專(zhuān)利名稱(chēng)：藥物分配器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物分配器裝置，該分配器裝置結(jié)合有用于例如從泡 罩包裝形式的藥物載體中分配千粉藥物的歧管。歧管幫助藥物粉末的 有效釋放，以便患者例如從打開(kāi)的水皰眼小袋中吸入到分配器的接 口，并因此被患者吸入。
背景技術(shù)：
吸入裝置在藥物的給藥，例如在支氣管擴(kuò)張治療上的用途是眾所 周知的。此類(lèi)裝置一般包含藥物載體位于其中的殼體或外殼。已知的 吸入裝置包括其中藥物載^^為泡罩包裝的那些裝置，該泡罩包裝含有 許多限制干粉形式藥物的水皰眼小袋。此類(lèi)裝置通常含有通過(guò)打開(kāi)一 i或多個(gè)水皰眼小袋獲取藥物劑量的機(jī)構(gòu)。該機(jī)構(gòu)例如要么包含刺入 工具要么包含剝離工具，以從泡罩包裝的底片上剝?nèi)ドw片。粉末狀的 藥物于是從打開(kāi)的水皰眼'j、袋中釋放，以便患者吸入遞送藥物。
上迷類(lèi)型的吸入裝置包含通常稱(chēng)為歧管的元件，用于將氣流導(dǎo)向
一個(gè)或多個(gè)打開(kāi)的水皰眼小袋，使其中所含的粉末釋出；隨后將所釋 放的'粉末導(dǎo)向接口供患者吸入?？烧J(rèn)識(shí)到，歧管的特性對(duì)確保粉末的 有效釋放和隨后將所釋放的粉^導(dǎo)向接口均是重要的。
'，請(qǐng)人現(xiàn)在意識(shí)到拔管的形式可以影響所釋放的藥物粉末的粒
度特性，這些特性已知在藥學(xué)上是重要的。特別是，申請(qǐng)人意識(shí)到細(xì) 顆粒組分可受歧管形式的影響。如本領(lǐng)域所知的那樣，"細(xì)顆粒組分，，
或FP組分一般指在特定的"可吸入"大小的霧化藥物劑量?jī)?nèi)的顆粒百 分比。最好是，歧管的形式起例如增加所釋放粉末的FP組分的作用， 該所釋放的粉末使得患者能夠在接口吸入。
一方面，申請(qǐng)人相信歧管的性能(例如所分配的藥物粉末的FP組 分)可以通過(guò)盡可能地將吸入使用時(shí)進(jìn)入分配器裝置的所有氣流導(dǎo)向 歧管來(lái)改善，該歧管與打開(kāi)的水皰眼小袋連通，以便其中所含的藥物 粉末釋放。特別是，申請(qǐng)人相信分配器裝置的外殼按照提供空氣進(jìn)口 的方式排列是有益的，吸入使用時(shí)，通過(guò)該進(jìn)口進(jìn)入分配器裝置的所 有氣流通過(guò)其排氣筒組件導(dǎo)進(jìn)歧管。采用該空氣進(jìn)口僅將氣流導(dǎo)進(jìn)歧 管的排氣筒，對(duì)進(jìn)入歧管的氣流提供了良好的控制，并且由于被導(dǎo)向 打開(kāi)的水皰眼小袋，從而又允許良好的一致性和歧管性能的微調(diào)。
發(fā)明概述
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了適用于從至少一個(gè)泡罩包裝的打 開(kāi)的水皰眼小袋中遞送藥物粉末的藥物分配器裝置，該分配器裝置包 含
(a) 外殼；
(b) 提供給所述外殼的空氣進(jìn)口 ；
.(c)被所述外殼包圍的分配機(jī)構(gòu)，該分配機(jī)構(gòu)用于從至少一個(gè)因此 可接受的泡罩包裝的打開(kāi)的水皰眼小袋中分配藥物粉末；及
Cd)與所述分配機(jī)構(gòu)相聯(lián)系的并與所述空氣進(jìn)口連通的歧管，該歧 管包含
(i) 管體，
(ii) 所述管體限定的排氣筒，該排氣筒具有排氣筒進(jìn)口和排氣筒出 口 ，用于將氣流從所述排氣筒進(jìn)口導(dǎo)向所述排氣筒出口 ；
(iii) 該管體進(jìn)一步限定的室，該室具有室進(jìn)口和室出口，
(iv)其中排氣筒出口和所述室進(jìn)口相互并列排列，使得當(dāng)所述泡 罩包裝的所述打開(kāi)的水皰眼小袋與其相鄰^:置時(shí)，所述氣流可以通過(guò) 該打開(kāi)的水皰眼小袋從排氣筒出口導(dǎo)向室進(jìn)口，以攜帶所述藥物粉末 并使其能夠在氣流中從室進(jìn)口運(yùn)送到所述室的出口，
其中在患者吸入使用分配器裝置期間，氣流僅通過(guò)提供給外殼的 空氣進(jìn)口吸進(jìn)歧管的排氣筒。
提供了適用于從至少一個(gè)泡罩包裝的打開(kāi)的水皰眼小袋中遞送 藥物粉末的藥物分配器裝置。
該藥物分配器裝置包含外殼，該外殼可以具有任何合適的形狀或 形式。 一種優(yōu)選的形式是由兩半個(gè)貝殼狀的配套組件形成的貝殼狀外 殼形式，這兩半個(gè)貝殼狀組件可以絞接在一起或者一半與另一半可完 全分離。外殼由任何合適的材料形成，但是最典型的包含相對(duì)堅(jiān)固但 也易于通過(guò)大量制備方法制備的塑料聚合物材料。
外殼提供有空氣進(jìn)口 。這通常采取在外殼的壁上提供的合適形狀 和大小的一個(gè)或多個(gè)孔的形式。將空氣進(jìn)口適當(dāng)?shù)胤胖?，使得位于?其正常使用期間通常不會(huì)被使用者的手指和/或拇指蓋住或阻斷的位 置?？諝膺M(jìn)口至少部分地通過(guò)保護(hù)性格柵，或其他起防止阻斷和/或?qū)?不期望的泥土及其中的其他微粒狀污染物的進(jìn)入減少到最少作用的 特征適當(dāng)?shù)馗采w。
提供了用外殼包圍著的分配機(jī)構(gòu)，該分配機(jī)構(gòu)用于從至少一個(gè)由 此可接受的泡罩包裝的打開(kāi)的水皰眼小袋中分配藥物粉末。合適的分 配機(jī)構(gòu)的細(xì)節(jié)描述稍后提供。
.提供了與分配機(jī)構(gòu)相聯(lián)系的并與空氣進(jìn)口連通(即流體/氣流連通) 的歧管。
歧管包含管體，該管體的大小和形狀通常被藥物分配器裝置接 受，其中它通常包含元件部分。歧管本身可以作為單個(gè)的、整體的元 件或作為配件或相鄰元件的零件構(gòu)成，并且通常以;漠塑零件形成。
在各方面中，歧管與藥物分配器裝置的其他元件形成整體或者與
其分離。在一方面，歧管作為可分離的搭扣安裝的元件提供給藥物分 配器裝置，并且該歧管和/或藥物分配器裝置提供有確保該安裝方式的 搭扣安裝特征(例如位于分配器裝置的裝置體上)。
將歧管適當(dāng)?shù)呐帕谐稍谝欢ㄎ恢糜伤幬锓峙淦餮b置接收，該位置 為用于患者吸入形式的藥物遞送的接口與開(kāi)放位置之間的中間位置， 在所述開(kāi)放位置泡罩包裝的打開(kāi)的水皰眼小袋提供給歧管(即在該處 其藥物內(nèi)容物可以被獲取及被攜帶)。合適的是歧管提供有搭扣安裝特 征，使其能夠搭扣安裝于接口 ，從而形成搭扣安裝的歧管和接口配件。
歧管的管體限定了具有排氣筒進(jìn)口和排氣筒出口的排氣筒。在使 用中，空氣通過(guò)排氣筒進(jìn)口被吸入(例如由于患者的吸入)，從而在其 中產(chǎn)生氣流。排氣筒起將氣流從排氣筒進(jìn)口導(dǎo)向排氣筒出口的作用。
歧管的管體也限定了具有室進(jìn)口和室出口的室。其中攜帶的空氣 和藥物粉末(參見(jiàn)下述)可通過(guò)室進(jìn)口 ^皮吸入到室出口 。接口 一般位于 與室出口相鄰的位置。在一個(gè)特定的方面中，限定室出口和接口的管 體的部分包含共同的元件。
排氣筒出口和室進(jìn)口相互并排(即相鄰或靠近)排列，以便當(dāng)所述
泡罩包裝的所述打開(kāi)的水皰眼小袋與其相鄰^:置時(shí)，氣流可以通過(guò)打 開(kāi)的水皰眼小袋從排氣筒出口導(dǎo)向室進(jìn)口，以攜帶其藥物粉末內(nèi)容 物。如此攜帶的藥物顆粒因此能夠在氣流中從室進(jìn)口運(yùn)送到室出口 。
歧管可以限定超過(guò)一個(gè)排氣筒出口和室進(jìn)口 ，并且通常將在其中 歧管設(shè)計(jì)成與藥物分配器裝置一起用于從超過(guò)一個(gè)打開(kāi)的水皰眼小 袋中每次分配藥物時(shí)這樣做。通常，將提供并排排列的一個(gè)排氣筒出 口和一個(gè)室進(jìn)口從每個(gè)打開(kāi)的水皰眼小袋中分配粉末。
在一方面，本文中的歧管適用于用在藥物分配器裝置中，以從許 多泡罩包裝中每一個(gè)的打開(kāi)的水皰眼小袋中遞送藥物粉末，該歧管包 含多對(duì)排氣筒出口和排氣筒進(jìn)口，各所述對(duì)與所述多個(gè)泡罩包裝之一 的打開(kāi)的水皰眼小袋相聯(lián)系。因此，例如在本文優(yōu)選的安排用于從一 對(duì)打開(kāi)的水皰眼小袋分配粉末的藥物分配器裝置中，該對(duì)中的每一個(gè)
與單個(gè)伸長(zhǎng)帶形式的泡罩包裝相聯(lián)系，歧管將提供有一對(duì)排氣筒出口 和相聯(lián)系的室進(jìn)口，它們各自相互并排排列。
本文中提供氣流僅通過(guò)提供給外殼的空氣進(jìn)口吸進(jìn)歧管的排氣 筒的藥物分配器。也就是說(shuō)，所有流進(jìn)歧管的空氣通過(guò)空氣進(jìn)口和歧 管的排氣筒這樣做。
因此，在如此使用期間患者通過(guò)接口吸入，這在歧管內(nèi)產(chǎn)生負(fù)壓， 使得空氣通過(guò)空氣進(jìn)口從分配器裝置的外部被吸入并且進(jìn)入歧管的 排氣筒。然后至少該氣流的一部分通過(guò)打開(kāi)的水皰眼小袋從排氣筒出 口導(dǎo)向室進(jìn)口，以攜帶其中的藥物粉末內(nèi)容物。
優(yōu)選，空氣進(jìn)口提供空氣流入藥物分配器裝置的唯一(即獨(dú)一無(wú) 二的)進(jìn)入點(diǎn)，并且特別是在患者吸入使用分配器裝置期間流入至打開(kāi) 的水皰眼小袋。因此，合適的是不向外殼提供其他空氣進(jìn)口或其他空 氣進(jìn)入點(diǎn)，并且外殼本身通過(guò)任何其他工具向其中的外部空氣進(jìn)口提 供相對(duì)的氣密性屏障。
在一方面，所有通過(guò)空氣進(jìn)口被吸入并且進(jìn)入歧管排氣筒的氣流 然后通過(guò)排氣筒出口導(dǎo)向打開(kāi)的水皰眼小袋。
然而在另 一個(gè)優(yōu)選的方面中，歧管的幾何排列使得僅通過(guò)從空氣 進(jìn)口到其排氣筒進(jìn)入歧管的氣流的一部分，通過(guò)排氣筒出口導(dǎo)向打開(kāi) 的水皰眼小袋。優(yōu)選，在排氣筒和室之間提供一個(gè)或多個(gè)排氣孔，以 使流出的氣流可以被導(dǎo)進(jìn)該室，從而破壞性地沖擊運(yùn)送所攜帶藥物粉 末的氣流。
通過(guò)從空氣進(jìn)口到其排氣筒進(jìn)入歧管的總氣流的3-50%，優(yōu)選 5-25% (例如約20%)，適宜通過(guò)排氣筒出口導(dǎo)向打開(kāi)的水皰眼小袋， 并且因此通過(guò)室進(jìn)口進(jìn)入該室。也就是說(shuō)，總氣流的97-50%，優(yōu)選 95-75% (例如約80%)通過(guò)一個(gè)或多個(gè)排氣孔導(dǎo)進(jìn)該室。
本文中的歧管適合用于藥物分配器裝置，其中患者吸氣通過(guò)該歧 管產(chǎn)生氣流和流出氣流。本文中的歧管和藥物分配器裝置^皮設(shè)計(jì)成適 用于具有相對(duì)差的呼吸能力的患者(例如哮喘患者)使用。典型的哮喘
患者通過(guò)藥物分配器裝置可達(dá)到約30-100升/分鐘的流速。
通常歧管對(duì)進(jìn)入排氣筒的60升/分鐘的典型氣流提供1-5 kPa (例 如2-3 kPa)的氣流阻力，在該流速下約10%的氣流被引導(dǎo)通過(guò)打開(kāi)的 小袋。進(jìn)入排氣筒的氣流也可以變化，通常在30-100升/分鐘之間變 化。
可認(rèn)識(shí)到，在使用中，患者可獲得的壓降和流速取決于歧管和/ 或藥物分配器裝置的氣流阻力水平和患者的呼吸能力(呼吸作用)。如 從隨后的描述中將認(rèn)識(shí)到的那樣，此外提供的一個(gè)或多個(gè)排氣孔尤其 可以用于控制歧管總的氣流阻力。
特定歧管和/或藥物分配器裝置的氣流比阻可以通過(guò)將壓降(以 kPa為單位)的平方根除以流速(以升/分鐘為單位)得到。 一般優(yōu)選低的 歧管和/或藥物分配器裝置的氣流比阻，因?yàn)樗够颊吣軌蛏詈粑瑥?而將藥物顆粒運(yùn)送(如從該分配器裝置遞送)到肺部。
提供給藥物分配器裝置外殼的空氣進(jìn)口的橫截面面積適宜大于 (例如至少一倍半，優(yōu)選兩倍)歧管任一部分的橫截面面積，進(jìn)入的空 氣將在歧管中經(jīng)歷這一點(diǎn)(下游)。因此，空氣進(jìn)口的橫截面面積適當(dāng) 地大于排氣筒的橫截面面積、排氣筒出口和一個(gè)或多個(gè)排氣孔的總4黃 截面面積和室的橫截面面積中的任一個(gè)。它的原理是空氣進(jìn)口不能 因此例如用于妨害或影響通過(guò)分配器裝置的氣流的性質(zhì)，因此所有氣 流(和空氣壓力等)的控制是由于歧管的幾何和布置(包括任何歧管部 分橫截面面積的選擇)導(dǎo)致。
可認(rèn)識(shí)到，通過(guò)水皰眼小袋的形狀和在導(dǎo)進(jìn)小袋的氣流中期望的 藥物粉末顆粒攜帶功能，在一定程度上將確定排氣筒出口和室進(jìn)口的 準(zhǔn)確方向。在一方面，打開(kāi)的水皰眼小袋具有通常伸長(zhǎng)的橢圓形側(cè)面， 并排排列的排氣筒出口和室進(jìn)口在使用中位于該伸長(zhǎng)的橢圓形打開(kāi) 的小袋側(cè)面的相對(duì)終端上方。
也可認(rèn)識(shí)到，通過(guò)水皰眼小袋的形狀和在通過(guò)該小袋的氣流中期 望的藥物顆粒攜帶功能，在一定程度上將確定排氣筒出口和室進(jìn)口的
形狀和尺寸。在氣流阻力增加的負(fù)擔(dān)下，減小排氣筒出口和室進(jìn)口的
-鏡截面面積可以改善FP組分性能和小袋排空性能潛在性的降低。在 一方面，排氣筒出口和室進(jìn)口限定了基本上圓形的側(cè)面，并且直徑為 l-7mm，特別是2-5mm。也設(shè)想排氣筒出口和室進(jìn)口的其他側(cè)面形狀， 包括橢圓形、長(zhǎng)方形、帶圓邊的長(zhǎng)方形和月牙形。
本文中的歧管的排氣筒適宜安排成在打開(kāi)的水皰眼小袋處產(chǎn)生 氣流鴻流。也就是說(shuō)，將排氣筒安排成使得在使用中，在打開(kāi)的水皰 眼小袋處存在湍流的氣流。該湍流的氣流有助于打開(kāi)的水皰眼小袋中 藥物粉末內(nèi)容物的攜帶，因此有助于其藥物粉末內(nèi)容物小袋的排空。
