專利名稱：：用于治療感染的組合物及方法用于治療感染的組合物及方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療學(xué)。具體地但不排他地，本發(fā)明涉及治療學(xué)中的用于病毒感染的預(yù)防和治療。A型流感病毒流感是世界范圍內(nèi)最廣泛傳播的傳染病之一。僅在美國，估計每年有20000至40000例死亡可歸因于A型流感病毒的感染。另外，還存在這樣的可能性，即由于病毒通過人群的快速傳播，使得流感病毒可引起時疫或大疫。流感病毒是正粘病毒，并且分成三種類型A型、B型以及C型。A型和B型流感病毒顆粒包含反義基因組、分成8個線性片斷的單鏈RNA。單宿主同時感染兩種不同的流感病毒可以導(dǎo)致產(chǎn)生"重配(reassortant)"子代病毒，其具有基因組片斷的新組合，衍生自每個親代病毒(在BaigentandMcCauley，2003中對此有評迷)。A型流感病毒才艮據(jù)它們的表面蛋白、血凝素(HA或H)以及神經(jīng)氨酸酶(NA或N)可以分成各亞型。存在14種已知的H亞型和9種已知的N亞型。已經(jīng)凈艮道^f義有三種H亞型(Hl、H2和H3)和兩種N亞型(N1和N2)，通常在人類中傳播。在稱作"抗原性漂移"的過程中，人類中的季節(jié)性流感流行病與在血凝素和神經(jīng)氨酸酶蛋白的抗原部位的氨基酸變化有關(guān)。大流4于病與下述有關(guān)通過重配，將來自動物源的流感病毒的新的血凝素和神經(jīng)氨酸酶基因引入目前傳播人類病毒的遺傳背景一稱作"抗原性轉(zhuǎn)移"中。目前，有兩類商業(yè)上可獲得的藥物用于預(yù)防和治療人類的流感病毒感染M2離子通道阻斷劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑。金剛j胺("ll^三環(huán)癸烷，Amantadine)和金岡，乙胺(Rimantadine)是通過阻斷在病毒進入復(fù)制生命周期的早期主要需要的病毒M2蛋白質(zhì)的離子通道活性來起作用。在治療A型流感時，兩種療法都是高度有效的，但對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝以及腎會引起顯著的副作用。在體外和體內(nèi)，敏感的流感菌林會快速產(chǎn)生耐藥性。奧司米韋(Oseltamivir)和々L那米韋(Zanamivir)阻斷神經(jīng)氨酸酶的作用，以防止來自感染細月包新形成的病毒釋放以及在宿主內(nèi)傳才番。在臨床研究中，兩種藥物都有效地抑制流感病毒，然而在細胞培養(yǎng)基中以及在患者體內(nèi)，已經(jīng)觀察到了逃避神經(jīng)氨酸酶抑制劑的選擇性壓力。許多目前的抗病毒療法都直接針對靶病毒成分，因而傾向于代償性病毒逃避機制(compensatoryviralescapemechanism)。希望有這樣的療法，這些療法的目的在于通過增強抗病毒反應(yīng)(antiviralresponse)或通過4中制在宿主細胞內(nèi)的前病毒活'性來操縱宿主以干擾病毒復(fù)制，從而具有更大的潛力來控制流感而無需對病毒本身施加以代償方式突變的選擇性壓力。同樣特別引人關(guān)注的是，對于靶向病毒和宿主同時聯(lián)合治療的可能性，使得病毒獲得耐藥性的機會減到最低程度。利巴韋林(病毒唑，ribavirin)是一種基于嘌呤核苷類似物的廣語抗病毒藥劑，并且是丙型肝炎的標準治療處方藥(regimen)。已知利巴韋林通過謙導(dǎo)病毒RNA基因組的致死i秀變而具有抗各種RNA病毒的活性，并已知顯示出對動物冠狀病毒的抗病毒活性。并且已知利巴韋林相對于動物冠狀病毒顯示出抗病毒活性。雖然利巴韋林對于許多病毒都具有顯著的抗病毒活性，但它未被承認為用于流感感染的藥劑。此外，與利巴韋林有關(guān)的相當大的毒性限制了其作為藥劑的應(yīng)用。他汀類藥物(抑制素，statin)是已知對人體血液中的LDL-膽固醇水平具有降低的效應(yīng)的化合物。他汀類藥物抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，其為在膽固醇生物合成中的速率決定步驟。