中間體。2)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量分裝于相應(yīng)容器中，鎖蓋。實施例十一異甘草酸鎂噴霧劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備方法1)溶液配制將異甘草酸鎂和氯化鈉加入4000ml注射用水中，攪拌成均勻混懸態(tài)，用磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0，不斷攪拌使主藥溶解完全，補加注射用水至足量，過0.22^濾膜，得中間體。2)分裝中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于相應(yīng)容器中，鎖蓋。實施例十二異甘草酸鎂滴鼻劑處方..<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備方法1)溶液配制將異甘草酸鎂、氯化鈉、苯甲酸加入4000ml注射用水中，攪拌成均勻混懸態(tài)，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.0，不斷攪拌使主藥溶解完全，補加注射用水至足量，過濾，得中間體。2)分裝中間體經(jīng)檢査合格后，根據(jù)中間體含量分裝于瓶中，熱塑壓蓋。權(quán)利要求1、異甘草酸或其鹽在制備治療過敏性鼻炎藥物中的應(yīng)用。2、權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其中異甘草酸的鹽是指異甘草酸的鎂鹽、銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、各種氨基酸鹽。3、權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中異甘草酸的鹽是指異甘草酸的鎂鹽、銨鹽。4、權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中異甘草酸的鹽是指異甘草酸的鎂鹽。5、一種用于制備治療過敏性鼻炎的滴鼻劑或鼻用噴霧劑的溶液，特征是其組成包括異甘草酸或其鹽、醫(yī)藥可用pH調(diào)節(jié)劑、注射用水；其中異甘草酸或其鹽含量的重量體積比為0.005%20.00%。6、權(quán)利要求5所述的溶液，特征是還可以加入常規(guī)用量的醫(yī)藥可用滲透壓調(diào)節(jié)劑。7、權(quán)利要求5所述的溶液，其中異甘草酸或其鹽含量范圍的重量體積比為0.01%10.00%。8、權(quán)利要求5所述的溶液，其中異甘草酸或其鹽含量范圍的重量體積比為0.05%1.00%。9、權(quán)利要求5所述的溶液的制備方法，將處方量異甘草酸或其鹽加至適量注射用水中，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.010.0,邊加邊攪拌至完全溶解，注射用水定容。10、權(quán)利要求9所述的制備方法，其中調(diào)節(jié)pH值為6.09.0。11、權(quán)利要求10所述的制備方法，其中pH值為6.07.0。全文摘要本發(fā)明涉及異甘草酸或其鹽在治療過敏性鼻炎藥物中的應(yīng)用和異甘草酸或其鹽為活性成分的滴鼻劑和鼻用噴霧劑的制備。文檔編號A61P11/00GK101396368SQ200710132700公開日2009年4月1日申請日期2007年9月29日優(yōu)先權(quán)日2007年9月29日發(fā)明者偉宋,徐宏江,軍沈,靜沈申請人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司