專利名稱：：熱敏性聚磷腈-生物活性分子綴合物、其制備方法及其用途的制作方法熱敏性聚磷腈-生物活性分子綴合物、其制備方法及其用途
背景技術(shù)：
：(a)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及聚(有機(jī)石壽腈)-生物活性分子綴合物，其中具有隨溫度變化顯示溶液-凝膠相變的官能團(tuán)的可生物降解和熱敏性聚(有機(jī)磷腈)與各種生物活性分子例如藥物結(jié)合；其制備方法及其遞送生物活性分子的用途。(b)相關(guān)領(lǐng)域描述熱敏性聚合物水凝膠水溶液可在低溫下保持溶液相，且可通過升溫使其變?yōu)槟z相。這種溶液-凝膠相變可反向發(fā)生。據(jù)認(rèn)為，由于其水溶液的優(yōu)點(diǎn)在于可容易與治療藥物混合，故熱敏性聚合物水凝膠是遞送注射藥物的有效物質(zhì)。因此，可容易地將它注射到活體中，無需任何外科手術(shù)，且當(dāng)注射到活體的需要的區(qū)域時，它在體溫下形成具有3維結(jié)構(gòu)的凝膠相，因而可實(shí)現(xiàn)藥物的控釋和緩釋[LifeScience,65,261(1999);J.Control.Rel，63,155(2000)]。但是，具有小分子量或高親水性的藥物的問題是它們可容易地和迅速通過由熱敏性聚合物水凝膠形成的凝膠的3維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，致使30%或更多的大量藥物在注射早期階段釋放。還存在另一個問題是，由于凝膠中的親水性藥物高速擴(kuò)散到活體中致使在短時間內(nèi)完成藥物釋放，因此無法實(shí)現(xiàn)藥物緩釋(AdvDrugDelivRev,31，197(1998))。因此，需要其中生物活性分子或藥物直接與水凝膠結(jié)合的可生物降解和熱敏性聚合物。另外，因?yàn)榧?xì)胞不能在凝膠中生長，所以需要14與生物活性分子綴合的熱敏性聚合物水凝膠，它可作為移植型細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)使用。聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物(泊咯沙姆)是熟知的熱敏性聚合物水凝膠。但是，泊咯沙姆在體內(nèi)不能降解[J.Pharm.Pharmacol,48,669(1996)]。近來，報道了可生物降解的聚環(huán)氧乙烷和聚交酯酸的共聚物(Regef)[Nature,388,860(1997)]。但是，Regel⑧的缺點(diǎn)是沒有官能團(tuán)，因而限制了與藥物或生物活性分子的直接結(jié)合。本發(fā)明發(fā)明人報道了通過用氨基酸酯和甲氧基聚乙二醇取代線性二氯磷腈制備的聚(有機(jī)磷腈)出現(xiàn)熱敏性，該熱敏性是在特定溫度或更低溫度下物質(zhì)在水溶液中為溶液相，而當(dāng)溫度高于特定溫度時，發(fā)生相變，溶液相變?yōu)?維結(jié)構(gòu)的凝膠相。另外，它們在水溶液中逐漸水解[Macromolecules32,2188(1999);Macromolecules32,7820(1999);Macromolecules35,3876(2002);韓國專利259,367和315,630號；和US專利6,319,984號]。另外，本發(fā)明發(fā)明人還開發(fā)出具有隨溫度變化而顯示溶液-凝膠相變的官能團(tuán)的聚(有機(jī)石岸腈)(韓國專利申請2006-0005579號)?？赏ㄟ^化學(xué)鍵例如共價鍵或配位共價鍵，將藥物或生物活性分子引入具有官能團(tuán)的聚(有機(jī)磷腈)?？筛鶕?jù)化學(xué)鍵的類型改變聚(有機(jī)磷腈)的性質(zhì)，包括生物分布、生物降解、藥效學(xué)、溶解度、抗原反應(yīng)。聚合物-藥物綴合物可控制藥物釋放，減少藥物毒性并增加藥物的EPR作用(提高滲透和維持作用)[BioconjugateChem.3,351(1992)]。作為關(guān)于通過這種結(jié)合遞藥的代表性研究，已知環(huán)三^#腈-抗癌藥物綴合物[J.Control.Release,161,55(1998)]?？山到夂蜔崦粜跃?有機(jī)磷腈)-藥物或生物活性分子綴合物是應(yīng)用于熱敏性聚合物的聚合物-藥物綴合物。聚(有機(jī)磷腈)-藥物或生物活性分子綴合物具有聚合物-藥物綴合物和常規(guī)藥物載體的優(yōu)點(diǎn)，所以它可在體內(nèi)有效遞藥、具有優(yōu)良藥物作用和適合植入型水凝膠，該水凝膠允許細(xì)胞在其中生長。15另外，將各種添加劑引入該聚合物水凝膠還可作為細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)或藥物提高效率。當(dāng)遞送多肽或蛋白質(zhì)藥物時，引入添加劑可保持水凝膠中藥物的穩(wěn)定性、誘導(dǎo)添加劑和藥物的離子鍵產(chǎn)生和控制水凝膠釋放藥物的速度。另外，當(dāng)遞送治療性細(xì)胞時，遞送到身體后，引入水凝膠的添加劑還可增加細(xì)胞的活性。發(fā)明概述本發(fā)明目的是提供聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物，其中隨溫度變化顯示溶液-凝膠相變的聚(有機(jī)磷腈)與各種生物活性分子例如藥物結(jié)合；及其制備方法。本發(fā)明的另一個目的是提供含聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物的水凝膠。本發(fā)明的再另一個目的是提供遞送生物活性分子的組合物，該組合物含聚(有機(jī)^l腈)-生物活性分子綴合物和/或水凝膠和一種或多種選自其它藥物和/或添加劑的物質(zhì)。附圖簡述圖1是顯示本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)-紫杉醇綴合物的溶液-凝膠相變的照片。圖2顯示本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)-抗癌藥物或生物活性分子綴合物隨溫度變化的粘度變化。圖3顯示本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)-紫杉醇綴合物隨時間變化的失重度。圖4顯示本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)-抗癌藥物或生物活性分子綴合物隨時間變化的失重度。圖5顯示本發(fā)明與抗癌藥物綴合的聚(有機(jī)^瞵腈)水凝膠中抗癌藥物隨時間變化的釋^:行為。圖6顯示本發(fā)明與紫杉醇綴合的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠的體內(nèi)抗癌活性。圖7顯示本發(fā)明與多柔比星綴合的聚(有機(jī)石壽腈)水凝膠的體內(nèi)抗癌活性。實(shí)施方案詳述本發(fā)明涉及聚(有機(jī)石壽腈)-生物活性分子綴合物，其中具有隨溫度變化顯示溶液-凝膠相變的官能團(tuán)的可生物降解和熱敏性聚(有機(jī)磷腈)與各種生物活性分子例如藥物結(jié)合；其制備方法及其遞送生物活性分子的用途。按照本發(fā)明，聚(有機(jī)磷腈)是可生物降解和熱敏性磷酸肌酸基分子，因此發(fā)生隨溫度變化的溶液-凝膠相變。因此，當(dāng)將它和生物活性分子例如藥物給予活體時，聚(有機(jī)磷腈)在體溫下形成凝膠相，允許生物活性分子控制釋^:。另外，聚(有機(jī)-岸腈)具有與生物活性分子通過離子鍵、共價鍵或配位共價鍵化學(xué)結(jié)合的官能團(tuán)，因其良好結(jié)合性質(zhì)，故允許生物活性分子緩釋。因此，聚(有機(jī)磷腈)可用作遞送生物活性分子的物質(zhì)。本文中使用的術(shù)語"可生物降解"是指當(dāng)物質(zhì)注射到活體時，它在體內(nèi)分解為無害物質(zhì)，^皮排泄出，致使其不在體內(nèi)停留，且無有害作用的性質(zhì)。術(shù)語"熱敏性"是指物質(zhì)發(fā)生溶液-凝膠相變的性質(zhì)，其中通過升溫，溶液相形式的溶液變?yōu)槟z相，發(fā)生溶液-凝膠相變時的溫度稱為"膠凝溫度"。術(shù)語"生物活性分子"是指在體內(nèi)具有有利作用的物質(zhì)。例如，生物活性分子是選自以下的一種或多種分子各種藥物(如抗癌藥物和血管發(fā)生抑制劑)、蛋白質(zhì)、多肽、肽、疫苗、基因和激素。17在一個方面，本發(fā)明提供聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物，其中隨溫度變化顯示溶液-凝膠相變的聚(有機(jī)磷腈)與一種或多種生物活性分子結(jié)合。本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物可由以下化學(xué)式1代表-《，咖禍;、(iL《R,《P/》訴1,("/''、(,-^K一O^CHs)，>(NH伊《》《ft《R8》乂"其中，p為乙二醇的重復(fù)單元數(shù)，為7-50的整數(shù)；NHCH(R)c02r2為氨基酸酯，其中W選自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H40H、CH2C2NH2C6H4、OCOC4韭9、C02C2H5、CH2C02C2H5、(CH2)2C02C2H5和HCONHCH(CH2C6H5),且r2選自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H^。CH2CHCH2;nh(rs)(r"(rs)為氨基酸、肽或縮肽酯，其中R3為CH(W),R4選自C02、C02CH2C02、C02CH(CH3)C02和CONHCH(X)C02,r5選自H、CH3和C2Hs,且W和X獨(dú)立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4]SrH9、C02C2H5、(CH2)2C02C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H40H、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(=NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH;NH(rS)(R、(rS)和NH(Re)(R,(F^)是具有官能團(tuán)的取代基，其中R6為CH(Y),R7選自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2C02、O、CONHCH(Z)O、CO、C02、S、CONHCH(Z)S、N、CONHCH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)C02，R8選自O(shè)H、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和下表l中所示保護(hù)基，Y和Z獨(dú)立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOG(韭9、C02C2H5、(CH2)2C02C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H40H、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(=NH)NH2、CH2C3N2H3*CH2SH,R9選自O(shè)H、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)C02H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(=NH)(NH2)]CO]rOH和魚精蛋白，q是亞甲基的重復(fù)單元數(shù)，為l-20的整數(shù)，r是吖丙啶、賴氨酸或精氨酸的重復(fù)單元數(shù)，為1-18000的整數(shù)；NH(R"(R,(R,為具有官能團(tuán)的取代基，其中R6和R7與在NH(R6)(R7)(R8)和NH(R6)(R7)(r9)中的相同，R化選自紫杉醇、多柔比星、喜樹堿、表柔比星、5-氟尿嘧啶、10-羥基喜樹堿、10-氨基喜樹堿、7-乙基喜樹石威、伊立替康、曱氨蝶呤、絲裂霉素C、紫杉烷、多西他賽、苯丁酸氮芥、加里剎霉素、美登醇、2-吡咯啉-l-基多柔比星(AN-201)、柔紅霉素、丁酸、美法侖、4'-二曱基去氧鬼臼毒素、姜黃、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、4-(3-氨基-4'-0-去甲基表鬼臼毒素、太利蘇霉素Sob、道i若霉素、duocarmycinA、duocarmycinSA、順式-烏頭道諾霉素、加里剎霉素、偶氮烯輸二醇(diazeniumdiolate)、纟方《垂霉素、6畫玄i基口票p令、glucuronidation、phosmidosine、鏈黑霉素、血p卜啉、去鐵胺(DFO)、去鐵酮、阿西維辛、雌莫司汀、力達(dá)霉素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(aspaticacid)肽、神經(jīng)肽(例如神經(jīng)張力蛋白、速激肽、神經(jīng)肽Y(NPY)、肽YY(PYY)、血管活性腸多肽(vascoactiveintestinalpolypeptide)(VIP)和垂體腺甘酸環(huán)化酶-激活多肽(PACAP))、白蛋白、牛血清白蛋白(BSA)、牛胰腺核糖核酸酶(RNA酶A)、牛精液核糖核酸酶(BS-RNA酶)、Bowman-birk蛋白酶抑制劑(BBI)、膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素、蛭素、集落刺激因子(CSF)、胰島素、去氨加壓素、胰高血糖素樣肽l(GLP1)、人生長激素拮抗劑、腫瘤壞死因子受體l(TNFR1)、天冬酰胺酶、腺苷脫氨酶、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)、生長因子(例如成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、血小板衍生生長因子(PDFG)、胰島素樣生長因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-p(TGF-P)、腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-2(NT-3)和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-4/5(NT-4/5))、腫瘤壞死因子-相關(guān)凋亡-誘導(dǎo)配體(TRAIL)、細(xì)胞因子[例如千擾素-otla(IFN-ala)、干擾素-oc2a(IFN-ot2a)、干擾素-oc2b(IFN-oc2b)、千擾素-Y(IFN-力、白介素-l(IL-l)、白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL-3)、白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)和白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)和白血病抑制因子(LIF)]、茶氨酸地塞米松、肝素、殼聚糖、透明質(zhì)烷、環(huán)糊精、淀粉、碳水化合物、糖類、熒光蛋白(例如綠熒光蛋白(GFP)和紅熒光蛋白(RFP))、病毒樣顆粒(VLP)和疫苗，a、b、c、d、e和f分別代表各取代基的含量，其中a、b和f獨(dú)立為0.01-1.9，c、d和e獨(dú)立為0-1.9，和a+b+c+d+e+f=2.0;且n是聚(有機(jī)磷腈)的聚合度，為5-100000。