目前可獲得的他汀類藥物包括洛伐他汀類藥物、辛伐他汀類藥物、普4戈他汀類藥物、氟伐他汀類藥物(fluvastatin)、西立伐他汀類藥物(cerivastatin)以及阿托4戈他汀類藥物(atorvastatin)。洛4戈他汀類藥物(披露在美國專利第4，231，938號中)以及辛伐他汀類藥物(ZOCOR;披露在美國專利第4,444,784號以及WO00/53566號中)是以內(nèi)酯形式給予的。在吸收以后，在肝中內(nèi)酯環(huán)通過,化水解作用被打開，產(chǎn)生活性羥酸。普伐他汀類藥物(披露在美國專利第4，346，227號中)是作為鈉鹽給予的。也是作為鈉鹽給予的氟伐他汀類藥物(披露在美國專利第4,739,073號中)以及西立伐他汀類藥物(披露在美國專利第5,006,530號以及第5,177,080號中)是全合成化合物，這些化合物部分結(jié)構(gòu)上不同于包含六氫萘環(huán)的一類化合物的真菌衍生物。阿托伐他汀類藥物以及兩種新的"超他汀類藥物(超級他汀類藥物，superstatin)"(稱作羅蘇4戈他汀類藥物(rosuvastatin)和匹伐4也汀類藥物(pitavastatin))是作為鈣鹽給予的。國際專利申請WO00/47196涉及一種通過給予患者至少一種他汀類藥物或類他汀類藥物化合物用于治療患有丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎、G型肝炎或H型肝炎的哺乳動物的方法類他汀類藥物。然而，WO00/47196并沒有考慮到將所述他汀類藥物化合物應(yīng)用于預(yù)防上述病毒感染以及預(yù)防或治療不同于在其中列出的病毒感染。本發(fā)明人已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物、他汀類藥物前體、或類他汀類藥物化合物，當與第二化合物諸如咖啡因或其鹽、類似物或代謝物聯(lián)合時，產(chǎn)生一種組合物，其中相對于僅僅包括他汀類藥物的組合物相比，該組合物的抗病毒效力協(xié)同地增大，以防止A型流感病毒感染的感染。更具體地，已經(jīng)驚人地和意想不到地發(fā)現(xiàn)，包括但不限于美伐他汀類藥物、洛伐他汀類藥物、普伐他汀類藥物以及辛伐他汀類藥物的他汀類藥物羥酸鹽(已知為前藥化合物的活性代謝物)，當與某些第二治療化合物(例如咖啡因)聯(lián)合時，可有效用于預(yù)防和治療暴露于病毒感染、并且尤其是脂質(zhì)成層病毒的任何菌林的脊推動物、尤其是哺乳動物并且更尤其是人類。本發(fā)明人已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，通過任何給藥途徑，但優(yōu)選通過鼻內(nèi)給藥，以規(guī)定劑量給予患者的與某些第二治療化合物如咖啡因聯(lián)合藥物的他汀類藥物前藥(羥酸鹽)的活性代謝物，將賦予對病毒攻擊(viralchallenge),尤其是對:充感病毒攻擊的感染抗性。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明第一方面，提供了一種藥物組合物，其包括至少一種他汀類藥物或其類似物、代謝物、衍生物、藥物活性鹽、前體或前藥；以及選自下列化合物構(gòu)成的組的第二化合物咖啡因或其鹽、衍生物、變體、類似物或代謝物，5，-羥基雷公藤甲素(5，-羥基雷公藤內(nèi)酯)或其衍生物、或前藥，膽紅素，血管緊張素II抑制劑，螺旋內(nèi)酯甾酮或其衍生物，CCR2趨化因子受體抑制劑，和霍亂毒素B亞單位(CTb)以及藥用賦形劑、栽體或稀釋劑。在一個具體實施方式中，他汀類藥物為他汀類藥物羥酸鹽。在一個具體實施方式中，他汀類藥物或其前藥配制在P-羥基環(huán)糊精中。在不同的具體實施方式中，他汀類藥物可以是至少一種他汀類藥物羥酸鹽。在優(yōu)選的具體實施方式中，他汀類藥物為洛伐他汀類藥物羥酸鈉鹽，這種化合物也稱為洛伐他汀類藥物酸型(mevinolinicacid)，該化合物分子量為444.54,CAS號為[75225-50-2]。因此，在本發(fā)明這方面的一個具體實施方式的藥物組合物中，他汀類藥物為洛伐他汀類藥物羥酸鈉鹽(洛伐他汀類藥物酸型)。在一個具體實施方式中，洛伐他汀類藥物由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)定義在進一步的具體實施方式中，洛伐他汀類藥物羥酸鈉鹽，也稱為洛伐/他汀類藥物酸型，其結(jié)構(gòu)式如下本文提及"他汀類藥物(statin)"，該術(shù)語用于涵蓋自由基形式的他汀類藥物、或這樣的他汀類藥物的藥用鹽。