專利名稱：：包含濕敏性藥物的穩(wěn)定制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含濕敏性藥物、特別是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑如西拉普利作為活性成分的穩(wěn)定藥物組合物，以及制備該穩(wěn)定藥物組合物的方法。
背景技術(shù)：
：西拉普利顯然是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶("ACE")抑制劑，其通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶而抑制從血管緊張素I形成血管緊張素II?；瘜W(xué)上，據(jù)報(bào)道西拉普利是(lS,9S)-9-[(S)-l-乙氧羰基-3-苯基丙基氨基]-10-氧代全氫噠。秦并[l,2-a][l，2]二氮雜簞-l-羧酸并且已知公開在美國(guó)專利4，512，924中。西拉普利是治療高血壓患者的處方藥。對(duì)于可接受的藥物組合物的要求之一是其必須是穩(wěn)定的。穩(wěn)定的藥物組合物在從組合物制備到其被患者使用之間不發(fā)生活性藥物成分的實(shí)質(zhì)分解。西拉普利和許多其它藥物因?yàn)樗龌钚运幬锍煞衷谒?濕氣存在下迅速降解而存在不穩(wěn)定性問(wèn)題。因此這些活性藥物成分(藥物)可用濕敏性藥物表示其特征。公知的是，在制片之前片劑混合物可經(jīng)過(guò)千法混合、干法造?；驖穹ㄔ炝！＜庸み^(guò)程，干法混合，千法造粒，濕法造?；蛞恍┢渌炝７椒ǖ倪x擇根據(jù)藥物和所選擇賦形劑的性質(zhì)的不同而異。通常，認(rèn)為千法制備過(guò)程對(duì)于濕敏性藥物而言是優(yōu)選的。為了改善濕敏性藥物的穩(wěn)定性，可在片劑基質(zhì)中引入清除水的化合物。一個(gè)這種清除水的化合物是粘合劑共聚維酮(Copovidone)(PlasdoneS-630),該粘合劑被特別推薦用于濕敏性藥物。然而，在干法造粒方法中使用該物質(zhì)來(lái)配制西拉普利片劑的努力幾乎不成功。在這種西拉普利片劑中，活性藥物成分的降解是明顯的。認(rèn)為濕法造粒方法不適合濕敏性藥物，因?yàn)檫@些方法特有的性質(zhì)可以包括水/濕氣的存在。令人驚訝地是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)包含濕敏性藥物和粘合劑例如共聚維酮的組合物或制劑可以獲得最好的穩(wěn)定性結(jié)果，其中該制劑/組合物使用濕法造粒方法制備，該方法包括潤(rùn)濕并然后在高溫下干燥組合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供了穩(wěn)定的西拉普利組合物及其制備方法。在本發(fā)明的一個(gè)方面提供了穩(wěn)定藥物組合物，其包含a)濕敏性活性藥物成分；和b)至少一種藥物U武形劑，其中活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑的溶液濕法造粒。優(yōu)選地，至少一種賦形劑是粘合劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中提供了制備包含濕法造粒的濕敏性活性藥物成分的顆粒組合物的方法，該方法包括以下步驟a)提供濕敏性活性藥物成分；b)將濕敏性活性藥物成分與除了粘合劑之外的至少一種可藥用賦形劑混合，形成混合物；和c)使用溶解在一種或多種加工溶劑中的粘合劑賦形劑的溶液對(duì)混合物濕法造粒，/人而形成顆粒。本發(fā)明還提供了治療患有疾病的患者的方法，包括對(duì)有需要的患者給用治療有效量的穩(wěn)定藥物組合物，該穩(wěn)定藥物組合物包含濕敏性活性藥物成分(優(yōu)選西拉普利)以及至少一種藥物賦形劑，其中活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑的溶液濕法造粒。圖1.表示在冷成形的鋁罩泡內(nèi)包裝的本發(fā)明的各種西拉普利片劑、與干法造粒片劑和市售片劑在穩(wěn)定性試驗(yàn)期間在55。C下降解的比較。測(cè)定了主要的西拉普利降解產(chǎn)物即西拉普利拉的增加。圖2.表示了當(dāng)比較水基和乙醇基造粒方法時(shí)西拉普利片劑的穩(wěn)定性4亍為。圖3.表示當(dāng)比較聚乙烯醇基片劑包衣(Opadry11(85系列)和羥丙基曱基纖維素基片劑包衣時(shí)西拉普利片劑的穩(wěn)定性行為。發(fā)明詳述本文使用的術(shù)語(yǔ)"濕敏性活性藥物成分"是指在水/濕氣存在的條件下迅速降解的活性藥物成分。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含濕敏性活性成分如西拉普利以及至少一種賦形劑的穩(wěn)定藥物組合物，其中至少一種可藥用賦形劑是粘合劑。優(yōu)選地，藥物組合物包含至少兩種可藥用賦形劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中提供了穩(wěn)定藥物組合物，其包含a)濕敏性活性藥物成分；和b)至少一種藥物賦形劑，其中活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑的溶液濕法造粒。優(yōu)選地，濕敏性活性藥物成分是西拉普利且至少一種藥物賦形劑是粘合劑。優(yōu)選地，濕敏性活性藥物成分在組合物中的量為組合物總重量的約0.1%-約25%,更優(yōu)選約0.5%-約15%。活性藥物成分在組合物中的最優(yōu)選的量為組合物總重量的約0.6%-約2.7%。