用作R9的魚精蛋白的分子量無限制，但優(yōu)選分子量為4,000-IO，OOO。下表l中歸納了可用的保護(hù)基團(tuán)，但不限于此[表l]20官能團(tuán)保護(hù)基(R^R5)羧基(RCOOR')芴基甲酯、甲氧基曱酯(CH20CH3)、曱硫基甲酯(CH2SCH3)、四氫呋喃基酯、曱氧基乙氧基曱酉旨(CH20CH2CH20CH3)、2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基曱基酯(CH20CH2CH2Si(CH3)3)、芐■曱酯(CH2OCH2C6H5)、新戊酰氧基(Pivaioxyloxy)甲酯(CH202CC(CH3)3)、苯乙酰絲甲酯(CH202CCH2Ph)、三異丙基甲硅烷基甲酯(CH2Si-,'-Pr3)、氰基曱酯(CH2CN)、丙酮醇酯(CH2COCH3)、苯曱酰甲酯(CH2COC6Hs)、對渙苯曱酰曱酯(CH2COC6H4fBr)、a-曱基苯曱酰曱酯(CH(CH3)COCsH5)、對曱氧基苯曱酰甲酯(CH2COC6H4-p-OCH3)、二苯乙酮基酯、酰胺基甲酯(CH2CONH2)、對偶氮苯酰胺基甲酯(CH2(0)CNHC6H4N=NC6H5)、7V-苯二酰亞氨基甲酯、2,2,2-三氯乙酯(CH2CCl3)、2-鹵乙酯(CH2CH2X,X=I,Br,Cl)、o氯烷基酯((CH2)nCl,n=4,5)、2-(三曱基甲硅烷基)乙酯(CH2CH2Si(CH3)3)、2-曱硫基乙酯(CH2CH2SCH3)、1,3-二噻烷基-2-甲酯、2-(對硝基苯硫基)乙酯(CH2CH2SC6H4-p-N02)、2-(對曱苯磺?；?乙酯(CH2CH2S02C6H4-/-CH3)、2-(2'-吡"絲)乙酯(CH2CH2-2-CsH4N)、2-(對甲氧基苯基)乙酉旨(CH2CH2C6H40-;-CH3)、2-(二笨基膦基)乙酯(CH2CH2P(C6Hs)2)、l-甲基-l隱苯基乙酯(C(CH3)2C6H5)、2-(4-乙?；?2-灘基苯基)乙酯、2-氰基乙酯(CH2CH2CHN)、叔丁酯(C(CH3)3)、3-曱基-3-戊基酯(CCH3(C2H4)2)、二環(huán)丙基曱酯、2,4-二曱基-3-戊基酯(CH(Z-Pr)2)、環(huán)戊基酯(c-C5H9)、環(huán)己基酯(c-C6Hu)、烯丙基酯(CH2CH=CH2)、曱代烯丙酉旨(CH2(CH3)OCH2)、2-甲基丁-3-烯-2-基酯(C(CH3)2CH:CH2)、3-曱基丁-2-烯酯(CH2CH=C(CH3)2)、3-丁烯-1-基酉旨(CH2CH2CH=CH2)、4-(三甲基曱硅烷基)-2-丁烯-1-基酯(CH2CH=CHCH2Si(CH3)3)、肉桂基酯(CH2CT^CHQH5)、a-曱基肉桂基酯(CH(CH3)CHNCHC6H5)、丙-2-炔基酯(CH2C三CH)、苯酯(CsH5)、2,6-二甲基苯酯、2，6-二異丙基笨酯、2,6-二-叔丁基-4-曱基苯酯、2,6-二-叔丁基-4-曱氧基苯酯、對-(曱硫基)苯酯(C6H4-/>SCH3)、五氟苯酯(C6Fs)、芐酯(CH2C6Hs)、三苯基曱酯(C(C6H5)3)、二苯基曱酯(CH(C6H5)2)二(鄰硝基苯基)甲酯(CH(C6H4-o-N02)2)、9-蒽基甲酯(CHr9-蒽基)、2-(9,10-二氧代)21<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>l-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-曱絲哌咬-4-基醚、l-(2-氟苯基)-4-曱氧基哌啶-4-基醚、,4-二嗯烷-2-基醚、四氫呋喃醚、四氫謹(jǐn):吩醚、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三曱基-4,7-亞曱基苯并呋喃-2-基醚、1-乙氧基乙醚(CH(OC2H5)CH3)、1-(2-氯乙氧基)乙醚(CH(CH3)0CH2CH2C1)、l-[2-(三甲基曱硅烷基)乙絲]乙醚、1-曱基-l-曱氧基乙醚(C(OCH3)(CH3)2)、l-甲基-l-千氧基乙醚(C(OBn)(CH3)2)、1-曱基-1-芐氧基-2-氟乙醚(C(OBn)(CH2F)(CH3)、l-甲基-l-苯氧基乙醚(C(OPh)(CH3)2)、2,2,2-三氯乙醚(CH2CCl3)、1,1-二茴香基-2,2,2-三氯乙醚、1，1，1,3,3,3-六氟-2-苯基異丙醚(C(CHF3)2Ph)、2-三曱基曱硅烷基乙醚(CH2SiMe3)、2-(節(jié)硫基)乙醚(CH2CH2SBn)、2-(苯基硒基)乙醚(CH2CH2SePh)、叔丁醚、烯丙醚(CH2CH-CH2)、丙炔醚(CH2OCH)、對甲氧基苯醚(C6H40-;-Me)、對硝基苯醚(C6H4-,N02)、2'4-二硝基苯醚(C6H3-2，4-(N02)2)、2,3,5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯醚(C6F4CF3)、千醚(CH2Ph)、對曱氧基,醚(CH2C6H4-/7-OMe)、3,4-二曱緣節(jié)醚(CH2C6H3隱3,4-(OMe)2)、鄰硝基芐醚(CH2C6H4-0-N02)、對硝基芐醚(CH2C6H4-p-N02)、對鹵芐醚(CH2C6H4-p-X，X=Br，Cl)、2，6-二氯芐醚(。112(:6113-2,6-(:12)、對氰基芐醚(CH2CsH4-;-CN)、對笨基芐醚(CH2C6H4-,C6Hs)、2,6-二氟芐醚(CH2CsH3F2)、對酰基氣基芐醚(CH2CeH3-p-NHCOR')、對疊氮基節(jié)醚(CH2C6H4-4-N3)、4-疊氮基-3-氯千醚(CH2C6H3-3-Cl-4-N3)、2-三氟甲基芐醚(CH2C6H4-2-CF3)、對-(甲基亞硫酰基)節(jié)醚(CH2C6H4-;-(MeS(0))、2-和4-吡啶曱基醚(CH2C5H4N)、3-曱基-2-吡啶甲基N-氧化物(Oxido)醚、2-喹啉基曱基醚、1-芘基曱基醚、二苯基曱基醚(CHPh2)、對,對'-二硝基二笨曱基醚(CH(C6H4-p-N02)2)、5-二苯并環(huán)M醚、三苯基甲基醚、對曱氧基苯基二苯基曱基醚(C(Ph)2C6H4-p-OMe)、二(對甲氧基苯基)苯基曱基醚(CPh(p-MeOC6H4)2)、三(對曱氧基苯基)甲基醚(C(/-MeOC6H4)3)、4-(4'-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基醚(C(Ph)2C6H4-p-(OCH2(0)CC6H4-;>Br)、4，4'，4"-三(4,5-二氯苯二酰亞M苯基)曱基醚、4，4'，4"-三(乙酰丙?；趸交?甲基)醚、4,4'4"-三(苯曱酰驗(yàn)苯基)曱基)醚、4,4'-二甲絲-3"-[AK咪峻基曱基)]三苯甲基醚、4,4'-二甲氧基、3"-(咪哇基乙基)M甲酰24基)三苯曱基醚、1,l-二G-曱氧基苯基)-l-pytenyl甲基醚、4_(n_四苯并[a,c,g,i]芴基曱基)-4，,4"-二曱氧基三苯甲基醚、9-蒽基醚、9-(9-苯基)沾噸基醚、三苯曱酮醚、1,3-苯并二硫戊環(huán)-2-基醚、笨并異噻唑基-S,S-二氧化物(dioxido)醚、三甲基甲硅烷基(Si(CH3)3)醚、三乙基曱硅烷基(S正t3)醚、三異丙基曱硅烷基(Si(APr)3)醚、二曱基異丙基甲硅烷基(SiMe2小Pr)醚、二乙基異丙基曱硅烷基(SiEt2-/-Pr)醚、二甲基曱硅烷基(thesilyl)醚((CH3)2Si(CH3)2CCH(CH3)2)、叔丁基二曱基曱硅烷基醚(SiMe2+Bu)、叔丁基二苯基曱硅烷基醚(SiPh2一Bu)、三節(jié)基甲硅烷基醚(Si(CH2C6H5)3)、三-對二甲苯基甲硅烷基醚(Si(CH2C6H4-p-CH3)3)、三苯基曱硅烷基醚(SiPh3)、二苯基曱基甲硅烷基醚(SiMePh2)、二-叔丁基曱基曱硅烷基醚(SiMe(t-Bu)2)、三(三甲基曱硅烷基)曱硅烷基醚([Si[Si(CH3)3]3)、(2-羥基苯乙烯基)二曱基甲硅烷基醚、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基(propul)曱硅烷基醚、叔丁基曱氧基苯基甲硅烷基醚(SiPh(0CH3;K-Bu)、叔丁!U^二苯基甲硅烷基醚(Si(M)Bu)Ph2)、甲酸酯(CHO)、苯甲?；鶗跛狨?COCOPh)、乙酸酯(COCH3)、氯乙酸酯(C0CH2C1)、二氯乙酸酯(COCHCl2)、三氯乙酸酯(COCCl3)、三氟乙酸酯(COCF3)、甲氧基乙酸酯(COCH2OMe)、三苯基曱氧基乙酸酯(COCH2OCPh3)、苯氣基乙酸酯(COCH20Ph)、對氯苯氧基乙酸酯(COCH20C6H4-;-Cl)、苯乙酸酯(COCH2Ph)、對-P-苯乙酸酯(COCH2C6H4-p-P)、二苯基乙酸酯(COCHPh2)、煙酸酯、3-苯基丙酸酯(COCH2CH2Ph)、4-戊烯酸酯(COCH2CH2CH-CH2)、4-氧代戊酸酯(COCH2CH2COCH3)、4,4-(亞乙基聯(lián)硫)戊酸酯、5-[3-二(4-甲氧基苯基)羥基甲基笨氧基]乙酰丙酸酯、新戊酸(COC(CH3)3)酯、巴豆酸酯(COCH-CHCH3)、4-曱氣基巴豆酸酯(COCH=CHCH2OCH3)、苯曱酸酯(COPh)、苯曱酸對苯基酯(COC6H4-;-C6H5)、2,4,6-三曱基苯曱酸酯(COC6H2-2，4，6-Me3)、碳酸烷基酯曱酯(C02CH3)、碳酸甲llJ^曱醋(C02CH20CH3)、碳酸烷基酯9-藥基曱酯(metyl)、碳酸烷基酯乙酯(C02Et)、碳酸烷基酯2,2,2-三氯乙酯(C02CH2CCl3)、碳酸1,1-二曱基-2,2,2-三氯乙酯(C02C(CH3)2CCl3)、碳酸烷基酯2-(三甲基曱硅烷基)乙酯(C02CH2CH2SiMe3)、碳酸烷基S旨2-(苯基磺?；?乙酯25(C02CH2CH2S02Ph)、碳酸烷基酯異丁酯(C02CH2CH(CH3)2)、碳酸烷基酯乙烯酯(C02CH=CH2)、碳酸烷基酯烯丙基酯(C02CH2CH=CH2)、碳酸烷基酯對硝基苯酯(C02C6H4-^-N02)碳酸烷基酯節(jié)酯(C02Bn)、碳酸烷基酯對甲氧基節(jié)酯(C02CH2C6H4-p-OMe)、碳酸烷基酯3,4-二甲氧基卡酯(C02CH2C6H3-3,4-(OMe)2)、碳酸烷基酯鄰竭基卡酉旨(C02CH2C6H4-o-N02)、碳酸烷基酯對硝基千酉旨(C02CH2C6H4-;-N02)、碳酸2-丹酰乙酯、碳酸2-(4-賄基苯基)乙酯(C02CH2CH2C6H4-4-N02)、碳酸2-(2,4-二硝基苯基)乙酉旨(C02CH2CH2C5H3-2,4-(N02)2)、碳酸2-氰基-1-苯基乙酯(C02(C6H5)CHCH2CN)、硫代碳酸烷基酯S-芐酯(COSCH2Ph)、碳酸烷基酯4-乙氧基-l-萘基酯、二硫代碳酸烷基酯甲酯(SCSCHs)、2-碘苯曱酸酯(COC6H4-2-I)、4-疊氮基丁酸酯(CO(CH2)3N3)、4-硝基-4-曱基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯曱酸酯(COC6H4-o-(CHBr2))、2-甲?；鵡黃酸酯、碳酸烷基酯2-(曱硫基甲氧基)乙酯(C02CH2CH20CH2SCH3)、4-(甲硫基甲総)丁酸酯(CO(CH2)3OCH2SCH3)、2-(曱硫基曱氧基曱基)笨曱酸酯(COC6H4-2-(CH2OCH2SCH3))、2-(氯乙酰氧基曱基)苯曱酸酯(benzioate)、2-[(2-氯乙酰氣基)乙基]苯曱酸酯、2-[2-(卡氣基)乙基]苯曱酸酯、2-[2-(4-曱llJ^氧基)乙基]苯甲酸酯、2,6-二氯-4-曱基笨氣基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)笨M乙酸酉旨、2,4-二(1,1-二曱基丙基)笨緣乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、琥珀酸單酯、(E)-2-曱基-2-丁蜂酸酯、鄰-(甲M^tt)苯甲酸酯)、對-P-苯甲酸酯、a-萘甲酸酯、硝酸酯、WAyV'W-四曱基二氨基磷酸烷基酯、2-氯苯甲酸酯、4-溴苯甲酸酯、4-硝基笨甲酸酯、碳酸3,5-二甲氡基苯偶姻酯、對光極不(wildandwoolly)穩(wěn)定的熒光酯、N-笨基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基酯((S)P(CH3)2)、次磺酸烷基酯2,4-二硝基苯酯(SC6H3-2,4-(N02)2)、硫酸酯、磺酸烯丙酯(SOCH2CH-CH2)、甲磺酸酯(S02Me)、磺酸芐酯(S02Bn)、曱磺酸酯(802(36114013)、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯(S02CH2CH2C6H4-4-N02)氨基(RNR')甲酰胺(Fromamide)(CHO)、乙酰胺(Ac)、氯乙酰胺(COCH2Cl)、三氯乙酰胺(COCCl3)、三氟乙酰胺(COCF3)、苯乙酰胺26(COCH2C6H5)、3-苯丙酰胺(COCH2CH2C6Hs)、戊-4-烯酰胺((0)CH2CH2CH=CH2)、吡啶酰胺(CO-2-吡啶基)、3-吡啶基酰胺(CO-3-吡啶基)、苯曱?；交滨Ｑ苌?COCH(NHCOC6H5)CH2C6H5)、苯曱酰胺(COCsH5)、對-苯基苯甲酰胺(COC6H4-p-C6Hs)酰胺基(CORNR')7V-烯丙基酰胺(CH2CHK:H2)、W-叔丁酰胺(t-Bu)、7V-二環(huán)丙基甲酰胺(CH(C3Hs)2)、N-曱緣曱酰胺(CH20CH3)、iV-甲硫基甲酰胺(CH2SCH3)、iV-卡緣曱酰胺(CH20CH2C6Hs)、iV-2，2,2-三氯乙氧基甲酰胺(CH20CH2CCl3)、7V-叔丁基二曱基曱硅烷氧基甲酰胺(CH2OSi(CH3)2-y-C4H9)、A^-新戊酰IU^曱酰胺(CH2C02C(CH3)3)、iV-氰基甲酰胺(CH2CHN)、iV-吡咯烷-l-基甲酰胺、W-甲氡基酰胺(OMe)、,節(jié)氧基酰胺(OCH2CsH5)、7V-甲石克基酰胺(SMe)、iV-三苯基曱基硫代酰胺(SCPh3)、iV-叔丁基二乙基曱硅烷基酰胺(Si(CH3)2々-C4H9)、W-三異丙基甲硅烷基酰胺(Si("Pr)3)、從4-甲氧基苯基酰胺(C6H4-4-OCH3)、AM-(曱氧基甲氧基)苯基酰胺(C6H4(OCH3)2)、7V-2-甲氧基-l-萘基酰胺(doH6-2-OCH3)、iV-苯曱酰胺(CH2CsH5)、iV-4-曱緣苯曱酰胺(CH2C6H4-4-OCH3)、W-2,4-二曱氧基苯曱酰胺iV-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(CH2C6HH3-2，4(3,4)-(OCH3)2)、7V-2-乙酰錄-4-甲絲苯曱酰胺(CH2C6HH3-4-OMe-2-Ac)、iV-鄰硝基苯甲酰胺(CH2C6H4-2-N02)、iy-二(4-甲縫苯基)甲酰胺(CH(C6H4-4-OMe)2)、iV-二(4-(甲絲苯基)苯曱酰胺(CPh-(C6H4-4-OMe)2)、從二(4-曱基亞硫?