專(zhuān)利名稱：：胸腺五肽長(zhǎng)效植入劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種胸腺五肽長(zhǎng)效植入劑及其制備方法。技術(shù)背景胸腺五肽是胸腺生成素II結(jié)構(gòu)中的與其有相同生物活性和藥效的5肽片斷，通用英文名為thym叩entin，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為H2N——CH—C—N—CH—C—N—CH—C~N—CH—C—N—CH—C—OH已知胸腺五肽能誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，并與T細(xì)胞特異受體結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平上升，從而誘導(dǎo)一系列細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，達(dá)到促進(jìn)和抑制的雙向調(diào)節(jié)免疫功能的作用。胸腺五肽主要用于改善惡性腫瘤病人因放、化療所致的免疫功能低下，其臨床用途還包括(l)慢性乙型肝炎；(2)各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷疾??；(3)自身免疫性疾??；(4)各種細(xì)胞免疫功能低下的疾??；(5)腫瘤的輔助治療。目前胸腺五肽的市售制劑為注射用凍干粉針，給藥途徑為肌肉注射或靜脈滴注，給藥劑量為每天注射1次，每次1mg，15—30天為一個(gè)療程，通常需用藥3個(gè)月乃至更長(zhǎng)的時(shí)間。臨床上的長(zhǎng)期頻繁注射給藥為患者帶來(lái)了諸多不便，依從性差，因而限制了其充分發(fā)揮治療作用。為了改善胸腺五肽臨床用藥劑型單一的現(xiàn)狀，解決其需長(zhǎng)期頻繁注射給藥這一問(wèn)題，國(guó)外己經(jīng)開(kāi)始著手研究TP5的緩釋制劑，如固態(tài)脂質(zhì)納米粒(IntJPharm.1996，132:259-261.)和長(zhǎng)效微球(JMicroencapsul.1997，14:303-310.)，最近國(guó)內(nèi)研究者也相繼報(bào)道了載有胸腺五肽的口服納米粒(JNanosciNanotechnol.2006，6:2936-2944;ArchPharmRes.2006,29:795-799)。針對(duì)胸腺五肽口服不易吸收、容0IIHIIH易在胃腸道內(nèi)分解、體內(nèi)半衰期短、用藥周期長(zhǎng)的特點(diǎn)，將其設(shè)計(jì)成長(zhǎng)效注射劑是更為合理的給藥方式。由于胸腺五肽分子量小、親水性強(qiáng)，其可生物降解的微粒給藥系統(tǒng)雖有文獻(xiàn)(JMicroe腦psul.1997，14:303-310.)和專(zhuān)利(中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利，申i青號(hào)200510081540.8:中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利，申請(qǐng)?zhí)?00510075584.X;中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利，申請(qǐng)?zhí)?00510082777.8)報(bào)道，但存在制備工藝復(fù)雜的問(wèn)題，和難以達(dá)到較高包封率以及具有顯著突釋效應(yīng)的瓶頸。迄今為止，尚未見(jiàn)有關(guān)胸腺五S太可生物降解長(zhǎng)效植入劑的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種胸腺五肽可生物降解長(zhǎng)效植入劑及其制備方法。本發(fā)明所述的胸腺五肽(thymopentin)長(zhǎng)效植入劑由占植入劑總重量0.1_50%的胸腺五肽和占植入劑總重量99.9-50%的可生物降解材料組成，外觀呈細(xì)棒狀或圓柱狀，具有包封率高和突釋劑量低以及可實(shí)現(xiàn)持久恒速釋放的特點(diǎn)。該植入劑中的治療活性物質(zhì)為胸腺五肽，以可生物降解^T料為基質(zhì)，外觀呈細(xì)棒狀或圓柱狀，可通過(guò)注射或手術(shù)方式植入到體內(nèi)，藥物釋放完全后無(wú)需手術(shù)取出。該植入劑的優(yōu)點(diǎn)是容易獲得高包封率和載藥量，突釋劑量低，并能夠以接近恒定的速度持續(xù)釋放治療所需劑量的胸腺五肽達(dá)一個(gè)月至數(shù)月之久，大大降低醫(yī)療成本，提高病患的順應(yīng)性。所述的可生物降解材料選用聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯一乙交酯共聚物、聚乳酸、聚羥基乙酸、乳酸一羥基乙酸共聚物、聚羥基丁酸、聚羥基戊酸、聚己內(nèi)酯、聚二噁烷酮、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯，以及它們的共聚物和/或混合物。