專利名稱：一種口服混合核苷及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種口服混合核苷及其制備工藝。
背景技術(shù)：
核酸是生命的最基本物質(zhì)，核苷酸是組成核酸的主要成分，混合核苷主要 成分是腺嘌呤核苷、鳥嘌呤核苷、尿嘌呤核苷、胞嘧啶核苷等?；旌虾塑漳軌?促進(jìn)和改善人體的核酸代謝，尤其對慢性肝炎、糖尿病及其心血管等疾病具有 獨(dú)特療效，同時(shí)，還有較好的抗腫瘤和抑制癌細(xì)胞、提高免疫功能、擴(kuò)張末梢血管和降壓作用?；旌虾塑帐且环N核酸類生化藥品，現(xiàn)有技術(shù)中混合核苷的制備是以動(dòng)物的核糖核酸(RNA)為底物，利用物理和化學(xué)的方法進(jìn)行分解，獲得混合核苷。其缺點(diǎn)是1、分解方法不合理，導(dǎo)致混合核苷分子的立體結(jié)構(gòu)在一定程度上被破 壞；2、由于生產(chǎn)工藝和步驟復(fù)雜，因此生產(chǎn)周期比較長；3、對分解條件要求 苛刻，在實(shí)際生產(chǎn)過程中，操作比較困難，對操作人員的技術(shù)水平要求高。4、采用現(xiàn)有方法，原料成本、操作成本、工藝成本等導(dǎo)致了該方法的綜合成本較高。發(fā)明內(nèi)容-本發(fā)明要提供一種口服混合核苷及其制備工藝，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的產(chǎn) 品立體結(jié)構(gòu)在一定程度上被破壞、生產(chǎn)周期比較長、操作困難和綜合成本較高 的問題。為克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是 一種口服混合核苷， 由下面的制備工藝得到，所述制備工藝依次包括下述步驟 步驟(一)制備麥牙根；步驟(二)預(yù)處理麥芽根水提，過濾，預(yù)熱后加入磷酸酯酶酶液備用； 步驟(三)水解反應(yīng)純化水預(yù)熱，在純化水中加入核糖核酸，調(diào)整PH 值，再將上歩驟的混合液加入，調(diào)整PH值，保溫反應(yīng)； 步驟(四)滅活，調(diào)整調(diào)整PH值，過濾； 步驟(五)濃縮、干燥。上述步驟還包括制劑加工步驟，所述制劑是口服的固體制劑。 一種口服混合核苷的制備工藝，依次包括下述步驟 步驟(一)制備麥牙根；步驟(二)預(yù)處理麥芽根水提，過濾，預(yù)熱后加入磷酸酯酶酶液備用； 步驟(三)水解反應(yīng)純化水預(yù)熱，在純化水中加入核糖核酸，調(diào)整PH 值，再將上步驟的混合液加入，調(diào)整PH值，保溫反應(yīng)； 歩驟(四)滅活，調(diào)整調(diào)整PH值，過濾； 步驟(五)濃縮、干燥。上述步驟(一)中選擇優(yōu)良小麥或者大麥，進(jìn)行除雜，按麥和水l: 2 5的比例在18 28"C的培養(yǎng)溫度下進(jìn)行浸泡培養(yǎng)，培養(yǎng)時(shí)間為4 7天。上述步驟(二)中，麥芽根與純化水的重量份數(shù)是1: 8 12，浸提溫度10 25°C ，浸提時(shí)間10 26h，過濾時(shí)先擠壓過濾，后進(jìn)行真空抽濾；濾液進(jìn)入夾 層油溫為75士2。C的不銹鋼反應(yīng)釜中預(yù)熱30~55min后，迅速將酶液打入混合均 勻，混合液備用。上述步驟(三)中，純化水加入不銹鋼反應(yīng)釜中進(jìn)行預(yù)熱至45 65°C，按 重量純化水核糖核酸=20 25: l加入核糖核酸，攪拌溶解，溫度加熱至45 65°C，然后用濃度為20X的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為4.5 7.0;將步驟二的 混合液打入不銹鋼反應(yīng)釜中，調(diào)PH值為5 6，用純化水定容至600L，充分混