在一方面，湍流由于剪切應(yīng)力的產(chǎn)生而引起，這有助于氣流攜帶 藥物粉末。剪切應(yīng)力一般定義為表示垂直于氣流方向的速度梯度。因 此，高剪切應(yīng)力("高剪切，，)的區(qū)域是其中相對(duì)于相對(duì)短的距離有相對(duì) 大的速度梯度的區(qū)域。
當(dāng)藥物粉末包含非粘合性粉末成分時(shí)(例如非粘性或僅松散聯(lián)系 的成分例如非聚結(jié)的成分)，該湍流的存在可能特別有益。眾所周知的 卡爾指數(shù)可用于定量本文中的歧管和藥物分配器裝置遞送的特定粉 末的粘結(jié)性。測(cè)定卡爾指數(shù)的方法在下列參考文獻(xiàn)中有描述Carr,RL (1965) Chem Eng 72(1)笫162頁(yè)；Carr, R L (1965) Chem Eng 72(2)第69 頁(yè)；及Pharmaceutics: The Science of Dosage Form (1988) Ed. Aulton, M E, Churchill Livingstone, New York。
在本文的一個(gè)方面中，通過(guò)向排氣筒提供多于一個(gè)的排氣筒出口 在打開(kāi)的水皰眼小袋處產(chǎn)生湍流，這些出口的每一個(gè)在打開(kāi)的水皰眼 小袋處引導(dǎo)氣流。在一個(gè)特定的方面中，將多于一個(gè)的排氣筒出口》文 置成使得在使用中，多于一個(gè)的氣流噴射器(jets)彼此相對(duì)產(chǎn)生湍流(例 如高剪切)相互作用。適當(dāng)?shù)貙⒍嘤谝粋€(gè)的排氣筒出口(并且因此多于
一個(gè)的氣流噴射器)以一定的角度(e)彼此相對(duì)放置，其中e通常在
150°陽(yáng)30°，優(yōu)選120。-60°。
在本文的另 一個(gè)方面中，通過(guò)將排氣筒和/或排氣筒出口成型產(chǎn)生
非線性氣流，在打開(kāi)的水皰眼小袋處產(chǎn)生湍流。在一個(gè)特定的方面中， 將排氣筒和/或排氣筒出口成型產(chǎn)生內(nèi)在湍動(dòng)的螺旋狀(例如旋渦狀)氣 流。
在本文的再一個(gè)方面中，將障礙物放置在排氣筒中和/或放置在排 氣筒出口處以破壞性地產(chǎn)生非線性氣流。在一個(gè)特定的方面中，將橫 檔或分隔器(例如刃狀物形式)放置在排氣筒中和/或放置在排氣筒出口 處，將氣流阻擋并產(chǎn)生高剪切應(yīng)力的湍流區(qū)域。
適宜將本文的歧管排氣筒排列成在打開(kāi)的水皰眼小袋處產(chǎn)生氣 流的加速或減速區(qū)域。也就是說(shuō)，將排氣筒排列成使得在使用中，在 打開(kāi)的水皰眼小袋處存在加速氣流或減速氣流。該加速氣流或減速氣 流(不管是否是湍流)有助于打開(kāi)的水皰眼小袋中藥物粉末內(nèi)容物的攜 帶，并且因此有助于其藥物粉末內(nèi)容物小袋的排空。
排氣筒出口和室進(jìn)口可各自包含一個(gè)或多個(gè)簡(jiǎn)單的開(kāi)口(即小 孔)，或者在各方面中，另外可提供某些特征，包括在其一個(gè)或兩個(gè)開(kāi) 口處提供"橫檔"(例如十字形形狀的)。
適宜將歧管的排氣筒和室安排成相互并排或者一個(gè)在另一個(gè)上
面，從而有助于以下要求(i)排氣筒出口和室進(jìn)口彼此并排排列，及 (ii)在排氣筒和室之間提供一個(gè)或多個(gè)瀉放孔，如現(xiàn)在更詳細(xì)描述的那樣。
本文中提供了歧管，該歧管將攜帶的藥物粉末通過(guò)室由氣流從室 進(jìn)口傳送到室出口 。在排氣筒和室之間優(yōu)選提供一個(gè)或多個(gè)排氣孔(或 通路/通道)，以便流出的氣流可以被導(dǎo)進(jìn)該室，以破壞性地沖擊攜載 攜帶的藥物粉末的氣流。如此設(shè)置的 一個(gè)或多個(gè)排氣孔的存在改善了 歧管的整體性能(例如FP組分性能)。
特別是，對(duì)流出的氣流而言促進(jìn)攜帶的藥物粉末在室中的破碎 (例如解聚集或解聚結(jié))是有利的。特別是，將所攜帶的藥物粉末暴露 于由于從排氣筒到室的流出氣流的導(dǎo)入引起的差動(dòng)力區(qū)域，有助于促 進(jìn)所期望的粉末在室中的破碎。當(dāng)藥物粉末包含粘合性粉末成分時(shí)(例
如包含傾向于相互締合的顆粒的成分或者顆粒在其中聚結(jié)的成分)，該 破碎的促進(jìn)可能特別有益。
當(dāng)提供一個(gè)或多個(gè)排氣孔時(shí)，可認(rèn)識(shí)到，在使用中將進(jìn)入歧管的 排氣筒的總氣流"分"成導(dǎo)向打開(kāi)的水皰眼小袋以攜帶藥物粉末的部 分，和作為流出空氣被引導(dǎo)通過(guò)一個(gè)或多個(gè)排氣孔的部分?？梢晕⒄{(diào) 歧管來(lái)確定組成這些"分開(kāi)"的部分中的每一部分的總氣流百分比，從 而允許對(duì)歧管的性能進(jìn)行微調(diào)。
雖然已經(jīng)描述了包含室的排氣孔或接口元件的先有技術(shù)歧管(包
括較早的專(zhuān)利出版物WO98/30262、 W098/11929、 WO 02/102,444、 US國(guó)A-2,587,215、 US國(guó)A國(guó)5,383,850、 EP-A-1,106,196、 WO 94/08552、 WO 94/11044、 US-A5，590,645和US-A-5,113,855所描述的那些)，但 是所有這些先有技術(shù)歧管均被設(shè)計(jì)成在使用中，通過(guò)直接與外部環(huán)境 (即從外面)連通的空氣進(jìn)口吸進(jìn)流出的空氣。相反，本文中的在排氣 筒和室之間提供有一個(gè)或多個(gè)排氣孔的歧管要求所有氣流通過(guò)排氣 筒進(jìn)入歧管，然后它開(kāi)始將總氣流"分"成"打開(kāi)的水皰眼引導(dǎo)的，，空氣 部分(通過(guò)排氣筒出口和室進(jìn)口)和"流出"空氣部分(通過(guò)室的一個(gè)或多 個(gè)排氣孔)。對(duì)流出空氣的量及其百分比(相對(duì)于進(jìn)入排氣筒的總氣流) '的良好控制因此是可能的。
' 適宜向排氣筒和室共同(并起之間的分隔器作用)的壁提供一個(gè)或 多個(gè)排氣孔。排氣筒和室適宜分享共同的壁，并且向所述共同的壁提 供一個(gè)或多個(gè)排氣孔中的至少一個(gè)，更優(yōu)選全部。
所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔的總橫截面面積(即所有加到一起的排氣 孔的4黃截面面積)通常為1-35 mm2，優(yōu)選10-30 mm2,最優(yōu)選15-25 mm2。所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔可以限定任何合適的側(cè)面，包括橢圓形、 圓形、D-形和伸長(zhǎng)的槽。
在一個(gè)方面，所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔是圓形或橢圓形的，并且各 排氣孔的直徑為1-7 mm,優(yōu)選2-5mm。在另一個(gè)方面，所述一個(gè)或 多個(gè)排氣孔是D-形的，并且各自的最大直徑為1-10 mm，優(yōu)選3-7 mm。
在另一個(gè)方面，所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔包含或由伸長(zhǎng)的槽組成，并且
每個(gè)的長(zhǎng)度為1-20 mm,優(yōu)選3-10 mm,及寬度為0.5-3 mm,優(yōu)選0.7-2 mm。
在一個(gè)特定的方面中，在排氣筒和室之間提供以平行方式排列的 兩個(gè)伸長(zhǎng)的槽形排氣孔。優(yōu)選，平行的伸長(zhǎng)槽形排氣孔排列成與室中 的氣流平行。
在一個(gè)方面，在與排氣筒出口和/或室進(jìn)口相鄰處(即鄰近)提供一 個(gè)或多個(gè)排氣孔。
在另 一個(gè)方面， 一個(gè)或多個(gè)排氣孔與排氣筒出口和/或室進(jìn)口間隔 開(kāi)。 一個(gè)或多個(gè)排氣孔與室進(jìn)口的間距的數(shù)量典型的是從室進(jìn)口到室 出口測(cè)量的室長(zhǎng)度的至少10%,優(yōu)選至少20%，更優(yōu)選至少30%。
在一個(gè)方面， 一個(gè)或多個(gè)排氣孔朝向室的壁，從而產(chǎn)生了接近該 壁的高剪切區(qū)域，并引起顆粒與所述壁的碰撞。優(yōu)選，將室的整體幾 何安排成可將氣流導(dǎo)進(jìn)這些高剪切區(qū)域和/或引起與該壁的碰撞。在歧 管壁引導(dǎo)流出的空氣的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是防止藥物顆粒在其上的沉積。
當(dāng)提供多于一個(gè)的排氣孔時(shí)，這些排氣孔適當(dāng)?shù)乇舜讼嘞?，以?所產(chǎn)生的流出噴射流相互作用產(chǎn)生高剪切區(qū)域。優(yōu)選，將室的整體幾 何安排成可將氣流導(dǎo)進(jìn)這些高剪切區(qū)域。
在使用中，所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔適宜引導(dǎo)一股或多股空氣噴射 流沖擊到室的至少一個(gè)內(nèi)表面上，在該處產(chǎn)生至少一個(gè)高剪切區(qū)域， 在進(jìn)入排氣筒的空氣的氣流速度為60升/分鐘時(shí)大于3Pa。
在使用中，適宜將小袋中的藥物粉末導(dǎo)進(jìn)所迷室中的至少一個(gè)高 剪切區(qū)域，使其中的任何聚結(jié)顆粒成分破碎。
在使用中，所述至少一個(gè)高剪切區(qū)域適宜起減少粉末在所述至少 一個(gè)室的內(nèi)表面上沉積的作用。
可認(rèn)識(shí)到，提供這樣的一個(gè)或多個(gè)排氣孔也導(dǎo)致氣流阻力的減 少，因?yàn)闅饬鞯囊徊糠?最初吸進(jìn)排氣筒的)未被吸入穿過(guò)打開(kāi)的水皰 眼小袋。排氣孔的提供因此可以潛在地影響打開(kāi)的水皰眼小袋排空其
藥物內(nèi)容物的有效性。因此，必須在通過(guò)提供一個(gè)或多個(gè)排氣孔產(chǎn)生 加速氣流的區(qū)域(對(duì)粉末在室中破碎有好處)和減少氣流阻力(及潛在 地影響小袋的排空)之間達(dá)成妥協(xié)。作為一般的規(guī)則，歧管的氣流阻力 不應(yīng)被減少到其中小袋的排空被折衷到進(jìn)入排氣筒的空氣的最小流
速為30升/分鐘的水平以下。
本文中的歧管^f皮典型的安排成使進(jìn)入排氣筒的氣流的3-50%，優(yōu) 選5-25% (例如約20%)通過(guò)排氣筒出口被導(dǎo)向打開(kāi)的水皰眼小袋。剩 余的氣流因此未導(dǎo)向打開(kāi)的水皰眼小袋，反而穿過(guò)一個(gè)或多個(gè)排氣孔 到達(dá)室。 一般來(lái)說(shuō)，與用于強(qiáng)粘合性粉末相比，對(duì)弱粘合性粉末而言， 期望通過(guò)小袋導(dǎo)入更少的氣流。
在本文的各方面中，在使用中，調(diào)節(jié)歧管的任何進(jìn)口、出口和/ 或一個(gè)或多個(gè)排氣孔的大小和/或位置，以達(dá)到所期望的通過(guò)小袋的氣 流水平和/或氣流阻力和/或歧管內(nèi)的剪切?？烧J(rèn)識(shí)到，該調(diào)節(jié)可以考 慮待通過(guò)歧管遞送的藥物粉末的粘結(jié)性或其反面。
另外，如果自行安排室的幾何和形狀以產(chǎn)生高差動(dòng)力(例如高剪 切)的區(qū)域，可以進(jìn)一步促進(jìn)粉末在室中的破碎。如果室的直徑和/或 形狀沿其長(zhǎng)度(即沿它限定的氣流路徑)適當(dāng)?shù)刈兓僧a(chǎn)生合適的高 剪切區(qū)域，使得氣流和通過(guò)其流動(dòng)的攜帶粉末傾向于與室的壁相遇。 這樣的與壁相遇區(qū)域總是高剪切的區(qū)域(即高速度或緊接低速度氣流 的氣流)，因?yàn)樵诒诒旧砩蠚饬魉俣葘?shí)際上為零。
在另 一個(gè)方面，如果室被安排成使加速或減速氣流的區(qū)域在其中 產(chǎn)生，可以再進(jìn)一步在室中促進(jìn)粉末的破碎。也就是說(shuō)，如果氣道和 #皮攜帶的粉末在通過(guò)室流動(dòng)時(shí)經(jīng)歷了加速或減速氣流的區(qū)域，可促進(jìn) 粉末的破碎。優(yōu)選，將室的整體幾何安排成使得運(yùn)載被攜帶顆粒的氣 流導(dǎo)入這些加速氣流區(qū)域。
可認(rèn)識(shí)到，在使用中，加速或減速氣流在本文的歧管中的存在與 否可取決于患者的吸入特性或歧管的幾何學(xué)。因此，涉及從緩慢吸入 到迅速吸入變化的患者的吸入特性將導(dǎo)致"患者產(chǎn)生的”加速氣流區(qū)
域。在另一方面，(對(duì)任何患者的吸入特性而言)導(dǎo)致鄰近于快速運(yùn)動(dòng) 的氣流區(qū)域產(chǎn)生緩慢運(yùn)動(dòng)的氣流區(qū)域的歧管幾何學(xué)，產(chǎn)生所期望的加
速氣流區(qū)域?；蛘?，可以提供給歧管像擋板(flaps)或閥那樣的特征，
它們響應(yīng)特定的氣流壓力而打開(kāi)，從而產(chǎn)生從零流量(即擋板或閥關(guān)閉)
到允許的流量(即擋板或閥打開(kāi))的"加速"。
在使用中，歧管適宜安排成改變使用者的吸入特性的作用，使在 水皰眼小袋中霧化時(shí)粉末經(jīng)歷的加速增加。
在使用中，歧管適宜安排成改變使用者的吸入特性的作用，使通 過(guò)室從水皰眼小袋運(yùn)行到患者時(shí)粉末經(jīng)歷的加速增加。
如果室的橫截面面積(例如直徑)在流動(dòng)方向上減少，對(duì)于特定患 者的吸入特性，可以適當(dāng)?shù)禺a(chǎn)生導(dǎo)致加速氣流的區(qū)域的傾向增加。可 認(rèn)識(shí)到，更小的橫截面面積將意味著對(duì)特定的流速而言空氣具有更高 的速度。特定吸入特性的加速將因此成比例的增大。
如果室的橫截面面積(例如直徑);f皮安排成在直徑上變化，例如沿 其長(zhǎng)度(即沿它限定的氣流路徑)變窄，合適的加速或減速氣流區(qū)域也 可以在歧管處產(chǎn)生，使得氣流和流經(jīng)那里的被攜帶的粉末與更窄的橫 截面相遇，或者沿其長(zhǎng)度(即沿它限定的氣流路徑)變寬，使得氣流和 流經(jīng)那里的凈皮攜帶的粉末與更寬的橫截面相遇。