其中，優(yōu)選的可生物降解材料是聚丙交脂和丙交脂一乙交脂共聚物以及二者的混合物，或聚乳酸和乳酸一羥基乙酸共聚物以及二者的混合物。所述的丙交脂一乙交脂共聚物或乳酸一羥基乙酸共聚物的分子量在5000—1000000之間，優(yōu)選分子量介于8000—200000之間，更優(yōu)選分子量介于10000—100000之間；其中丙交酯或乳酸單體所占的比例為50—99%。所述的聚丙交脂或聚乳酸的分子量在5000—1000000之間，優(yōu)選分子量介于8000—200000之間，更優(yōu)選分子量介于10000—100000之間。其中，聚丙交酯與丙交酯一乙交酯共聚物的混合物中聚丙交酯所占重量比為20—100%，優(yōu)選50—100%;聚乳酸與乳酸一羥基乙酸共聚物的混合物中聚乳酸所占重量比為20一100%，優(yōu)選50—100%。本發(fā)明所述的胸腺五肽緩釋植入劑可采用模壓成型、擠出成型等專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員所熟知的方法制備，包括步驟將可生物降解材料溶解在二氯甲烷、氯仿、乙酸乙脂、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮或四氫呋喃等有機(jī)溶劑中，攪拌混勻；將一定量胸腺五肽、抗酸劑和釋放調(diào)節(jié)劑加入到上述有機(jī)相中，使之充分溶解或攪拌分散均勻，揮發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物置入模具或擠壓機(jī)中，經(jīng)模壓成型或擠出成型后揮發(fā)除去殘留溶劑，得到胸腺五肽長(zhǎng)效植入劑。其中，上述配方中的抗酸劑可以選自Mg(0H)2、MgC03、Mg(Ac)2、Ca(0H)2、CaC03、Ca(Ac)2、Zn(0H)2、ZnC03或Zn(Ac)2，所占重量比為0.1—10%;釋放調(diào)節(jié)劑可以選自聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、海藻糖或蔗糖，所占重量比為0.1_10%。本發(fā)明所述的胸腺五肽緩釋植入劑也可采用熱熔法制備，通過(guò)加熱使可生物降解材料軟化，加入胸腺五肽和抗酸劑、釋放調(diào)節(jié)劑等輔料并混合均勻后，利用模壓成型或擠出成型的方法制備，冷卻后得到胸腺五肽長(zhǎng)效植入劑。采用本發(fā)明所述材料和方法制備得到的胸腺五肽長(zhǎng)效植入劑外觀呈細(xì)棒狀或圓柱狀，可采用Y射線輻照、環(huán)氧乙烷熏蒸或紫外線照射等專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行滅菌。根據(jù)植入劑中所含藥物的劑量、持續(xù)釋藥時(shí)間的長(zhǎng)短和臨床給藥的方式，植入劑可以有不同的外觀尺寸，通常直徑為0.2—3.0mm和長(zhǎng)度為5—30mm，優(yōu)選直徑為0.5—2.5mm和長(zhǎng)度為5—15mm。其中，直徑較細(xì)的植入劑可利用注射器埋植到皮下或肌肉中。本發(fā)明將胸腺五肽制成可埋植于皮下或肌肉內(nèi)的長(zhǎng)效植入劑，能延緩其釋藥時(shí)間達(dá)l至數(shù)月，減少給藥次數(shù)，從而提高病患的順應(yīng)性，降低醫(yī)療成本。本發(fā)明的可生物降解長(zhǎng)效植入劑的突出特點(diǎn)在于制備工藝簡(jiǎn)單，藥物能夠完全包裹在聚合物基質(zhì)中而獲得非常高的包封率，通過(guò)控制制備工藝和選擇適宜的聚合物基質(zhì)容易消除突釋效應(yīng)并實(shí)現(xiàn)零級(jí)釋放，有利于臨床開(kāi)展治療。由于胸腺五肽結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，其生物活性不會(huì)在植入劑制備過(guò)程中受到影響，而且胸腺五肽用藥劑量小(每日l(shuí)mg)、安全性高，容易控制植入劑的形狀與大小使其能夠通過(guò)注射方式植入，是一種具有突出優(yōu)勢(shì)和良好應(yīng)用前景的劑型。附圖l:實(shí)施例3的體外釋放曲線。附圖2:實(shí)施例5的體外釋放曲線。附圖3:實(shí)施例6的體外釋放曲線。附圖4:實(shí)施例3的在大鼠體內(nèi)的釋放曲線。附圖5:實(shí)施例3的在大鼠體內(nèi)的藥效學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果。具體實(shí)施方式以下為本發(fā)明的實(shí)施例。給出具體實(shí)施例的目的是為了進(jìn)一步闡明本發(fā)明，但并不限制其保護(hù)范圍。實(shí)施例1稱取797mg乳酸一羥基乙酸共聚物(PLGA，聚合比例50:50，分子量5000)，200mg聚乳酸(PLA，分子量500000)，溶解于4ml二氯甲垸中。加入lmg胸腺五肽、lmgMg(OH)2和lmg聚乙二醇，分散均勻后，在30。C條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物擠出成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑0.5mm和長(zhǎng)度30mm的圓柱狀植入劑。