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含濕敏性活性藥物成分和至少一種可藥用賦形劑的穩(wěn)定藥物組合物，其中該制劑在具有濕敏性屏障性質(zhì)的包裝內(nèi)儲(chǔ)存后包含至多3%(w/w,以活性藥物成分的初始量計(jì))的降解產(chǎn)物，所述包裝至少與冷成形的鋁-鋁罩泡一樣有效。優(yōu)選地，在如上所述的儲(chǔ)存之后本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物中降解產(chǎn)物的濃度不超過(guò)2%。更優(yōu)選地，在如上所述的儲(chǔ)存之后本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物中降解產(chǎn)物的濃度不超過(guò)1%。儲(chǔ)存可包括在55。C的溫度下儲(chǔ)存14天和在40。C的溫度和75%的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月。降解產(chǎn)物可通過(guò)HPLC分析檢測(cè)。優(yōu)選地，濕敏性活性藥物成分是西拉普利且降解產(chǎn)物是其主要的降解產(chǎn)物西4立普利拉。因此，本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物提供了濕敏性活性藥物成分(優(yōu)選西拉普利)的藥物組合物，其特征在于在儲(chǔ)存后相對(duì)于所述藥物成分的重量包含至多3重量％，優(yōu)選至多2重量％,最優(yōu)選至多1重量％的其主要降解產(chǎn)物西拉普利拉。優(yōu)選地，本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物包含占組合物總重量的至少約4%的粘合劑。優(yōu)選地，該藥物組合物包含占組合物總重量的約4%-約20%,更優(yōu)選約5%-約10%的粘合劑。粘合劑包含例如以下的一種或多種纖維素衍生物，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)及其衍生物，聚乙酸乙烯例子是羥^^;基纖維素(HPMC)或羥基丙基纖維素(HPC)。更優(yōu)選地，粘合劑是共聚維酮，例如Plasdone⑧S-630(Copovidone),其是合成的60:40的N-乙烯基-2吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的線性無(wú)規(guī)共聚物，并且其與聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)均聚物相比具有降低的親水性和降低的聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。本發(fā)明的包含濕敏性活性藥物成分的穩(wěn)定藥物組合物可另外包含賦形劑如片劑和膠嚢填充劑和稀釋劑(例如微晶纖維素，乳糖，淀粉和正磷酸鈣)，崩解劑(例如淀粉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，交聚維酮和淀粉羥基乙酸鈉)，和助流劑(例如膠體二氧化硅和滑石)，潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉，硬脂酸和硬脂基富馬酸鈉)。更特別地，用于本發(fā)明的藥物組合物中的適當(dāng)?shù)南♂寗┖吞畛鋭┌ㄎ⒕Юw維素(例如Avicel),乳糖，淀粉，預(yù)膠化淀粉，碳酸鈣，硫酸鈣，糖，葡萄糖結(jié)合劑(dextrates),糊精，葡萄糖，二水合磷酸氫鈣，正磷酸釣，碳酸鎂，氧化鎂，麥芽糖糊精，甘露醇，粉末纖維素，氯化鈉，山梨醇和滑石。被壓縮成諸如片劑的劑型的本發(fā)明的固體藥物組合物可包括向組合物中加入崩解劑。崩解劑包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉(例如AcDiSol，Primellose),交聚維酮(例如Kollidon,Polyplasdone),微晶纖維素，波拉克林鉀，粉末纖維素，預(yù)膠化淀粉，淀粉羥基乙酸鈉(例如Explotab,Primolje產(chǎn))和淀粉。在壓實(shí)之前可加入助流劑以改善固體組合物的流動(dòng)性和用來(lái)改善在壓實(shí)和裝嚢期間的配量準(zhǔn)確性?？善鹬鲃┳饔玫馁x形劑包括膠體二氧化硅，三硅酸鎂，粉末纖維素和滑石?？上蚪M合物中加入潤(rùn)滑劑以降低產(chǎn)品的粘附性和/或易于產(chǎn)品與例如沖才莫的脫離。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸4丐，單硬脂酸甘油酯，棕櫚酰硬脂酸甘油酯，氫化蓖麻油，氫化植物油，礦物油，聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉，硬脂基富馬酸鈉，硬脂酸，滑石和硬脂酸鋅?？杀灰氲街苿┲械钠渌x形劑包括防腐劑，表面活性劑，抗氧化劑，或任何其它的通常用在制藥工業(yè)中的賦形劑。在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，穩(wěn)定制劑除了包含西拉普利之外還包含共聚維酮，一水合乳糖，淀粉羥基乙酸鈉，特細(xì)滑石(talcextrafine)和硬脂基富馬酸鈉。本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體和壓實(shí)形式的組合物。劑量包括適于經(jīng)口、經(jīng)頰和直腸給藥的劑量。