可認(rèn)識(shí)到，任何這樣的室橫截面面積的減少也將導(dǎo)致氣流阻力的 增加，因此可能潛在地影響打開(kāi)的水皰眼小袋排空其藥物內(nèi)容物的有 效性。因此，必須在通過(guò)減少室橫截面面積產(chǎn)生加速氣流的區(qū)域(對(duì)粉 末破碎有好處)和增加氣流阻力(及潛在地影響小袋的排空)之間達(dá)成 妥協(xié)。
在一個(gè)方面，圓形側(cè)面室的直徑從室進(jìn)口終端處的約14-16 mm 變窄到室出口終端處的約5-8 mm。
在另一個(gè)方面，穿過(guò)其整個(gè)長(zhǎng)度室的直徑為約5-7 mm (與約14-16 mm的常規(guī)直徑相反)。
在再一個(gè)方面，如果室被安排成使機(jī)械障礙物在其中產(chǎn)生，可以
再進(jìn)一步在室中促進(jìn)粉末的破碎。也就是說(shuō)，如果氣流/被攜帶的粉末 在通過(guò)室流動(dòng)時(shí)經(jīng)歷了機(jī)械障礙物，可促進(jìn)粉末的破^淬。
可向室提供的合適的機(jī)械障礙物包含或由擋板(baffles)、螺旋槳、 槳、葉片和文丘里管形式組成?；蛘?，室本身可以成型具有提供機(jī)械 障礙物的特征(例如具有規(guī)定的表面壓痕或突出物)。
如果歧管被安排成延遲排空水皰眼小袋中的藥物粉末內(nèi)容物，本 文中的歧管性能可進(jìn)一步提高。
在一個(gè)方面，該延遲通過(guò)減少流動(dòng)穿過(guò)打開(kāi)的水皰眼小袋的空氣 的量實(shí)現(xiàn)。然而該減少不必太明顯，因?yàn)橥ㄟ^(guò)小袋的不足的氣流可防 止打開(kāi)的水皰眼小袋中的藥物內(nèi)容物的完全排空。該通過(guò)打開(kāi)的水皰 眼小袋的氣流的減少通過(guò)提供具有一個(gè)或多個(gè)排氣孔的歧管實(shí)現(xiàn)，該 排氣孔置于使氣流"偏離"打開(kāi)的小袋的位置。
當(dāng)歧管安排成延遲排空水皰眼小袋中的藥物粉末內(nèi)容物，直到能 夠使粉末破碎的差動(dòng)力(例如高剪切/加速空氣)區(qū)域在室中產(chǎn)生，本文 中的歧管性能可以提高。如果小袋排空太早，待破碎的粉末將在高差 動(dòng)力區(qū)域完全建立之前已經(jīng)通過(guò)它們，所以延遲小袋的排空將通過(guò)確 保更多的粉末經(jīng)歷高剪切區(qū)域而改善歧管的性能。
適宜將本文中的歧管安排成延遲排空水皰眼小袋中的藥物粉末 內(nèi)容物，直到吸入的患者達(dá)到通過(guò)歧管室(即不只是通過(guò)水皰眼小袋) 的預(yù)定流速。雖然可以微調(diào)預(yù)定流速的值， 一般而言期望其值在5-45 升/分鐘之間，優(yōu)選20-30升/分鐘。
期望本文中的歧管總體起提高由此遞送的藥物劑量均勻性的作用。
, 期望本文中^歧管多體起增加使得患者在室出口/接口能夠吸入 的藥物粉末噴射劑音(Et))的作用。ED —般通過(guò)收集從分配器裝置噴 射的藥物粉末的總量測(cè)定，例如采用劑量取樣儀如劑量均勻性取樣儀 (DUSA)。 ED也可以以包含在特定水皰眼內(nèi)的測(cè)定劑量(MD)的百分比 (0/oED)表示，藥物粉末從所述特定水皰眼內(nèi)釋^L。因此，在該情形中，
0/oED以(ED/MD)xlOO。/。計(jì)算。期望％ ED為至少95%重量，優(yōu)選超 過(guò)98%重量。
期望本文中的歧管也起增加使得患者在室出口 /接口能夠吸入的 藥物粉末FP組分的作用。
術(shù)語(yǔ)"噴射劑量的細(xì)顆粒組分"或FP組分(ED)指與總噴射劑量相 比，在為"可吸入"大小的霧化藥物的特定噴射劑量?jī)?nèi)的顆粒百分比。 l-6pm的粒度范圍一般認(rèn)為是"可吸入"的大小。FP組分(ED)可以因此 以噴射劑量(ED)的百分比計(jì)算。因此，在該情形中，F(xiàn)P組分(ED)以 (FPF/ED) x 100%計(jì)算。期望FP組分(ED)是在室出口/接口可獲得的顆 粒噴射劑量的至少25%重量，優(yōu)選超過(guò)30%重量。
FP組分也可以定義為包含在特定水皰眼內(nèi)的測(cè)定劑量(MD)的百 分比，藥物粉末從所述特定水皰眼中釋放。因此，在該情形中，F(xiàn)P組 分(MD)以(FPF/MD) x 100%計(jì)算。期望FP組分(MD)為至少25%重量， 優(yōu)選超過(guò)30%重量。
本文中的歧管通常提供(作為其組件部分)給安排接受泡罩包裝的
藥物分配器裝置，該泡罩包裝具;f一個(gè)或多個(gè)含有干粉形式藥物的水 皰眼小袋。
在一個(gè)方面，泡罩包裝包含多個(gè)容納干粉形式藥物產(chǎn)品的水皰 眼。水皰眼通常以易于從中釋放藥物的規(guī)則方式排列。水皰眼可具有 任fr合適的形狀，包括具有正方形、圓形、橢圓形或長(zhǎng)方形側(cè)面的那 些形狀。
包括水皰眼小袋的形狀和橫截面面積的特定形式影響氣流的性 質(zhì)，并且特別是當(dāng)患者通過(guò)本文的歧管吸入時(shí)在打開(kāi)的小袋處經(jīng)歷了 氣流阻力和壓降。
作為實(shí)例水皰眼小袋中藥物粉末的典型劑量為17^1。如果小袋 采取3求的形式，為了適應(yīng)該劑量，它的半徑將為1.7 mm, ^黃截面面積 將為8.0 mm2。
以60 1/min通過(guò)8 mn^面積的流動(dòng)等于平均速度為125 m/s。由
于該流動(dòng)的壓降將約等于
△P = Kpv2/2
(其中p-空氣的密度-lJkg/m3, V=平均速度H2Sm/s及K^幾 何學(xué)因素)。
因?yàn)閺拇蟮?黃截面到8.0 mm2、 K- 0.5 (大約)的突然收縮，所以 壓降將為5.1 kP。因?yàn)閺?.0mn^到大的橫截面面積K-l (大約)的突 然膨脹，所以壓降將為10.2kPa。因此，具有8.0mn^進(jìn)口和8.0mm2 出口的小袋幾何學(xué)在60升/分鐘時(shí)阻力將為15.3 kPa。
小袋的比阻(resistivity)-V(15.3)/60 = 0.065 (kPaf5分鐘/升，所以 對(duì)壓降為2 kPa而言，流量將=火2)/0.065 =22 1/min,這約為總流量的 1/3。
在適用于與GlaxoSmithKline PIc銷(xiāo)售的并在下文中更詳細(xì)描述 的熟知Diskus (商標(biāo))裝置一起使用的水皰眼小袋的情形中，藥物粉末 在4 mn^區(qū)域的小袋橫截面上更加展開(kāi)(不是成球狀)，所以60升/分 鐘的平均速度將為250m/s。
對(duì)筒單的進(jìn)口-出口系統(tǒng)(如上)而言，60升/分鐘的壓降將為61.2 kPa,比阻將為0.130 (kPa)"分鐘/升，而壓降2 kPa的流量將為11升/ 分鐘(18%的流量)。對(duì)適用于與熟知的Diskus (商標(biāo))裝置一起使用的水 皰眼小袋而言，比阻將為約0,15(kPafs分鐘/升，而壓降2kPa的流量 將為9.4升/分鐘(16%的60升/分鐘的流量)。
在一個(gè)方面，多劑量泡罩包裝包含在圓盤(pán)形泡罩包裝上以通常圓 形方式排列的多于一個(gè)的水皰眼。適用于從這樣的圓盤(pán)形泡罩包裝中 分配藥物粉末的藥物分配器裝置的實(shí)例是GlaxoSmithKline PIc銷(xiāo)售的 熟知的Diskhaler(商標(biāo))裝置。
在另一個(gè)方面，泡罩包裝在形式上是伸長(zhǎng)的，例如包含條或帶。 優(yōu)選，泡罩包裝限定在相互可剝離固定的兩個(gè)成員之間。申請(qǐng)人名稱(chēng) 為Glaxo Group Ltd的美國(guó)專(zhuān)利No. 5,860,419、 5,873,360和5,590,645
描述了該一般類(lèi)型的藥物包裝。在該方面中，裝置通常提供有包含剝 離工具的開(kāi)啟站，該剝離工具用于將成員剝離開(kāi)來(lái)獲取各藥物劑量。 在可剝離的成員是限定多個(gè)沿其長(zhǎng)度間隔的藥物容器的伸長(zhǎng)片
時(shí)，藥物分配器裝置適當(dāng)?shù)倪m合使用，該裝置提供有標(biāo)引(indexing) 工具用于依次標(biāo)引各容器。更優(yōu)選，藥物分配器裝置適應(yīng)于在這些片 之一是具有多個(gè)本文中的小袋的底片，而其他片是蓋片時(shí)使用，各小 袋和蓋片的相鄰部分限定相應(yīng)的容器之一，藥物分配器裝置包含驅(qū)動(dòng) 工具用于將蓋片和底片在開(kāi)啟站處拉開(kāi)。該類(lèi)型的藥物分配器裝置的 實(shí)例是GlaxoSm池Kline PIc銷(xiāo)售的熟知的Diskus (商標(biāo))裝置。 在一個(gè)方面，水皰眼形式的藥物包裝包含
(a) 底片，水皰眼在其中形成以限定本文的小袋，該小袋含有可吸 入干4分藥物制劑；
(b) 蓋片，該蓋片可與除了在水皰眼的區(qū)域之外的底片密封及可與 底片機(jī)械剝離，使所述可吸入千粉藥物制劑能夠釋放，
其中所述底片和/或所述蓋片具有層壓結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包含(a)第一 鋁箔層；及(b)厚度為10-60微米的第二聚合物材料層。
除了它們通常根本不相互密封的前向終端部分外，底片和蓋片通 常在其整個(gè)寬度上相互密封。因此，分開(kāi)的底片和蓋片前向終端部分 存在于條的終端。
聚合物材料適宜在25。C具有小于0.6 g/(100英寸2) (24小時(shí))(mil) 的透水蒸汽率。透水蒸汽率適當(dāng)?shù)赝ㄟ^(guò)ASTM測(cè)試法No. ASTM E96-635 (E)測(cè)定。
聚合物材料適宜包含選自以下的材料聚丙烯(例如定向或流延 形式的；標(biāo)準(zhǔn)的或金屬茂)；聚乙烯(例如高、低或中等密度形式的)； 聚氯乙烯(PVC);聚偏二氯乙烯(PVDC);聚氯三氟乙烯(PCTFE);環(huán) 烯烴共聚物(COC);及環(huán)烯烴聚合物(COP)。
蓋片適宜包含至少下列連續(xù)的層(a)紙；粘合至(b)塑料膜；粘合 至Cc)鋁箔。
鋁箔通常涂覆層(例如熱封漆；膜或擠出涂層)，以與底片材料粘合。
蓋片各層的厚度可根據(jù)所期望的性質(zhì)選擇，但是通常大約為 5-200微米，特別是10-50微米。
在一個(gè)方面，塑料層適當(dāng)?shù)剡x自聚酯(非定向的、單軸或雙軸定 向的)、聚酰胺、聚丙烯或PVC。在另一個(gè)方面，塑料膜是定向塑料 膜，適當(dāng)?shù)剡x自定向聚酰胺(OPA);定向聚酯(OPET);和定向聚丙烯 (OPP)。塑料層的厚度通常為5-40pm,特別是10-30pm。
鋁層的厚度通常為10-6(^m，特別是15-5(Him例如20-3(Him。 在各方面中，紙層包含紙/擠出層，最好層壓至鋁上。 在一個(gè)特定的方面中，'蓋片包含至少下列連續(xù)的層(a)紙；粘合 至(b)聚酯；粘合至(c)鋁箔；它用熱封漆涂覆以與底片粘合。各層的厚 度可根椐所期望的性質(zhì)選擇，但是通常大約為5-200微米，特別是 10-50微米。
在各方面中，粘合可以粘合劑粘合(例如溶劑基粘合劑，其中溶 劑為有機(jī)的，或水基粘合劑)；無(wú)溶劑粘合劑粘合；擠出層壓粘合；或 熱壓延提供。 .
底片適宜包含至少下列'i4續(xù)的層(a)定向聚酰胺(OPA);用粘合 劑粘合至(b)鋁箔；用粘合劑粘合至(c)，即包含聚合物材料的厚度為 10-60 ^L米的第三層。聚合物材料優(yōu)選在25。C具有小于0.6 g/(100英寸 "(24小時(shí))(m'il)的透水蒸汽率。第三層將與蓋片粘合，該蓋片一般用 熱封漆處理。
底片的各非聚合物層的厚度可根據(jù)所期望的性質(zhì)選擇，但是通常 大約為5-200微米，特別是20-60微米。按照本發(fā)明，選擇聚合物層 的厚度以叛少濕氣的侵入，并且該厚度為10-60微米，特別是25-45 微米，優(yōu)選30-40微米。
聚合物材料適宜選自聚丙烯(定向的或流延形式的；標(biāo)準(zhǔn)的或 金屬茂)；聚氯乙烯(PVC);聚乙烯(高、低或中等密度形式的)；聚偏
二氯乙烯(PVDC);聚氯三氟乙烯(PCTFE);環(huán)烯烴共聚物(COC);及 環(huán)烯烴聚合物(COP)。任選其他材料層也存在。
可采用各種已知的技術(shù)將蓋片和底片結(jié)合，從而將水皰眼密封。 此類(lèi)方法包括粘合劑粘合、射頻焊接、超聲焊接和熱條密封。
本文中的底片特別適用于由"冷形成"方法形成，這些方法在比常 規(guī)方法(例如在接近室溫下)更低的溫度下進(jìn)行。在用于包含在水皰眼 內(nèi)的藥物或藥物制劑是熱敏感的時(shí)(例如加熱分解或變性)，此類(lèi)"冷形 成"方法特別有用。
泡罩包裝可適當(dāng)?shù)赜伤幬锓峙淦鹘邮埽撍幬锓峙淦靼疚闹?的歧管，也包^^接受包裝的外殼。在一個(gè)方面，藥物分配器具有單一 的形式，外殼與其形成整體。在另一個(gè)方面，將藥物分配器裝配成接 受再裝滿的盒子，而外殼形成該再裝滿的盒子的一部分。
外殼的內(nèi)部適宜制成一定的形狀，或者提供有具體的引導(dǎo)特征， 以引導(dǎo)水皰眼形式的藥物包裝恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)入外殼。特別是，該引導(dǎo)應(yīng)確 保泡罩包裝被適當(dāng)?shù)囟ㄎ?，以與外殼的內(nèi)部機(jī)構(gòu)(例如標(biāo)引和開(kāi)啟機(jī)構(gòu)) 相互作用。
藥物分配器裝置適宜具有內(nèi)部機(jī)構(gòu)，該內(nèi)部機(jī)構(gòu)用于分配泡罩包 裝中水皰眼攜載的不同干粉藥物劑量，以向患者給藥(例如通過(guò)吸入)。 該才幾構(gòu)適宜包含，
a) 用于接受泡罩包裝的接受站；
b) 釋;^文站，其用于在泡罩包裝由所述4矣受站接受后，將不同藥物 劑量從.該泡罩包裝的水皰眼中釋放；及
c) 用于逐個(gè)標(biāo)引泡罩包裝中不同藥物劑量的標(biāo)引站， 其中將本文中的歧管放'置成與可通過(guò)所述釋放站釋放的藥物劑
量連通。.