實(shí)施例2稱取545mgPLGA(聚合比例50:50，分子量15000)，448mgPLA(分子量100000)，加熱至80°C使其軟化并混合均勻，加入5rag胸腺五肽、lmgZnC03和lmg甘露醇，攪拌使分散均勻，保溫條件下擠出成型，冷卻后制得直徑lmm和長(zhǎng)度20mm的圓柱狀植入劑。實(shí)施例3稱取245mgPLGA(聚合比例75:25，分子量30000)，745mgPLA(分子量60000)，溶解于4ml二氯甲烷中，加入10mg胸腺五肽，分散均勻后，在25i:條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物擠出成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑2mm和長(zhǎng)度10mm的圓柱狀植入劑。實(shí)施例4稱取234mgPLGA(聚合比例50:50，分子量50000)，711mgPLA(分子量20000)，溶解于6ml乙腈中，加入5(kg胸腺五肽、2mgCa(0H)2和3mg海藻糖，分散均勻后，在4(TC條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物模壓成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑2.5國(guó)和長(zhǎng)度5mm的圓柱狀植入劑。實(shí)施例5稱取225mgPLGA(聚合比例75:25，分子量30000)，675mgPLA(分子量60000)，溶解于5ml乙酸乙酯中，加入100mg胸腺五肽，分散均勻后，在室溫條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物擠出成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑2mm和長(zhǎng)度lOmm的圓柱狀植入劑。實(shí)施例6稱取190mgPLGA(聚合比例50:50，分子量30000)，560mgPLA(分子量60000)，溶解于3ml二氯甲烷中，加入250mg胸腺五肽，分散均勻后，在室溫條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物擠出成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑2mm和長(zhǎng)度10mm的圓柱狀植入劑。實(shí)施例7稱取116mgPLGA(聚合比例85:15，分子量100000)，464mgPLA(分子量8000)，溶解于6ml二氯甲烷中，加入400mg胸腺五肽、10mgZn(OH)2和10mg蔗糖，分散均勻后，在室溫條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物模壓成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑3mm和長(zhǎng)度lOmra的圓柱狀植入劑。實(shí)施例8稱取500mgPLGA(聚合比例95:5，分子量1000000)，溶解于5ml氯仿中，加入500mg胸腺五肽，分散均勻后，在室溫條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物擠出成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑0.5mm和長(zhǎng)度5mm的圓柱狀植入劑。實(shí)施例9稱取850mgPLA(分子量100000),溶解于8ml二氧六環(huán)中，加入100mg胸腺五肽和50mg甘露醇，分散均勻后，在室溫條件下?lián)]發(fā)除去部分有^L溶劑，所得半干燥混合物模壓成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑0.2mm和長(zhǎng)度5mm的圓柱狀植入劑。實(shí)施例10稱取975mg聚丙交酯(分子量15000)，加熱至80°C使其軟化，加入20mg胸腺五肽和5mgZn(Ac)2,攪拌使分散均勻，保溫條件下模壓成型，冷卻后制得直徑1mm和長(zhǎng)度8mra的圓柱狀植入劑。實(shí)施例11稱取790mg丙交酯一乙交酯共聚物(聚合比例75:25，分子量50000)，溶解于5ml二氯甲烷中，加入200mg胸腺五肽和10mg海藻糖，分散均勻后，在室溫條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物擠壓成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑0.8mm和長(zhǎng)度15mra的圓柱狀植入劑。實(shí)施例12稱取680mg聚己內(nèi)酯(分子量18000)，溶解于5ml乙酸乙酯中，加入300mg胸腺五肽和20mg甘露醇，分散均勻后，在室溫條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物擠壓成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑2mm和長(zhǎng)度10nim的圓柱狀植入劑。