此外，當提及他汀類藥物的"前藥"時，還用于涵蓋該前藥的鹽以及類似物。術(shù)語"前藥，，可以進一步擴展到包括前藥酯，所述前藥酯為他汀類藥物化合物的化學(xué)衍生物，其中該化學(xué)衍生物在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)換以產(chǎn)生該化合物，如通過在血液中的水解。術(shù)語"前藥酯，，指本發(fā)明的化合物的衍生物，其通過加入若千在生理條件下可水解的酯形成基團(esterforminggroup)的任何^而形成。在部分具體實施方式中，他汀類藥物前藥可選自下列構(gòu)成的組洛伐他汀類藥物、辛伐他汀類藥物、普伐他汀類藥物、氟伐他汀類藥物、西立伐他汀類藥物和阿托伐他汀類藥物。在進一步的具體實施方式中，他汀類藥物前藥可以為洛伐他汀類藥物、辛伐他汀類藥物、普伐他汀類藥物、氟伐他汀類藥物、西立伐他汀類藥物和阿托伐他汀類藥物的藥用活性鹽。在進一步的具體實施方式中，他汀類藥物為洛伐他汀類藥物、辛伐他汀類藥物、普伐他汀類藥物、氟伐他汀類藥物、西立伐他汀類藥物和阿托伐他汀類藥物的羥酸鹽。在一個具體實施方式中，他汀類藥物為普伐他汀類藥物羥酸鹽、西立伐他汀類藥物羥酸鹽或美伐他汀類藥物羥酸鹽。在一個具體實施方式中，美伐他汀類藥物由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)定義:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在一個具體實施方式中，普伐他汀類藥物由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)定義:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在一個具體實施方式中，西立伐他汀類藥物由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>本發(fā)明人已驚人地確定，包括至少一種他汀類藥物化合物以及至少一種另外的特定第二化合物的治療性或組合的藥物提供了一前藥；以及選自下列化合物構(gòu)成的組的第二化合物咖啡因或其鹽、衍生物、變體、類似物或代謝物，5，-羥基雷公藤甲素(5，-羥基雷公藤內(nèi)酯)或其衍生物、或前藥，膽紅素，血管緊張素II抑制劑，螺旋內(nèi)酯甾酮或其衍生物，CCR2趨化因子受體抑制劑，和霍亂毒素B亞單位(CTb)以及藥用賦形劑、栽體或稀釋劑。在一個具體實施方式中，他汀類藥物為他汀類藥物羥酸鹽。在一個具體實施方式中，他汀類藥物或其前藥配制在P-羥基環(huán)糊精中。在不同的具體實施方式中，他汀類藥物可以是至少一種他汀類藥物羥酸鹽。在優(yōu)選的具體實施方式中，他汀類藥物為洛伐他汀類藥物羥酸鈉鹽，這種化合物也稱為洛伐他汀類藥物酸型(mevinolinicacid)，該化合物分子量為444.54,CAS號為[75225-50-2]。因此，在本發(fā)明這方面的一個具體實施方式的藥物組合物中，他汀類藥物為洛伐他汀類藥物羥酸鈉鹽(洛伐他汀類藥物酸型)。在一個具體實施方式中，洛伐他汀類藥物由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在進一步的具體實施方式中，洛伐他汀類藥物羥酸鈉鹽，也稱為洛伐/他汀類藥物酸型，其結(jié)構(gòu)式如下在進一步的具體實施方式中，藥物組合物進一步包括抗病毒化合物，例如選自包括如下化合物的組的抗病毒化合物利巴韋林、金剛胺、金剛乙胺、奧司米韋和扎那米韋。在一個具體實施方式中，抗病毒化合物可以與本發(fā)明第一方面的藥物組合物一起給藥或作為該藥物組合物的一部分給藥，然而，在進一步的具體實施方式中，抗病毒化合物可以在他汀類藥物組合物給藥之前或之后給藥。根據(jù)本發(fā)明中另一方面，提供了用于治療或預(yù)防感染病毒感染的藥物組合物的應(yīng)用，該藥物組合物包括至少一種他汀類藥物或類類他汀類藥物化合物或其類似物、代謝物、衍生物、藥用活性鹽、前體或前藥，第二化合物，至少一種抗病毒化合物以及藥用載體。在一個具體實施方式中，病毒感染為A型流感。