盡管在任何所給情況下最適當(dāng)?shù)慕o藥途徑將根據(jù)正被治療的病況的性質(zhì)和嚴(yán)重性的不同而異，但是本發(fā)明的最優(yōu)選途徑是經(jīng)口給藥。劑量可方便地存在于單位劑型中并且根據(jù)藥物領(lǐng)域的公知方法被制備。本發(fā)明的藥物組合物可^f皮制成任何劑型，諸如片劑形式的^t壓縮顆粒。另外，通過(guò)本發(fā)明的方法在預(yù)壓縮步驟中獲得的未經(jīng)壓縮的顆粒和粉末混合物可簡(jiǎn)單地以膠嚢或小袋(sachet)形式的劑型被提供。因此，本發(fā)明的藥物組合物的劑型包括固體劑型如片劑，粉劑，膠嚢，小袋等。本發(fā)明的劑型還可以是包含本發(fā)明的組合物、優(yōu)選為粉末狀或顆粒狀固體組合物的膠嚢，該膠嚢為硬殼膠嚢或軟殼膠嚢。膠嚢殼可從明膠制備并且任選包含增塑劑例如甘油和山梨醇以及遮光劑或著色劑。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明制備了濕敏性活性藥物成分優(yōu)選西拉普利的固體組合物時(shí)，優(yōu)選將其配制成諸如常規(guī)的劑型(包括片劑和膠嚢)的藥物制劑。片劑是優(yōu)選的劑型。另外，片劑可具有任選的美觀用(cosmetic)片劑包衣。更優(yōu)選該美觀用包衣具有濕氣屏障性質(zhì)。該濕氣屏障性質(zhì)保護(hù)濕敏性核免受環(huán)境濕氣的影響，增強(qiáng)產(chǎn)品穩(wěn)定性，和改善儲(chǔ)存期限。優(yōu)選地，美觀用包衣是基于聚乙烯醇的片劑包衣。更優(yōu)選地，美觀用包衣包含聚乙烯醇，滑石和聚乙二醇(PEG)。最優(yōu)選地，美觀用包衣另外包含遮光劑和/或著色劑，如二氧化鈦和/或氧化鐵。如圖3所示，比4交了用OpadryII85F(具有濕氣屏障性質(zhì)的包衣)包衣的片劑和用基于HPMC的包衣進(jìn)行包衣的片劑之間的穩(wěn)定性。市售系列的以O(shè)padryII85F系列(得自Colorcon)銷售的用于包衣懸浮液的4分末混合物(其基于聚乙烯醇)是這種美觀用包衣的實(shí)例。除了聚乙烯醇之外，該Opadry系列產(chǎn)品包含滑石、PEG3350、二氧化鈦和顏料。優(yōu)選地，本發(fā)明的片劑包含占片劑重量的約2%-約6%的美觀用包衣，更優(yōu)選占片劑重量的約2.5%-約4.5%的美觀用包衣，最優(yōu)選占片劑重量的約3%-約3.5%的美觀用包衣。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中提供了制備包含經(jīng)過(guò)濕法造粒的濕敏性活性藥物成分(優(yōu)選西拉普利)的顆粒組合物的方法，該方法包括以下步驟a)提供濕敏性活性藥物成分；b)將濕敏性活性藥物成分與優(yōu)選除了粘合劑之外的至少一種可藥用賦形劑混合，形成混合物；和C)使用在加工溶劑中的粘合劑的溶液對(duì)混合物濕法造粒，形成顆粒。在制備本發(fā)明的藥物組合物中，典型的造粒方法包括在混合器中將活性成分和可能的賦形劑混合。使用溶解在溶劑中的粘合劑進(jìn)行造粒，盡管另外部分的粘合劑或其它的粘合劑可以是在干混合物狀態(tài)下被加入的賦形劑之一。造粒用溶劑、溶液或懸浮液被加入到混合器中的干粉末中并進(jìn)行混合直到實(shí)現(xiàn)所需特征。這通常產(chǎn)生對(duì)于制備具有適合硬度、溶出度、含量均勻性和其它物理性質(zhì)的片劑而言具有適當(dāng)特征的顆粒。在濕法造粒步驟后，最通常是將產(chǎn)品干燥，然后在干燥后進(jìn)行研磨，導(dǎo)致產(chǎn)品的大部分處在所需的粒度范圍內(nèi)。優(yōu)選地，在濕法造粒后的產(chǎn)品經(jīng)過(guò)干燥直到干燥失重(LOD)至多約1.5%，更優(yōu)選至多約1.1%。優(yōu)選地，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)研磨或通過(guò)1毫米的篩，更優(yōu)選通過(guò)0.8毫米的篩。優(yōu)選地，本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物采用適當(dāng)?shù)娜軇?加工溶劑進(jìn)行濕法造粒制備。適當(dāng)?shù)娜軇?加工溶劑能溶解所選的粘合劑。優(yōu)選地，溶劑/加工溶劑能夠溶解粘合劑，從而達(dá)到至少約10%W/W的濃度。更優(yōu)選地，溶劑/加工溶劑選自乙醇、異丙醇、水及其組合。優(yōu)選地，通過(guò)濕法造粒制備的穩(wěn)定制劑包含占制劑重量的至少4%,優(yōu)選約4%-約20%,更優(yōu)選約5%-約10%的粘合劑。優(yōu)選地，粘合劑至少包含共聚維酮，并且更優(yōu)選地，粘合劑以在乙醇或水中的溶液形式一皮施用。粘合劑在乙醇或水中的溶液優(yōu)選包含約25%-約55。/。(w/w)的粘合劑，優(yōu)選共聚維酮，更優(yōu)選包含約30%-約50。/。(w/w)的粘合劑，優(yōu)選共聚維酮。令人驚訝地，確定了在濕法造粒中使用的加工溶劑的選擇影響最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性，該影響根據(jù)最終產(chǎn)品中西拉普利的劑量/數(shù)量的不同而異。因此，對(duì)于包含1毫克西拉普利的組合物而言，確定了用主要包含乙醇例如乙醇(95%)的造粒加工溶劑獲得的藥物組合物比用主要包含水的加工溶劑的相同方法獲得的藥物組合物更穩(wěn)定。相比之下，對(duì)于包含5毫克西拉普利的藥物組合物而言，確定了用主要包含水的造粒加工溶劑(水性造粒)獲得的穩(wěn)定藥物組合物比用主要包含乙醇(95%)的加工溶劑的相同方法獲得的藥物組合物更穩(wěn)定。這種效果可能與濕敏性活性藥物成分在干燥顆粒中的濃度有關(guān)。