該機(jī)構(gòu)包含接受工具(例如接受站)，以接受泡罩包裝。 該機(jī)構(gòu)還包含釋放工具，以在泡罩包裝通過(guò)接受站接受后，將不 同藥物劑量從該泡罩包裝的水皰眼中釋放。釋》文工具通常包含機(jī)械地
將水皰眼條剝離開(kāi)的工具。
將本文中的歧管放置成與可通過(guò)所述釋放工具釋放的不同藥物
粉末劑量連通。如此釋放供患者吸入的藥物的遞送，優(yōu)選經(jīng)過(guò)與歧管 連通或與其形成整體部分的單一出口 。該出口可具有任何合適的形
式。在一個(gè)方面，它具有接口的形式供插入患者的嘴；在另一個(gè)方面， 它具有噴嘴的形式，供插入患者的鼻腔。
該機(jī)構(gòu)也包含標(biāo)引工具，供逐個(gè)標(biāo)引水皰眼形式藥物包裝中的含 有不同的藥物劑量的水皰眼。所述標(biāo)引通常以順序的方式發(fā)生，例如 按順序沿水皰眼形式藥物包裝的長(zhǎng)度安排的訪問(wèn)劑量部分。任選藥物 分配器也包括計(jì)數(shù)工具，以'計(jì)數(shù)水皰眼形式藥物包裝中的不同藥物劑 量由所述標(biāo)引工具標(biāo)引的每一次。
在一個(gè)方面，將計(jì)數(shù)工具安排成計(jì)數(shù)藥物載體中的不同藥物劑量 由所述標(biāo)引工具標(biāo)引的每一次。標(biāo)引工具和計(jì)數(shù)工具適宜直接地或間 接地(例如通過(guò)聯(lián)結(jié))彼此嚙合，以確保每次標(biāo)引的計(jì)數(shù)。
計(jì)數(shù)工具適宜提供有(或與其連通)顯示器，以向患者顯示剩下待 服用的不同劑量的數(shù)目或已服用劑量的數(shù)目。
在一個(gè)優(yōu)選的方面中，藥物分配器采取與本文的水皰眼形式藥物 包苯一起使用的分配器形式，該水皰眼形式藥物包裝具有多個(gè)含有可 吸入藥物劑量的不同小袋，其中所述小袋沿兩個(gè)彼此固定可剝離的片 之間限定的長(zhǎng)度間隔，所述分配器具有分配包含在所述藥物包裝內(nèi)的 藥物劑量的內(nèi)部才幾構(gòu)，所述機(jī)構(gòu)包含，
a) 接受藥物包裝的小袋的開(kāi)啟站；
b) 剝離器，該剝離器放置成與已在所述開(kāi)啟站中被接受的小袋的 底片和蓋片嚙合(engage)，以將該底片和蓋片剝離開(kāi)，打開(kāi)該小袋， 所述剝離工具包括將已在所述開(kāi)啟站接受的小袋的蓋片和底片拉開(kāi)
的蓋驅(qū)動(dòng)器；及
c) 逐個(gè)標(biāo)引藥物包裝中'的不同小袋的標(biāo)引站， 其中將本文中的歧管放置成與打開(kāi)的小袋連通，藥物劑量可通過(guò)
它/人該打開(kāi)的小袋遞送。
標(biāo)引工具適宜包含其中具有凹口的可轉(zhuǎn)動(dòng)分度輪，所述分度輪可 與所述藥物分配器一起使用的藥物包裝相嚙合，使得所述凹口各自接 受與所述藥物分配器一起^f吏用的水皰眼條的底片中相應(yīng)的小袋。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包含(例如負(fù)栽)至少一個(gè)本文 的含干粉藥物的泡罩包裝的藥物分配器。
以上已按照其與適用于從泡罩包裝的打開(kāi)的小袋中分配藥物的 藥物分配器裝置的使用，描述了本文中的歧管?？烧J(rèn)識(shí)到，歧管也可 用于與適用于從打開(kāi)的腔中分配藥物的任何藥物分配器裝置一起使 用，其中該腔可以例如通過(guò)膠嚢形式包裝的打開(kāi)的膠嚢提供。
因此，也提供了適用于從至少一個(gè)包裝的開(kāi)放腔中遞送藥物粉末 的藥物分配器裝置，該分配器裝置包含(a) 外殼；(b) 提供給所述外殼的空氣進(jìn)口 ；(c) 被所述外殼包圍的分配機(jī)構(gòu)，該分配機(jī)構(gòu)用于從至少一個(gè)因此 可接受的包裝的開(kāi)放腔中分配藥物粉末；及(d) 與所述分配機(jī)構(gòu)相聯(lián)系并與所述空氣進(jìn)口連通的歧管，所述歧 管包含(i) 管體，(ii) 所述管體限定的具有排氣筒進(jìn)口和排氣筒出口的排氣筒，以 將氣流從所述排氣筒進(jìn)口導(dǎo)向所述排氣筒出口 ；(iii) 該管體進(jìn)一 步限定的具有室進(jìn)口和室出口的室，(iv) 其中該排氣筒出口,和所述室進(jìn)口彼此并排排列，以便當(dāng)所述 包裝的所述開(kāi)放腔與其相鄰放置時(shí)，所迷氣流可以通過(guò)該開(kāi)放腔從該 排氣筒出口導(dǎo)向該室進(jìn)口，以攜帶所述藥物粉末，并能夠?qū)⑵湓跉饬?中從該室進(jìn)口運(yùn)送到所述室出口 ，其中在患者吸入使用該分配器裝置期間，氣流僅通過(guò)提供給外殼 的空氣進(jìn)口吸進(jìn)歧管的排氣筒。
本文中的藥物分配器裝置適宜包裝在包含包裝材料的包裝中(即 外包裝，例如以外包裏的形式)，該包裝材料被設(shè)計(jì)成減少環(huán)境濕氣侵 入因此包裝的分配器(及其藥物包裝)。
包裝適當(dāng)?shù)赜脻駳獠荒芡高^(guò)或基本上不能透過(guò)的任何材料形成。 包裝材料優(yōu)選揮發(fā)物可滲透性的，這些揮發(fā)物可以從形成吸入器和/ 或水皰眼形式藥物包裝的主體的塑料中，通過(guò)擴(kuò)散或其他方式逃逸， 從而防止了壓力的積累。
在權(quán)利要求和下列示范性實(shí)施方案結(jié)合附圖的詳細(xì)描述中，公開(kāi) 了本發(fā)明的其他方面和特征。
附圖簡(jiǎn)述
圖l顯示適用于與按照本發(fā)明的藥物分配器裝置一起使用的伸長(zhǎng)
條形式的泡罩包裝形式藥物栽體的透^f見(jiàn)圖2顯示包含

圖1的藥物載體的藥物分配器裝置的截面?zhèn)纫晥D， 該分配器裝置適用于與本發(fā)明相適應(yīng)；
圖3a顯示第二種藥物分配器裝置底部單元高度圖解的截面?zhèn)荣?lài)L 圖，其包含一對(duì)圖1中的藥物栽體并適用于按照本發(fā)明使用；
圖3b顯示圖3a底部單元的細(xì)節(jié)的高度圖解透視圖4a-4c以透視圖顯示使第三種藥物分配器裝置準(zhǔn)備用于患者分 配使用的順序步驟，該裝置含有一對(duì)圖1中的藥物栽體；
圖5a-5c以側(cè)視圖顯示使第三種藥物分配器裝置準(zhǔn)備使用的相應(yīng) 順序步驟，其中顯示該分配器裝置無(wú)其外部外殼的一部分；
圖6以分解透視圖顯示第三種藥物分配器裝置的齒輪機(jī)構(gòu)；
圖7a-7c以側(cè)視圖顯示當(dāng)準(zhǔn)備用于相應(yīng)于圖4a-4c和5a-5c的那些 步驟的連續(xù)步驟時(shí)，齒輪機(jī)構(gòu)的細(xì)節(jié)；
圖8以透視側(cè)視圖顯示第三種藥物分配器裝置的棘輪"防返回 (anti return)"機(jī)構(gòu)的細(xì)節(jié)；
圖9以透視側(cè)視圖顯示第三種藥物分配器裝置的分配機(jī)構(gòu)和藥物
載體；
圖IO顯示第三種藥物分配器裝置、無(wú)其接口的部分分解圖； 圖11顯示向其提供有歧管的第三種藥物分配器裝置的貝殼狀外 殼一半的側(cè)視圖12顯示第三種藥物分配器裝置的剖面圖13顯示第三種藥物分配器裝置的^"口和第一個(gè)歧管裝配的剖
面圖14a顯示圖13中的第一個(gè)歧管的側(cè)視圖14b是沿圖15b中的線XIVb取的第一個(gè)歧管的橫截面?zhèn)纫晥D， 該圖顯示其"在使用中，，與第三種藥物分配器裝置的藥物載體的關(guān)系；
圖15a和15b是沿圖14a中的線XVa和XVb取的第一個(gè)歧管的 橫截面平面圖，這兩個(gè)圖分別顯示當(dāng)患者在第三種藥物分配器裝置的 接口吸氣時(shí)其中通過(guò)的主空氣和流出空氣的流動(dòng)；
圖15c是沿圖14b中的線XVc取的第一個(gè)歧管的圖解橫截面?zhèn)?視圖，該圖顯示當(dāng)患者在第三種藥物分配器裝置的接口吸氣時(shí)其中通 過(guò)的主空氣和流出空氣的流動(dòng)；
圖16a顯示適用于圖13中的接口和歧管裝配的備用歧管側(cè)視圖16b是沿圖17b中的,XVIb取的備用歧管的橫截面?zhèn)纫晥D， 該圖顯示其"在使用中，，與第三種藥物分配器裝置的藥物栽體的關(guān)系；
圖17a顯示笫三種藥物分配器裝置的接口和備用歧管的裝配剖面 圖；及
圖17b和17c是沿圖16b中的線XVIIb和XVIIc取的備用歧管橫 截面平面圖，這兩個(gè)圖分別顯示當(dāng)患者在第三種藥物分配器裝置的接 口吸氣時(shí)其中通過(guò)的主空氣和流出空氣的流動(dòng)。
附圖詳述
圖1顯示具有伸長(zhǎng)的水皰眼條形式的藥物載體100。該藥物栽體
類(lèi)型，包含限定多個(gè)小袋104的柔順條102，各小袋含有可吸入的藥 物粉末的劑量(或其部分)。條102足夠柔順到能纏繞成巻，如圖l所示。
條102包含底片110,其中水皰眼106通過(guò)冷形成或深度引長(zhǎng)形 成以限定小袋104，和蓋片112,除了在水皰眼106的區(qū)域中外，該 蓋片密封至底片110,以氣密性地覆蓋小袋104。底片和蓋片110、 112 的氣密性密封使底片和蓋片110、 112能夠剝離開(kāi)打開(kāi)小袋104，獲取 藥物粉末。除了它們優(yōu)選根本不相互密封的前端部分114、 116夕卜， 片110、 112在其整個(gè)寬度上相互密封。
蓋片U2和底片110各自由塑料/鋁層壓材料形成，并通過(guò)熱封相 互粘合。蓋片112包含至少下列連續(xù)的層(a)紙；用粘合劑粘合至(b) 聚酯；用粘合劑粘合至(c)鋁箔；該鋁箔用熱封漆涂覆以與底片粘合。 底片110包含至少下列連續(xù)的層(a)定向聚酰胺(OPA);用粘合劑粘 合至(b)鋁箔；用粘合劑粘合至(c)包含聚合物材料(例如聚氯乙烯)的第 三層。
或者，蓋片112可以按2006年9月26日遞交的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng) No. PCT/US06/37438的描述構(gòu)造，該國(guó)際申請(qǐng)及其美國(guó)國(guó)家階段申請(qǐng) 的副本的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
小袋104彼此相同，并且除了在條102的前端處的試驗(yàn)小袋108 夕卜，沿該條的長(zhǎng)度相等間隔。小袋104相對(duì)于條102的長(zhǎng)度伸長(zhǎng)和才黃 向延伸。因?yàn)樗軌蚴乖S多小袋104以特定的條長(zhǎng)度提供，因此這是 方便的。條102可以例如提供有三十、六十或一百個(gè)小袋104，但是 可理解的是條102可以具有任何合適數(shù)目的小袋104。 3 條102的更多的細(xì)節(jié)可以在美國(guó)專(zhuān)利No. 5,590,645中找到，該專(zhuān) 利的全部?jī)?nèi)容因此通過(guò)引用結(jié)合到本文中。 .
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，在本文中將隨后介紹其實(shí)例，許多此類(lèi) 條102用于單一的藥物分配器裝置，其中各條提供組合藥物產(chǎn)品的組 成藥物劑量部分。每個(gè)這樣的條102可以是相同大小的和/或含有相同
劑量的量(例如體積或質(zhì)量)，或者在備用實(shí)施方案中，不同大小和/或 含有不同劑量的量的條可用于組合中。
圖2顯示干粉吸入器形式的第一種手持式手動(dòng)藥物分配器裝置， 該吸入器可以適應(yīng)于包含按照本發(fā)明的歧管。吸入器220是 GlaxoSm池Kline PIc以商標(biāo)DISKUS⑧銷(xiāo)售的一般類(lèi)型，其細(xì)節(jié)在同 上的美國(guó)專(zhuān)利No. 5,590，645中公開(kāi)，特別是參考其圖13-16。吸入器 220含有圖1中的藥物栽體，本文稱(chēng)為202，其他條特征被賦予類(lèi)似 的數(shù)字。
更詳細(xì)的講，吸入器220被安排用于從伸長(zhǎng)的水皰眼條202的小 袋204中分配單位劑量的藥物粉末。該吸入器由外套管221組成，該 外套管將藥物條202包圍在管體222內(nèi)。患者通過(guò)抓住裝置220插進(jìn) 他的嘴中，壓杠桿224并通過(guò)接口 226吸入使用該吸入器。壓杠桿224 激活了吸入器的內(nèi)部機(jī)構(gòu)，使得在分度輪228處，巻曲的藥物水皰眼 條202的蓋片212和底片210,通過(guò)由于蓋片提升輪230的牽拉作用 剝離開(kāi)而分離?？烧J(rèn)識(shí)到， 一旦剝離開(kāi)，蓋片212圍繞提升輪230盤(pán) 繞。4支分離的底片210又圍繞底片提升輪232盤(pán)繞。打開(kāi)的水皰眼小 袋204，內(nèi)的粉末狀藥物的單位劑量在開(kāi)啟站238處釋^:，并且可由患 者通過(guò)歧管腔240和最后通過(guò)接口 226吸入。將提供給歧管腔240的 歧管的精確形式在圖2中是不可見(jiàn)的，但是將具有與本發(fā)明一致的形 式并如本文中稍后的圖所示。
圖3a和3b是按照本發(fā)明的笫二種手持式手動(dòng)藥物分配器裝置的 高度示意圖，該裝置是干粉吸入器形式并且是US-A-2005/0154491 (Anderson等)中所公開(kāi)的類(lèi)型，該專(zhuān)利的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本 文中。也就是說(shuō)，第二種藥物分配器裝置提供有兩個(gè)參照上述圖l描 述的減順?biāo)捬蹢l302a、 302h形式的藥物載體300a、 300b(類(lèi)似的參 考數(shù)字用于命名其特征)。柔順?biāo)捬蹢l302a、 302b是相同的，其中 的小袋是相同形狀和大小的，并且沿條的長(zhǎng)度相等間隔。
條中第一個(gè)302a在其每個(gè)小袋中含有相同的藥物粉末，在該條
的各小袋中活性成分的量也相同。另一個(gè)條302b在其每個(gè)小袋中類(lèi) 似地含有共同的藥物粉末，每個(gè)這樣的小袋又在其中含有相同量的活 性成分。各條中的藥物粉末可含有單一活性成分或活性成分的混合 物。然而， 一個(gè)條中的藥物粉末^^有至少一種活性成分不在另一個(gè)條 中。如在下文中將進(jìn)一步詳述的，當(dāng)操作第二種藥物分配器裝置時(shí)， 各水皰眼條302a、 302b中的小袋被剝離開(kāi)，使其中不同的藥物粉末暴 露。患者然后在接口吸氣，同時(shí)從條300a、 300b的打開(kāi)的小袋304a、 304b中吸入粉末?；颊咭虼私邮芰斯潭ㄓ?jì)量劑量的藥物粉末，其中各 打開(kāi)的小袋304a、 304b中的不同藥物粉末組成相應(yīng)的劑量部分。
圖3a顯示了第二種藥物分配器裝置的底部單元319。第一和第二 個(gè)含藥物水皰眼條302a、302b分別放置在底部單元319相應(yīng)的左和右 室323a、323b內(nèi)。各水皰眼條302a、302b分別嚙合多小袋分度輪328a、 328b,連續(xù)的小袋因此被導(dǎo)向共同設(shè)置的開(kāi)啟站333。分度輪328a、 328b的轉(zhuǎn)動(dòng)是聯(lián)結(jié)的。在開(kāi)啟站333處，在各自的味(beak) 336a、 336b 周?chē)?，各條302a、 302b的蓋箔312a、 312b和底箔310a、 310b部分可 剝離地分開(kāi)。所得空底箔310a、 310b分別在底部提升室332a、 332b 中盤(pán)繞。所用的蓋箔312a、 312b分別送近其味336a、 336b，并在蓋 提升室331a、 331b中盤(pán)繞在蓋提升軸330a、 330b上。
從第一個(gè)條302a和笫二個(gè)條302b的打開(kāi)的小袋304a、 304b中 釋放的粉末形式的藥物可通過(guò)歧管350獲得，該歧管僅在圖3b中圖 解顯示，但是它在該實(shí)施方案中采取圖14a或圖16a中所示的歧管 450、 550之一的形式，并參考圖4-17中的笫三種藥物分配器裝置詳 細(xì)描述。歧管350位于歧管接受站341 。
在使用中，所釋放的粉末從歧管350傳送到與其流體連通的接口 (未顯示)供患者吸入。歧管350限定了所釋;^的粉末通過(guò)它傳送以將 其在接口遞送之前混合嶺特定幾何學(xué)。圖3a的底部單元319使不同的 藥物類(lèi)型能夠在條302a、 302b的每一個(gè)中分開(kāi)貯藏，但是同時(shí)將其以 "混合的，，多活性成分組合吸乂產(chǎn)品釋放并遞送給患者。
圖3b更詳細(xì)地顯示藥物從打開(kāi)的小袋304a、 304b (圖3a)中的釋 放。患者通過(guò)接口(未顯示)吸氣產(chǎn)生負(fù)壓，該負(fù)壓通過(guò)歧管350傳送 到開(kāi)啟站333處條302a、 302b的打開(kāi)的小袋304a、 304b (圖3a)。這 通常導(dǎo)致文丘里效應(yīng)的產(chǎn)生，該效應(yīng)導(dǎo)致包含在各打開(kāi)的小袋302a、 302b內(nèi)的粉末通過(guò)歧管350被吸出，并因此到達(dá)接口供患者吸入。
圖4-15提供了按照本發(fā)明的第三種手持式手動(dòng)藥物分配器裝置 的各種視圖。第三種藥物分配器裝置是干粉吸入器的形式，正如熟練 的讀者可理解的那樣，在其功能和一般操作原則方面與上面的第二種 藥物分配器裝置類(lèi)似。
也就是說(shuō)，第三種藥物分配器裝置提供有兩個(gè)柔順?biāo)捬蹢l 402a、 402b形式的藥物栽體400a、 400b，正如參照上述圖1所描迷的 那樣，類(lèi)似的參考數(shù)字用于命名其特征。然而，在條402a、 402b中， 試驗(yàn)小袋形成小袋404a、 404b的相等間隔系列的一部分，而不是間 隔得更遠(yuǎn)。各條402a、 402b中的小袋404a、 404b的數(shù)目是相同的， 精確編號(hào)取決于治療預(yù)計(jì)多少天及給藥方案。作為實(shí)例，對(duì)一天一次、 30天的治療方案而言，條402a、 402b將各自具有31個(gè)小袋。額外的 小袋是試驗(yàn)小袋。
柔順?biāo)捬蹢l402a、 402b是相同的，各條中的小袋404a、 404b 是相同形狀和大小的，并且沿條的長(zhǎng)度相等間隔。第一個(gè)條402a在其 每個(gè)小袋中含有相同的藥物粉末，在該條的各小袋中活性成分的量也 相同。另一個(gè)條402b在其每個(gè)小袋中類(lèi)似地含有共同的藥物粉末， 每個(gè)這樣的小袋又在其中含有相同量的活性成分。各條中的藥物粉末 可含有年一活性成分或活性成分的混合物。然而， 一個(gè)條中的藥物粉
末含有至少一種活性成分不在另一個(gè)條中。正如在下文中將進(jìn)一步詳 述的那樣，當(dāng)該裝置已準(zhǔn)備使用并且患者在該裝置的接口 426吸氣時(shí)， 患者同時(shí)吸入了各條400a、 400b的單一打開(kāi)的小袋404a、 404b中的 粉末，接受了固定計(jì)量劑量的藥物粉末，其中各打開(kāi)的小袋中的不同 藥物粉末組成相應(yīng)的劑量部分。
圖4a-4c和圖5a-5c各自顯示為使用而準(zhǔn)備第三種藥物分配器裝 置的相應(yīng)連續(xù)步驟。如圖所示，該第三種藥物分配器裝置包含提供有 接口 426和覆蓋接口 426的接口蓋438的外殼420。也向外殼420提 供通過(guò)它觀察劑量計(jì)數(shù)器(未顯示)的劑量計(jì)數(shù)標(biāo)記425的窗424。正如 在下文中將更詳細(xì)描述的那樣，及如從圖6和9-15中可理解的那樣， 接口 426與位于開(kāi)啟站427的歧管450相互作用，在使用中，安排歧 管450引導(dǎo)開(kāi)啟站427處的各條400a、400b的單個(gè)打開(kāi)的小袋中的藥 物粉末供患者吸入。
如在圖5a中可見(jiàn)，接口蓋438具有提供有用于安裝的安裝孔436 的臂434，以與復(fù)雜齒輪機(jī)構(gòu)440的棘輪446相互作用。在使用中， 接口蓋438可圍繞棘輪446的旋轉(zhuǎn)軸限定的軸旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。
在圖4a和5a中，接口蓋438處于其中接口 426因此覆蓋的笫一 位置。
在圖4b和5b中，接口蓋438被轉(zhuǎn)到第二位置，在該位置接口 426 和空氣進(jìn)口格抓470部分未覆蓋，但是在該位置齒輪機(jī)構(gòu)440和相關(guān) 的分配機(jī)構(gòu)，如下更詳細(xì)描述的那樣，未驅(qū)動(dòng)因此無(wú)藥物劑量可以供 吸入。另外，無(wú)劑量計(jì)數(shù)器(未顯示)的驅(qū)動(dòng)發(fā)生，因此計(jì)數(shù)標(biāo)記425 保持相同。該特定實(shí)施方案中的計(jì)數(shù)標(biāo)記425指示各條402a、 402b 上剩下的未打開(kāi)的小袋404a、 404b的數(shù)目。
在圖4c和5c中，接口蓋438被進(jìn)一步轉(zhuǎn)到第三位置以完全未覆 蓋或打開(kāi)接口 426和空氣進(jìn)口格柵470。在該位置蓋438的一部分幾 乎延伸到外殼420的底部421。由于從第二位置到第三位置的進(jìn)一步 運(yùn)動(dòng)，齒輪機(jī)構(gòu)(下面參照?qǐng)D6和7a-7c更詳細(xì)地描述)和分配機(jī)構(gòu)(下 面參照?qǐng)D9更詳細(xì)地描述)在該分配器裝置中被驅(qū)動(dòng)，使得藥物劑量可 以被吸入。換句話說(shuō)，藥物分配器裝置現(xiàn)在啟動(dòng)以便使用。該運(yùn)動(dòng)也 導(dǎo)致藥物分配器裝置的劑量計(jì)數(shù)器(機(jī)構(gòu)不可見(jiàn))的驅(qū)動(dòng)，使得劑量計(jì) 數(shù)標(biāo)記425減少一個(gè)單位到新讀數(shù)"29"。.