實(shí)施例13稱取550mg聚羥基丁酸(分子量40000)，溶解于6ml四氫呋喃中，加入450mg胸腺五肽，分散均勻后，在室溫條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物擠壓成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑lmm和長(zhǎng)度20mm的圓柱狀植入劑。實(shí)施例14稱取830mg聚二噁垸酮(分子量60000)，溶解于6ml乙酸乙酯中，加入150mg胸腺五肽和20mg蔗糖，分散均勻后，在室溫條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物擠壓成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑0.5mm和長(zhǎng)度10mm的圓柱狀植入劑。實(shí)施例15稱取750mg聚癸二酸(分子量35000)，溶解于6ml乙酸乙酯中，加入250mg胸腺五肽，分散均勻后，在室溫條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物擠壓成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑lmm和長(zhǎng)度12咖的圓柱狀植入劑。實(shí)施例16稱取700mg聚原酸酯(分子量100000)，溶解于8ml氯仿中，加入270mg胸腺五肽和30mgMg(0H)2,分散均勻后，在室溫條件下?lián)]發(fā)除去部分有機(jī)溶劑，所得半干燥混合物擠壓成型，揮發(fā)除去殘留溶劑，制得直徑2mra和長(zhǎng)度10mm的圓柱狀植入劑。實(shí)施例17胸腺五肽(TP5)植入劑載藥量與包封率的測(cè)定截取約10mg植入劑于5ml離心管中，加入0.5ml的二氯甲垸溶解植入劑，再加入4ml磷酸緩沖液渦旋lmin，萃取TP5。靜置后上清液過(guò)0.22陶微孔濾膜，取續(xù)濾液進(jìn)樣注入HPLC測(cè)定藥物含量。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(3)表1胸腺五肽植入劑的包封率與載藥量(n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表1可見(jiàn)，在不同投藥量的情況下，本發(fā)明公開(kāi)的植入劑中藥物的包封率均超過(guò)95%，較現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道或?qū)＠_(kāi)的胸腺五肽可生物降解微球制劑具有更高的包封率和載藥量。實(shí)施例18植入劑體外釋放實(shí)驗(yàn)精密稱取含藥植入劑10mg，置于1.5ml塑料離心管中，加入1mlpH7.4的磷酸鹽緩沖液作為釋放介質(zhì)(含0.02%疊氮鈉和0.02%Tween80)，置于37'C恒溫烘箱中，在0—30天內(nèi)定期取樣。取樣時(shí)取出全部釋放介質(zhì)，同時(shí)補(bǔ)充lml新鮮介質(zhì)繼續(xù)釋放實(shí)驗(yàn)。釋放介質(zhì)樣品于2000rpm離心10min，吸取上清液作為供試液，用HPLC法測(cè)定胸腺五肽含量，按外標(biāo)法計(jì)算累積釋放度。由圖1一3可見(jiàn)，本發(fā)明公開(kāi)的植入劑具有良好的緩釋效果，能夠以平緩的速度持續(xù)釋藥3周以上。實(shí)施例19植入劑體內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)取雄性SD大鼠18只，烏拉坦i.p.麻醉，于背部植入1枚精密稱重的TP5長(zhǎng)效植入劑。分別于植入后第l、3、10、15、20、28天處死動(dòng)物，取出植入劑殘基，生理鹽水沖洗，置真空干燥箱內(nèi)干燥至恒重后稱重。截取殘基樣品約20mg，精密稱重，加二氯甲烷0.5ml至完全溶解，以實(shí)施例17項(xiàng)下的方法處理后進(jìn)樣檢測(cè)，計(jì)算出殘基樣品內(nèi)藥物剩余量，按下式計(jì)算體內(nèi)釋藥百分率a靜汰石4V奮,"n(殘基樣品含藥量/殘基樣品重量)x殘基重量、麗體內(nèi)釋藥百分率(％)=(1--她、^'山升;U^仏入旦-)X100%植入劑中藥物初始含量圖4為實(shí)施例3在動(dòng)物體內(nèi)的釋放曲線，可以看出本發(fā)明公開(kāi)的植入劑具有良好的體內(nèi)緩釋效果，可持續(xù)釋放l個(gè)月以上，而且首日突釋劑量小于15%。實(shí)施例20胸腺五肽長(zhǎng)效植入劑藥效學(xué)評(píng)價(jià)以免疫抑制SD大鼠為模型動(dòng)物，外周血CD4+A:D8+比值的變化為藥效學(xué)指標(biāo)，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)對(duì)胸腺五肽長(zhǎng)效植入劑進(jìn)行了體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)。