；交?甲酰胺(CH(C6H4(0)S-4-Me)2)、iV-三苯基曱酰胺(C(C6Hs)3)、笨基藥基酰胺、W-叔丁M^炭基酰胺(CO々-OC4H9)、iV-千氡基羰基酰胺、7V-曱氧基羰基酰胺(COOMe)、7V-乙氧基羰基酰胺(COOEt)、iV-對曱苯石黃?；０贰/"-丁烯基酰胺(CH=CHCH2CH3)、iV-[(￡)-2-(曱氧基羰基)乙烯基]酰胺(CH=CC02Me)、iV-二乙氧基甲基酰胺(CH(OEt)2)、iV-(l-曱氧基-2,2-二曱基丙基)酰胺、7V-2-(4-曱基苯基磺?；?乙酰胺(CH2CH2S02C6H4-4-CH3)在一個本發(fā)明聚(有機(jī)璘腈)實(shí)施方案中，將分子量為350-2，500的疏水性氨基酸酯和親水性甲氧基-聚乙二醇引入二氯磷腈的線性聚27合物中，以使該聚合物可出現(xiàn)熱敏性和生物降解能力。另外，還可將可控制聚合物降解速度的氨基酸、肽和縮肽酯部分引入該聚合物中。在另一個本發(fā)明實(shí)施方案中，可用各種方法例如通過將側(cè)鏈上的含官能團(tuán)例如羥基、酰胺、氨基、硫醇基或羧基的取代基直接引入主鏈，將官能團(tuán)引入聚(有機(jī)磷腈)，或引入取代的M酸酯或肽酯，其中將所述官能團(tuán)用保護(hù)基保護(hù)后引入聚合物的主鏈，然后將保護(hù)基團(tuán)除去。在另一個本發(fā)明實(shí)施方案中，可使賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、巰基烷基胺、聚氮丙啶、聚賴氨酸、聚精氨酸或具有各種分子量的魚精蛋白與聚(有機(jī)磷腈)和羧酸反應(yīng)，作為官能團(tuán)引入聚合物?？赏ㄟ^可控制降解速度的這種疏水性氨基酸酯、這種氨基酸、肽或縮肽、具有官能團(tuán)的這種取代基、甲氧基聚乙二醇的鏈長、所有取代基的組成、聚(有機(jī)磷腈)的分子量、多分散指數(shù)、聚(有機(jī)磷腈)溶液的濃度等控制本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)發(fā)生溶液-凝膠相變時的膠凝溫度、凝膠硬度和/或生物降解速度。例如，當(dāng)疏水性氨基酸的含量增加時，膠凝溫度下降。當(dāng)聚(有機(jī)磷腈)溶液濃度增加時，膠凝溫度下降，凝膠硬度增加。當(dāng)曱氧基聚乙二醇鏈長增加時，膠凝溫度升高，凝膠硬度增加。含縮肽酯的聚(有機(jī)磷腈)的生物降解速度顯示比不含縮肽酯的聚(有機(jī)磷腈)的高。具有羧酸官能團(tuán)的聚(有機(jī)磷腈)的生物降解速度顯示比無羧酸官能團(tuán)的聚(有機(jī)4,腈)的高。在另一個方面，本發(fā)明提供制備聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合化學(xué)式1代表的生物活性分子結(jié)合。本發(fā)明制備方法可包括以下步驟(1)使由以下化學(xué)式2代表的磷腈三聚體熱聚合，制備由以下化學(xué)式3代表的二氯磷腈的線性聚合物[化學(xué)式2〗28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(其中n為7-100,000的整數(shù))；(2)使在步驟(1)中制備的化學(xué)式3化合物與0.01-1.9當(dāng)量的由以下化學(xué)式4代表的氨基酸酯或其鹽反應(yīng)NH2CH(R"CO;jR2;(3)使在步驟(2)中制備的化合物與0-1.9當(dāng)量的物質(zhì)反應(yīng)，所迷物質(zhì)選自由以下化學(xué)式5代表的氨基酸、肽和縮肽酯及其鹽，NH2(R6)(R7)(R8);和(5)使在步驟(4)中制備的化合物與0.01-1.9當(dāng)量的由以下化學(xué)式7代表的氨基甲氧基聚乙二醇或其鹽反應(yīng)，NH2(CH2CH20)PCH3;和當(dāng)化學(xué)式6中的118為CH2C6Hs或CH2CHCH2時，本發(fā)明制備方法還可包括使在步驟(5)中制備的聚合物脫氫(當(dāng)118為CH2CsH5時)或脫烯丙酯化(當(dāng)118為CH2CHCH2時)的步驟01)，制備聚(有機(jī);壽腈)，其中R8具有氫官能團(tuán)?？砂ㄊ共襟E(5)或(5-l)產(chǎn)物與賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、巰基烷基胺、聚氮丙咬、聚賴氨酸、聚精氨酸或各種分子量的魚精蛋白反應(yīng)的步驟(5-2)，制備聚(有機(jī)磷腈)，其中R9具有選自以下的各種官能團(tuán)NHCH(SH)C02H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NH(CH2)4CH(NH2)CO]rOH、rOH和魚精蛋白。另外，本發(fā)明制備方法可包括使在步驟(5)、步驟(5-l)或步驟(5-2)中制備的化合物與生物活性分子(R,反應(yīng)的步驟(6)。R"選自紫杉醇、多柔比星、喜樹堿、表柔比星、5-氟尿嘧啶、10-羥基喜樹堿、10-氨基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、伊立替康、曱氨蝶呤、絲裂霉素C、紫杉烷、多西他賽、苯丁酸氮齊、加里剎霉素、美登醇、2-吡咯啉-1-基-多柔比星(AN-201)、柔紅霉素、丁酸、美法侖、4'-二曱基去氧鬼臼毒素、姜黃、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、4-(3-氨基-4'-0-去甲基表鬼臼毒素、太利蘇霉素S10b、道諾霉素、duocarmycinA、duocarmycinSA、順式-烏頭-道諾霉素、加里剎霉素、偶氮烯徵二醇、紡錘霉素、6-巰基嘌呤、glucuronidation、phosmidosine、鏈黑霉素、血口卜啉、去鐵胺(DFO)、去鐵酮、阿西維辛、雌莫司汀、力達(dá)霉素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽、神經(jīng)肽[例如神經(jīng)張力蛋白、速激肽、神經(jīng)肽Y(NPY)、肽YY(PYY)、血管活性腸多肽(VIP)和垂體腺甘酸環(huán)化酶-活化多肽(PACAP)]、白蛋白、牛血清白蛋白(BSA)、牛胰腺核糖核酸酶(RNaseA)、牛精液核糖核酸酶(BS-RNase)、Bowman-birk蛋白酶抑制劑(BBI)、膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素、蛭素、集落刺激因子(CSF)、胰島素、去氨加壓素、胰高血糖素樣肽l(GLP1)、人生長激素拮抗劑、腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)、天冬酰胺酶、腺苦脫氨酶、生長因子[例如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、血小板衍生生長因子(PDFG)、胰島素樣生長因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-p(TGF-P)、腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)30營養(yǎng)蛋白-2(NT-3)和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-4/5(NT-4/5)]、腫瘤壞死因子-相關(guān)凋亡-誘導(dǎo)配體(TRAIL)、細(xì)胞因子[例如干擾素-ala(IFN-otla)、干擾素誦oc2a(IFN-oc2a)、干擾素-cc2b(IFN-oc2b)、千擾素-Y(IFN-力、白介素-l(IL-l)、白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL-3)、白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)和白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-oc(TNF-a)和白血病抑制因子(LIF)]、茶氨酸地塞米松、肝素、殼聚糖、透明質(zhì)烷、環(huán)糊精、淀粉、碳水化合物、糖類、熒光蛋白[例如綠熒光蛋白(GFP)和紅熒光蛋白(RFP)]、病毒樣顆粒(VLP)和疫苗，按照步驟(6)，可通過本發(fā)明制備方法得到聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物，其中生物活性分子與聚(有機(jī)磷腈)直接化學(xué)結(jié)合。以上聚(有機(jī)磷腈)-藥物或化學(xué)式1生物活性分子綴合物的制備方法歸納在反應(yīng)式1中、氨基甲酸酯化(cabamite)結(jié)合[I.Biochem.Pharmacol,34,289(1985)]或腙鍵[J.ControlRelease,73,89-102(2001)]，使具有特定官能33團(tuán)的生物活性分子與步驟(5)、步驟(5-l)或步驟(5-2)中具有各種官能團(tuán)的產(chǎn)物上的官能團(tuán)結(jié)合。在所述步驟(l)-(5-2)中，各步驟中的產(chǎn)物在后續(xù)步驟中使用時無需純化。可通過如下純化方法，由步驟(6)反應(yīng)混合物收集純產(chǎn)物先將反應(yīng)混合物離心或過濾，將其中的沉淀(例如氯化三乙銨、草酸三乙銨鹽等)除去。然后，進(jìn)行減壓濃縮直至僅剩少量溶劑。將得到的濃縮物溶于四氫呋喃和過量乙醚、己烷，或加入乙醚和己烷的混合溶劑，誘發(fā)沉淀。然后，將沉淀過濾2或3次，除去無活性的取代基。將通過這些處理得到的化合物再次溶于少量甲醇或乙醇。然后，在25。C下，將反應(yīng)產(chǎn)物在甲醇或乙醇中透析3-10天，然后在4。C-25。C下，在蒸餾水透析3-10天。然后，將反應(yīng)產(chǎn)物在低溫下干燥，得到由化學(xué)式1代表的純化合物。在另一方面，本發(fā)明提供聚合物溶液(水凝膠)，該溶液含由化學(xué)式1代表的聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物溶液，該聚合物溶液發(fā)生隨溫度變化的溶液-凝膠相變。溶劑的溶液狀態(tài)下，顯示隨溫度變化的明顯溶液-凝膠相變，處于體溫范圍時呈現(xiàn)凝膠相，并開始體內(nèi)注射液中的凝膠3D形成。具有生物降解能力和取決于溫度變化的溶液-凝膠相變的本發(fā)明水凝膠可以是溶液，其中將1-50%(重量)，優(yōu)選3-20%(重量)化學(xué)式1聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物溶于選自以下的溶劑水、緩沖液、酸溶液、堿性溶液、鹽溶液、鹽水溶液、注射用水和葡萄糖鹽溶液。本發(fā)明聚(有機(jī)^l腈)-生物活性分子綴合物在10°C-60。C溫度下發(fā)生溶液-凝膠相變。因此，本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)可在體溫下為凝膠相，因此可在體內(nèi)用作遞送各種生物活性分子的物質(zhì)。在另一方面，本發(fā)明提供遞送生物活性分子的含一種或多種選自聚(有枳^舞腈)-生物活性分子綴合物的化合物的組合物，和含聚(有機(jī)石粦腈)-生物活性分子綴合物的水凝膠。遞送生物活性分子的組合物可含一種或多種添加劑。在另一方面，本發(fā)明提供生物活性分子遞藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)含有一種或多種選自聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物的化合物，和含聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物的水凝膠；和一種或多種選自以下的物質(zhì)其它生物活性分子、用于遞送至需要細(xì)胞或藥物的部位的細(xì)胞和添加劑，因此4是供優(yōu)良的藥物作用和細(xì)胞活性。可通過加入各種鹽控制聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物或聚(有機(jī)磷腈)水凝膠的溶液-凝膠相變，達(dá)到需要的凝膠硬度和膠凝溫度(Macromolecules32,7820，1999)。當(dāng)遞送多肽或蛋白藥物時，加入合適的添加劑可保持水凝膠中藥物穩(wěn)定性。另夕卜，引入添加劑與藥物之間的包括離子鍵在內(nèi)的化學(xué)鍵，以控制水凝膠釋放藥物的速度。另外，當(dāng)遞送治療性細(xì)胞時，因添加劑引入水凝膠，故遞送到身體后細(xì)胞活性可增加。即添加劑可引起聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物或聚(有機(jī)磷腈)水凝膠和生物活性分子例如藥物之間包括離子鍵在內(nèi)的化學(xué)鍵的各種相互作用，控制生物活性分子釋放和/或增加體內(nèi)的生物活性分子例如藥物或治療性細(xì)胞活性。添加劑可為一種或多種選自以下的物質(zhì)陽離子型聚合物(分子量為200-750,000例如聚-L-精氨酸、聚-L-賴氨酸、聚(乙二醇)、聚吖丙啶、殼聚糖、魚精蛋白等；陰離子型聚合物例如聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、肝素、藻酸鹽等；可生物利用的物質(zhì)例如阿米洛利、普魯卡因胺、乙?；?(3-甲基膽堿、精胺、亞精胺、溶菌酶、纖維蛋白(絲心蛋白)、白蛋白、膠原蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子-(3(TGF-P)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)、成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、地塞米松、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、纖連蛋白、纖維蛋白原、凝血酶、蛋白質(zhì)、佑雷佐生、亞葉酸、蓖麻油酸、磷脂、小腸粘膜下層、維生素E、聚脂肪酸甘油酯、Labrafil、Labrafil35M1944CS、檸檬酸、谷氨酸、鞋丙基甲基纖維素、明膠、肉豆寇酸異丙酯、丙烯酸樹脂、tego甜菜堿、二肉豆蔻酰卯磷脂、菌核葡聚糖等；有機(jī)溶劑例如聚氧乙烯蓖麻油、乙醇、二甲亞石風(fēng)等；防腐劑例如尼泊金甲酯等；糖例如淀粉、環(huán)糊精及其衍生物、乳糖、葡萄糖、右旋糖苦、甘露糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、聚蔗糖等；多元醇例如肌醇(innositol)、甘露醇、山梨醇等；含多元醇的糖例如蔗糖-甘露醇、葡萄糖-甘露醇(mannitoal)等；氨基酸例如丙氨酸、精氨酸、甘氨酸等；含多元醇的聚合物例如海藻糖-PEG、蔗糖-PEG、蔗糖-右旋糖苷等；含糖氨基酸例如山梨醇-甘氨酸、蔗糖-甘氨酸等；表面活性劑例如各種分子量的泊洛沙姆、吐溫20、吐溫80、tritonX-100、十二烷基石克酸鈉(SDS)、千澤等；含糖離子例如海藻糖-ZnS04、麥芽糖-ZnS04等，和生物上可接受的鹽例如硅酸鹽、NaCl、KC1、NaBr、Nal、LiCl、n-Bu4NBr、n-Pr4NBr、Et4NBr、Mg(OH)2、Ca(OH)2、ZnC03、Ca3(P04)2、ZnCl2、(C2H302)2Zn、ZnC03、CdCl2、HgCl2、CoCl2、(CaN03)2、BaCl2、MgCl2、PbCl2、A1C13、FeCl2、FeCl3、NiCl2、AgCl、AuCl3、CuCl2、十四烷基硫酸鈉、十二烷基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基溴化銨等。