合后攪拌，加熱至60士2。C，保持溫度反應(yīng)2.5~3.5 h。上述步驟(三)中，核糖核酸加入后的攪拌溶解速度為60 40轉(zhuǎn)/min，先 快后慢；混合液加入后攪拌速度為10 20轉(zhuǎn)/min，恒速攪拌。上述步驟(三)中，采用高溫滅活，然后用濃度為20%的氫氧化鈉溶液調(diào) PH值至6.0 7.0，用200目濾布過濾。上述步驟(四)中采用真空濃縮方式，料液溫度50 65r;真空度-0.084 ， -0.086Mpa;終止?jié)舛葹楹窟_(dá)到22 25%。上述步驟還包括制劑加工步驟，所述制劑是口服的固體制劑。本發(fā)明利用生物分解方法，以麥芽根中的活性酶系為反應(yīng)條件，在磷酸酯 酶作用下，將核糖核酸(RNA)降解為主要成分是腺嘌呤核苷、鳥嘌呤核苷、尿 嘌呤核苷、胞嘧啶核苷的混合核苷。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1 、產(chǎn)品立體結(jié)構(gòu)保持完整，生物活性高，品質(zhì)好。2、 生產(chǎn)周期短本發(fā)明采用麥芽根中的活性酶系為分解反應(yīng)的基礎(chǔ)條件， 進(jìn)行生物分解，周期短，只需要一天左右的時(shí)間，設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)周期縮短3、 工藝條件明確易操作，對操作人員的要求降低。4、 本發(fā)明中首次采用以麥芽根作為產(chǎn)品分解的催化酶系，利用生物方法 分解底物，對設(shè)備的要求降低，使得本發(fā)明的綜合成本降低。5、 整個(gè)工藝步驟中無高危步驟，安全可靠。
具體實(shí)施例方式下面將通過具體實(shí)施例對本發(fā)明做詳細(xì)的說明。 實(shí)施例l:步驟(一)制備麥牙根選擇優(yōu)良小麥或者大麥，進(jìn)行除雜，按麥和水l: 2的比例在18t:的培養(yǎng)溫度下進(jìn)行浸泡培養(yǎng)，培養(yǎng)時(shí)間為7天； 步驟(二)預(yù)處理水提將麥芽根放入浸提桶中，加純化水浸提。 操作過程將48Kg麥芽根分別按4Kg/桶放入12個(gè)不銹鋼桶中，然后將480Kg純化 水加入到12個(gè)不銹鋼桶中進(jìn)行浸提，麥芽根與純化水的重量份數(shù)是1: 10，浸提溫度l(TC ，浸提時(shí)間25h ，過濾時(shí)先將浸泡好的麥芽根溶液用60目濾布 進(jìn)行擠壓過濾，濾液靜置90min后再用200目濾布進(jìn)行真空抽濾；濾液進(jìn)入夾 層油溫為75士2。C的不銹鋼反應(yīng)釜中預(yù)熱30min后，迅速將酶液打入不銹鋼反 應(yīng)釜中，混合均勻，混合液備用。 步驟(三)水解反應(yīng) (1)將250L純化水加入1000L不銹鋼反應(yīng)釜中進(jìn)行預(yù)熱至45。C。(2) 將12Kg核糖核酸溶解入1000L不銹鋼反應(yīng)釜中，攪拌速度為60轉(zhuǎn) /min，隨后調(diào)整至45轉(zhuǎn)/min，保持45。C左右；然后用濃度為20%的氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)PH值為5.1。(3) 將步驟(二)的混合液打入1000L不銹鋼反應(yīng)釜中，調(diào)PH值為6.4， 用純化水定容至600L，充分混合后調(diào)節(jié)攪拌速度到15轉(zhuǎn)/min，加熱至60±2 °C，保持溫度反應(yīng)3h。運(yùn)用磷酸酯酶的酶解作用，將大分子核糖核酸(RNA) 降解為主要成分是腺嘌呤核苷、鳥嘌呤核苷、尿嘌呤核苷、胞嘧啶核苷的混合 核苷。步驟(四)滅活及PH調(diào)節(jié)水解反應(yīng)結(jié)束后，開始升溫煮沸10min，用濃度為20%的氫氧化鈉溶液調(diào) PH值至7.0，用200目濾布過濾酶解液。步驟(五)濃縮、干燥。濃縮的具體操作過程如下-. (1) 開啟真空系統(tǒng)，將過濾酶解液抽入到濃縮罐中，第一次先加入300L 左右，以后隨著濃縮體積的減少再進(jìn)行補(bǔ)充。(2) 濃縮罐內(nèi)溫度控制在55士2"C/真空度-0.084 -0.086Mpa，夾層油溫 控制在130士5。