取雄性SD大鼠15只，隨機(jī)分為3組，每組5只。大鼠給藥前先取空白血檢測(cè)CD4+A:D8+值，作為正常生理狀態(tài)下的自身對(duì)照，隨后每組大鼠分別腹腔注射免疫抑制劑環(huán)磷酰胺(CTX)50mg/kg'd—'，給藥體積500W/100g。每5天給藥一次，給藥10天后檢測(cè)動(dòng)物血樣的CD4+ZCD8+值，確證所有大鼠均己產(chǎn)生免疫抑制反應(yīng)。從第IO個(gè)實(shí)驗(yàn)日起，A組大鼠每日皮下給予胸腺五肽注射劑，B組給予空白植入劑；C組給予實(shí)施例3所述胸腺五肽植入劑。于給藥后第7、14、21、28天取血測(cè)定004+/〔08+比值的變化。結(jié)果見(jiàn)圖5。由圖5可以看出，本發(fā)明公開(kāi)的植入劑明顯增強(qiáng)了免疫抑制大鼠的免疫力，治療效果達(dá)到甚至優(yōu)于對(duì)照組的注射劑。權(quán)利要求1.一種胸腺五肽長(zhǎng)效植入劑，其特征在于由占植入劑重量0.1-50％的式I結(jié)構(gòu)的胸腺五肽與占植入劑重量99.9-50％的可生物降解材料組成；所述植入劑外觀呈細(xì)棒狀或圓柱狀，7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的胸腺五肽長(zhǎng)效植入劑，其特征在于所述聚丙交酯與丙交酯一乙交酯共聚物的混合物中聚丙交酯占重量比為50—100%。8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的胸腺五肽長(zhǎng)效植入劑，其特征在于所述可生物降解材料是聚乳酸和乳酸一羥基乙酸共聚物，以及它們的混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的植入劑，其特征在于所述聚乳酸和乳酸一羥基乙酸共聚物的平均分子量為5000—1000000，其中乳酸單體占比例為50—99%。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的植入劑，其特征在于所述聚乳酸和乳酸一羥基乙酸共聚物的混合物中聚乳酸占重量比為20_100%11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的植入劑，其特征在于所述聚乳酸和乳酸一羥基乙酸共聚物的混合物中聚乳酸占重量比為50—100%。12.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的植入劑，其特征在于所述植入劑中進(jìn)一步含有重量比為0.1—10%的抗酸劑；所述抗酸劑選自Mg(OH)2、MgC03、Mg(Ac)2、Ca(OH)2、CaC03、Ca(Ac)2、Zn(OH)2、ZnC03或Zn(Ac)2。13.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的植入劑，其特征在于所述植入劑中進(jìn)一步含有重量比為0.1—10%的釋放調(diào)節(jié)劑；所述釋放調(diào)節(jié)劑選自聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、海藻糖或蔗糖。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于所述的細(xì)棒狀或圓柱狀植入劑的直徑為0.2—3.0mm，長(zhǎng)度為5—30mm。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的植入劑，其特征在于所述的細(xì)棒狀或圓柱狀植入劑的直徑為0.5—2.5mm，長(zhǎng)度為5—15mm。全文摘要本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種胸腺五肽長(zhǎng)效植入劑及其制備方法。本植入劑以胸腺五肽為治療活性物質(zhì)，可生物降解材料為基質(zhì)，外觀呈細(xì)棒狀或圓柱狀，可通過(guò)注射或手術(shù)方式植入到體內(nèi)，藥物釋放完全后無(wú)需手術(shù)取出。該植入劑的優(yōu)點(diǎn)是容易獲得高包封率和載藥量，突釋劑量低，并能夠以接近恒定的速度持續(xù)釋放治療所需劑量的胸腺五肽達(dá)一個(gè)月至數(shù)月之久，大大降低醫(yī)療成本，提高病患的順應(yīng)性。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，安全性高，具有突出臨床治療優(yōu)勢(shì)和良好應(yīng)用前景。文檔編號(hào)A61P37/00GK101130057SQ200710043570公開(kāi)日2008年2月27日申請(qǐng)日期2007年7月6日優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日發(fā)明者樑金,陸偉躍,剛魏申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)