在一個本發(fā)明實(shí)施方案中，添加劑的含量占生物活性分子遞藥組合物或生物活性分子遞藥系統(tǒng)總重為約1xl0-、30。/。(重量)，優(yōu)選約1xlO-3-10%(重量)。如果添加劑含量低于上述范圍，則添加劑不出現(xiàn)需要的作用。在另一方面，如果添加劑含量高于上述范圍，則本發(fā)明熱敏聚合物的作用和/或性質(zhì)可受到破壞。另外含有的生物活性分子是一種或多種選自以下的物質(zhì)蛋白、多肽、肽、疫苗、基因、激素、抗癌藥物和血管發(fā)生抑制劑。蛋白、多肽和肽可以是一種或多種選自以下的物質(zhì)紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素-oc、干擾素-P、干擾素-丫、生長激素(人、豬、牛等)、生長激素釋放因子、神經(jīng)生長因子(NGF)、粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(M-CSF)、凝血因子、胰島素、催產(chǎn)素、血管升壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子(PDGF)、催乳素、促黃體素釋放素、黃體激素釋放因子(LHRH)、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、促生長素抑制素、胰高糖血素、白介素-2(IL-2)、白介素-11(IL-ll)、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降鈣素、腦啡肽、內(nèi)啡肽、血管緊張肽、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、胂瘤壞死因子(TNF)、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)、肝素酶、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、人心房促尿鈉排泄肽(hANP)、胰高血糖素樣肽(GLP-1)、腎素、緩激肽、桿菌肽、多粘菌素、粘菌素、短桿菌酪肽、短桿菌肽、環(huán)胞菌素及其合成類似物、單克隆抗體、抗體、改善或顯示相同藥物作用的物質(zhì)、酶和細(xì)胞因子。疫苗可以是一種或多種選自肝炎疫苗的疫苗?；蚩梢允沁x自以下的一種或多種基因小千擾(smallinterference)RNA(siRNA)、質(zhì)粒DNA和反義寡脫氧核苷酸(AS-ODN)。激素可以是一種或多種選自以下的激素睪酮、雌二醇、孕酮、前列腺素及其合成類似物，和改善或顯示相同藥物作用的物質(zhì)。抗癌藥物可以是一種或多種選自以下的藥物紫杉醇、多柔比星、5-氟尿嘧啶、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、替加氟、伊立替康、多西他賽、環(huán)磷酰胺、吉西他濱(cemcitabine)、異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C、長春新堿、依托泊苷、曱氨蝶呤、托泊替康、他莫昔芬、長春瑞濱、喜樹堿、道諾霉素、苯丁酸氮芥、荅鮮抑素-1、加里剎霉素、美登素(mayatansine)、左旋咪唑、DNA重組干擾素ot-2a、米托蒽醌、尼莫司汀、干擾素a-2a、去氧氟尿苷、福美坦、醋酸亮丙立德、醋酸甲地孕酮、卡莫氟、替尼泊苷、博來霉素、卡莫司汀、庚鉑、依西美坦、阿那曲哇、雌莫司汀、卡培他濱、醋酸戈舍瑞林、海藻酸鉀、醋酸曱羥孕酮、表柔比星、來曲唑、吡柔比星、托泊替康、六曱蜜胺、檸檬酸37托瑞米芬、BCNU、泰索帝、放線菌素D、蛋白質(zhì)-聚乙二醇綴合物及其合成類似物，改善或顯示相同藥物作用的物質(zhì)。血管發(fā)生抑制劑可以是一種或多種選自以下的物質(zhì)BMS-275291、氯膦酸鹽、6-脫氧-6-去甲基-4-脫二甲基氨基四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、馬立馬司他、2-甲lL&雌二醇、角鯊胺、SU5164、沙利度胺、TNP-470、考布他汀A4、大豆異黃酮、Enzastaurin、CC5013、塞來考昔、ZD6474、氫溴酸卣夫酮、千擾素-a、貝伐單抗、AE-941、白介素-12、VEFG-trap、西妥昔單抗及其合成類似物，和改善或顯示相同藥物作用的物質(zhì)。另外含的生物活性分子可以是治療性細(xì)胞例如選自以下的一種或多種細(xì)胞早幼成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(UVEC)、成骨細(xì)胞、成熟干細(xì)胞、神經(jīng)鞘細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、肝細(xì)胞、壁細(xì)胞(與UVEC聯(lián)用)、成肌細(xì)胞、分泌胰島素細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、J3-細(xì)胞、內(nèi)胚層細(xì)胞、肝干細(xì)胞、球旁(juxraglomerular)細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、黑素細(xì)胞、郎氏細(xì)胞、梅克爾細(xì)胞、成皮細(xì)胞和早幼脂肪細(xì)胞。如果含本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物的組合物含有作為生物活性分子的藥物，則藥物含量占總體積約1xio-S-50。/。(體積)，優(yōu)選約1x10^-20。/。(體積)。如果藥物含量低于上述范圍，則不能得到需要的藥物作用。在另一方面，如果藥物含量高于上述范圍，熱每丈聚合物的性質(zhì)可能被破壞?？赏ㄟ^選自以下的給藥途徑給予含本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物的組合物至活體內(nèi)腸道外給藥、經(jīng)眼給藥；注射到軟膏組織、骨組織、脂肪組織或癌組織；吸入、經(jīng)皮給藥、陰道給藥、尿道給藥、直腸給藥、鼻給藥、口服給藥、肺部給藥、耳給藥、肌肉給藥、皮下給藥和靜脈內(nèi)給藥，尤其優(yōu)選局部給藥，例如皮下注射、肌肉注射、經(jīng)皮給藥或胂瘤內(nèi)給藥。因?yàn)榫哂性谑覝叵戮?有機(jī)磷腈)以溶液相存在的特性，可容易地注射各種形式的本發(fā)明組合物。尤其是，可將本發(fā)明組合物局部涂在特定的需要位置，且可容易地控制綴合的生物活性分子釋放，因?yàn)楫?dāng)所述組合物注射到體內(nèi)時，體溫造成生物活性分子的溶液-凝膠相變。以下實(shí)施例可使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解如何實(shí)施本發(fā)明。可以理解，雖然結(jié)合其優(yōu)選的具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是這些實(shí)施方案用于舉例說明而非限制本發(fā)明范圍。本發(fā)明的其它方面對本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。,[NP(IleOEt)L25(AMPEG550)o."GlyGlyCOOH)o.22(GlyGlyPTX),]n的制備將干燥異亮氨酸乙酯水合氯化物(4.22g,21.58mmol)溶于100ml無水四氬吹喃(THF),加入三乙胺(6.55g,64.74mmol)。然后，在-60。C下，將溶液滴加到含聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)的干水-丙酮浴中，然后使混合物在室溫下反應(yīng)48小時。39按31P-NMR數(shù)據(jù)確證反應(yīng)速率后，將干燥甘氨酰甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(1.19g,4.14mmol)在50ml無水THF中熔化。加入三乙胺(1.26g，12.42mmol),然后使混合物反應(yīng)8小時。按"P-NMR數(shù)據(jù)再次確證反應(yīng)速率后，將在無水THF(50ml)中熔化的干燥氨基曱氧基聚乙二醇(9.68g,17.61mmo，Mw-550)溶液滴加到反應(yīng)物中。使混合物在室溫下反應(yīng)12小時，然后在40。C-50。C下反應(yīng)24小時。將反應(yīng)溶液過濾，將生成的三乙胺鹽酸鹽除去。將濾液減壓濃縮至除去大部分溶劑。將得到的濃縮物溶于THF(10ml),加入過量己烷，形成沉淀。將該過程重復(fù)進(jìn)行2或3次，將得到的沉淀再次溶于少量甲醇。在室溫下，用曱醇將得到的溶液通過MWCO12000膜(SpectrumLaboratories,Inc.)透析5天，然后用蒸餾水透析5天。然后，將得到的產(chǎn)物在低溫下干燥，得到聚(二氯磷腈)[NP(IleOEt)L25(AMPEG550)o.5!(GlyGlyOAll),]n(14.21g)。將得到的[NP(IleOEt)]25(AMPEG550)0.51(GlyGlyOAll),]n(14.21g)在無水THF(200ml)中熔化，然后用15mol。/。四(三苯基膦)合釔(0)(0.56g)和20當(dāng)量嗎啉(4.23g)，在室溫下反應(yīng)8小時。在室溫下，將得到的溶液用甲醇通過MWCO6-8000膜(SpectrumLaboratories,Inc.)透析5天，然后在4。C下，用蒸餾水透析5天。然后，將得到的產(chǎn)物在低溫下千燥，得到中間體產(chǎn)物[NP(IleOEt)L25(AMPEG550)。.5(GlyGlCOOH)o.24]n(13.78g)。將得到的[NP(IleOEt)L25(AMPEG550)o.5"GlyGlyCOOH)。24]n(13.78g)在無水二氯曱烷(100ml)中熔化，用0.02當(dāng)量紫杉醇(0.39g)、0.04當(dāng)量二環(huán)己基碳二亞胺(0.16g)和0.04當(dāng)量二曱基氨基吡啶(0.01g),在0。C下反應(yīng)24小時。在室溫下，將得到的溶液用甲醇通過MWCO6-8000膜(SpectmmLaboratories,Inc.)透析5天，然后用蒸餾水在4。C下透析5天。然后，將得到的產(chǎn)物在低溫下干燥，得到終產(chǎn)物[NP(IleOEt)125(AMPEG550)051(GlyGlyCOOH)022(GlyGlyPTX),]n(13.02g,收率89%)。實(shí)驗(yàn)式C25H43N308P元素分析數(shù)據(jù)C,55.27;H,7.83;N，7.63理論值C，55.45;H,7.72;N,7.71氫核磁共振圖譜(畫SO-A,ppm):50.92(b,CH3),0.11(s,CH3)，1.25(b,CH2)，1.57(s'CH3),1.65to1.79(b,CH),1.86(s,CH3),2.18(s,CH3)，2.30(s,CH3),3.30(s,CH3),3.42to3.50(b，CH2)，3.56(s,CH2),4.08(b,CH),4.15(b,CH2),4.65(t,CH),4.78(s，OH)，4.99(t,CH),5.22(s,CH),5.48(d，CH)'5.64(d,CH)，5.96(t，CH),6.26(d'CH),6.36(s,OH),7.28-8.04(m,芳族化合物)，9.00(d,NH)。磷核磁共振圖譜(DMSO-^,ppm):517.9平均分子量(Mw):45000實(shí)施例2:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酰紫杉醇)磷腈],[NP(IleOEt):25(AMPEG550)o.55(GlyGlyCOOH)(H8(GlyGlyPTXVo2]n的制備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g，17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.22g,21.58mmo1)、甘氨酰甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.99g，3.45mmo1)、分子量為550的氨基甲氧基聚乙二醇(10.44g,18.99mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.61g)、嗎啉(4.85g)、紫杉醇(0.40g)、二環(huán)己基碳二亞胺(0.17g)、二曱基氨基吡啶(0.10g)、三乙胺(7.59g)、四氫呋喃(550ml)和二氯曱烷(100ml)外，按與實(shí)施例l相同的方法，進(jìn)行合成，得到6.95g終產(chǎn)物[NP(IleOEt)125(AMPEG550)。.55(GlyGlyCOOH)。.18(GlyGlyPTX)o.。2]n(收率77%)。實(shí)驗(yàn)式C30H68N8O14P元素分析數(shù)據(jù)C,47.80;H,9.20;N,9.60理論值C,48.21;H,8.97;N,9.58氫核磁共振圖譜(DMSO-&,ppm):50.92(b，CH3),0.11(s,CH3),1.25(b,CH2),1.57(s,CH3),1.65to1.79(b,CH),1.86(s,CH3),2.18(s，CH3),2.30(s,CH3),3.30(s,CH3),3.42to3.50(b,CH2),3.56(s,CH2),4.08(b，CH),4.15(b,CH2)，4.65(t,CH)，4.78(s,OH)，4.99(t,CH),5.22(s,CH)，5.48(d,CH),5.64(d,CH)，5.96(t,CH),6.26(d,CH),6.36(s,OH),7.28剩8.04(m,芳族化合物)，9.00(d，NH)。