因此，包含約0.6%的活性藥物成分的干燥顆粒優(yōu)先通過(guò)使用醇性造粒加工溶劑的濕法造粒制備，而包含約2.7%的活性藥物成分的干燥顆粒優(yōu)先通過(guò)使用水性造粒加工溶劑的濕法造粒制備。具有中間濃度的活性藥物成分的顆粒表現(xiàn)出介于中間的效果。因此，在干燥顆粒中包含至多約1.7%的濕敏性活性成分的本發(fā)明的最終的藥物組合物優(yōu)選通過(guò)使用醇性造粒加工溶劑的濕法造粒制備。優(yōu)選地，使用醇性加工溶劑的濕法造粒被用于在干燥顆粒中包含至多約0.6%的濕敏性活性成分的組合物中。在干燥顆粒中包含高于約1.7%的濕敏性活性成分的本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選通過(guò)使用水作為造粒加工溶劑(水性造粒)的濕法造粒制備。優(yōu)選地，使用水性加工溶劑的濕法造粒被用于在干燥顆粒中包含至少約2.7%的濕敏性活性成分的組合物中。優(yōu)選的濕敏性活性藥物成分是西拉普利。本發(fā)明的方法還可包括制備本發(fā)明的藥物組合物的片劑的步驟。在制備該片劑中，該方法還包括以下步驟d)將顆粒與一種或多種賦形劑混合，形成最終的共混物；e)將最終共混物壓縮成片劑；和f)任選地用美觀用包衣對(duì)片劑包衣。優(yōu)選地，美^見(jiàn)用包衣具有濕氣屏障性質(zhì)。這種美觀用包衣的例子是基于聚乙烯醇的片劑包衣。任選的片劑的美觀用包衣優(yōu)選包括制備包含約10%-約25%,優(yōu)選約12%-約15%,更優(yōu)選約12%-約13。/。的用于美觀用包衣的粉末混合物的懸浮液，并將該懸浮液施用于片劑上。美觀用包衣懸浮液優(yōu)選被制備為使得片劑包含約2%-約6%,優(yōu)選2.5%-約4.5%的美觀用片劑包衣。本發(fā)明中美觀用片劑包衣具有"濕氣屏障，，性質(zhì)。市售系列的以O(shè)padryII85F系列(得自Colorcon)銷售的作為用于包衣懸浮液的粉末混合物(基于聚乙烯醇)是這種美觀用包衣的例子。從明膠制備并且任選地包含增塑劑例如甘油和山梨醇，以及遮光劑或著色劑。本發(fā)明的膠嚢填充物可包括關(guān)于制片所述的顆粒，本發(fā)明的顆粒組合物與一種或多種賦形劑的最終混合物，然而，它們不受最終制片步驟的影響，該膠嚢可通過(guò)藥物領(lǐng)域的任何公知方法制備。另外，在優(yōu)選方案中，本發(fā)明提供了制備穩(wěn)定藥物組合物的方法，該方法包4舌a)將西拉普利，乳糖，滑石和淀粉羥基乙酸鈉混合；b)向得自步驟a)的混合物中加入共聚維酮的溶液，形成顆粒；c)將顆粒干燥然后研磨；d)將經(jīng)過(guò)研磨的顆粒與另外的淀粉輕基乙酸鈉合并并混合；和e)向得自步驟d)的混合物中加入硬脂酰羥乙酸鈉并混合，獲得最終的混合物。在更優(yōu)選方案中，藥物組合物是l毫克的片劑并且使用包含乙醇的造粒溶液實(shí)施步驟b)。在可供選擇的優(yōu)選方案中，藥物組合物是5毫克的片劑并且使用水性造粒溶液實(shí)施步驟b)。本發(fā)明還提供了治療患有疾病的患者的方法，包括對(duì)有需要的患者給用治療有效量的穩(wěn)定藥物組合物，該穩(wěn)定藥物組合物包含濕敏性活性藥物成分(優(yōu)選西拉普利)以及至少一種藥物賦形劑，其中活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑的溶液濕法造粒。優(yōu)選地，所述疾病是高血壓。提供了以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1.l毫克片劑，干法造粒，*~5%(/^)粘合劑(比較例)(*，相對(duì)于每個(gè)片劑核計(jì)算的粘合劑的百分?jǐn)?shù))在聚乙烯袋中，混合8.4克西拉普利一水合物，1360克的乳糖一水合物，64克的特細(xì)滑石和80克的共聚維酮?；旌衔镞^(guò)0.71毫米篩，被轉(zhuǎn)移到雙殼(Y-錐形)干混合器中并混合25分鐘。向該混合物中加入16克過(guò)篩的硬脂基富馬酸鈉并在Y-錐形混合器中混合所有材料達(dá)5分鐘。將混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓成塊狀物，并且在振蕩造粒器中經(jīng)過(guò)0.8毫米篩將塊狀物研磨成顆粒。得到的顆粒與64克過(guò)篩的淀粉羥基乙酸鈉(A型)混合并在Y-錐形混合器中混合10分鐘。向該顆?；旌衔镏屑尤?克過(guò)篩的硬脂基富馬酸鈉并在Y-錐形混合器中混合所有材料達(dá)5分鐘。在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中壓縮片劑。隨后，將一部分片劑核用以下包衣a)Opadry⑧II85F22055(黃),其包含聚乙烯醇，滑石，PEG3350,二氧化鈦和氧化鐵，為13%的含水懸浮液，使用Glatt薄膜包衣機(jī)，獲得約2.7Q/。w/w的包衣。然后將片劑包裝在用鋁箔覆蓋的鋁罩泡中(冷成形的鋁罩泡)。另一部分的片劑核芯用以下包衣b)Opadry02G222555(黃)，其包含羥丙基曱基纖維素(HPMC),滑石，PEG,二氧化鈦和氧化鐵，為11%的含水懸浮液，使用Glatt薄膜包衣機(jī)，獲得約2.2。/。w/w的包衣。然后將片劑包裝在用鋁箔覆蓋的鋁泡罩中(冷成形的鋁泡罩)。將包裝的片劑在55。C或在4CTC和75。/。相對(duì)濕度(RH)下儲(chǔ)存。使用HPLC法測(cè)定主要降解產(chǎn)物西拉普利拉的存在。在圖1中顯示了在上述儲(chǔ)存后西拉普利的主要降解產(chǎn)物的存在。另外，圖3比較了涂有OpadryII85F22055的美觀用包衣的片劑和涂有Opadry02G222555(基于HPMC)的美觀用包衣片劑，在儲(chǔ)存之后，西拉普利片劑的降解作為主要降解產(chǎn)物的存在的函數(shù)。