在進一步的具體實施方式中，病毒感染為單純皰滲(herpessimplex)、帶狀皰滲(herpeszoster)和傳染'性軟沈(Molluscumcontagiosum)。在進一步的具體實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療和/或預(yù)防病毒感染，該病毒感染選自4旦并不限于包括以下病毒感染的組A型流感病毒感染，包括可以傳染人類并且其特征為具有流感病毒亞型H5N1的所謂的禽流感(或"禽類流感，，)；一種或多種黃病毒或披膜病毒感染如丙型肝炎(HCV)、加利福尼亞腦炎病毒、圣路易斯腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、科羅拉多壁虱熱病毒(科羅拉多蜱熱病毒)、拉克羅斯腦炎病毒、日本腦炎病毒、黃熱病病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、墨里谷熱病毒、蜱媒腦炎病毒(森林腦炎病毒，tick-borneencephalitisvirus)、A型GB病毒、B型GB病毒、C型GB病毒、登革熱病毒l、登革熱病毒2、登革熱病毒3、登革熱病毒4、塞姆利基森林病毒(西門利克森林病毒，SemlikiForestvirus)、辛德畢斯病毒(Sindbisvirus)。還包纟舌的病毒有風(fēng)滲病毒屬如人體風(fēng)滲病毒；疽病毒屬如黏膜病病毒(mucoslavirus)，例如牛病毒性腹渴病毒、豬瘋病毒和羊邊界病毒(sheepbordervirus)。還包括reterovirus如人體免疫缺陷病毒(HIV1和HIV2)、猴免疫缺陷病毒、重組人-猴免疫缺陷病毒、貓人免疫缺陷病毒、貓或鼠白血病或肉瘤病毒，"呼吸道合胞病毒(RSV)"以及馬爾堡病毒(Marburgvirus)。病毒感染可能導(dǎo)致病毒皮膚病變，如皮膚皰滲皮膚病變，同樣地本發(fā)明這個方面延伸到病毒狀況諸如單純皰疹、帶狀皰疹和傳染性軟疣的治療。根據(jù)本發(fā)明中又一方面，提供了用于治療或預(yù)防橫故肌溶解癥(Rhabdomyolysis)的藥物組合物的應(yīng)用，該藥物組合物包4舌至少一種他汀類藥物或類他汀類藥物化合物或其類似物、代謝物、衍生物、藥物活性鹽、前體或前藥；第二化合物；至少一種抗病毒化合物以及藥用栽體。根據(jù)本發(fā)明中又一方面，提供了用于治療或預(yù)防單純皰疹、帶狀皰療和傳染性軟疣癥狀的藥物組合物的應(yīng)用，該藥物組合物包括至少一種他汀類藥物或類他汀類藥物化合物或其類似物、代謝物、衍生物、藥物活性鹽、前體或前藥；第二化合物；至少一種抗病毒化合物以及藥用栽體。本發(fā)明的又一方面提供了一種藥物包(pharmaceuticalpack),其包4舌一個或多個隔間(compartment),其中至少一個隔間包4舌一種或多種本文所提供的藥物組合物。本發(fā)明的又一方面擴展至一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將一種或多種本文所定義的至少一種他汀類藥物或類他汀類藥物化合物或其類似物、代謝物、衍生物、藥物活性鹽、前體或前藥，以及咖啡因或其鹽、類似物、^t生物或4戈謝物，與藥用稀釋劑、賦形劑或栽體加以混合。才艮據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種用于治療或預(yù)防人體感染病毒感染的方法，該方法包4舌以下步驟-提供治療組合物，該組合物包括至少一種他汀類藥物或類他汀類藥物化合物或其類似物、代謝物、衍生物、藥物活性鹽、前體或前藥，以及第二治療4b合物，以及隱將治療有效量(therapeuticallyuseflilamount)的戶斤述組合物給予需要治療的患者。本發(fā)明的又一方面，提供了一種用于預(yù)防和治療人體感染病毒感染的方法，該方法包^"以下步驟-提供治療組合物，該組合物包括至少一種他汀類藥物或他汀類藥物前藥組合物以及第二治療化合物，-將治療有效量的所述組合物給予需要治療的患者，以及-進一步給予治療有效量的合適抗病毒化合物?；衔镄g(shù)語"化合物"用于包括同分異構(gòu)形式(如立體異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體，以及其混合物)、該化合物的化學(xué)衍生物、模擬物(mimetic)、溶劑化物及其鹽。