磷核磁共振圖譜(DMSO-A,ppm):S18.2平均分子量(]Vy:31000實(shí)施例3:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基曱氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酰多柔比星)磷腈]，[NP(IleOEt)120(AMPEG550),(GlyGlyCOOH)010(GlyGlyDOX),]n的制備除用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.22g，21.58mmol)、甘氨酰甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.99g,3.45mmol)、分子量550的氨基曱氧基聚乙二醇(10.44g,18.99mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.62g)、嗎啉(4.95g)和三乙胺(7.60g)、四氫呋喃(550ml)外，按與實(shí)施例1相同的方法，進(jìn)行合成，得到中間體產(chǎn)物[NP(IleOEt)120(AMPEG550),(GlyGlyCOOH)0.14]n(l1,23g)。將得到的[NP(IleOEt)L2o(AMPEG550)謹(jǐn)(GlyGlyCOOH)cu4]n(11.23g)在無水四氫呋喃(100ml)中熔化，然后在0。C下，在30分鐘內(nèi)，滴力口0.08當(dāng)量三丁胺(0.22g)和0.08當(dāng)量氯甲酸異丁酯(0.16g)。然后，將0.04當(dāng)量多柔比星(0.44g)在少量水中熔化，將多柔比星溶液滴加到上述活化溶液中，使反應(yīng)在0。C下進(jìn)行1小時，然后在室溫下進(jìn)行24小時。42在室溫下，將得到的溶液用曱醇通過MWCO6-8000膜(SpectrumLaboratories,Inc.)透析5天，然后在4。C下用蒸餾水透析5天。然后，將得到的產(chǎn)物在低溫下干燥，得到終產(chǎn)物[NP(IleOEt)].2o(AMPEG550)。.6o(GlyGlyCOOH)。.4GlyGlyDOX),]n(10.02g,收率82%)。實(shí)驗(yàn)式C29H70N5O14P元素分析數(shù)據(jù)C,47.01;H,9.38;N,9.59理論值C,46.98;H,8.97;N,8.98氫核磁共振圖譜(DMSO-A，ppm):S0.92(b，CH3)，1.25(b,CH2),1.57(s,CH3)，1.65to1.79(b,CH),2.16(m,CH),3.42-3.50(b,CH2),3.56(s,CH2),4.08(b，CH)，4.56(m,CH),4.68(d,CH),4.85(m，CH),4.94(m'CH),5.21(s,CH),5.45(s，CH),6.63(d,NH),7.65(m,CH),7.92(d，CH),4.08(b'CH).磷核磁共振圖譜(DMSO-4ppm):S17.9平均分子量(Mw):392000實(shí)施例4:聚[(異亮氨酸乙酉旨)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酰多柔比星)磷腈],[NP(IleOEt)124(AMPEG550)。.57(GlyGlyCOOH)ai4(GlyGlyDOX)o.o5]n的制備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.19^21.40mmol)、甘氨酰甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.94g,3.28mmol)、分子量550的氨基甲氧基聚乙二醇(10.82g,19.68mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.63g)、嗎啉(5.05g)、多柔比星(0.51g)、氯曱酸異丁酯(0.19g)、三丁胺(0.26g)、三乙胺(7.49g)和四氫呋喃(650ml)外，按與實(shí)施例3相同的方法，進(jìn)行合成，得到11.25g終產(chǎn)物[NP(IleOEt)124(AMPEG550)057(GlyGlyCOOH)014(GlyGlyDOX),]n(收率81%)。實(shí)驗(yàn)式C25H57N50P元素分析數(shù)據(jù)C,48.12;H,9.30;N,11.26理論值C，49.41;H,9.63;N,10.91氫核磁共振圖譜(薩SO-漆，ppm):S0.92(b,CH3),1.25(b,CH2),1.57(s,CH3)，1.65to1.79(b,CH),2.16(ra,CH),3.42-3.50(b,CH2),3.56(s,CH2),4.08(b,CH),4.56(m,CH),4.68(d,CH),4.85(m,CH),4.94(m,CH),5.21(s,CH),5.45(s,CH),6.63(d,NH),7.65(m,CH),7.92(d,CH),4.08(b,CH).磷核磁共振圖譜(DMS0-c4ppm):518.1平均分子量(M一91800實(shí)施例5:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基曱氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸X甘氨酰甘氨酰多柔比星)磷腈],[NP(IleOEt)L22(AMPEG550),(GlyGlyCOOH)謹(jǐn)(GlyGlyDOX)感]n的制備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.12g，21.06mmo1)、甘氨酰甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.59g,2.07mmol)、分子量550的氨基曱氧基聚乙二醇(12.53g,22.78mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.53g)、嗎啉(4.78g)、多柔比星(0.80g)、氯甲酸異丁酯(0.29g)、三丁胺(0.40g)、三乙胺(7.02g)和四氬呋喃(650ml)外，按與實(shí)施例3相同的方法，進(jìn)行合成，得到13.38g終產(chǎn)物[NP(IleOEt)L22(AMPEG550)。.66(GlyGlyCOOH)o.。6(GlyGlyDOX)o.o6]n(收率87%)。實(shí)驗(yàn)式C26H63N5012P元素分析數(shù)據(jù)C,46.95;H,9.48;N,10.74理論值C,46.21;H,8.95;N,10.13氫核磁共振圖譜(畫SO-4ppm):50.92(b,CH3),1.25(b,CH2),1.57(s，CH3)，1.65to1.79(b,CH),2.16(m,CH),3.42-3.50(b,CH2),3.56(s,CH2),4.08(b,CH),4.56(m,CH)，4.68(d,CH),4.85(m,CH)，4.94(m,CH),5.21(s,CH)，5.45(s,CH),6.63(d,NH),7.65(m,CH)，7.92(d,CH),4.08(b,CH).磷核磁共振圖鐠(DMS0-4ppm):S19.0平均分子量(Mw):88500實(shí)施例6:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇750)(甘氨酰甘氨酸X甘氨酰甘氨酰多柔比星)璘腈],[NP(IleOEt)L27(AMPEG750)o.57(GlyGlyCOOH)o.23(GlyGlyDOX)o.o5]n的制備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.29g,21.92mmol)、甘氨酰甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(1.38g,4.83mmol)、分子量750的氨基甲氧基聚乙二醇(14.76g,19.68mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.71g)、嗎啉(5.98g)、多柔比星(0.67g)、氯甲酸異丁酯(0.24g)、三丁胺(0.34g)、三乙胺(8.12g)和四氫呋喃(650ml)外，按與實(shí)施例3相同的方法合成，得到14.95g終產(chǎn)物[NP(IleOEt)L27(AMPEG750)o.57(GlyGlyCOOH)o23(GlyGlyDOX)o.o5]n(收率73%)。實(shí)驗(yàn)式C20H4oN307P元素分析數(shù)據(jù)C,50.65;H,8.64;N,8.98理論值C,49.49;H,8.55;N,8.79氬核磁共振圖鐠(DMSO-Appm):S0.92(b,CH3),1.25(b,CH2),1.57(s,CH3),1.65to1.79(b,CH),2.16(m,CH),3.42-3.50(b,CH2)，3.56(s,CH2),4.08(b,CH)，4.56(m,CH)，4.68(d,CH),4.85(m，CH),4.94(m,CH)'5.21(s,CH),5.45(s,CH),6.63(d,NH),7.65(m,CH),7.92(d,CH),4.08(b,CH).45磷核磁共振圖譜(DMSO-4ppm):519.1平均分子量(Mw):87400實(shí)施例7:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酰甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺-蠟酸肽(peptied))磷腈],，n的制備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17,26mmo1)、異亮氨酸乙酯(3.81g,19.50mmo1)、甘氨酰甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.94g,3.28mmo1)、分子量550的氨基甲氧基聚乙二醇(9.49g,17.26mmo1)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.43g)、嗎啉(4.12g)、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺-蠟酸肽(2.61g)、氯甲酸異丁酯(0.18g)、三丁胺(1.86g)、三乙胺(6.92g)和四氫呋喃(650ml)外，按與實(shí)施例3相同的方法合成，得到11.21g終產(chǎn)物[NP(IleOEt)U3(AMPEG550)050(GlyGlyCOOH),(GlyGlyGRGDS)0.15]n(收率81%).實(shí)驗(yàn)式C24H50N3O]0P元素分析數(shù)據(jù)C,51.25;H,8.71;N,7.21理論值C,50.98H,8.50N,7.92氫核磁共振圖譜(畫S0-(4ppm):50.92(b,CH3),1.25(b，CH2),1.57(s,CH3),1.65-1.79(b,CH),3.42-3.50(b,CH2)，3.56(s,CH2)，4.08(b,CH)，4.15(b,CH2).磷核磁共振圖語(DMSO-4ppm):519.2平均分子量(Mw):98300實(shí)施例9:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酰甘氨酸乙酯)(甘氨酰甘氨酰甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺-蠟酸肽)磷腈],[NP(IleOEt)U9(AMPEG550)0.52(GlyGlyCOOH)0.10(GlyGlyGlyOEt)002(GlyGlyGRGDS)o^n的制備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(3.81g,19.50mmol)、甘氨酰甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.94g,3.28mmol)、分子量550的氨基曱氧基聚乙二醇(9.49g,17.26mmo1)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.61g)、嗎啉(5.32g)、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺-蠟酸肽(1.74g)、氯甲酸異丁酯(0.12g)、三丁胺(1.24g)、三乙胺(7.70g)和四氫^^喃(650ml)外，按與實(shí)施例3相同的方法合成，得到中間體產(chǎn)物[NP(IleOEt)119(AMPEG550)052(GlyGlyCOOH)020(GlyGlyGRGDS)0.10]n(13.78g)。將得到的[NP(IleOEt)u9(AMPEG550)o.52(GlyGlyCOOH)0.20(GlyGlyGRGDS)o.u)]n在無水四氫呋喃(150ml)中熔化，在0。C下，使得到的溶液與三丁胺(0.16g)和熔化在少量水中的甘氨酰乙酯(0.08g)溶液反應(yīng)1小時。在室溫下，將得到的溶液用甲醇通過MWCO6-8000膜(SpectramLaboratories,Inc.)透析5天，然后在4。C下用蒸餾水透析5天。然后將得到的產(chǎn)物在低溫下干燥，得到終產(chǎn)物[NP(IleOEt)1I9(AMPEG550)0.52(GlyGlyCOOH)0.10(GlyGlyGIyOEt)010(GlyGlyGRGDS)(u。]n(13.64g,收率91%)。實(shí)驗(yàn)式C25H52N3O10P元素分析數(shù)據(jù)C,51.54;H，8.77;N,7.10理論值C,51.87H,8.51N,6.89氫核磁共振圖譜(DMSO-c/6，ppm):50.92(b,CH3)，1.25(b,CH2),1.57(s,CH3)，1.65-1.79(b,CH),3.42-3.50(b,CH2),3.56(s,CH2),4.08(b,CH),4.15(b,CH2).磷核磁共振圖譜(DMSO-4ppm):S19.1平均分子量(Mw):27200實(shí)施例10:聚[(異亮氨酸乙酉旨)(氨基曱氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酰甘氨酰乙酯)(甘氨酰甘氨酰甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺-蠟酸肽)磷腈],[NP(IleOEt)113(AMPEG550)a65(GlyGlyGlyOEt)017(GlyGlyGRGDS)005]n的制備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.36g，22.27mmo1)、甘氨酰甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.84g,2.93mmo1)、分子量550的M甲絲聚乙二醇(10.25g,18.64mmo1)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.57g)、嗎啉(4.98g)、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺-蠟酸肽(0.79g)、甘氨酰乙酯(0.13g)、氯甲酸異丁酯(0.07g)、三丁胺(0.61g)、三乙胺(7.64g)和四氬呔喃(800ml)外，按與實(shí)施例3相同的方法合成，得到12.29g終產(chǎn)物n(收率80%)。