實(shí)施例2.1毫克片劑，濕法造粒，*~5。/0(w/w)粘合劑在高剪切混合器中混合2.1克西拉普利一水合物，333.9克乳糖一水合物，16克特細(xì)滑石和16克淀粉羥基乙酸鈉(A型)達(dá)1分鐘。加入70克的在醇(95%)中的共聚維酮(粘合劑)的2S.6。/。(w/w)的溶液并在高剪切混合器中混合2.5分鐘。加入10克醇(95%)并混合1分鐘。獲得的顆粒使用流化床干燥器干燥直到干燥顆粒的干燥失重(LOD)(根據(jù)MettlerHR73在80。C、水平5下測(cè)定)不超過(guò)(NMT)l.l%。顆粒在振蕩造粒器中經(jīng)過(guò)0.8毫米篩進(jìn)行研磨或"篩分"。經(jīng)過(guò)研磨的顆粒與8克淀粉羥基乙酸鈉A型(崩解劑)合并并在Y-錐形混合器中混合10分鐘。向混合物中加入4克過(guò)篩的硬脂基富馬酸鈉(潤(rùn)滑劑)并混合5分鐘，獲得最終混合物。在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中從最終混合物壓片。片劑用市售的片劑包衣粉末混合物OpadryII85F22055(黃)，為12%的含水懸浮液，使用Glatt薄膜包衣機(jī)進(jìn)行包衣，獲得約3。/。w/w的包衣。將片劑包裝在用鋁箔覆蓋的鋁罩泡中。將包裝的片劑在55。C儲(chǔ)存。使用HPLC法測(cè)定主要降解產(chǎn)物西拉普利拉的存在。實(shí)施例3.1毫克片劑，濕法造粒，*~9。/。(w/w)粘合劑.1克西拉普利一水合物，3099.1克乳糖一水合物，160克特細(xì)滑石和160克淀粉羥基乙酸鈉(A型)達(dá)2分鐘；加入7卯克的在醇(95%)中的共聚維酮的45.57。/。(w/w)的溶液并在高剪切混合器中混合5分鐘。獲得的顆粒使用流化床干燥器干燥直到千燥顆粒的干燥失重(LOD，在80。C下測(cè)定)不超過(guò)(NMT)1.1%。干燥的顆粒在錘式并分碎機(jī)中經(jīng)過(guò)0.84毫米篩進(jìn)行研磨。經(jīng)過(guò)研磨的顆粒與160克過(guò)篩的淀粉羥基乙酸鈉(A型)合并并在Y-錐形混合器中混合10分鐘。向混合物中加入40克過(guò)篩的硬脂基富馬酸鈉并混合5分鐘，獲得最終混合物。在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中從最終混合物壓片。片劑用OpadryII85F22055黃，為13%的含水懸浮液，使用O'HARA薄膜包衣機(jī)進(jìn)行包衣，獲得約3.5%w/w的包衣。將片劑包裝在用鋁箔覆蓋的鋁罩泡中。將包裝的片劑在55°C下或在4(TC和75%RH下儲(chǔ)存。使用HPLC法測(cè)定主要降解產(chǎn)物西拉普利拉的存在。實(shí)施例4.1毫克片劑，濕法造粒，*~10%(\￥/\￥)粘合劑在高剪切混合器中混合2.1克西拉普利一水合物，305.9克乳糖一水合物，16克特細(xì)滑石和16克淀4分羥基乙酸鈉(A型)達(dá)1分鐘；加入105克的在醇(95%)中的共聚維酮的38.1。/。(w/w)的溶液并在高剪切混合器中混合1分鐘。獲得的顆粒使用流化床干燥器干燥直到干燥顆粒的干燥失重(LOD，在8(TC測(cè)定)不超過(guò)(NMT)1.1%。干燥的顆粒在振蕩造粒器中經(jīng)過(guò)0.8毫米的篩進(jìn)行研磨。經(jīng)過(guò)研磨的顆粒與16克淀粉羥基乙酸鈉(A型)合并并在Y-錐形混合器中混合10分鐘。向混合物中加入4克過(guò)篩的硬脂基富馬酸鈉并在Y-錐形混合器中混合5分鐘，獲得最終混合物。在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓片。片劑用OpadryII85F22055黃，為12%的含水懸浮液，使用Glatt薄膜包衣機(jī)進(jìn)行包衣，獲得約3。/。w/w的包衣。將片劑包裝在用鋁箔覆蓋的鋁罩泡中。將包裝的片劑在55。C下儲(chǔ)存。使用HPLC法測(cè)定主要降解產(chǎn)物西拉普利拉的存在。14實(shí)施例5.(R-02636)5毫克片劑，水性濕法造粒，*~5%(\￥/\^粘合劑在高剪切混合器中將以下組分混合1分鐘10.4克的西拉普利一水合物，318克乳糖一水合物，16克特細(xì)滑石和16克淀粉羥基乙酸鈉(A型)，加入50克的共聚維酮的40。/。(w/w)的水溶液并在高剪切混合器中混合5分鐘。得到的顆粒使用流化床干燥器干燥直到干燥顆粒的干燥失重(LOD,在8(TC下測(cè)定)不超過(guò)(NMT)1.1%。干燥的顆粒在振蕩造粒器中經(jīng)過(guò)0.8毫米篩進(jìn)行研磨。經(jīng)過(guò)研磨的顆粒與16克過(guò)篩的淀粉羥基乙酸鈉(A型)合并并在Y-錐形混合器中混合10分鐘。向得到的混合物中加入4克過(guò)篩的硬脂基富馬酸鈉并在Y-錐形混合器中混合5分鐘，得到最終混合物。在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓片。將片劑包裝在用鋁箔覆蓋的鋁罩泡中。將包裝的片劑在55。C下或在40。C和75%RH下儲(chǔ)存。使用HPLC法測(cè)定主要降解產(chǎn)物西拉普利拉的存在。實(shí)施例6.各種西拉普利藥物組合物的穩(wěn)定性比較將本發(fā)明的藥物組合物的穩(wěn)定性與干法造粒西拉普利片劑比較例的穩(wěn)定性以及市售產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行比較。市售產(chǎn)品的樣品是Vascace,1毫克片劑，由F.Hoffmann-LaRocheLtd,Basel,Switzerland生產(chǎn)。