立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體本發(fā)明的一些化合物/藥劑可以存在為立體異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體，例如，它們可以具有一個或多個不對稱中心和/或幾4可中心，因此可以存在兩個或更多個立體異構(gòu)和/或幾何異構(gòu)形式。本發(fā)明可以使用這些化合物的所有單獨的立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體、及其混合物。權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語涵蓋了這些形式，只要所述形式保留了適當?shù)墓δ芑钚?盡管不必要為同樣的程度)。溶劑化物本發(fā)明還包括采用本發(fā)明的化合物/藥劑的溶劑化物形式。權(quán)利要求書中使用的術(shù)語涵蓋了這些形式。前藥如所指出的，本發(fā)明還包括采用本發(fā)明的化合物/藥劑的前藥形式。權(quán)利要求書中使用的術(shù)語涵蓋了這些形式。前藥的實例包括具有某種保護基團的物質(zhì)(entity),因而其可能不具有藥物活性，但在某些情形下，可以給藥(如口服或非腸道地)，之后，在體內(nèi)代謝而形成具有藥物活性的本發(fā)明的化合物。代謝物本文所定義的術(shù)語"代謝物"表示任何由消化引起或產(chǎn)生的物質(zhì)。在藥物術(shù)語中，該詞涉及消化發(fā)生后保留的產(chǎn)物。模擬物在本發(fā)明的一個具體實施方式中，化合物/藥劑可以是^=莫擬物。本文所用的術(shù)語"模擬物"涉及任何化學(xué)物質(zhì)，其包括但不限于肽、多肽、抗體或其他有才幾化學(xué)物質(zhì)(與參比藥劑具有同樣量的活性或效果)?；瘜W(xué)衍生物在本發(fā)明的一個具體實施方式中，化合物/藥劑可以是衍生物。本文所使用的術(shù)語"衍生物"包括經(jīng)化學(xué)改性的化合物/藥劑。4匕學(xué)改性在本發(fā)明的一個具體實施方式中，化合物或藥劑可以是化學(xué)改性的化合物或藥劑?；衔锘蛩巹┑幕瘜W(xué)改性可以增強或減少藥劑與靶之間的氫鍵相互作用、電荷相互作用、疏7jC相互作用、范德華相互作用或偶極相互作用。藥用鹽本發(fā)明的化合物和/或藥劑可以以藥用鹽的形式給予。通常，藥用鹽可以易于通過使用合適的希望的酸或堿制備。該鹽可以在溶液沉淀并通過過濾收集，或者可以通過蒸發(fā)溶劑回收。藥用鹽對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是眾所周知的，例如包括由Berge等人在J.Pharm.Sci.66，1-19(1977)中所提及的那些鹽。合適的酸加成鹽由形成非毒性鹽的酸形成，其包括鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、重疏酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄酸鹽、甲酸鹽、苯曱酸鹽、甲基橫酸鹽、乙基磺酸鹽、笨喚酸鹽以及對曱苯磺酸鹽。4乜學(xué)合成方法本發(fā)明的化合物和/或藥劑可以通過化學(xué)合成技術(shù)制備。本領(lǐng)域的技術(shù)人員都清楚，在本發(fā)明的化合物和/或藥劑的合成過程中，可能需要對敏感官能團進行保護和去保護。這可以通過常規(guī)的4支術(shù)實現(xiàn)，例長口在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"byTWGreeneandPGMWuts，JohnWileyandSonsInc.(1991),以及byP.J.Kocienski，in"ProtectingGroups",GeorgThiemeVerlag(1994)中所描述的。有可能在一些反應(yīng)過程中，存在的任何立體中心在某些條件下可能被差向異構(gòu)化，例如如果堿用于與具有包括堿敏感基團的光學(xué)中心的反應(yīng)底物進行反應(yīng)。