使用后，將接口蓋438轉(zhuǎn)回到第一位置(即如圖4a和5a所示)。
這相應(yīng)于分配器裝置的存放("接口保護(hù)的")位置。
現(xiàn)在參見(jiàn)圖6，顯示了齒輪機(jī)構(gòu)440的各方面。更詳細(xì)的講，可 見(jiàn)外殼420提供有供齒輪機(jī)構(gòu)440的零件外部接受的內(nèi)部底盤(pán)428。 在底盤(pán)428內(nèi)，且通過(guò)參照?qǐng)D9更清楚地可見(jiàn)，為分配藥物提供了鏡 像("左，，和"右"手)分配機(jī)構(gòu)448a、 448b?？梢哉J(rèn)為齒輪機(jī)構(gòu)440形成 了分配機(jī)構(gòu)448a、 448b的一部分。
更詳細(xì)地參見(jiàn)圖9，第一個(gè)和第二個(gè)含藥物的水皰眼條400a、400b 分別放置在底盤(pán)428的左室403a和右室403b內(nèi)。各水皰眼條400a、 400b各自嚙合在,GlaxoSmithKline的DISKUS⑧吸入器所采用的類(lèi)型的 多小袋分度輪430a、 430b中，如US-A-2005/0126568 (Davies等)-參 見(jiàn)圖16,分度輪416-及US-A-2005/0154491 (Anderson等)的"孿生條，， 吸入裝置中所描述和顯示，連續(xù)的小袋因此被導(dǎo)向中心開(kāi)啟站427。 在開(kāi)啟站427處，各條400a、 4001)的蓋箔412a、 412b和底箔410a、 410b零件可剝離地在味409a、 409b周?chē)蛛x。所得的空底箔410a、 410b分別在底部提升室415a、415b中盤(pán)繞?？赊D(zhuǎn)動(dòng)的底部提升軸413a、 413b將各相應(yīng)的底箔410a、 410b的終端414a、 414b分別固定在其室 415a、 415b中。各相應(yīng)的底部提升軸413a、 413b的漸進(jìn)轉(zhuǎn)動(dòng)導(dǎo)致"廢 的"底箔410a、 410b圍繞其纏繞成緊密的線圈。各底部軸413a、 413b 的轉(zhuǎn)動(dòng)分別與相應(yīng)的分度輪430a、 430b的轉(zhuǎn)動(dòng)聯(lián)結(jié)。
所使用的蓋箔412a、 412b輸送進(jìn)其各自的喙409a、 409b并分別 圍繞相應(yīng)的蓋提升輪417a、 417b盤(pán)繞，這些輪也轉(zhuǎn)動(dòng)將蓋箔412a、 412b纏繞在其上。各蓋提升輪417a、 417b包含蓋箔412a、 412b的終 端416a、 416b分別與其附接，并且圍繞其纏繞的中心插座(hub)、該 插座可圍繞其轉(zhuǎn)動(dòng)并在其上安裝扭轉(zhuǎn)彈簧(不可見(jiàn))的中心軸(未顯示)。 這詳細(xì)地在WO-A-2006/018261 (Glaxo Group Limited)中有所描述，特 別是本文中的實(shí)施方案參照te 1-4描述，該國(guó)際申請(qǐng)以及由其衍生的 美國(guó)國(guó)家階段專(zhuān)利申請(qǐng)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。扭轉(zhuǎn)彈簧的功能是確 保大概恒定的驅(qū)動(dòng)張力在各整個(gè)條長(zhǎng)度的過(guò)程中通過(guò)其蓋提升輪417a、 417b提供給各條400a、 400b。特別是，各扭轉(zhuǎn)彈簧用于補(bǔ)償當(dāng) 所采用的蓋箔412a、 412b逐漸在其周?chē)p繞時(shí)，與各蓋提升輪417a、 417b的有效纏繞直徑的增加相關(guān)的驅(qū)動(dòng)張力的變化。因此，可以在整 個(gè)條長(zhǎng)度上維持各條400a、 400b的統(tǒng)一標(biāo)引。
在使用中，該分配器裝置如圖4a-4c和5a-5c所示通過(guò)蓋438從 第二位置(如圖4b和5b所示)移動(dòng)到第三位置(如圖4c和5c所示)啟動(dòng)， 可驅(qū)動(dòng)地轉(zhuǎn)動(dòng)分度輪430a、 430b和蓋提升輪417a、 417b,使各水皰 眼條400a、 400b前進(jìn)，從而導(dǎo)致其前面的未打開(kāi)的小袋被剝離開(kāi)。為 了獲取打開(kāi)的小袋中的內(nèi)容物，患者于是通過(guò)接口 426吸氣。正如將 參照?qǐng)D10-15更詳細(xì)地描述的那樣，這導(dǎo)致負(fù)壓通過(guò)歧管450傳送到 開(kāi)啟站427處的各條400a、 400b的打開(kāi)的小袋中。這又導(dǎo)致包含在各 打開(kāi)的小袋中的藥物粉末，以吸入的組合藥物劑量同時(shí)通過(guò)總的歧管 450吸出并進(jìn)入接口 426,并且因此吸入到患者。
再參見(jiàn)圖6，可見(jiàn)齒輪機(jī)構(gòu)440包含安裝在驅(qū)動(dòng)軸431上的棘輪 裝置442。該棘輪裝置442,像其他齒輪一樣，是具有相對(duì)的內(nèi)面441 和外面443(相對(duì)于該分配器裝置的外部)及它們之間的外圓周表面 445a的輪形。外面443凹進(jìn)以限定與外圓周表面445a相對(duì)的內(nèi)圓周 表面445b。正如將要見(jiàn)到的那樣，外和內(nèi)圓周表面445a、 445b提供
444a、444b，該相互作用將參照?qǐng)D7a-7c更詳細(xì)地描述。棘輪特征444a、 444b是相等角形間隔開(kāi)的棘輪齒；在該實(shí)施方案中，在各圓周表面 445a、 445b上有5個(gè)齒。外圓周表面445a上的齒444a ("外齒444a") 與內(nèi)圓周表面445b上的齒444b ("內(nèi)齒444b")相錯(cuò)位。換句話說(shuō)，內(nèi) 齒444b無(wú)一位于與外齒444a相同的齒輪442轉(zhuǎn)動(dòng)軸的半徑上。
如將從圖7a中見(jiàn)到的那樣，內(nèi)圓周表面445b包含連接各相鄰內(nèi) 齒444b對(duì)的表面片段449。各表面片^:449由從相對(duì)的片l殳449的終 端向內(nèi)延伸的第一和第二區(qū)段449a、 449b組成，第一區(qū)革殳449a從一 個(gè)內(nèi)齒444b向內(nèi)延伸到第二區(qū)段449b,而笫二區(qū)段449b /人下 一個(gè)相
鄰的內(nèi)齒444b向內(nèi)延伸到第一區(qū)段449a。第一區(qū)段449a的曲率半徑 大于第二區(qū)段449b,因此第二區(qū)段449b形成了相對(duì)于第一區(qū)段449a
的斜坡區(qū)段。
參見(jiàn)圖6,可認(rèn)識(shí)到，底部提升軸41&、々nb和蓋提升輪4173、 417b的軸(未顯示)分別與底部提升齒輪462a、 462b和蓋提升齒輪 461a、 461b連接。分度輪430a、 430b也提供有齒輪。棘輪裝置442 的內(nèi)面441提供有用于驅(qū)動(dòng)相互作用(嚙合)的驅(qū)動(dòng)齒輪齒447，該齒輪 齒與(i)笫一個(gè)分度輪430a的齒輪，及(ii)第一個(gè)空轉(zhuǎn)輪464相嚙合。 第一個(gè)分度輪430a的齒輪與第一個(gè)蓋提升輪的齒輪461a和第二個(gè)分 度輪430b的齒輪相嚙合，它又與第二個(gè)蓋提升齒輪461b相嚙合。第 一個(gè)空轉(zhuǎn)輪464與第一個(gè)底部提升軸齒輪462b和第二個(gè)空轉(zhuǎn)輪465 相嚙合，它又與笫二個(gè)底部提升軸齒輪462a相嚙合。該齒輪列車(chē)排列 提供了藥物載體400a、 400b的標(biāo)引，及在接口蓋438從其第二位置移 動(dòng)到其第三位置時(shí)底片和蓋片410a,b、 412a,b的纏繞。
WO-A-2005/079727 (Glaxo Group Limited)中提供了用于分配器 裝置的合適的計(jì)數(shù)器機(jī)構(gòu)的更詳細(xì)的描述，該專(zhuān)利與由其衍生的美國(guó) 國(guó)家階段專(zhuān)利申請(qǐng)No. 10/597,551通過(guò)引用結(jié)合到本文中。底部提升 軸413b可用于通過(guò)與其驅(qū)動(dòng)輪/提升齒輪的輪嚙合驅(qū)動(dòng)該計(jì)數(shù)器機(jī) 構(gòu)。
如圖6-8所示，棘輪446包含從其外圓周依靠許多相等角度間隔 開(kāi)的、沿圓周取向的回彈腿446b的中心插座446a。棘輪插座446a還 包含突起部(boss)446c，如圖5a所示，它插在接口蓋臂434的裝配孔 436中以建立接口蓋438與棘輪446之間的直接驅(qū)動(dòng)連接，從而在其 第一到第丄位置之間的接口蓋438的轉(zhuǎn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生棘輪裝置442中的 棘輪446的轉(zhuǎn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)，咖下^中不久將更詳細(xì)地描述的那樣。在該特 定的實(shí)施方案中，從棘輪插座446a垂下5個(gè)棘齒腿446b。換句話說(shuō)， 為了與棘輪裝置442的內(nèi)齒444b數(shù)目相匹配而選擇棘齒腿446b的數(shù) 目。
參照?qǐng)D7a-7c可以更好地理解棘輪裝置442與棘輪446的相互作 用，這些圖顯示了當(dāng)準(zhǔn)備用于相應(yīng)于圖4a-4c中的那些連續(xù)步驟中時(shí)， 第三種藥物分配器裝置的齒輪機(jī)構(gòu)440的零件的運(yùn)動(dòng)。
在圖7a的靜止位置(即接口蓋438關(guān)閉)，棘輪446在棘輪裝置 442中成角形放置，使得棘輪裝置442的內(nèi)齒444b與棘齒腿446b的 自由終端沿圓周間隔。在圖7b的第二位置(即接口蓋438部分打開(kāi))， 棘輪446在棘輪裝置442中圍繞轉(zhuǎn)動(dòng)，使棘齒腿446b在內(nèi)圓周表面 445b的相鄰表面片段449上滑動(dòng)，以嚙合內(nèi)齒444b。因此可認(rèn)識(shí)到， 在該第二位置上，棘輪裝置442已準(zhǔn)備好運(yùn)動(dòng)但是還未運(yùn)動(dòng)，因此整 個(gè)齒輪機(jī)構(gòu)440和分配機(jī)構(gòu)448a、 448b還未前進(jìn)。在圖7c的第三位 置(即接口蓋438完全打開(kāi))，棘輪446和棘輪裝置442通過(guò)棘齒腿446b 和內(nèi)齒444b的相互嚙合一起轉(zhuǎn)動(dòng)(如圖所示以72°),使整個(gè)齒輪機(jī)構(gòu) 440和分配4凡構(gòu)448a、448b前進(jìn)，以致標(biāo)引和4吏各藥物栽體400a、400b 前進(jìn)，以打開(kāi)各獨(dú)立小袋，并且因此使得包含在各打開(kāi)的小袋中的藥 物粉末在開(kāi)啟站427處的歧管450得到，以便同時(shí)由患者通過(guò)打開(kāi)的 接口 426吸入。
參見(jiàn)圖8，分配器裝置還包含覆蓋齒輪機(jī)構(gòu)440的內(nèi)部維持板 481。維持板481提供有位于棘輪裝置442和棘輪446之上的弓形架 483。架483的一個(gè)終端裝配成其中提供凹口 485的回彈指484。棘輪 446包括前突446d,當(dāng)棘輪(及因此接口蓋438)處于圖7a中的第一、 靜止位置時(shí)，該前突嚙合在凹口中，如圖8所示。棘輪前突446d和 維持板凹口 485的相互嚙合起阻止圖4a、 5a、 7a和8的1妄口關(guān)閉的" 或靜止位置中的接口蓋438的制動(dòng)器作用。
維持板481還包括一種固定的、能反彈的棘爪腿(pawlleg)487， 其用于與棘輪裝置442的外齒444a相互作用，形成棘輪裝置442的"防 畫(huà)返回，，特征。當(dāng)接口蓋438被打開(kāi)時(shí)，一經(jīng)棘齒腿446b嚙合內(nèi)齒444b, 即引M輪446和隨后的棘輪裝置442旋轉(zhuǎn)，當(dāng)棘爪腿487騎上外齒 444a時(shí)，棘爪腿487并不妨礙棘4侖裝置442的旋傳運(yùn)動(dòng)，原因是棘爪
腿487的取向和彈性。但是，當(dāng)接口蓋438返回到其關(guān)閉的位置時(shí)， 其又順次將棘輪446旋轉(zhuǎn)回其靜止位置，通過(guò)棘爪腿487與其中一外 齒444a的嚙合，保持棘輪裝置442防止回轉(zhuǎn)。因此，不將在接口蓋 438閉合中的棘輪446的可逆旋轉(zhuǎn)傳遞給齒輪機(jī)構(gòu)440。所以，在接 口蓋438完全開(kāi)啟和關(guān)閉的各種情況下，^_輪裝置442僅在一個(gè)旋轉(zhuǎn) 方向上增加。
當(dāng)接口蓋438恢復(fù)到其第一個(gè)覆蓋位置(圖4a)以將棘輪裝置442 中的凈束輪446旋轉(zhuǎn)回到其靜止位置(圖7a)時(shí)，回彈腿446b在內(nèi)圓周表 面445b上滑回到不同內(nèi)齒444b后的空間內(nèi)，以備下一次開(kāi)啟接口蓋 438。
在圖7a中，可見(jiàn)顯示分度輪430a其中一個(gè)齒輪齒的側(cè)面的放大 -魄圖。該齒輪機(jī)構(gòu)中的所有齒輪的齒輪齒都為這種側(cè)面。
總之，通過(guò)患者手動(dòng)，將接口蓋438從其關(guān)閉接口 426(如圖4a) 的第一個(gè)位置移動(dòng)到其完全打開(kāi)^妄口 426 (如圖4c)的第三個(gè)位置，導(dǎo) 致棘輪446驅(qū)動(dòng)齒輪和分配機(jī)構(gòu)440、 448a、 448b，使得標(biāo)引所述分 配器裝置中的各水皰眼條402a、 402b,以引起各條402a、 402b的單 個(gè)水皰眼小袋404a、 404b打開(kāi)，并呈現(xiàn)在開(kāi)啟站427的岐管450上， 以備患者同時(shí)吸入各新打開(kāi)纟的小袋404a、 404b內(nèi)的粉末內(nèi)容物，并因 此接受固定劑量的不同活性藥物的組合?；颊呶敫餍麓蜷_(kāi)的小袋內(nèi) 的粉末內(nèi)容物后，患者手動(dòng)將接口蓋438轉(zhuǎn)回到其第一個(gè)位置以備下 次使用。下一次使用時(shí)，將打開(kāi)各條402a、 402b上的下一個(gè)關(guān)閉的小 袋404a、 404b,并標(biāo)引到岐管450處以使患者能吸入下一個(gè)固定劑量 的所述藥物組合。然后根據(jù)所述藥物組合的處方方案(例如每日 一次、 每日兩次等)，繼續(xù)進(jìn)行該打開(kāi)和關(guān)閉循環(huán)，直至所有小袋404a、 404b 都排空，如計(jì)數(shù)器標(biāo)記'425所顯示的。如上所述，接口蓋438從其第 . 一個(gè)位置移動(dòng)到中間的第二個(gè)位置(例如圖4b)并不使水皰眼小袋 404a、 404b的標(biāo)引/打開(kāi)。
現(xiàn)結(jié)合圖10-15對(duì)笫三種藥物分配器裝置的岐管450進(jìn)行更詳細(xì)
地描述。
,.圖IO顯示不存在接口 426的第三種藥物分配器裝置。更詳細(xì)地 講，外殼420包括將第一個(gè)420a和第二個(gè)420b貝殼狀蓋零件相匹配， 其組合發(fā)揮將其分配器裝置機(jī)構(gòu)罩起來(lái)的作用。岐管450被第一個(gè)貝 殼狀蓋零件420a接收,使得將進(jìn)口 453限定到排氣筒452處的蓋^皮接 收到限定空氣進(jìn)口格柵470 "第一個(gè)貝殼狀蓋零件420a的內(nèi)壁472 中。
如上所述以及如圖4a-4c中所示，第一種貝殼狀蓋零件420a中的 空氣進(jìn)口桔4冊(cè)470當(dāng)其處于第一或關(guān)閉位置(圖4a)時(shí)，^皮接口蓋438 覆蓋，當(dāng)接口蓋438處于第二或部分打開(kāi)位置(圖4b)時(shí)，部分未覆蓋， 當(dāng)接口蓋438處于第三或打開(kāi)位置(圖4c)時(shí)，被完全暴露。
如圖12中箭頭483的圖示，在使用中，在應(yīng)答患者通過(guò)接口 426 吸入時(shí)，空氣進(jìn)口格柵470使空氣通過(guò)排氣筒進(jìn)口 453至排氣筒452， 從所述第三種藥物分配器裝置的外部進(jìn)入岐管450。值得注意的是， 當(dāng)患者在接口 426吸入時(shí)，這種空氣進(jìn)口格柵470提供了空氣從外部 進(jìn)入所述藥物分配器裝置內(nèi)的唯一預(yù)定的進(jìn)入點(diǎn)。更具體地講，當(dāng)患 者在接口 426吸入時(shí)，空氣進(jìn)口格柵470提供了空氣從分配器裝置外 部進(jìn)入岐管450的唯一進(jìn)入點(diǎn)。
岐管450還通過(guò)笫二個(gè)貝殼狀蓋零件420b接收，使得其前突足 455位于接收岐管的腔475之內(nèi)。岐管450中提供了 一對(duì)翼456a、456b， 其具有能將岐管450推進(jìn)到接口 426上的裝配特征。