表1表示這些藥物組合物的制劑，不同之處在于市售產(chǎn)品以最終產(chǎn)品形式獲得。表l.制劑和生產(chǎn)方法的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*比4交例通過(guò)測(cè)定儲(chǔ)存后藥物組合物中的西拉普利的主要降解產(chǎn)物西拉普利拉的存在測(cè)量穩(wěn)定性。實(shí)施HPLC試驗(yàn)法以測(cè)定西拉普利的降解產(chǎn)物的量。流動(dòng)相是三乙胺緩沖劑、四氫呋喃和乙腈的混合物。檢測(cè)器是設(shè)定在214nm處的UV分光光度計(jì)。圖1表示穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，比較了在55。C儲(chǔ)存14天后，根據(jù)本發(fā)明通過(guò)濕法造粒方法制備的各種西拉普利片劑，和通過(guò)干法造粒制備的(對(duì)照)片劑以及市售片劑的降解。所有的供試片劑被包裝在鋁罩泡內(nèi)。也將市售產(chǎn)品包裝在鋁罩泡內(nèi)。測(cè)定了西拉普利拉的水平隨著時(shí)間的增加而增加。另外，表2示出了在標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)激條件下這些制劑中一些制劑的降解的試驗(yàn)結(jié)果。表2.在標(biāo)準(zhǔn)"應(yīng)激"條件(40。C和75。/。RH)下，不同制劑和生產(chǎn)方法所顯示的西拉普利的降解。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*比較例(實(shí)施例1)**實(shí)施例3***實(shí)施例5實(shí)施例7.1毫克片劑，濕法造粒，9。/c)(w/w)粘合劑(相對(duì)于每個(gè)片劑核芯計(jì)算的粘合劑的百分?jǐn)?shù))，(批號(hào)K-33603,如表3所示)。在高剪切混合器中將以下組分混合2分鐘'.20.9克的西拉普利一水合物，3099.1克乳糖一水合物，160克特細(xì)滑石和160克淀粉羥基乙酸鈉(A型)，加入770克的在醇(95%)中的共聚維酮的46.8。/。(w/w)的溶液并在高剪切混合器中混合5分鐘。獲得的造粒使用流化床干燥器干燥，干燥顆粒的LOD不超過(guò)(NMT,通過(guò)MettlerHR73,在80。C、水平5下測(cè)定)1.1%,干燥的顆粒在錘式粉碎機(jī)中研磨通過(guò)0.84毫米篩。經(jīng)過(guò)研磨的顆粒與160克過(guò)篩的淀粉羥基乙酸鈉(A型)合并并在Y-錐形混合器中混合15分鐘。向混合物中加入40克過(guò)篩的硬脂基富馬酸鈉并在Y-錐形混合器中將材料混合5分鐘，獲得最終混合物。在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中壓片。片劑用OpadryII85F22055Yellow(為13%的含水懸浮液)進(jìn)行包衣，使用O'HARA薄膜包衣4幾，獲得約3.5%w/w的包衣。將片劑包裝在用鋁箔覆蓋的鋁罩泡內(nèi)。將包裝片劑在4(TC和75%RH下儲(chǔ)存。如上所述使用HPLC法測(cè)定主要降解產(chǎn)物西拉普利拉的存在。實(shí)施例8.2.5毫克片劑，濕法造粒，*~9%(\￥/)粘合劑*(相對(duì)于每個(gè)片劑核芯計(jì)算的粘合劑的百分?jǐn)?shù))，(批號(hào)K-33604,如表3所示)。在高剪切混合器中將以下組分混合2分鐘52.2克的西拉普利一水合物，3068克的乳糖一水合物，160.00克特細(xì)滑石和160.00克淀粉羥基乙酸鈉(A型)，加入770克的在醇(95%)中的共聚維酮的46.8%(w/w)的溶液并在高剪切混合器中混合5分鐘。獲得的顆粒使用流化床干燥器干燥，干燥造粒的LOD(通過(guò)MettlerHR73，在80。C下測(cè)定)不超過(guò)(NMT)1.1%,并在錘式粉碎機(jī)中研磨通過(guò)0.84毫米篩。經(jīng)過(guò)研磨的顆粒與160.00克過(guò)篩的淀粉羥基乙酸鈉(A型)合并并在Y-錐形混合器中混合15分鐘。向混合物中加入40.00克過(guò)篩的硬脂基富馬酸鈉并在Y-錐形混合器中將材料混合5分鐘。在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中壓片。片劑用OpadrylI85F24033Pink(為13%的含水懸浮液)進(jìn)行包衣，使用O'HARA薄膜包衣機(jī)，獲得約3.5。/。w/w的包衣。將片劑包裝在用鋁箔覆蓋的鋁罩泡內(nèi)。將包裝片劑在4(TC和75%RH下儲(chǔ)存。如上所述使用HPLC法測(cè)定主要降解產(chǎn)物西拉普利拉的存在。實(shí)施例9.5毫克片劑，濕法造粒，*~9。/。(w/w)粘合劑*(相對(duì)于每個(gè)片劑核芯計(jì)算的粘合劑的百分?jǐn)?shù))，(批號(hào)K-33749,如表3所示)。在高剪切混合器中將以下組分混合2分鐘522克的西拉普利一水合物，30678克的乳糖一水合物，1600克特細(xì)滑石和1600克淀粉羥基乙酸鈉(A型)，加入6600克的在醇(95%)中的共聚維酮的54.55%(w/w)的溶液并在高剪切混合器中混合3.5分鐘。獲得的造粒使用流化床干燥器干燥，直到干燥顆粒的LOD(通過(guò)MettlerHR73,在80°C、水平5下測(cè)定)不超過(guò)(NMT)1.P/。，干燥的顆粒在錘式粉碎機(jī)中研磨通過(guò)0.84毫米篩。經(jīng)過(guò)研磨的顆粒與1600克過(guò)篩的淀粉羥基乙酸鈉(A型)合并并在Y-錐形混合器中混合15分鐘。