實(shí)驗(yàn)式C24H47N309P元素分析數(shù)據(jù)C,51.65;H,8.48;N,7.60理論值C,50.91;H,8.30;N,7.86氫核磁共振圖譜ODMSO-A,ppm):50.92(b,CH3)，1.25(b,CH2),1.57(s,CH3),1.651.79(b,CH),3.42-3.50(b,CH2),3.56(s,CH2),4.08(b,CH)，4.15(b,CH2).磷核磁共振圖譜(DMS0-4ppm):520.0平均分子量(Mw):86500實(shí)施例11:聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基曱氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酰甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺-蠟酸肽)磷腈],[NP(IleOEt)L29(AMPEG550)o.54(GlyGlyCOOH)。.2(GlyGlyGRGDS)o.o5]n的制備除使用聚(二氯磷腈)(2.00g,17.26mmol)、異亮氨酸乙酯(4.36g，22.27mmol)、甘氨酰甘氨酸烯丙酯三氟乙酸鹽(0.84g,2.93mmol)、分子量550的氨基甲氧基聚乙二醇(10.25g,18.64腿ol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.51g)、嗎啉(4.28g)、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺-蠟酸肽(0.8]g)、氯甲酸異丁酯(0.07]g)、三丁胺(0.63g)、三乙胺(7.65g)和四氫呋喃(650ml)外，按與實(shí)施例3相同的方法合成，得到16.12g終產(chǎn)物[NP(IleOEt)L29(AMPEG550)054(GlyGlyCOOH)0.12(GlyGlyGRGDY)005]n(收率82%)。實(shí)驗(yàn)式C23H45N309P元素分析數(shù)據(jù)C,50.63;H,8.52;N,7.79理論值C,49.47;H,8.49;N,7.70氫核磁共振圖譜(DMSO-A,ppm):50.92(b,CH3),1.25(b,CH2),1.57(s,CH3),1.65-1.79(b,CH)，3.42-3.50(b,CH2)，3.56(s,CH2),4.08(b，CH),4.15(b,CH2).磷核磁共振圖譜(DMS0-4ppm):519.1平均分子量(Mw):87400實(shí)施例12:聚(有機(jī)石壽腈)-藥物或生物活性分子綴合物隨溫度變化的溶液-凝膠相變的觀察在4。C下，將在實(shí)施例1-11中得到的聚(有機(jī);舞腈)-藥物或生物活性分子綴合物分別溶于磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)，以制備濃度為10%(重量)溶液。將溶液放入配備恒溫浴(TC-501)的BrookfieldDV-III+流變計(jì)的室中。按0.04。C/min速度升溫和在0.1-1.7/秒剪切速度下，觀察溶液-凝膠相變。以上觀察到的取決于溫度的本發(fā)明熱敏聚(有機(jī)磷腈)-藥物或生物活性分子綴合物的凝膠性質(zhì)在下表2中列出。50<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>a(最大膠凝溫度)當(dāng)聚合物溶液的粘度達(dá)到最大點(diǎn)時b(凝膠石更度)聚合物溶液的最大粘度「的溫度圖1是顯示本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)-紫杉醇綴合物隨溫度改變的溶液-凝膠相變的照片。其中顯示，在低于初始膠凝溫度時，聚合物溶液為流體溶液相，而在高于初始膠凝溫度的最大膠凝溫度時，它變?yōu)槟z相。圖2顯示本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)-抗癌藥物或生物活性分子綴合物隨溫度變化的粘度變化?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)取代聚合物的疏水性氨基酸酯的種類；可控制降解速度的氨基酸、肽或縮肽的種類；具有官能團(tuán)的氨基酸或肽的種類；曱氧基聚乙二醇的鏈長；和所有取代基的組成，確認(rèn)具有最大膠凝溫度和最大凝膠硬度的聚(有機(jī)磷腈)(韓國專利申請2006-0005579號)。另外，還可根據(jù)官能團(tuán)中取代的藥物、生物活性分子的種類和取代度，控制最大凝膠強(qiáng)度?？芍苽渚?有機(jī)磷腈)-藥物或生物活性分子綴合物，該綴合物在室溫下為溶液狀態(tài)而在體溫下為凝膠相。實(shí)施例13:聚(有機(jī)-壽腈)-紫杉醇綴合物分子的失重度隨時間變化的觀察將在本發(fā)明實(shí)施例1和2中得到的聚(有機(jī)磷腈)-紫杉醇綴合物溶于磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4),制備濃度為10%(重量)溶液。將溶液(0.5ml)在37。C下放入單孔懸掛式插入式細(xì)胞培養(yǎng)亞(millice11),制備水凝膠，然后將其浸泡在磷酸鹽緩沖鹽水(IOml,pH7.4)中，其中含SDS(0.1%(體積))，然后將溶液放入37。C浴中，按50rpm攪拌。達(dá)到預(yù)定時間后，將單孔懸桂式插入式細(xì)胞培養(yǎng)皿取出，然后凍干，測量聚(有機(jī)磷腈)-紫杉醇綴合物的重量。聚(有機(jī)磷腈)-紫杉醇綴合物的失重度與時間變化的關(guān)系見下圖3。如圖3所示，在水溶液條件(37。C)下，聚(有機(jī)^疇腈)水凝膠在IO天內(nèi)發(fā)生50%,在30天內(nèi)發(fā)生20%失重。按照在一定時間內(nèi)分解的聚合物溶液的成分分析，檢測到(depected)聚合物溶液中的紫杉醇、磷酸鹽、氨、乙醇等。因此，可認(rèn)為聚(有機(jī)磷腈)-紫杉醇綴合物應(yīng)該分解為對活體無害的成分例如磷酸鹽、氨、乙醇等。實(shí)施例14:聚(有機(jī)磷腈)-多柔比星或RGD肽綴合物的失重度隨時間變化的觀察將在本發(fā)明實(shí)施例3和4中得到的聚(有機(jī)磷腈)-多柔比星綴合物和在本發(fā)明實(shí)施例9中得到的聚(有才/U岸腈)-RGD肽綴合物分別溶于磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4),制備濃度為10%(重量)溶液，然后將溶液放入37。C浴中，按50rpm攪拌。按通過凝膠滲透色譜(GPC)測得的隨時間變化的聚合物分子量的減少程度，確定隨時間變化的聚合物水解程度。聚(有機(jī)磷腈)-多柔比星或RGD肽綴合物的失重度與時間變化的關(guān)系見下圖4。如圖4所示，在37。C下粘度最低的聚(有機(jī)石粦腈)-RGD肽綴合物(實(shí)施例9)水解最快。而在37匸下粘度最高的聚(有機(jī)^疇腈)-多柔比星綴合物(實(shí)施例3)水解最慢。因此在本發(fā)明中，可通過控制聚(有機(jī)磷腈)在37。C時的粘度，控制聚(有機(jī)磷腈)-藥物和生物活性分子綴合物的水解速度。實(shí)施例15:與紫杉醇綴合的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠中紫杉醇的體外釋放行為的觀察將實(shí)施例3中的聚沐機(jī)磷腈)溶于磷酸鹽緩沖鹽水，制備濃度為7%(重量)溶液。將0.1%(體積)紫杉醇溶于得到的溶液。將含0.5ml紫杉醇的溶液放入在37。C的單孔懸桂式插入式細(xì)胞培養(yǎng)皿，形成水凝膠。將得到的含紫杉醇的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠加入100ml釋放溶液。用含0.1%(體積)SDS的石岸酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)作為釋放溶液。將得到的含含紫杉醇的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠釋放溶液放入37°C浴中，4安50rpm攪拌。在如圖4中所示固定時間間隔內(nèi)，吸取(correct)5(5)ml釋放溶液，通過HPLC測量紫杉醇的釋放量。吸取5ml釋放液后，補(bǔ)加等量新制釋^:液。聚(有機(jī)磷腈)水凝膠中紫杉醇隨時間變化的釋放行為見圖5。如圖5所示，含紫杉醇的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠中紫杉醇的釋放完全受到控制和維持，紫杉醇可釋^:至少50天。實(shí)施例16:與多柔比星綴合的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠中多秀比星的體外釋放行為的觀察將實(shí)施例4聚(有機(jī)4^腈)溶于水，制備濃度為10%(重量)溶液。將0.1%(體積)多柔比星溶于得到的溶液。將含0.5ml多柔比星的溶液放入在37。C的單孔懸掛式插入式細(xì)胞培養(yǎng)皿，形成水凝膠。將得到的含多柔比星的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠加入作為釋放溶液用的10ml磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)。將得到的含含多柔比星的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠的釋》丈溶液放入37。C浴中，按50rpm攪拌。然后，將單孔懸掛式插入式細(xì)胞培養(yǎng)皿轉(zhuǎn)移到新制釋放液中。用UV-VIS光譜(激發(fā)波長495nm)測量其中發(fā)生多柔比星釋放的釋放溶液中多柔比星釋放量。53聚(有機(jī)磷腈)水凝膠中多柔比星釋放行為與時間的關(guān)系見圖5。如圖5所示，含多柔比星的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠中多柔比星的釋放完全控制和維持，多柔比星可釋放至少60天。實(shí)施例17:聚(有機(jī)磷腈)-抗癌藥物綴合物的體外抗癌活性的觀察為證實(shí)本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)-抗癌藥物綴合物的體外抗癌活性，在人乳腺癌(MCF-7，theKoreaCellLineBank)和人宮頸腺癌(Hela,theKoreaCellLineBank)上進(jìn)行以下試驗(yàn)。對于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，為測量聚(有機(jī)磷腈)-抗癌藥物綴合物對癌細(xì)胞的半數(shù)生殖制止?jié)舛?ICso)，使用溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑輸(MTT)的分析方法[T.Mosmann,J.Immunol.Method,65，(1985)55]。將測量用物質(zhì)在少量DMSO(二曱亞砜)中熔化，將它們用蒸餾水稀釋200倍。將該物質(zhì)溶液加入MCF-7癌細(xì)胞(theKoreaCellLineBank)和Hela(theKoreaCellLineBank)。然后，將它們加入96孔微量滴定板至濃度1.0x104細(xì)胞/ml(癌細(xì)胞濃度)。在3TC下，在5%C02條件下，將它們分別培養(yǎng)2、3、4天。將MTT溶液(20jil)與培養(yǎng)的細(xì)胞混合，在37。C下，在5%C02條件下，將它們再培養(yǎng)4小時。將各細(xì)胞的上層培養(yǎng)基除去后，將DMSO(100pl)加入孔中，在室溫下，用板搖床將它們振搖20分鐘，從而將通過MTT減少產(chǎn)生的甲臘結(jié)晶溶解。本發(fā)明聚(有機(jī)磷腈)-抗癌藥物綴合物的體外抗癌活性的測量結(jié)果列于表3。測量物質(zhì)抗癌活性0d/ml)[ICS0aMCF-7bHelac第2曰第3曰第4曰第2曰第3曰第4曰紫杉醇0.0220.0060.0020.0830.0210.014實(shí)施例10.0250.0180.0030.0990.0570.022實(shí)施例20.0270.0210.0070.0820.0790.048多柔比星2.2951.6911.0040.3210.6920.190實(shí)施例32.2940.9260.7981.4771.0650.605實(shí)施例42.8292.8011.6411.4250.8920.283aICSD:抑制癌細(xì)胞的半數(shù)生殖制止?jié)舛萣MCF-7:人乳腺癌cHela:人宮頸腺癌如表3所示，紫杉醇-聚(有機(jī)磷腈)綴合物顯示與紫杉醇相似的體外抗癌活性。聚(有機(jī)磷腈)-多柔比星綴合物顯示與多柔比星相似的體外抗癌活性。實(shí)施例18:與紫杉醇綴合的聚(有枳^岸腈)水凝膠的體內(nèi)抗癌活性觀察通過以下方法測定按實(shí)施例1方法制備的與紫杉醇綴合的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠的體內(nèi)抗癌活性。用棵小鼠(Orienta舊io,Balb/C,雌性，5周齡，20g)作為動物體內(nèi)試驗(yàn)的動物4莫型。將胃癌細(xì)胞，SNU-601(1x107細(xì)胞，0.2ml,theKoreanCellLineBank)注射到小鼠背部。制備聚合物溶液，該溶液含10%(重量)實(shí)施例1的聚(有機(jī)磷腈)-紫杉醇綴合物的磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)溶液。將0.1ml和0.2ml該溶液分別注射到癌細(xì)胞中，測量細(xì)胞大小變化。當(dāng)溶液的注射量多達(dá)O.lml時，紫杉醇的注射量為10mg/lkg小鼠體重。當(dāng)溶液的注射量多達(dá)0.2ml時，紫杉醇的注射量為30mg/1kg小鼠體重。作為對照組，分別測量按60mg紫杉醇/lkg小鼠重量量注射到癌細(xì)胞后的癌大小變化和用鹽水代替抗癌藥物給予癌細(xì)胞后的癌大小變化。所用的小鼠數(shù)分別為IO只。55按上述測量的癌細(xì)胞大小變化見圖6。如圖6所示，用鹽水代替抗癌藥物給予對照組癌細(xì)胞26天后，細(xì)胞體積增加94%，34天后增加134%。但給予0.1ml量與紫杉醇綴合的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠26天后，該組癌細(xì)胞體積減少至60%,34天后減少至57%。給予0.2ml與紫杉醇綴合的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠26天后，該組癌細(xì)胞的體積減少至81%,34天后減少至81%。