從圖12-15中還可看到，岐管450具有一種特定的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，其 中排氣筒452位于室460之上，并部分共享一共有的壁459，共有的 壁459形成了排氣筒452的底部壁和室460的頂部壁的部分。術(shù)語(yǔ)"之 上"、"底部"和"頂部"一f又用于描述在圖12和13中所示的岐管450 的'取向中在岐管450內(nèi)的相對(duì)位置特征。
排氣筒452具有排氣筒進(jìn)口 453和一對(duì)排氣筒出口 454a、 454b。 在使用中，排氣筒452將內(nèi)部氣流(當(dāng)患者在接口 426處吸入，通過(guò)空
氣進(jìn)口格擴(kuò)470單獨(dú)接收時(shí))從排氣筒進(jìn)口 453導(dǎo)向一對(duì)排氣筒出口 454a、 454b。室460具有一對(duì)室進(jìn)口 473a、 473b和室出口 474。 一對(duì) 排氣筒出口 454a、 454b和一對(duì)室進(jìn)口 473a、 473b都通過(guò)一對(duì)在該具 體的實(shí)施方案中直徑約為3mm的圓孔限定，各孔分別以十字形451、 461提供。通過(guò)將它們彼此鄰近定位，各排氣筒出口 454a、 454b與其 中一個(gè)室進(jìn)口 473a、 473b配對(duì)。將接口 426安裝在室出口 474上，并 通過(guò)4吝扣安裝特征476 4答扣安裝(snap-mounts)。
如上詳述，當(dāng)將接口蓋438完全開(kāi)放于其第三個(gè)位置時(shí)，開(kāi)動(dòng)齒 輪和分配機(jī)構(gòu)440、 448a、 448b以引起各水皰眼條400a、 400b向前進(jìn)， 并將要?jiǎng)冸x的各條的單小袋404a、 404b打開(kāi)。如圖14b和15c中所了 解的那樣，各條400a、 400b的被剝離的打開(kāi)的水皰眼小袋404a、 404b 處于分別鄰近其中之一對(duì)的排氣筒出口 454a、 454b和室進(jìn)口 473a、 473b處。
具體地講，第一水皰tf條402a的打開(kāi)的水皰眼小袋404a位于鄰 近第一排氣筒出口 454a和第一室進(jìn)口 473a處(如圖15c所示)，而第 二水皰眼條402b的打開(kāi)的水皰眼小袋404b同樣位于鄰近另一排氣筒 出口 454b和室進(jìn)'口 473b處。如參考以上圖1中所述，水皰眼小袋404a、 404b相對(duì)于條402a、 402b的縱軸是伸長(zhǎng)、側(cè)向延伸的。因此，可將 各小袋404a、 404b認(rèn)為在條縱軸的對(duì)側(cè)具有第一和第二個(gè)側(cè)面。當(dāng)打 開(kāi)的小袋404a、 404b呈現(xiàn)于開(kāi)啟站427的歧管450上時(shí)，將各小袋 404a、 404b取向，使得將其側(cè)向定向校準(zhǔn)到各排氣筒出口 454a、 b和 室進(jìn)口 473a、 b之間的方向上。因此，如圖15c中所示，排氣筒出口 454a、 b和室出口 473a、 473b位于小袋404a、 404b的不同側(cè)面之上， 因此在使用中，空氣流過(guò)其側(cè)向中的各小袋404a、 404b，即相對(duì)于條 402a、 402b的i軸(或長(zhǎng)度方向)的側(cè)面。
如圖12、 13和15中所示，當(dāng)患者在接口 426處吸氣時(shí)，氣流483 從分配器裝置的外部?jī)H通過(guò)空氣進(jìn)口格柵470通過(guò)排氣筒進(jìn)口 453進(jìn) 入排氣筒452，流進(jìn)歧管450內(nèi)，排氣筒進(jìn)口與空氣進(jìn)口檔4冊(cè)470處
于彼此鄰近的關(guān)系。如圖13、15a和15c中所示，該氣流483的笫一(或 初級(jí))部分485通過(guò)各排氣筒出口 454a、 454b流進(jìn)開(kāi)啟站427上的各 條400a、 400b的打開(kāi)的水皰眼小袋404a、 404b中，因此在氣流中攜 帶各小袋中包含的藥物粉末，從而帶出各小袋404a、 404b,通過(guò)室進(jìn) 口 473a、 473b進(jìn)入室460。然后帶有攜帶的藥物粉末的氣流流出接口 426,進(jìn)入患者呼吸道。
如圖12-15中所示，在將排氣筒452從室460中分隔開(kāi)的壁459 上，提供單個(gè)D-形排氣孔480。該D-形排氣孔480的位置鄰近于排氣 筒出口 454a、 454b和室進(jìn)口 473a、 473b。如圖13、 15b和15c中所 示，在使用中，排氣孔480的作用是引導(dǎo)來(lái)自排氣筒452中的氣流483 的第二部分486("排氣部分")直接進(jìn)入室460，以破裂性撞擊將所攜 帶的藥物粉末轉(zhuǎn)送到室460中的氣流483的第一部分485,從而粉碎 其任何粉末附聚成分。
應(yīng)注意的是，為易于說(shuō)明，圖15a和15b僅選擇性地表示氣流483 的第一部分485和笫二部分486的流動(dòng)途徑。技術(shù)人員將清楚，當(dāng)患 者在接口 426處吸入時(shí)，笫一和第二部分485、 486在歧管450中同 時(shí)產(chǎn)生，如圖13和15c所示。
圖16和圖17顯示第三種藥物分配器裝置的第二種歧管550，其 是帶有"D-孔"型排氣孔480的歧管450的一個(gè)變體(和另一選擇)。 參考類(lèi)似的編號(hào)命名對(duì)應(yīng)于第一種歧管450中的特征的第二種歧管 550中的那些特征。
應(yīng)理解第二種歧管550的整體形狀和形式對(duì)應(yīng)于"D-孔"型歧管 450，使得在第三種藥物分配器裝置中一個(gè)很容易代替另一個(gè)。但是， 取代;"D-孔，，型排氣孔480，第二種歧管550在將排氣筒552與室560 分離的壁559處，具有兩個(gè)長(zhǎng)槽形排氣孔580a、 580b。
更詳細(xì)地講，第二種歧管550具有一種內(nèi)部結(jié)構(gòu)，其中排氣筒552 位于室560之上，并且部分共享壁559，壁559形成排氣筒552的底 部壁和室560的部分頂部壁。'術(shù)語(yǔ)"以上"、"底部"和"頂部"僅
用于說(shuō)明歧管550中定向的相對(duì)位置特征，歧管550如圖17a中所示。 在如前所示的歧管上提供翼556a、 556b。
排氣筒552具有排氣筒進(jìn)口 553和兩個(gè)排氣筒出口 554a、 554b。 在使用中，排氣筒552引導(dǎo)內(nèi)部氣流583 (再一次當(dāng)通過(guò)空氣進(jìn)口格柵 470單獨(dú)接收時(shí)，如圖17a中所示)從排氣筒進(jìn)口 553至排氣筒出口 554a、 554b。室560具有兩個(gè)室進(jìn)口 573a、 573b和室出口 564。排氣 筒出口 554a、 554b和室進(jìn)口 573a、 573b都通過(guò)直徑約為3mm的圓孔 限定，各自分別以十字形特征551、 561提供。
如圖17a和17b中所示，排氣筒出口 554a、 554b和室進(jìn)口 573a、 573b彼此位于臨近位置，使得當(dāng)打開(kāi)的水皰眼小袋404a、 404b(見(jiàn)圖 16b和17a)處于臨近于開(kāi)啟站427 (例如圖ll)時(shí)，內(nèi)部氣流583的第 一部分585通過(guò)打開(kāi)的小袋404a、 404b，從排氣筒出口 554a、 554b 被導(dǎo)向室進(jìn)口 573a、 573b,進(jìn)入室560。打開(kāi)的水皰眼小袋404a、 404b 處這種氣流攜帶各小袋404a、 404b的粉末內(nèi)容物，并使得在吸入的氣 流583中進(jìn)行從室進(jìn)口 573a、 573b到室出口 564的運(yùn)載，從而通過(guò)接 口 426到達(dá)正在吸入的患者中。
向壁559上提供長(zhǎng)條槽形排氣孔580a、 580b，壁559將排氣筒 552和室560隔開(kāi)。所述長(zhǎng)條槽形排氣孔580a、 580b位于遠(yuǎn)離排氣筒 出口 554a、 554b和室進(jìn)口 573a、 573b處。如圖17a和17c圖中呈現(xiàn) 的，在使用中，排氣孔580a、 580b作用是將氣流583的第二部分586 ("排出部分")從排氣筒552直接引導(dǎo)到室560中，以破壞性撞擊傳 遞所攜帶的藥物粉末的氣流583的第一部分585,由此打碎其任何粉 末聚集組分。
參見(jiàn)圖16a，各排氣孔580a、 580b在其第一端最近室出口 574處 的寬度為1.32mm (士0.15mm),在最近排氣筒出口 554a、 554b的相對(duì) 第二端寬度為1.11mm(士0.15mm)，第一端至第二端的長(zhǎng)度為6.465mm (±0.1 mm)。各排氣孔580a、 580b的橫截面面積是7.8mm2。因此，排 氣孔580a、 580b具有一種逐漸變細(xì)的形狀，從第一端至第二端變窄。
當(dāng)然，根據(jù)從水皰眼條402a、 402b中所傳遞的藥物，可改變這些尺寸。
應(yīng)了解的是由于4妄口 426處患者的吸入，氣流583的第一和第二 部分585、 586同時(shí)在岐管550內(nèi)產(chǎn)生。
如從圖17c中還將觀察到的，配置和安排排氣孔580a、 580b,使 得氣流583的第二部分586又在室560的邊界表面591周?chē)鲃?dòng)，在 臨近界面591處形成一種護(hù)套樣空氣覆蓋層。當(dāng)粉末被帶到接口 426 處時(shí)，這幫助緩和在界面591上藥物粉末的沉積。
應(yīng)觀察到歧管450; 550的內(nèi)部結(jié)構(gòu)是從排氣筒進(jìn)口 453; 553延 伸到隔離壁459; 559上的排氣筒452; 552的縱軸，垂直或基本垂直于 從室進(jìn)口 473a、 b;573a、 b延伸到室出口 474; 574的室460; 560的縱 軸。因此，吸入氣流483; 583的排氣部分486;586碰撞其中直角或者 通常為直角處的室460; 560內(nèi)運(yùn)載藥物的第一部分485; 585。
還將觀察到歧管450; 550需要所有的氣流通過(guò)排氣筒進(jìn)口 453; 553進(jìn)入到歧管中，然后將總氣流483; 583 "分離，，成"打開(kāi)的水皰 眼導(dǎo)向的"空氣部分485;585 (通過(guò)排氣筒出口 454a、 b; 554a、 b和室 進(jìn)口 473a、 b; 573a、 b)以及室460; 560的"排出，，空氣部分486; 586 (通 過(guò)一或多個(gè)排氣孔480;580a、 b)。因此，對(duì)排出空氣486; 586的量， 尤其是其百分比(相對(duì)于通過(guò)排氣筒進(jìn)口 453; 553進(jìn)入歧管450; 550 的總氣流)的良好控制可能使用具有這種排列的歧管。對(duì)于具有一對(duì)藥 物載體(carriers) 400a、400b的第三種藥物分配器裝置，總氣流483; 583 的排出空氣部分486; 586理想為80%;或者基本上是80%,余下的通 過(guò)打開(kāi)的小袋404a、 404b。
應(yīng)理解當(dāng)患者在接口 426處吸入時(shí)，可能存在一些空氣泄漏到歧 管450; 550,尤其是通過(guò)排氣筒出口 454a、 b; 554a、 b,并且可能更尤 其是通過(guò)排氣筒進(jìn)口 473a、 b; 573a、 b,原因是水皰眼條402a、 402b 在這些開(kāi)口處不形成對(duì)歧管450; 550的完全密封。盡管如此，與通過(guò) 空氣進(jìn)口格柵470，穿過(guò)排氣筒進(jìn)口 453; 553 ^皮吸入歧管450; 550的 預(yù)期的總吸入氣流483; 583相比，任何此類(lèi)空氣泄漏都是可以忽略的。
在上述各實(shí)施方案中，歧管450;550是單片、注射沖莫壓的塑料元 件。更具體地講，歧管450;550由高密度聚乙烯(HDPE)制成，原因是 這種材料適合于注塑歧管450; 550,尤其是高速注塑，同時(shí)具有足夠 低的表面能量，以最小化或抑制藥粉在其上的沉積。但是，可使用其 它材料和制造或模塑過(guò)程。作為其它可能的材料，可以提及的有氟聚 合物，例如氟化的乙烯-丙烯(FEP)以及其它非氟聚合物，例如聚丙烯 (PP)。
可以理解的是與藥物接觸的設(shè)備的任何部分或其任何組件可由 能降低藥物與其粘附傾向的諸如氟聚合物(如PTFE或FEP)等的材料 組成或涂布。也可向任何可移動(dòng)的部件上涂布，增加其所要求的移動(dòng) 特性。因此，可應(yīng)用摩擦涂層增強(qiáng)摩擦接觸和必要時(shí)用于降低摩擦接 觸的潤(rùn)滑劑(例如硅酮油)。
詳細(xì)地講，歧管本身可全部或部分由能降低藥物向其上粘附趨向 的材料組成或者涂布。這樣的材料可以例如降低有關(guān)歧管表面的表面 能量。適合使用氟聚合物材料。高密度聚乙烯(HDPE)和/或改性的縮 醛材料也適合使用。
適合的氟聚合物材料包括選自下列的一或多種單體單元的多種 的那些材料四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、全氟烷g烷烴 (PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、 l，l-二氟乙烯(PVDF)和氯化乙烯四氟乙 烯。特別適合的是氟化聚合物，其具有相對(duì)高的氟碳比率，如全氟化 碳聚合物，如PTFE、 PFA和FEP。特別在用作涂層時(shí)，任選將氟聚 合物與諸如下列的非氟化聚合物混合，如聚酰胺、聚酰亞胺、聚酰胺 亞胺、聚醚>5風(fēng)、聚苯硫醚和胺-甲酪熱固性樹(shù)脂。所加入的這些聚合物 一般改善聚合物涂層對(duì)基體的粘附。優(yōu)選的聚合物混合物是 PTFE/FEP/聚酰胺亞胺、PTFE/聚醚砜(PES)和FEP-苯并胍胺。
還應(yīng)清楚的是"發(fā)明概述"部分公開(kāi)了對(duì)于有關(guān)附圖描述的示例 性藥物分配器裝置、藥物載體和歧管的另外的細(xì)節(jié)、變更或改變。
當(dāng)未做聲明時(shí)，本發(fā)明的藥物分配器裝置的元件可由常規(guī)的工程
材料制造，尤其是常規(guī)的工程塑料材料，更優(yōu)選那些允許元件鑄造的 材料。
本文的藥物分配器裝置用于分配粉末狀藥物制劑，特別是用于治
療呼吸疾病例如哞喘和慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎和胸部感 染。
特別是，該裝置可用于基于一種或多種下文中所列舉的藥物的藥 物粉末制劑的遞送。當(dāng)該裝置要與剛好一個(gè)泡罩包裝一起使用時(shí)，該 包裝中的藥物制劑可以包含剛好一種所列舉的藥物(單一療法)或多種 所列舉的藥物(聯(lián)合療法)。當(dāng)i該裝置要與多個(gè)(特別是兩個(gè))泡罩包裝一 起使用時(shí)，各包裝可含有包含一種或多種所列舉藥物的藥物粉末制 劑， 一個(gè)包裝含有至少 一種藥物未在其他包裝或至少其他包裝之一 中 發(fā)現(xiàn)。當(dāng)該裝置要與兩個(gè)泡罩包裝一起使用時(shí)， 一個(gè)包裝中的藥物粉 末制劑包含未在另一個(gè)包裝中發(fā)現(xiàn)的藥物。典型的是，各包裝將具有 與另一個(gè)包裝不同的藥物。
因此，適合的藥物可選自，例如鎮(zhèn)痛藥，如可待因、雙氫嗎啡、 麥角胺、芬太尼或嗎啡；心絞痛藥，如地爾硫；抗過(guò)敏藥，如色甘 酸鹽(例如鈉鹽)、酮替芬或萘多羅米(例如其鈉鹽)；抗感染藥，如頭孢 菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)、鏈霉素、磺胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)和噴他瞇；抗組胺藥， 如美沙吡林；抗炎藥，如倍氯米松(例如其二丙酸酯)、氟地松(例如其 丙酸酯)、氟尼縮爭(zhēng)>、布地奈德、羅氟奈德、莫米杠、(例如其糠酸酯)、 環(huán)索奈德、去炎松(例如其丙酮化合物)或者6(1,901-二氟-11|3-羥基-1601-甲基-3-氧代-17a-丙酰M-雄甾-l,4-二烯-17p-硫代羧酸S-(2-氧代-四 氬-呔喃-3-基)酯；鎮(zhèn)咳藥，如那可丁；支氣管擴(kuò)張劑，如沙丁胺醇(例 如作為游離堿或硫酸鹽)、沙美特羅(例如作為昔萘酸酯)、麻黃素、腎 上腺素、酚丙喘寧(例如作為氫溴酸鹽)、沙甲胺醇、脲喘寧、馬布特 羅、依坦特羅、那明特羅、克侖特羅、氟丁特羅、班布特羅、茚達(dá)特 羅(indacaterol)、福莫特羅(例如作為延胡索酸酯)、異丙腎上腺素、二 羥苯基異丙氨基乙醇(metaproterenol)、苯腎上腺素、苯丙醇胺、吡布
特羅(例如作為醋酸酯)、茶丙喘寧(例如作為鹽酸鹽)、哌喘定、叔丁喘