向混合物中加入400克過(guò)篩的硬脂基富馬酸鈉并在Y-錐形混合器中將材料混合5分鐘，獲得最終共混物。在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中從最終共混物壓片。片劑用OpadryII85F25401Red(為13%的含水懸浮液)進(jìn)行包衣，使用O'HARA薄膜包衣機(jī)，獲得約3.5%w/w的包衣。將片劑包裝在用鋁箔覆蓋的鋁罩泡內(nèi)。將包裝片劑在4(TC和75%RH下儲(chǔ)存。如上所述使用HPLC法測(cè)定主要降解產(chǎn)物西拉普利拉的存在。表3.通過(guò)濕法造粒方法配制的西拉普利片劑的組成，使用乙醇(95%)作為加工溶劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*在干燥過(guò)程被除去實(shí)施例10.批號(hào)R-02474-l毫克片劑，水性濕法造粒，*~7.5%粘合劑，〖如表4所在高剪切混合器中將以下組分混合1分鐘2.09克的西拉普利一水合物，315.91克乳糖一水合物，16.00克特細(xì)滑石和16.00克淀粉羥基乙酸鈉(A型)，加入65克的共聚維酮的46.2。/。(w/w)的水溶液并在高剪切混合器中混合4分鐘。獲得的顆粒使用流化床干燥器干燥，直到干燥顆粒的LOD(通過(guò)MettlerHR73，在80°C、水平5下測(cè)定)不超過(guò)(NMT)1.P/0,并在振蕩造粒器中研磨通過(guò)0.8毫米篩。經(jīng)過(guò)研磨的顆粒(359.34克)與15.13克過(guò)篩的淀粉羥基乙酸鈉(A型)合并并在Y-錐形混合器中混合15分鐘。向混合物中加入3.78克過(guò)篩的硬脂基富馬酸鈉并在Y-雄形混合器中將材料混合5分鐘。在單沖壓片劑中壓片。將片劑包裝在用鋁箔覆蓋的鋁罩泡內(nèi)。將包裝的片劑在55。C下或在4(TC和75%RH下儲(chǔ)存。使用HPLC法測(cè)降解產(chǎn)物西拉普利拉的存在。溶劑。、'—、、、成分1毫克片劑，R-024745毫克片劑，R-02636含量％,占片劑總重量的百分?jǐn)?shù)西拉普利一水合物0.522.61乳糖一水合物78.9879.39特細(xì)滑石4.004.00淀粉羥基乙酸鈉8.008.00共聚維酮7.505.00硬脂基富馬酸鈉1.001.00*水(加工溶劑)8.757.50*在干燥過(guò)程被除去實(shí)施例11.各種西拉普利藥物組合物的穩(wěn)定性比較比較了使用乙醇(95%)或者水作為加工溶劑制備的本發(fā)明的藥物組合物的穩(wěn)定性。另外，在相同的試驗(yàn)條件下測(cè)定了市售產(chǎn)品的穩(wěn)定性。市售產(chǎn)品的樣品是Vascace⑧片劑，由F.Hoffmann-LaRocheLtd,Basel,Switzerland生產(chǎn)。如表5所示，主要采用乙醇加工的西拉普利的可比制劑，其只在每片中西拉普利的毫克數(shù)方面不同，具有完全不同的降解曲線。從而l毫克的片劑最穩(wěn)定，而5毫克的片劑最不穩(wěn)定。21<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>權(quán)利要求1.藥物組合物，其包含a)濕敏性活性藥物成分；和b)至少一種藥物賦形劑，其中活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑的溶液濕法造粒。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中濕敏性活性藥物成分是西拉普利。3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中組合物包含占組合物總重量的約0.1%-約25.0%的西拉普利。4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中至少一種賦形劑是粘合劑。5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中藥物組合物包含占組合物總重量的至少4%的粘合劑。6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中粘合劑占藥物組合物重量的約4%-約20%。7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中粘合劑占組合物總重量的約5%-約10%。8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中至少一種賦形劑選自纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)及其衍生物、聚乙酸乙烯酯(PVA)、聚乙烯醇及其混合物。9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中賦形劑是共聚維酮。10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中共聚維酮是PlasdoneS-630。11.權(quán)利要求4的藥物組合物，包含至少兩種可藥用賦形劑。12.權(quán)利要求2的藥物組合物，其在包裝中儲(chǔ)存后包含占西拉普利初始量的至多3重量％的西拉普利主要降解產(chǎn)物西拉普利拉，其中該包裝具有至少與冷成形的鋁-鋁泡罩一樣有效的濕氣屏障性質(zhì)。13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中儲(chǔ)存為在55。C下14天。14.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中儲(chǔ)存為在4(TC的溫度和75%的相對(duì)濕度下3個(gè)月。