如本領(lǐng)域熟知的那樣，通過選擇反應(yīng)順序、條件、試劑、保護/去保護方案應(yīng)該可能防止諸如這樣的潛在問題。本發(fā)明的化合物/藥劑以及鹽可以使用常規(guī)技術(shù)分離和提純。治療/療法本文^f吏用的術(shù)語"治療"指任何對人類或非人類動物有益的方案。治療可以針對存在的狀況，或者為預(yù)防性的(預(yù)防治療)。術(shù)語治療表示治療性治療。本文提及的"治療性"和"預(yù)防性"治療應(yīng)從最廣的范圍考慮。術(shù)語"治療性"不一定意味著治療患者直至完全康復(fù)。類似地，"預(yù)防性"也不一定意味著患者最終不會感染疾病。因此，治療性和預(yù)防性治療包括特定狀況(particularcondition)的癥狀改善或預(yù)防或其它減少形成特定狀況的危險。術(shù)語"預(yù)防性"可以被j人為是減少特定狀況的嚴重性或發(fā)作。"治療性"也可以減少存在的狀況的嚴重性。聯(lián)合藥物本發(fā)明的化合物/藥劑可與一種或多種其他活性藥劑(如一種或多種其他藥用活性藥劑)聯(lián)合使用?；衔锏暮铣杀九秲?nèi)容的活性化合物，即他汀類藥物羥酸鹽和咖啡因及其衍生物和代謝物，可以合成或從作為源材料的天然來源如紅曲米中分離。洛伐他汀類藥物酸型(洛伐他汀類藥物羥酸鹽)就是紅曲米中的已知成分，或者咖啡因來自富含這種化學(xué)物質(zhì)的植物，或者均為合成。給藥本發(fā)明的他汀類藥物或其前體以及第二治療化合物，可以單獨給藥，但優(yōu)選作為藥物組合物的部分來給藥，該組合物通常還包括合適的藥物賦形劑、稀釋劑或栽體，其根據(jù)希望的給藥路線進行選擇。本發(fā)明的他汀類藥物/咖啡因聯(lián)合抗病毒制劑可以通過任何合適的途徑給藥至需要治療的患者。精確的劑量取決于多種因素，包括要給藥的他汀類藥物形式的準確特性。給藥途徑可以包括非腸道地給藥(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈，例如通過點滴(drippatch)方式)；一些其它適合的給藥途徑包括(但不限于)口服、腸道、鼻內(nèi)、局部(包括口腔和舌下)、灌注、陰道、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、顱內(nèi)、胸內(nèi)以及硬膜外給藥，或通過口腔或鼻道吸入給藥，例如通過如噴霧器或吸入器，或者通過植入的方式給藥。在優(yōu)選的具體實施方式中，他汀類藥物/咖啡因組合物作為可注射的組合物是可遞送的，口服給藥，或者作為氣溶膠通過口腔或鼻道吸入給藥至肺。對于通過口腔或鼻道吸入途徑的給藥，優(yōu)選活性成分為合適的藥物制劑，并可使用機械形式(包括但不限于吸入器或噴霧器裝置)傳遞。此外，4吏用口腔或鼻道吸入途徑的情況下，可以4吏用通過SPAG(小顆粒氣溶膠發(fā)生器)給藥。對于靜脈注射，活性成分為可非腸道接受的水溶液形式，該水溶液無熱原質(zhì)(pyrogen-free)并且具有適當?shù)膒H值、等滲性和穩(wěn)、定性。本領(lǐng)域中的相關(guān)技術(shù)人員能夠利用例如等滲載體如氯化鈉注射液、林格注射液(Ringer'sinjection),乳酸鈉林格注射液來制備合適的溶液。根據(jù)需要，可包括防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧化劑和/或其他添加劑。用于口服給藥的藥物組合物可以是片劑、膠囊、粉劑或液體形式。片劑可以包括固體栽體如凝膠或輔藥。液體藥物組合物通常包4舌液體栽體如7jc、石油、動物油或4直物油、；f廣物油或合成油等?？梢园ㄉ睇}水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二元醇如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。他汀類藥物/咖啡因組合物也可通過微球體、脂質(zhì)體、其他微粒輸送系統(tǒng)或置于某些組織(包括血液)中的持續(xù)釋放制劑給藥。可以才艮據(jù)本發(fā)明〗吏用的以上涉及的沖支術(shù)和方案及其他技術(shù)和方案的實例在Remington'sPharmaceuticalSciences,18thedition,Gennaro，A.R.