用按60mg/kg濃度注射紫杉醇組作為對照組，IO天后，由于紫杉醇毒性，8只小鼠死亡。實(shí)施例19:與多柔比星綴合的聚(有機(jī)石粦腈)水凝膠的體內(nèi)抗癌活性觀察通過以下方法測定按實(shí)施例5方法制備的與多柔比星綴合的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠的體內(nèi)抗癌活性。用棵小鼠(OrientalBio,Balb/C,雌性，5周齡，20g)作為動物體內(nèi)試驗(yàn)的動物模型。將胃癌細(xì)胞，SNU-601(lxl07細(xì)胞，0.2ml,theKoreanCellLineBank)注射到小鼠背部。制備聚合物溶液，該溶液含10%(重量)實(shí)施例5的聚(有機(jī)磷腈)-多柔比星綴合物的磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)溶液。將0.1ml和0.2ml該溶液分別注射到癌細(xì)胞中，測量癌細(xì)胞大小變化。當(dāng)溶液的注射量為0.1ml時，多柔比星的注射量為30mg/1kg小鼠體重。當(dāng)溶液的注射量為0.2ml時，多柔比星的注射量為60mg/1kg小鼠體重。作為對照組，分別測量按30mg多柔比星/lkg小鼠重量量注射到癌細(xì)胞后的癌細(xì)胞大小變化和用鹽水代替抗癌藥物給予癌細(xì)胞后的癌細(xì)胞大小變化。所用小鼠數(shù)目分別為IO只。按上述測量的癌細(xì)胞大小變化見圖7。56如圖7所示，用鹽水代替抗癌藥物給予對照組癌細(xì)胞14天后，該組細(xì)胞體積增加至70%,28天后增加至223%。但給予0.1ml量與多柔比星綴合的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠14天后，該組癌細(xì)胞體積減至68%,26天后減至173%，28天后減至168%。給予0.2ml與多柔比星綴合的聚(有機(jī)磷腈)水凝膠14天后，該組癌細(xì)胞的體積減至155%,22天后減至195%，28天后減至182%。用按30mg/kg濃度注射多柔比星組作為對照組，14天后，由于紫杉醇毒性，所有小鼠死亡。但是，在注射多柔比星濃度為30mg/kg和60mg/kg與多柔比星綴合的聚(有機(jī)-粦腈)水凝膠的小鼠組，無小鼠死亡。如上所述，本發(fā)明遞藥系統(tǒng)中的藥物在藥物組合物中具有優(yōu)良的藥物穩(wěn)定性、長時間持續(xù)藥物釋放和優(yōu)良生物活性。因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明遞藥系統(tǒng)可用作藥物載體，同時可用于與組織技術(shù)(histotechnology)有關(guān)的各種生物材料領(lǐng)域。權(quán)利要求1.一種由以下化學(xué)式1代表的聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物，其中具有官能團(tuán)的可生物降解和熱敏性聚(有機(jī)磷腈)和由以下取代基R10代表的生物活性分子結(jié)合[化學(xué)式1]其中，p為7-50的整數(shù)；R1選自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H4OH、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、CH2CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5和HCONHCH(CH2C6H5)，R2選自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H5和CH2CHCH2，R3為CH(W)，R4選自CO2、CO2CH2CO2、CO2CH(CH3)CO2和CONHCH(X)CO2，R5選自H、CH3和C2H5，W和X獨(dú)立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，R6為CH(Y)，R7選自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2CO2、O、CONHCH(Z)O、CO、CO2、S、CONHCH(Z)S、N、CONHCH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)CO2，R8選自O(shè)H、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和在本發(fā)明說明書詳述部分所述表1中定義的保護(hù)基團(tuán)，Y和Z獨(dú)立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，R9選自O(shè)H、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)CO2H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(＝NH)(NH2)]CO]rOH和魚精蛋白，q為1-20的整數(shù)，r為1-18000的整數(shù)；R10選自紫杉醇、多柔比星、喜樹堿、表柔比星、5-氟尿嘧啶、10-羥基喜樹堿、10-氨基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、伊立替康、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、紫杉烷、多西他賽、苯丁酸氮芥、加里剎霉素、美登醇、2-吡咯啉-1-基-多柔比星(AN-201)、柔紅霉素、丁酸、美法侖、4′-二甲基去氧鬼臼毒素、姜黃、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、4-β-氨基-4′-O-去甲基表鬼臼毒素、太利蘇霉素S10b、道諾霉素、duocarmycinA、duocarmycinSA、順式-烏頭-道諾霉素、加里剎霉素、偶氮烯鎓二醇、紡錘霉素、6-巰基嘌呤、glucuronidation、phosmidosine、鏈黑霉素、血卟啉、去鐵胺(DFO)、去鐵酮、阿西維辛、雌莫司汀、力達(dá)霉素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽、神經(jīng)肽、白蛋白、牛血清白蛋白(BSA)、牛胰腺核糖核酸酶(RNaseA)、牛精液核糖核酸酶(BS-RNase)、Bowman-birk蛋白酶抑制劑(BBI)、膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素、蛭素、集落刺激因子(CSF)、胰島素、去氨加壓素、胰高血糖素樣肽1(GLP1)、人生長激素拮抗劑、腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)、天冬酰胺酶、腺苷脫氨酶、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)、生長因子、腫瘤壞死因子-相關(guān)凋亡-誘導(dǎo)配體(TRAIL)、細(xì)胞因子、茶氨酸地塞米松、肝素、殼聚糖、透明質(zhì)烷、環(huán)糊精、淀粉、碳水化合物、糖類、熒光蛋白(例如綠熒光蛋白(GFP)、紅熒光蛋白(RFP))、病毒樣顆粒(VLP)和疫苗，a、b、c、d、e和f分別代表各取代基的含量，其中a、b和f獨(dú)立為0.01-1.9，c、d和e獨(dú)立為0-1.9，和a+b+c+d+e+f＝2.0，和n為5-100000。2.權(quán)利要求1的聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物，所述綴合物選自1)聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酰紫杉醇)磷腈〗，2)聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酰多柔比星)磷腈]，3)聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酰甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺-蠟酸肽)磷腈],4)聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酰甘氨酸-乙酯)(甘氨酰甘氨酰甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺-蠟酸肽)磷腈]，和5)聚[(異亮氨酸乙酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰甘氨酸)(甘氨酰甘氨酰甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺-酪氨酸肽)磷腈]。3.—種權(quán)利要求1的聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物的制備方法，所述方法包括以下步驟(1)使由以下化學(xué)式2代表的磷腈三聚體熱聚合，制備由以下化學(xué)式3代表的二氯^l腈的線性聚合物[化學(xué)式2〗C、戸G卜'我為《！C:fN&[化學(xué)式3](其中n為7-100,000的整數(shù))；(2)使在步驟(1)中制備的化學(xué)式3化合物與0.01-1.9當(dāng)量的由以下化學(xué)式4代表的氨基酸酯或其鹽反應(yīng)[化學(xué)式4]NH2CH(Ri)C。2R2;(3)使在步驟(2)中制備的化合物與0-1.9當(dāng)量的一種由以下化學(xué)式5代表的化合物反應(yīng)，所述化學(xué)式5代表的化合物選自氨基酸、肽和縮肽酯及其鹽，[化學(xué)式5]NH2(R3)(R4)(R5);(4)使在步驟(3)中制備的化合物與0.01-1.9當(dāng)量的以下化學(xué)式6代表的具有官能團(tuán)的取代基或其鹽反應(yīng)[化學(xué)式6]NH2(R6)(R7)(R8);(5)使在步驟(4)制備的化合物與0.01-1.9當(dāng)量的由以下化學(xué)式7代表的氨基甲氧基聚乙二醇或其鹽反應(yīng)[化學(xué)式7]NH2(CH2CH20)pCH3;和(6)使在步驟(5)中制備的化合物與選自以下的生物活性分子反應(yīng)蛋白、多肽、肽、疫苗、基因、激素、抗癌藥物和血管發(fā)生抑制劑，其中，p為7-50的整數(shù)；W選自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H40H、CH2C2NH2C6H4、OCOQlSrHg、C02C2H5、CH2C02C2H5、(CH2)2C02C2H5和HCONHCH(CH2C6H5)，和R2選自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H^。CH2CHCH2;R3為CH(W),R4選自C02、C02CH2C02、C02CH(CH3)C02和CONHCH(X)C02，R5選自H、CH3和C2H"W和X獨(dú)立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC^H"C02C2H5、(CH2)2C02C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H40H、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(=NH)NH2、012031^2113和CH2SH,R6為CH(Y),R7選自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2C02、O、CONHCH(Z)O、CO、C02、S、CONHCH(Z)S、N、CO麗CH(Z)N、CON、COC麗H(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)C02，R8選自O(shè)H、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和在本發(fā)明說明書詳述部分所述表1中定義的保護(hù)基團(tuán)，Y和Z獨(dú)立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOCtN^H"C02C2H5、(CH2)2C02C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CHzQHUOH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(=NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH,R9選自O(shè)H、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)C02H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(=NH)(NH2)]CO]rOH和魚精蛋白，q為1-20的整數(shù)，r為1-18000的整數(shù)；111()選自紫杉醇、多柔比星、喜樹堿、表柔比星、5-氟尿嘧啶、10-羥基喜樹堿、10-氨基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、伊立替康、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、紫杉烷、多西他賽、苯丁酸氮芥、加里剎霉素、美登醇、2-吡咯啉-l-基-多柔比星(AN-201)、柔紅霉素、丁酸、美法侖、4'-二甲基去氧鬼臼毒素、姜黃、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、4-J3-氨基-4'-0-去甲基表鬼臼毒素、太利蘇霉素S10b、道諾霉素、duocarmycinA、duocarmycinSA、順式-烏頭-道諾霉素、加里剎霉素、偶氮烯鏡二醇、紡錘霉素、6-巰基噪呤、glucuronidation、phosmidosine、鏈黑霉素、血卟啉、去鐵胺(DFO)、去鐵酮、阿西維辛、雌莫司汀、力達(dá)霉素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽、神經(jīng)肽、白蛋白、牛血清白蛋白(BSA)、牛胰腺核糖核酸酶(RNaseA)、牛精液核糖核酸酶(BS-RNase)、Bowman-birk蛋白酶抑制劑(BBI)、膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素、蛭素、集落刺激因子(CSF)、胰島素、去氨加壓素、胰高血糖素樣肽1(GLP1)、人生長激素拮抗劑、腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)、天冬酰胺酶、腺苷脫氨酶、轉(zhuǎn)化生長因子-p(TGF-p)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)、生長因子、腫瘤壞死因子-相關(guān)凋亡-誘導(dǎo)配體(TRAIL)、細(xì)胞因子、茶氨酸地塞米松、肝素、殼聚糖、透明質(zhì)烷、環(huán)糊精、淀粉、^酸水化合物、糖類、熒光蛋白、病毒樣顆粒(VLP)和疫苗，a、b、c、d、e和f分別代表各取代基的含量，其中a、b和f獨(dú)立為0.01-1.9,c、d和e獨(dú)立為0-1.9,和a+b+c+d+e+f=2.0,且n為5-100000。