15.權(quán)利要求14的藥物組合物，包含至多約2重量％的西拉普利主要降解產(chǎn)物。16.權(quán)利要求14的藥物組合物，包含至多約1重量％的西拉普利主要降解產(chǎn)物。17.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥物組合物為選自以下的固體劑型片劑、粉劑、膠嚢、小袋劑、錠劑和糖錠劑。18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中固體劑型是片劑。19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中片劑包含約2重量％-約6重量%的美觀用片劑包衣。20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中片劑包含約2.5重量％-約4.5重量％的美觀用片劑包衣。21.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中美觀用片劑包衣具有濕氣屏障性質(zhì)。22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中美觀用片劑包衣使用OpadryII85F系列的用于包衣懸浮液的粉末混合物制備。23.制備包含經(jīng)過(guò)濕法造粒的濕敏性活性藥物成分的藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟a)提供濕敏性活性藥物成分；b)將濕敏性活性藥物成分與至少一種可藥用賦形劑混合，形成混合物；c)使用粘合劑在加工溶劑中的溶液將混合物濕法造粒，形成藥物組合物。24.權(quán)利要求23的方法，其中濕敏性活性藥物成分是西拉普利。25.權(quán)利要求24的方法，其中組合物包含占組合物總重量的約0.1%-約25.0%的西4立普利。26.權(quán)利要求23的方法，其中粘合劑占組合物總重量的至少4%。27.權(quán)利要求23的方法，其中粘合劑選自纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)及其衍生物、聚乙酸乙烯酯(PVA)、聚乙烯醇及其混合物。28.權(quán)利要求27的方法，其中粘合劑是共聚維酮。29.權(quán)利要求28的方法，其中共聚維酮是PlasdoneS-630。30.權(quán)利要求23的方法，其中加工溶劑選自能夠溶解粘合劑以達(dá)到至少10%W/W的濃度的溶劑。31.權(quán)利要求23的方法，其中加工溶劑選自水、乙醇、異丙醇及其組合。32.權(quán)利要求31的方法，其中加工溶劑是濃乙醇溶液并且其中濕壽丈性活性藥物成分在藥物組合物中的濃度不超過(guò)約1.7%。33.權(quán)利要求32的方法，其中濕敏性活性藥物成分在藥物組合物中的濃度不超過(guò)約0.6%。34.權(quán)利要求31的方法，其中加工溶劑是水并且其中濕敏性活性藥物成分在藥物組合物中的濃度高于約1.7%。35.權(quán)利要求34的方法，其中濕敏性活性藥物成分在藥物組合物中的濃度不低于約2.7%。36.權(quán)利要求23的方法，還包括以下步驟d)將顆粒與一種或多種賦形劑混合，形成最終共混物；和e)將最終共混物壓成片劑。37.權(quán)利要求36的方法，還包括以下步驟f)將片劑用美觀用片劑包衣進(jìn)行包衣。38.權(quán)利要求37的方法，其中美觀用片劑包衣具有濕氣屏障性質(zhì)。39.權(quán)利要求38的方法，其中美觀用包衣包含OpadryII85F系列的用于包衣懸浮液的粉末混合物。40.權(quán)利要求39的方法，還包括以下步驟提供OpadryII85F系列的用于包衣懸浮液的粉末混合物，其在含約10%-約25%的美觀用片劑包衣粉末混合物的溶液或懸浮液中。41.權(quán)利要求40的方法，其中提供0口&&丫@1185F系列的用于包衣懸浮液的粉末混合物，其在含約12%-約13%的美觀用片劑包衣粉末混合物的溶液或懸浮液中。42.權(quán)利要求37的方法，其中美觀用片劑包衣占藥物組合物的約2%-約6%。43.權(quán)利要求37的方法，其中美觀用片劑包衣占藥物組合物的約2.5%-約4.5%。44.治療患有疾病的患者的方法，包括對(duì)有需要的患者給用治療有效量的包含濕敏性活性藥物成分和至少一種可藥用賦形劑的藥物組合物，其中活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑濕法造粒。45.權(quán)利要求44的方法，其中濕敏性活性藥物成分是西拉普利。46.權(quán)利要求45的方法，其中至少一種可藥用賦形劑是粘合劑。47.一又利要求46的方法，其中疾病是高血壓。全文摘要本發(fā)明提供了包含濕敏性藥物特別是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑例如西拉普利作為活性成分以及至少一種藥物賦形劑的穩(wěn)定藥物組合物，其中活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑的溶液濕法造粒，并提供了制備這種穩(wěn)定藥物組合物的方法。文檔編號(hào)A61K38/55GK101460191SQ200680054824公開日2009年6月17日申請(qǐng)日期2006年6月2日優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日發(fā)明者M(jìn)·福克斯申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司