，LippincottWilliams&Wilkins;20thedition(December15，2000)ISBN0-912734-04-3andPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems;Ansel，H.C.etal.7thEditionISBN0-683305-72-7中找到，其全部內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。藥物組合物如上所述，本發(fā)明擴展至一種用于治療疾病的藥物組合物，該組合物包括與第二治療化合物聯(lián)合的他汀類藥物或其前藥，第二治療化合物可以是咖啡因或其鹽、衍生物或類似物。根據(jù)本發(fā)明的、以及用于本發(fā)明相關(guān)的應(yīng)用的藥物組合物，除了活性成分(即，至少一種他汀類藥物和咖啡因)之外，還可以包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的藥用賦形劑、載體、緩沖劑、穩(wěn)定劑或其他物質(zhì)。這樣的物質(zhì)應(yīng)是非毒性的并且不干擾活性成分的效力。劑量他汀類藥物以及第二治療化合物優(yōu)選以"治療有效量"給藥至個體，這個量足以對個體表現(xiàn)出抗病毒效果。實際的給藥量、給藥速度和時程(time-course)將取決于待治療的特性和嚴重性。治療的處方例如劑量的決定等，最終屬于一般醫(yī)生和其它醫(yī)生的職責(zé)和判斷范圍內(nèi)，通常要考慮到待治療的病狀、個體患者的情況、輸送的部位、給藥方法以及醫(yī)生已知的其他因素。除非另有其它要求，本發(fā)明每一方面的優(yōu)選特征和具體實施方式對于每個其它方面可以做必要變更。除非另有定義，本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員所通常理解的含義。除非上下文另有要求，在整個說明書中，術(shù)語"包括"或"包含"或其變形應(yīng)被理解為表示包括所述整體或整體的組，但并不排除其他整體或整體的組。4W^實施方式下面將參照以下實施例描述本發(fā)明，這些實施例起說明作用，而不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的限制。實施例實施例1:他汀類IS物(PTPM7)(^ftfe汀類藥物)單獨使用以^8L與咖啡因(CS3)聯(lián)用(預(yù)防)抗棉鼠中的流感感染的~^勝材料和方法獨(1)-第0天將140只年青棉鼠(6-8周大)分為14組，每組IO只動物。上耳標，預(yù)先抽血，并如下所示處理。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>對每一組用O.lml的所標明的制劑鼻內(nèi)地進行治療。(2)-第1天重復(fù)治療所有的組。(3)-第2天重復(fù)治療所有的組。(4)-第3天使用O.lml的A型流感/Wuhan以107TCIDso鼻內(nèi)地感染D、E、F、J、K、L和M組。(5)-第4天從每組無痛殺死5只動物。取出A、B、C、G、H、I和N組的鼻和肺部用于組織病理分析。取出D、E、F、J、K、L和M組的真和肺部用于病毒定量分析和肺組織病理分析。(6)-第7天對剩余的動物重復(fù)步驟(5)。結(jié)果本實施例的結(jié)果示于圖1中。實施例2-在棉鼠(剛4^S鼠(S.A&giV/w))中單獨朋他汀類藥物預(yù)防A型流感/Wuhan(H3N2)歩驟(1)-第0天將70只6-8周的年青成年棉鼠(剛毛棉鼠)分為7組，每組動物o對所有動物預(yù)抽血和上耳標，并用所標明的制劑治療:組動物#A未治療的/未感染的67639-648B安慰劑治療的/Wuhan10767649-658C他汀類藥物劑量150ng/Wuhan10767659-668D他汀類藥物劑量2100pg/Wuhan10767669-678E他汀類藥物劑量3200ng/Wuhan10767679-688F4L那米韋0.5mg/ml/Wuhan10767689-698G奧司米韋1.75mg/ml/Wuhan10767699-708對C-F組真內(nèi)接種0.lml所標明的制劑，而對G組胃飼(gastricgavage)0.2ml戶斤述制劑。