C左右，當(dāng)濃縮體積小于200L時(shí)，肉眼觀察夾層油溫控 制在10(TC左右，以防濃縮后期罐內(nèi)料液結(jié)鍋巴。(3) 濃縮時(shí)間為14 18h。(4) 濃縮時(shí)間到14 18小時(shí)時(shí)取樣檢測濃度，當(dāng)濃度在22 25%時(shí)濃縮結(jié)束。(5) 濃縮結(jié)束后經(jīng)200目濾布過濾后打入噴霧塔上的保溫儲(chǔ)罐。步驟(六)制劑加工步驟。將上面步驟制得的產(chǎn)物按常規(guī)制劑學(xué)方法制備成片劑。實(shí)施例2:步驟(一)制備麥牙根選擇優(yōu)良小麥或者大麥，進(jìn)行除雜，按麥和水l: 5的比例在28t:的培養(yǎng)溫度下進(jìn)行浸泡培養(yǎng)，培養(yǎng)時(shí)間為4天； 步驟(二)預(yù)處理水提將麥芽根放入浸提桶中，加純化水浸提。操作過程將48Kg麥芽根分別按4Kg/桶放入12個(gè)不銹鋼桶中，然后將 570Kg純化水加入到12個(gè)不銹鋼桶中進(jìn)行浸提，浸提溫度25。C，浸提時(shí)間10h， 過濾時(shí)先將浸泡好的麥芽根溶液用60目濾布進(jìn)行擠壓過濾，濾液靜置70min 后再用200目濾布進(jìn)行真空抽濾；濾液進(jìn)入夾層油溫為75士2t:的不銹鋼反應(yīng) 釜中預(yù)熱50min后，迅速將酶液打入不銹鋼反應(yīng)釜中，混合均勻，混合液備用。 步驟(三)水解反應(yīng)(1)將250L純化水加入1000L不銹鋼反應(yīng)釜中進(jìn)行預(yù)熱至60°C 。 (2)將10 Kg核糖核酸溶解入1000L不銹鋼反應(yīng)釜中，攪拌速度為60轉(zhuǎn)/min，隨后調(diào)整至40轉(zhuǎn)/min，保持6(TC左右；然后用濃度為20%的氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)PH值為7.0。核糖核酸加入后的攪拌溶解速度為60~40轉(zhuǎn)/min，先 快后慢；混合液加入后攪拌速度為20轉(zhuǎn)/min，恒速攪拌。(3)將步驟(二)的混合液打入1000L不銹鋼反應(yīng)釜中，調(diào)PH值為6， 用純化水定容至600L，充分混合后調(diào)節(jié)攪拌速度到20轉(zhuǎn)/min，加熱至60±2 °C，保持溫度反應(yīng)2.5h。運(yùn)用磷酸酯酶的酶解作用，將大分子核糖核酸(RNA) 降解為主要成分是腺嘌呤核苷、鳥嘌呤核苷、尿嘌呤核苷、胞嘧啶核苷的混合 核苷。步驟(四)滅活及PH調(diào)節(jié)水解反應(yīng)結(jié)束后，開始升溫煮沸10min，用濃度為20%的氫氧化鈉溶液調(diào) PH值至6.0，用200目濾布過濾酶解液。 步驟(五)濃縮、干燥。 濃縮操作過程同實(shí)施例1。步驟(六)制劑加工步驟。將上面步驟制得的產(chǎn)物按常規(guī)制劑學(xué)方法制備成膠囊和顆粒沖劑。同時(shí)，本發(fā)明根據(jù)人體吸收和新陳代謝特點(diǎn)，確定了人體吸收利用口服混合核苷藥物的劑型和服用量。服用量為0.05克 3.0克。(兒童用量0.05 2 克，成人用量O. 1 3.0克)
權(quán)利要求
1、一種口服混合核苷，由下面的制備工藝得到，所述制備工藝依次包括下述步驟步驟(一)制備麥牙根；步驟(二)預(yù)處理麥芽根水提，過濾，預(yù)熱后加入磷酸酯酶酶液備用；步驟(三)水解反應(yīng)純化水預(yù)熱，在純化水中加入核糖核酸，調(diào)整PH值，再將上步驟的混合液加入，調(diào)整PH值，保溫反應(yīng)；步驟(四)滅活，調(diào)整調(diào)整PH值，過濾；步驟(五)濃縮、干燥。
2、 如權(quán)利要求l所述的口服混合核苷，其特征在于所述加工步驟還包括 制劑加工步驟，所述制劑是口服的固體制劑。
3、 如權(quán)利要求1所述的一種口服混合核苷的制備工藝，依次包括下述步驟 步驟(一)制備麥牙根；步驟(二)預(yù)處理麥芽根水提，過濾，預(yù)熱后加入磷酸酯酶酶液備用； 步驟(三)水解反應(yīng)純化水預(yù)熱，在純化水中加入核糖核酸，調(diào)整PH 值，再將上步驟的混合液加入，調(diào)整PH值，保溫反應(yīng)； 步驟(四)滅活，調(diào)整調(diào)整PH值，過濾； 步驟(五)濃縮、干燥。