寧(例如作為硫酸鹽)、異他林、妥洛特羅或4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯乙 氧基)丙基]磺?；鵠乙基]氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮；腺苷2a激動(dòng)劑， 例如(2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基-2-(lS-羥基甲基-2-苯基-乙城)-噤呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3，4-二醇(例如作為馬來(lái)酸酯)； a4整合素抑制劑，如(23)-3-[4-({[4-(氨基羰基)-1-哌咬基羰基}氧基) 苯基]-2-[((25)-4-曱基-2- {[2-(2-甲基苯縣)乙酰基]^J^戊?；?絲] 丙酸(例如作為游離酸或鉀鹽)、利尿劑，如阿米洛利；抗膽堿能藥， 如異丙基阿托品(如其溴化物)、遙托銨、阿托品或氧托溴銨；激素， 如可的松、氫化可的松或氫化潑尼松；黃噪呤，如氨茶堿、膽茶堿、 賴(lài)氨酸茶堿或茶堿；治療性蛋白和肽類(lèi)，例如胰島素或高血糖素；疫 苗、診斷劑和基因療法。本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚，在適合時(shí)，為優(yōu)化 藥物的活性和/或穩(wěn)定性，可使用藥物的鹽(例如堿金屬鹽或胺鹽或酸 加成鹽)或者S旨(例如低級(jí)烷基酯)或溶劑化物(如水合物)的形式。
所述藥物制劑產(chǎn)品一方面可以是單一療法(即含有一種活性藥物) 產(chǎn)品，或者可以^^聯(lián)合療法(即含多種活性藥物)產(chǎn)品。
聯(lián)合療法產(chǎn)品的適合藥物或藥物組分一般選自抗炎劑(例如皮質(zhì) 類(lèi)固醇或NSAID)、抗膽堿能藥物(例如M!、 M2、 M!/M2或M3受體拮 抗劑)、其它P2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗感染藥(例如抗生素或抗病毒 藥)和抗組胺劑。包括所有適合的組合。
適合的抗炎劑包括皮質(zhì)類(lèi)固醇和NSAID?？捎糜谂c本發(fā)明化合物 聯(lián)合使用的適合的皮質(zhì)類(lèi)固醇是那些具有抗炎活性的口服和吸入皮 質(zhì)類(lèi)固醇及其前藥。實(shí)例包括曱基氫化潑尼松、氫化潑尼松、地塞米 松、丙酸氟替卡松、6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-ll(3-羥基 -16a-甲基-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17p-硫代羧酸S-氟甲基酯、6a,9a-二 氟-11|3-羥基-1601-曱基-3-氧代-17a-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17(3-硫代 羧酸S-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(例如其17-丙酸酯或 17,21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼縮松、莫米松酯(如糠酸酯)、曲安
奈德、羅氟奈德、環(huán)索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。 優(yōu)選的皮質(zhì)類(lèi)固醉包括丙酸氟替卡松、6a,9a-二氟-11 (3-羥基-16a-曱基 一17a-[(4-甲基-l,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17p-硫代 羧酸S-氟曱基酯、6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-l 1 |3-羥基-16a-曱基-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17(3-硫代羧酸S-氟甲基酯、6a，9a-二氟 -11 (3-羥基-l 6a-甲基-3-氧代-l 7a-(2,2,3,3-四曱基環(huán)丙基羰基)絲-雄甾 -1,4-二烯-17(3-硫代羧酸S-絲曱基酯、6a,9a-二氟-llp-羥基-16a-甲基 -1701-(1-甲基環(huán)丙基羰基)|1^-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17(3-硫代羧酸S-氟曱基酯以及9a,21-二氯-ll!3,17a-二曱基-l,4-孕甾二烯-3，20-二酮 -17-[2']糠酸酯(莫米松糠酸酯)。
其它皮質(zhì)類(lèi)固醇見(jiàn)WO02/088167、 WO02/100879、 WO02/12265、 WO02/12266 、 WO05/005451 、 WO05/005452 、 WO06/072599和 WO06/072600中所述。
管在聯(lián)合療法中可用的具有糖皮質(zhì)類(lèi)固醇激動(dòng)作用的非甾體化合物 在下列專(zhuān)利中公開(kāi)WO03/082827、 W098/54159、 WO04/005229、
WO04/018429 WO03/059899 WO00/66590 、 WO03/08277 、
WO03/104195 , WO03/101932 WO03/086294 、 WO06層0401 、
WO03/082787 、 WO02/02565 、 WO04/026248 、 WO06/000398和
WO04細(xì)9017 WO03/082280 WO01/16128 WO03/061651 WO06/015870。
適合的NSAID包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉、磷酸二酯酶(PDE) 抑制劑(如茶堿、PDE4抑制劑或混合的PDE3/PDE4抑制劑)、白三烯 拮抗劑、白三烯合成抑制劑、iNOS抑制劑、類(lèi)胰蛋白酶和彈性蛋白 酶抑制劑、p-2整聯(lián)蛋白拮抗劑和腺苷受體激動(dòng)劑或拮抗劑(例如腺苷 2a激動(dòng)劑)、細(xì)胞因子拮抗劑(例如趨化因子拮抗劑)、細(xì)胞因子合成抑 制劑或5-脂肪氧化酶抑制劑。iNOS抑制劑的實(shí)例包括所有在 WO93/13055 、 WO98/30537 、 WO02/50021 、 W095/34534 和
W099/62875中所公開(kāi)的那些。CCR3抑制劑的實(shí)例包括在 WO02/26722中所公開(kāi)的那些。
適合的支氣管擴(kuò)張藥是P2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，包括沙美特羅 (其可以是外消旋體或單一對(duì)映體，如R-對(duì)映體)，例如沙美特羅昔萘 酸酯、沙丁胺醇(其可以是外消旋體或單一對(duì)映體，如R-對(duì)映體)，例 如硫酸沙丁胺醇或其游離堿、福莫特羅(其可以是外消旋體或單一非對(duì) 映體，如R,R-非對(duì)映體)，例如富馬酸福莫特羅或叔丁喘寧及其鹽類(lèi)。 其它適合的(52-腎上腺素受體激動(dòng)劑是3-(4-([6-(((2R)-2-羥基-2-[4-羥 基-3-(羥曱基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、 3-(3-([7-(((2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-羥甲基)苯基]乙基卜氨基)庚基]氧 基}丙基)糾酰胺、4-((lR)-2-[(6-口-[(2,6-二氯節(jié)基)氧基]乙軋基}己基) M]-l-羥基乙基)-2-(羥基甲基)苯酚、4-((lR)-2-[(6-(4-[3-(環(huán)戊基磺酰 基)苯基]丁氧基〉己基)氨基]-l-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚、N-[2-羥基 -5-[(lR)-l-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基] 乙基]苯基]曱酰胺、>1-2{2-[4-(3-苯基-4-甲M苯基)M苯基乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(lH)-唾啉酮-5-基)乙胺以及5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-M -2-曱基-丙城)-苯基M]-苯基卜乙M)-l-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹 啉-2-酮。(32-腎上腺素受體激動(dòng)劑優(yōu)選是長(zhǎng)效的(32-腎上腺素受體激動(dòng) 劑(LABA)，例如提供有效支氣管擴(kuò)張約12小時(shí)或以上的化合物。
其它(32-腎上腺素受體激動(dòng)劑包括在以下專(zhuān)利中公開(kāi)的那些WO 02/066422、 WO02/070490 、 WO 02/076933、 WO 03/024439、 WO 03/072539、 WO 03/091204、 WO 04/016578、 WO 2004/022547、 WO 2004/037807、 WO 2004/037773、 WO 2004/037768、 WO 2004/039762、 WO 2004/039766、 WOOl/4219^和WO03/042160。
適合的磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑包括已知能抑制PDE4酶或者 發(fā)現(xiàn)作用為PDE4抑制劑的化合物，并且它們僅為PDE4抑制劑，并 不是抑制PDE家族其它成員以及PDE4的化合物。通常優(yōu)選使用具有 ICso比率為約0.1或以上的PDE4抑制劑，該比率被認(rèn)為是高親和性
結(jié)合咯利普蘭的PDE4催化形式的ICso除以低親和性結(jié)合咯利普蘭的 形式的IC5o。對(duì)于本公開(kāi)的目的，低親和性結(jié)合R和S咯利普蘭的 cAMP催化位點(diǎn)被稱(chēng)為"低親和性"結(jié)合位點(diǎn)(LPDE4),而高親和性 結(jié)合咯利普蘭的該催化位點(diǎn)的其它形式被稱(chēng)為"高親和性"結(jié)合位點(diǎn) (HPDE 4)。不應(yīng)將術(shù)語(yǔ)"HPDE4"與用于表示人PDE4的術(shù)語(yǔ)"hPDE4" 相混淆。
測(cè)定ICso比值的方法在美國(guó)專(zhuān)利5,998,428中給出，該專(zhuān)利通過(guò) 引用全文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。對(duì)于該測(cè)試法的另一描述，還可 參見(jiàn)PCT申請(qǐng)WO 00/51599。
適合的PDE4抑制劑包括那些具有有益治療比的化合物，即優(yōu)先 抑制cAMP催化活性的化合物，其中該酶是低親和力結(jié)合咯利普蘭的 形式，因此降低明顯與抑制高親和力結(jié)合咯利普蘭的形式相關(guān)聯(lián)的副 作用。另 一種將那些化合物稱(chēng)為優(yōu)選化合物的方法是所述化合物具有 約0.1或以上的ICso比率，該比率被認(rèn)為是高親和性結(jié)合咯利普蘭的 PDE4催化形式的IC5。除以低親和性結(jié)合咯利普蘭的形式的IC50。
該標(biāo)準(zhǔn)的另一精致的改進(jìn)是其中PDE4抑制劑具有約0.1或以上 的ICso比率；所述比率是采用1 mM卩H]-cAMP為底物，與1 nM [3H]R-咯利普蘭竟?fàn)幗Y(jié)合，形成高親和性結(jié)合咯利普蘭的PDE4形式與抑制 低親和性結(jié)合咯利普蘭形式的PDE4催化活性的IC5o值相比的IC50比 值。
最適合的是那些具有IC5o比率大于0.5的PDE4抑制劑，尤其是 具有大于1.0比率的那些化合物。優(yōu)選的化合物是順式4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1 -羧酸、2-羰基甲氧基-4-絲-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-l-酮和順式-[4-氰基-4-(3-環(huán) 丙基甲iL^-4-二氟曱氧基苯基)環(huán)己烷-1 -醇];這些是優(yōu)先結(jié)合低親和 力結(jié)合位點(diǎn)的化合物的實(shí)如],其具有0.1或以上的ICso比率。
其它適合的藥物化合物包括在美國(guó)專(zhuān)利5,552,438中公開(kāi)的順 式_4-氰基-4-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-l-羧酸(也稱(chēng)為西
洛司特)及其鹽、酉旨、前藥或物理形式；elbion的AWD-12-281(Hofgen, N. et al. 15th EFMC lnt Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9);名為NCS-613 (INSERM) 的一種9-節(jié)基腺嘌呤衍生物；Chiroscience和Schering-Plough的 D-4418;苯并二氮類(lèi)PDE4抑制劑，屬于Pfizer的CI-1018 (PD-168787); KyowaHakko在W099/16766中公開(kāi)的一種苯并間二氧 雜環(huán)戊烯衍生物；KyowaHakko的K-34; Napp的V-11294A (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (S卿l. 28): Abst P2393);羅氟司特(CAS檢索號(hào) 162401-32-3)和Byk-Gulden的酞溱酮(W099/47505，該公開(kāi)內(nèi)容結(jié)合 到本發(fā)明中作為參考)；普馬芬群，(-)-p-[(4aR、10bS"-9-乙氧基 -1，2,3,4,43,101)-六氫-8-曱氧基-2-甲基苯并[(;][1,6]萘啶-6-基]^,:^-二異 丙基苯甲酰胺，其是混合的PDE3/PDE4抑制劑，已由Byk-Gulden, 現(xiàn)Altana制備和公開(kāi)；Almirall-Proidesfarma研發(fā)的阿羅茶堿；Vernalis 的VM554/UM565;或者T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)和T2585。
其它化合物在WO04/024728、 WO04/056823和WO04/103998中 7>開(kāi)，均為Glaxo Group Limited的申請(qǐng)。
適合的抗膽堿能藥物是那些用作毒萆堿受體拮抗劑的化合物，尤 其是那些為或M3受體的拮抗劑、1V^/M3或M2/M3受體的雙重拮抗 劑、M!/M2/M3受體的泛拮抗劑。示例性化合物包括顛茄植物的生物堿 類(lèi)，例如阿托品、東茛菪堿、后馬托品、茛菪堿；這些化合物作為叔 胺一般以益的形式給藥。
其它適合的抗膽堿能藥物是毒蕈堿拮抗劑，如(3-內(nèi))-3-(2,2-二-2-瘞吩基乙烯基)-8,8-二曱基-8-氮陽(yáng)離子(azonia)雙環(huán)[3.2. l]辛烷碘化物、 (3-內(nèi))-3-(2-絲-2,2-二苯基乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[3.2.1]辛 烷溴化物、4-[羥基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮陽(yáng) 離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物、(1R，5S)-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基)-8-甲
基-8-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-8-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物、 (內(nèi))-3-(2-曱氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽(yáng)離子雙環(huán) [3.2.1]辛烷碘化物、(內(nèi))-3-(2-絲-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽(yáng) 離子雙環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物、(內(nèi))-3-(2-氨基曱?；?2,2-二苯基-乙 基)_8,8-二曱基-8-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[3.2:.l]辛烷碘化物、(內(nèi))-3-(2-縣-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物和 (內(nèi))-3- {2,2-二苯基-3-[(1 -苯基曙甲?；?-M]-丙基} -8,8-二曱基-8畫(huà)氮陽(yáng) 離子雙環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物。