4.權(quán)利要求3的方法，當(dāng)所述步驟(5)產(chǎn)物在化學(xué)式6中M自CH2C6H5和CH2CHCH2的R8時，所述方法還包括在所述步驟(5)和步驟(6)之間使所述步驟(5)的產(chǎn)物脫氬或脫烯丙酯化的步驟(5-l)。5.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法，所述方法還包括在所述步驟(5)和步驟(6)之間或所述步驟(5-l)和步驟(6)之間使所述步驟(5)或步驟(5-l)產(chǎn)物與一種或多種選自以下的物質(zhì)反應(yīng)的步驟(5-2》賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、巰基烷基胺、聚氮丙啶、聚賴氨酸、聚精氨酸和魚精蛋白。6.—種聚(有機(jī)磷腈)水凝膠，所述水凝膠含隨溫度變化顯示溶液-凝膠相變的以下化學(xué)式1的聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物(化學(xué)式1-1)(fpC寧l(酬R"幽的^:(其中，p為7-50的整數(shù)；R1選自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H40H、CH2C2NH2C6H4、OCOCtNTH9、C02C2H5、CH2C02C2H5、(CH2)2C02C2H5和HCONHCH(CH2C6H5),R2選自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H5*CH2CHCH2，R為CH(W),(nh''《、、-'，ch3》R4選自C02、C02CH2C02、C02CH(CH3)C02和CONHCH(X)C02,R5選自H、CH3和C2Hs，W和X獨(dú)立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOdK^H^C02C2H5、(CH2)2C02C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H40H、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(=NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，R6為CH(Y)，R7選自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2C02、O、CONHCH(Z)O、CO、C02、S、CONHCH(Z)S、N、CO麗CH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CO麗CH(Z)CO和CONHCH(Z)C02，R8選自O(shè)H、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2，和在本發(fā)明說明書詳述部分所述表l中定義的保護(hù)基團(tuán)，Y和Z獨(dú)立選自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC^H^C02C2H5、(CH2)2C02C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H40H、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(=NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH,R9選自O(shè)H、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)C02H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(=NH)(NH2)]CO]rOH和魚精蛋白，q為1-20的整數(shù)，r為1-18000的整數(shù)，R^選自紫杉醇、多柔比星、喜樹堿、表柔比星、5-氟尿嘧啶、10-羥基喜樹堿、10-氨基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、伊立替康、曱氨蝶呤、絲裂霉素C、紫杉烷、多西他賽、苯丁酸氮芥、加里剎霉素、美登醇、2-吡咯啉-l-基-多柔比星(AN-201)、柔紅霉素、丁酸、美法侖、4'-二曱基去氧鬼臼毒素、姜黃、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、4-P-氨基-4'-0-去曱基表鬼臼毒素、太利蘇霉素S10b、道諾霉素、duocarmycinA、duocarmycinSA、順式-烏頭-道諾霉素、加里剎霉素、偶氮烯輸二醇、紡錘霉素、6-巰基噤呤、glucuronidation、phosmidosine、鏈黑霉素、血卟啉、去鐵胺(DFO)、去鐵酮、阿西維辛、雌莫司汀、力達(dá)霉素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽、神經(jīng)肽、白蛋白、牛血清白蛋白(BSA)、牛胰腺核糖核酸酶(RNaseA)、牛精液核糖核酸酶(BS-RNase)、Bowman-birk蛋白酶抑制劑(BBI)、膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素、蛭素、集落刺激因子(CSF)、胰島素、去氨加壓素、胰高血糖素樣肽1(GLP1)、人生長激素拮抗劑、腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)、天冬酰胺酶、腺苷脫氨酶、轉(zhuǎn)化生長因子-(3(TGF-(3)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)、生長因子、腫瘤壞死因子-相關(guān)凋亡-誘導(dǎo)配體(TRAIL)、細(xì)胞因子、茶氨酸地塞米松、肝素、殼聚糖、透明質(zhì)烷、環(huán)糊精、淀粉、碳水化合物、糖類、熒光蛋白、病毒樣顆粒(VLP)和疫苗，a、b、c、d、e和f分別代表各取代基的含量，其中a、b和f獨(dú)立為0.01-1.9，c、d和e獨(dú)立為0-1.9，且a+b+c+d+e+f=2.0，且n為5-100000。7.權(quán)利要求6的水凝膠，其中將所述聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物溶于一種或多種溶液，所述溶液選自水、緩沖液、酸溶液、堿性溶液、鹽溶液、鹽水溶液、注射用水和葡萄糖鹽溶液，且所述聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物濃度為1-50%(重量)。8.—種遞送生物活性分子的組合物，所述組合物含一種或多種選自以下的物質(zhì)權(quán)利要求I或2的聚(有機(jī);粦腈)-生物活性分子綴合物，和含權(quán)利要求6或7的聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物的水凝膠。9.權(quán)利要求8的遞送生物活性分子的組合物，所述組合物還包含一種或多種選自其它生物活性分子、細(xì)胞和添加劑的物質(zhì)。10.權(quán)利要求9的遞送生物活性分子的組合物，其中所述添加劑的含量占組合物總重1xicr、30。/o(重量)，且所述添加劑選自分子量為200-750,000的陽離子聚合物、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、肝素、藻酸鹽、阿米洛利、普魯卡因胺、乙?；?p-甲基膽堿、精胺、亞精胺、溶菌酶、絲心蛋白、白蛋白、膠原蛋白、生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)、地塞米松、纖連蛋白、纖維蛋白原、凝血酶、蛋白、聚氧乙烯蓖麻油EL、佑雷佐生、亞葉酸、蓖麻油酸、磷脂、小腸粘膜下層、維生素E、聚脂肪酸甘油酯、Labrafil、LabrafilM1944CS、檸檬酸、谷氨酸、羥丙基甲基纖維素、明膠、肉豆寇酸異丙酯、丙烯酸樹脂、tego甜菜堿、二肉豆蔻酰卵磷脂、菌核葡聚糖、乙醇、二甲亞砜、防腐劑、糖、多元醇、含多元醇的糖、氨基酸、含多元醇的聚合物、含氨基酸的糖、表面活性劑、含糖離子、硅酸鹽、NaCl、KC1、翻r、Nal、LiCl、n-Bu4NBr、n-Pr4NBr、Et4NBr、Mg(OH)2,Ca(OH)2、ZnC03、Ca3(P04)2;ZnCl2、(C2H302)2Zn、ZnC03、CdCl2、HgCl2、CoCl2、(CaN03)2、BaCl2、MgCl2、PbCl2、A1C13、FeCl2、FeCl3、NiCl2、AgCl、AuCl3、CuCl2、十四烷基硫酸鈉、十二烷基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨和十四烷基三甲基溴化銨。11.權(quán)利要求9的遞送生物活性分子的組合物，其中所述其它生物活性分子選自蛋白、多肽、肽、疫苗、基因、激素、抗癌藥物和血管發(fā)生抑制劑，且所述其它生物活性分子的含量占所述組合物總體積1乂10-8-50%(體積)。12.權(quán)利要求9的遞送生物活性分子的組合物，其中所述蛋白、多肽或肽是一種或多種選自以下的物質(zhì)紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素-a、干擾素-P、干擾素-Y、生長激素(人、豬、牛等)、生長激素釋放因子、神經(jīng)生長因子(NGF)、粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(M-CSF)、凝血因子、胰島素、催產(chǎn)素、血管升壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子(PDGF)、催乳素、促黃體素釋;^丈素、黃體激素釋放激素(LHRH)、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、促生長素抑制素、胰高糖血素、白介素-2(IL-2)、白介素-11(IL-ll)、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降鈣素、腦啡肽、內(nèi)啡肽、血管緊張肽、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、腫瘤壞死因子(TNF)、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)、肝素酶、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、人心房促尿鈉排泄肽(hANP)、胰高血糖素樣肽(GLP-1)、腎素、緩激肽、桿菌肽、多粘菌素、粘菌素、短桿菌酪肽、短桿菌肽、環(huán)胞菌素及其合成類似物、單克隆抗體、抗體、改善或顯示相同藥物作用的物質(zhì)、酶和細(xì)胞因子；所述疫苗是肝炎疫苗；所述基因是一種或多種選自以下的物質(zhì)小干擾RNA(siRNA)、質(zhì)粒DNA和反義寡脫氧核普酸(AS-ODN);所述激素是一種或多種選自以下的物質(zhì)睪酮、雌二醇、孕酮、前列腺素及其合成類似物；所述抗癌藥物是一種或多種選自以下的物質(zhì)紫杉醇、多柔比星、5-氟尿嘧啶、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、替加氟、伊立替康、多西他賽、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C、長春新堿、依托泊苷、甲氨蝶呤、托泊替康、他莫昔芬、長春瑞濱、喜樹堿、道諾霉素、苯丁酸氮芥、苔鮮抑素-1、加里剎霉素、美登素、左旋咪唑、DNA重組干擾素oc-2a、米托蒽醌、尼莫司汀、干擾素a-2a、去氧氟尿苷、福美坦、醋酸亮丙立德、醋酸曱地孕酮、卡莫氟、替尼泊苷、博來霉素、卡莫司汀、庚鉑、依西美坦、阿那曲唑、雌莫司汀、卡培他濱、醋酸戈舍瑞林、海藻酸鉀、醋酸曱羥孕酮、表柔比星、來曲唑、吡柔比星、托泊替康、六曱蜜胺、檸檬酸托瑞米芬、BCNU、泰索帝、放線菌素D、聚乙二醇-蛋白綴合物及其合成類似物；和所述血管發(fā)生抑制劑是一種或多種選自以下的物質(zhì)BMS-275291、氯膦酸鹽、6-脫氧-6-去甲基-4-脫二甲基氨基四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、馬立馬司他、2-甲氧基雌二醇、角鯊胺、SU5164、沙利度胺、TNP-470、考布他汀A4、大豆異黃酮、Enzastaurin、CC5013、塞來考昔、ZD6474、氬溴酸卣夫酮、干擾素-a、貝伐單抗、AE-941、白介素-12、VEFG-tmp、西妥昔單抗及其合成類似物。13.權(quán)利要求9的遞送生物活性分子的組合物，其中所述細(xì)胞是一種或多種選自以下的細(xì)胞早幼成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(UVEC)、成骨細(xì)胞、成熟干細(xì)胞、神經(jīng)鞘細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、肝細(xì)胞、壁細(xì)胞(與UVEC聯(lián)用)、成肌細(xì)胞、胰島素-分泌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、|3-細(xì)胞、內(nèi)胚層細(xì)胞、肝千細(xì)胞、球旁細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、黑素細(xì)胞、郎氏細(xì)胞、梅克爾細(xì)胞、成皮細(xì)胞和早幼脂肪細(xì)胞。14.權(quán)利要求9的遞送生物活性分子的組合物，所述組合物通過選自以下的給藥途徑給予腸道外給藥、經(jīng)眼給藥；注射到軟骨組織、骨組織、脂肪組織或癌組織；吸入、經(jīng)皮給藥、陰道給藥、尿道給藥、直腸給藥、含服給藥、口服給藥、肺部給藥、經(jīng)耳給藥、肌肉給藥、皮下給藥和靜脈內(nèi)給藥。全文摘要本發(fā)明涉及聚(有機(jī)磷腈)-生物活性分子綴合物，其中具有隨溫度變化顯示溶液-凝膠相變的官能團(tuán)的可生物降解和熱敏聚(有機(jī)磷腈)與各種生物活性分子例如藥物結(jié)合；其制備方法及其遞送生物活性分子的用途。文檔編號A61K47/34GK101460198SQ200680054841公開日2009年6月17日申請日期2006年11月3日優(yōu)先權(quán)日2006年4月4日發(fā)明者宋秀昶,李善美,金壯媛申請人:韓國科學(xué)技術(shù)研究院