(2)-第1天重復(fù)對C-F組的真內(nèi)接種和對G組胃詞。(3)-第2天重復(fù)對C-F組的鼻內(nèi)接種和對G組胃飼。(4)-第3天以0.1ml體積的A型流感/Wuhan以107TCID50鼻內(nèi)地感染B-G組。(5)-第4天從每組無痛殺死5只動物并取出肺部。然后分成三等份以進行病毒定量、組織病理以及細胞因子/趨化因子分析(TNF-a和IFN-y)。取出鼻曱骨用于病毒定量分析。(6)-第5天對所有組的剩余動物重復(fù)步驟(5)。結(jié)果本實施例的結(jié)果示于圖2中。本說明書的所有參考文獻均引入本文以供參考。在不背離本發(fā)明的范圍的情況下，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說本發(fā)明所述的具體實施方式的各種更改和變化是顯而易見的。雖然結(jié)合具體優(yōu)選實施方式描述了本發(fā)明，但是應(yīng)當理解，如權(quán)利要求所要求的本發(fā)明不應(yīng)-故不適當?shù)鼐窒抻谶@樣的具體實施方式。實際上，本發(fā)明涵蓋了實現(xiàn)本發(fā)明所述方式的對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的各種更改。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，包括至少一種他汀類藥物或其類似物、代謝物、衍生物、藥物活性鹽、前體或前藥；以及第二治療化合物，其選自由咖啡因或其鹽、衍生物、變體、類似物或代謝物，5’羥基雷公藤甲素或其衍生物、或其前藥，膽紅素，血管緊張素II抑制劑，螺旋內(nèi)酯甾酮或其衍生物，CCR2抑制劑，和霍亂毒素B亞單位(CTb)組成的組；以及藥用賦形劑、載體或稀釋劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述他汀類藥物為他汀類藥物羥酸鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述他汀類藥物為洛伐他汀類藥物羥酸鈉鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述他汀類藥物前藥選自由辛伐他汀類藥物、洛伐他汀類藥物、普伐他汀類藥物、氟伐他汀類藥物、西立伐他汀類藥物以及阿托伐他汀類藥物組成的組。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，其中，所述他汀類藥物或其前藥配制在p-羥基環(huán)糊精中。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的藥物組合物，進一步包括抗病毒化合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防人的病毒感染的藥物中的應(yīng)用。8.4艮據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防人的A型流感病毒感染的藥物中的應(yīng)用。9.沖艮據(jù)沖又利要求1-6中4壬一項戶斤述的藥物纟且合物在制備用于治療或預(yù)防橫玟肌溶解癥的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包括至少一種他汀類藥物或其類似物、代謝物、衍生物、藥物活性鹽、前體或前藥；以及選自下列化合物構(gòu)成的組的第二化合物咖啡因或其鹽、衍生物、變體、類似物或代謝物，5’-羥基雷公藤甲素(5’-羥基雷公藤內(nèi)酯)或其衍生物、或前藥，膽紅素，血管緊張素II抑制劑，螺旋內(nèi)酯甾酮或其衍生物，CCR2趨化因子受體抑制劑，和霍亂毒素B亞單位(CTb)以及藥用賦形劑、載體或稀釋劑。他汀類藥物優(yōu)選為他汀類藥物羥酸鹽。與某些第二治療化合物如咖啡因聯(lián)合藥物的他汀類藥物前藥(羥酸鹽)的活性代謝物，將賦予對病毒攻擊(viralchallenge)、尤其是對流感病毒攻擊的感染抗性。文檔編號A61K31/21GK101147734SQ20071000091公開日2008年3月26日申請日期2007年1月8日優(yōu)先權(quán)日2006年9月18日發(fā)明者帕特里克·T·普倫德加斯特申請人:帕特里克·T·普倫德加斯特