4、 如權(quán)利要求3所述的一種口服混合核苷的制備工藝，其特征在于所述步驟(二)中，麥芽根與純化水的重量份數(shù)是l: 8 12，浸提溫度10 25X:， 浸提時(shí)間10 26h，過濾時(shí)先擠壓過濾，后進(jìn)行真空抽濾；濾液進(jìn)入夾層油溫 為75士2"C的不銹鋼反應(yīng)釜中預(yù)熱30 55min后，迅速將酶液打入混合均勻，混 合液備用。
5、 如權(quán)利要求3或4所述的一種口服混合核苷的制備工藝，其特征在于 所述步驟(三)中，純化水加入不銹鋼反應(yīng)釜中進(jìn)行預(yù)熱至45 65°C，按重量 純化水核糖核酸=20 25: l加入核糖核酸，攪拌溶解，溫度加熱至45 65"C， 然后用濃度為20X的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為4.5 7.0;將步驟(二)的混 合液打入不銹鋼反應(yīng)釜中，調(diào)PH值為5 6，用純化水定容至600L，充分混合 后攪拌，加熱至60士2。C,保持溫度反應(yīng)2.5~3.5 h。
6、 如權(quán)利要求5所述的一種口服混合核苷的制備工藝，其特征在于所述 步驟(三)中，核糖核酸加入后的攪拌溶解速度為60 40轉(zhuǎn)/min，先快后慢； 混合液加入后攪拌速度為10 20轉(zhuǎn)/min，恒速攪拌。
7、 如權(quán)利要求6所述的一種口服混合核苷的制備工藝，其特征在于所述步驟(一)中選擇優(yōu)良小麥或者大麥，進(jìn)行除雜，按麥和水l: 2 5的比例在18 28"的培養(yǎng)溫度下進(jìn)行浸泡培養(yǎng)，培養(yǎng)時(shí)間為4 7天。
8、 如權(quán)利要求7所述的一種口服混合核苷的制備工藝，其特征在于所述 步驟(三)中，采用高溫滅活，然后用濃度為20X的氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至 6.0 7.0，用200目濾布過濾。
9、 如權(quán)利要求8所述的一種口服混合核苷的制備工藝，其特征在于所述 步驟(四)中采用真空濃縮方式，料液溫度50 65 °C;真空度-0.084 -0.086Mpa; 終止?jié)舛葹楹窟_(dá)到22 25%。
10、 如權(quán)利要求9所述的一種口服混合核苷的制備工藝，其特征在于所 述步驟還包括制劑加工步驟，所述制劑是口服的固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種口服混合核苷及其制備工藝。本發(fā)明要提供一種口服混合核苷及其制備工藝，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的產(chǎn)品立體結(jié)構(gòu)在一定程度上被破壞、生產(chǎn)周期比較長、操作困難和綜合成本較高的問題。為克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是一種口服混合核苷，由下面的制備工藝得到，所述制備工藝依次包括下述步驟，步驟(一)制備麥牙根；步驟(二)預(yù)處理麥芽根水提，過濾，預(yù)熱后加入磷酸酯酶酶液備用；步驟(三)水解反應(yīng)純化水預(yù)熱，在純化水中加入核糖核酸，調(diào)整pH值，再將上步驟的混合液加入，調(diào)整pH值，保溫反應(yīng)；步驟(四)滅活，調(diào)整調(diào)整pH值，過濾；步驟(五)濃縮、干燥。
文檔編號(hào)A61K36/899GK101156936SQ20071001862
公開日2008年4月9日 申請日期2007年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月7日
發(fā)明者永 黨, 孫悅迎, 孫曉蕾, 娟 慕, 戴新萍, 潘文嵐 申請人:陜西博奧制藥有限公司