特別適合的抗膽名咸能藥物包括異丙托銨(例如作為其溴化物)，商 品名愛(ài)全樂(lè)(Atrovent)(溴化異丙阿托品)、氧托溴銨(oxitropium)(例如 作為其溴化物)和噻托銨(例如作為其溴化物)(CAS-139404-48-l)。還 有乙胺太林(CAS-53-46-3)、丙胺太林(CAS-50-34-9)、辛托品甲基溴 化物或Valpin 50 (CAS-80-50-2)、溴套環(huán)二苯酯(Quarzan, CAS-3485-62-9)、 copyrrolate (Robinul)、碘化異丙酰銨(CAS-71-81誦8)、 溴化甲哌佐酯(美國(guó)專(zhuān)利2,918,408)、氯化三乙己苯銨(巴替朗， CAS-4310-35-4)和環(huán)苯曱哌甲硫酸鹽(Tral， CAS-115-63-9)。還可參見(jiàn) 鹽酸環(huán)戊通(CAS-5870-29-l)、托品酰胺(CAS-1508-75-4)、鹽酸苯海索 (CAS-144-ll-6)、 哌侖西.平(CAS-29868-97-l)、 替?zhèn)愓燮?(CAS-80880-90-9)、 AF-DX 116或美索曲明以及在WO01/04118中公 開(kāi)的那些化合物。還有瑞伐托酯(例如其氪溴酸鹽，CAS 262586-79-8) 和WO01/04118中公開(kāi)的LAS-34273、達(dá)非那新(CAS 133099-04-4或 CAS 133099-07-7,商品名為Enablex,為其氫溴酸鹽)、奧昔布寧(CAS 5633-20-5，商品名為Ditropan (氯化奧昔布寧制劑))、特羅地林(CAS 15793-40-5)、托特羅定(pAS 124937-51-5或CAS 124937-52-6，為酒 石酸鹽，商品名Detrol)、奧替溴銨(otilonium)(例如其溴化物，CAS 26095-59-0，商品名為Spasmomen (斯巴敏))、氯化托螺吡咯(CAS 10405-02-4)和索非那新(solifenacin) (CAS 242478-37-1或CAS 242478-38-2，為琥珀酸鹽，也稱(chēng)為YM-905，商品名Vesicare)。
其它抗膽堿能藥物包括在USSN 60/487,981和USSN 60/511,009 中^Hf的那些。
適合的抗組胺藥(也稱(chēng)為Hr受體拮抗劑)包括任何一或多種已知 抑制Hr受體并對(duì)人使用安全的眾多拮抗劑。所有都是組胺與H!-受體 相互作用的可逆的、竟?fàn)幮砸种苿?。實(shí)例包括乙醇胺類(lèi)、乙二胺類(lèi)和 烷基胺類(lèi)。另外，其它第一代抗組胺藥包括那些特征為基于哌、秦和酚 噻溱的化合物。作為非鎮(zhèn)靜性的第二代拮抗劑具有類(lèi)似的構(gòu)效關(guān)系， 因?yàn)樗鼈儽Ａ裟负藖喴一?烷基胺)或與哌嗪或哌啶擬似的叔胺基團(tuán)。
Hj拮抗劑的實(shí)例包括^f旦不限于amelexanox、阿司咪唑、阿扎他定、 氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯吡胺、西替立"秦、左西替利溱、乙氟利溱、 氯苯那敏、克立馬丁、賽克利嗪、卡瑞巴斯汀、賽庚啶、氯苯吡醇胺、 地;^f也定、多西拉敏、二甲茚啶、依巴斯汀、依匹那丁、乙氟利溱、 非索非那定、安他樂(lè)、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司汀、咪唑斯汀、 美喹他溱、米安色林、諾拉斯丁、氯苯曱嗪、諾阿斯米唑、奧洛他定、 匹庫(kù)馬特、新安替根、普魯本近、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、 阿利馬嗪和曲普利啶，尤其是西替立嗪、左西替利嗪、乙氟利溱和非 索非那定。
示例性H!拮抗劑如下
乙醇胺類(lèi)馬來(lái)酸卡比沙明、富馬酸氯苯節(jié)咯、鹽酸二苯胺明和 茶苯海明。
乙二胺類(lèi)馬來(lái)酸吡拉明、鹽酸曲吡那敏和枸櫞酸千吡二胺。 烷基胺類(lèi)氯苯那敏及其鹽類(lèi)，如馬來(lái)酸鹽，以及新敏樂(lè)。 哌。秦類(lèi)'鹽酸羥嗪、雙羥萘酸羥嗪、鹽酸嗎"秦、乳酸賽克利溱、
鹽酸氯苯甲"秦和鹽酸仙特敏。
哌啶類(lèi)阿司咪唑、鹽酸左卡巴司汀、氯雷他定或其脫K1^乙氧
基類(lèi)似物，，以及特非那定和鹽酸非索那定或另一藥學(xué)上可接受的鹽。 然而，鹽酸氮斯丁是另一個(gè)H!受體拮抗劑，其可用于與PDE4
抑制劑聯(lián)合用藥。
所述藥物或其中一種藥物可以是H3拮抗劑(和/或反向激動(dòng)劑)。 H3拮抗劑的實(shí)例包括例如那些在WO2004/035556和WO2006/045416 中公開(kāi)的化合物。
可使用的其它組胺受體拮抗劑包括H4受體拮抗劑(和/或反向激 動(dòng)劑)，例如Jablonowski等在J. Med. Chem. 46: 3957-3960 (2003)中所 公開(kāi)的化合物。
在組合藥品方面， 一般通過(guò)已知方法根據(jù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)確定共制劑 (co-formulation)配伍性，并取決于所選擇的藥物分配器裝置作用的類(lèi) 型。
組合藥品的藥物成分適合選自抗炎劑(例如皮質(zhì)類(lèi)固醇或 NSAID)、抗膽堿能藥物(例如M!、 M2、 M!/M2或M3受體拮抗劑)、其 它p2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗感染藥(例如抗生素或抗病毒藥)和抗組 胺劑。包括所有適合的組合。
所述共制劑配伍組分適合包括p2-腎上腺素受體激動(dòng)劑和皮質(zhì)類(lèi) 固醇；而所述共制劑的不配伍組分包括PDE-4抑制劑、抗膽堿能藥物 或其混合'物。p2-腎上腺素受體激動(dòng)劑可以是例如沙丁胺醇(例如其游 離堿或硫酸鹽)或沙美特羅(例如其昔萘酸鹽)或者福莫特羅(例如其富 馬酸鹽)。皮質(zhì)類(lèi)固醇可以是例如"種倍氯米松酯(例如二丙酸酯)或氟 地+〉酯(例如丙酸酯)或布地奈德。
在一實(shí)例中，所述共制劑配伍組分包括丙酸氟替卡松和沙美特羅 或其鹽(尤其是昔萘酸鹽)，而所述共制劑不配伍組分包括PDE-4抑制 劑、抗膽堿能藥物(例如異丙托溴銨或蓉托溴銨)或其混合物。
在另 一實(shí)例中，所述共制劑適配的組分包含布地奈德和福莫特羅 (例如其延胡.索酸鹽)，而所述共制劑不適配的組分包含PDE-4抑制劑、 抗膽堿能藥(例如> 丙托溴銨或蓉托溴銨)或其混合物。
適合傳遞至支氣管或肺的肺泡區(qū)域的粉末性藥物粒子一般具有 小于IO微米的空氣動(dòng)力學(xué)直徑，優(yōu)選1-6微米。如果需要傳遞到呼吸 道的其它部分，如鼻腔、口或咽喉，可使用其它大小的粒子。所述藥
物可以以純藥物形式傳遞，但是更適當(dāng)?shù)貎?yōu)選將藥物與適合吸入的賦 形劑(載體)一起傳遞。適合的賦形劑包括有機(jī)賦形劑，如多糖(即淀粉、 纖維素等)、乳糖、葡萄糖、甘露醇、氨基酸和麥芽糖糊精，以及無(wú)機(jī) 賦形劑，如碳酸釣或氯化鈉。乳糖是優(yōu)選的賦形劑。
粉末性藥物和/或賦形劑的顆?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)技術(shù)生產(chǎn)，例如通過(guò)微 粉化、碾磨或過(guò)篩。另外，可將藥物和/或賦形劑粉末設(shè)計(jì)加工具有特 別的密度、尺寸范圍或特性。顆?？砂钚运幬铩⒈砻婊钚詣?、壁 形成物質(zhì)或本領(lǐng)域一般技術(shù)人員認(rèn)為需要的其它成分。
通過(guò)熟知的方法，例如通過(guò)混合、共沉淀等，可將賦形劑包含在 藥物中。
一般將賦形劑和藥物的摻合物制成制劑以允許準(zhǔn)確計(jì)量，并
將摻合物分散到劑型中。 一種標(biāo)準(zhǔn)的摻合物例如包含與50微克藥物 混合的13000微克乳糖，得到賦形劑與藥物的比率為260: 1?？墒褂?100: 1至1: 1的賦形劑與藥物比率的劑量摻合物。但是在賦形劑與藥 物比率極低下，藥物劑量重現(xiàn)性可能很容易變化。
一方面，本文所述的藥物分配器裝置適合于分配治療呼吸疾病的 藥物，例如肺病和支氣管疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。 在另一方面，本發(fā)明適合于分配用于治療需要通過(guò)體循環(huán)藥物治療的 病癥(例如偏頭痛、糖尿病、鎮(zhèn)痛)的藥物，例如吸入的嗎啡。
因此，本發(fā)明提供藥物分配器裝置在治療呼吸疾病，如哞喘和 COPD中的用途。另外，本發(fā)明提供一種治療呼吸疾病(如哮喘和COPD) 的方法，該方法包括通過(guò)從本文藥物分配器裝置中吸入給予有效量的 本文所述藥物產(chǎn)品。
當(dāng)然，要求達(dá)到治療效果的任何具體藥物化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑華物或其生理學(xué)上的功能衍生物的量將隨特定的化合 物、給藥的途^、治療的患者以及正在治療的特定病癥或疾病而改變。 治療呼唳病癥的本發(fā)明藥物可通過(guò)例如吸入給予，其劑量為0.0005 mg-10 mg,優(yōu)選0.005mg-0.5mg。成人的劑量范圍一般為每日0.0005 mg國(guó)100mg,優(yōu)選每日0.01 mg-1.5mg。
應(yīng)清楚的是所提出的公開(kāi)內(nèi)容僅用于說(shuō)明之目的，本發(fā)明擴(kuò)展到 其變更、變化和改進(jìn)。
可使用本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)部分形成的本申請(qǐng)作為任何后來(lái) 申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。這些后來(lái)申請(qǐng)的權(quán)利要求可能涉及本文所述的 任何特征或特征的組合。它們可以采取產(chǎn)品、方法或用途權(quán)利要求的 形式，并可包括例如但不限定于一或多項(xiàng)下列權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種適用于從至少一個(gè)泡罩包裝的打開(kāi)的水皰眼小袋中遞送藥物粉末的藥物分配器裝置，所述分配器裝置包含(a)外殼；(b)向所述外殼提供的空氣進(jìn)口；(c)被所述外殼包圍的分配機(jī)構(gòu)，該分配機(jī)構(gòu)用于從至少一個(gè)因此可接受的泡罩包裝的打開(kāi)的水皰眼小袋中分配藥物粉末；及(d)與所述分配機(jī)構(gòu)相聯(lián)系并與所述空氣進(jìn)口連通的歧管，該歧管包含(i)管體，(ii)所述管體限定的排氣筒，該排氣筒具有排氣筒進(jìn)口和排氣筒出口，用于將氣流從所述排氣筒進(jìn)口導(dǎo)向所述排氣筒出口；(iii)所述管體進(jìn)一步限定的室，該室具有室進(jìn)口和室出口，(iv)其中所述排氣筒出口和所述室進(jìn)口相互并列排列，以便當(dāng)所述泡罩包裝的所述打開(kāi)的水皰眼小袋與其相鄰放置時(shí)，所述氣流將通過(guò)該打開(kāi)的水皰眼小袋從所述排氣筒出口導(dǎo)向所述室進(jìn)口，以攜帶所述藥物粉末，并使該藥物粉末能夠在氣流中從所述室進(jìn)口運(yùn)送到所述室出口，其中在患者吸入使用所述分配器裝置期間，所述氣流僅通過(guò)提供給所述外殼的空氣進(jìn)口吸進(jìn)所述歧管的排氣筒。
2. 權(quán)利要求1的藥物分配器裝置，其中所述外殼包含兩半個(gè)貝殼 狀的配套組件。
3. 權(quán)利要求1或2的藥物分配器裝置，其中所述空氣進(jìn)口提供有 保護(hù)性格柵。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述空氣進(jìn)口 在患者吸入使用所述分配器裝置期間為空氣流提供進(jìn)入所述外殼的 唯一進(jìn)入點(diǎn)。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中除了在所述空 氣進(jìn)口處，所述外殼對(duì)進(jìn)入其中的空氣的進(jìn)入提供相對(duì)氣密性屏障。
6. 任一前述權(quán)利要求的藥物分配器裝置，其中通過(guò)所述空氣進(jìn)口 吸并進(jìn)入所述歧管的排氣筒的氣流的至少一部分，通過(guò)所述排氣筒出 口導(dǎo)向所述打開(kāi)的水皰眼小袋。
7. 任一前述權(quán)利要求的藥物分配器裝置，其中僅通過(guò)所述空氣進(jìn) 口吸并進(jìn)入所述歧管的排氣筒的氣流的一部分，通過(guò)所述排氣筒出口 導(dǎo)向所述打開(kāi)的水皰眼小袋。
8. 權(quán)利要求6或7的藥物分配器裝置，其中在所述排氣筒和所述 室之間提供一個(gè)或多個(gè)排氣孔，以便所述氣流(流出氣流)的一部分將 通過(guò)所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔導(dǎo)入所述室，從而破壞性地沖擊傳送所攜 帶的藥物粉末的氣流的 一部分。
9. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，所述裝置另外包含 向所述歧管提供的接口。
10. 權(quán)利要求9的藥物分配器裝置，其中所述歧管位于所述外殼 內(nèi)的所述接口和所述分配機(jī)構(gòu)之間的中間位置。
11. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述分配機(jī) 構(gòu)用于從多于一個(gè)的因此可接受的泡罩包裝的每一個(gè)中的打開(kāi)的水 皰眼小袋中分配藥物粉末，并且所述歧管包含多于一個(gè)的成對(duì)排氣筒 出口和排氣筒進(jìn)口 ，各所述排氣筒出口和排氣筒進(jìn)口對(duì)與所述多于一個(gè)的泡罩包裝之一的打開(kāi)的水皰眼小袋相聯(lián)系。
12. 權(quán)利要求8或當(dāng)從屬于權(quán)利要求8時(shí)權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng) 的藥物分配器裝置，其中安排所述歧管使得在使用中，通過(guò)所述空氣 進(jìn)口吸并進(jìn)入所述歧管排氣筒的總氣流的3-50%,通過(guò)所述或各排氣 筒出口導(dǎo)向打開(kāi)的水皰眼小袋，并且所述總氣流的97-50%通過(guò)所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔導(dǎo)進(jìn)所述室。
13. 權(quán)利要求12的藥物分配器裝置，其中安排所述歧管使得在使 用中，通過(guò)所述空氣進(jìn)口吸并進(jìn)入所述歧管排氣筒的總氣流的5-25% 通過(guò)所述或各排氣筒出口導(dǎo)向打開(kāi)的水皰眼小袋，并且所述總氣流的 95-75%通過(guò)所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔導(dǎo)進(jìn)所述室。
14. 權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述歧管向 通過(guò)所述排氣筒以60升/分鐘的速度進(jìn)入所述歧管的總氣流提供1-5 kPa的氣流阻力。
15. 權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述空氣進(jìn) 口的橫截面面積大于所述歧管的任一部分的橫截面面積，在吸入使用 期間，所述氣流通過(guò)該空氣進(jìn)口吸進(jìn)所述歧管。
16. 權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述或各排 氣筒出口和/或室進(jìn)口限定了基本上圓形的側(cè)面，并且直徑為l-7mm。
17. 權(quán)利要求16的藥物分配器裝置，其中所述或各排氣筒出口和 /或室進(jìn)口提供有跨越所述基本上圓形的側(cè)面的橫檔。
18. 權(quán)利要求17的藥物分配器裝置，其中所述橫檔的形狀是十字 形。 .
19. 權(quán)利要求1-1$中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述排氣筒 和所述室相互并排放置。
20. 權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述排氣筒 和所述室一個(gè)放置在另 一.個(gè)之上。
21. 權(quán)利要求8或當(dāng)從屬于權(quán)利要求8時(shí)權(quán)利要求9-20中任一項(xiàng) 的藥物分配器裝置，其中所述排氣筒和所述室分享共同的壁，并且向 所述共同的壁提供所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔中至少 一個(gè)。
22. 權(quán)利要求21的藥物分配器裝置，其中向所述共同的壁提供所 有所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔。
23. 權(quán)利要求8或當(dāng)從屬于權(quán)利要求8時(shí)權(quán)利要求9-22中任一項(xiàng) 的藥物分配器裝置，其中所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔的總橫截面面積為 1-35 mm2，優(yōu)選10-30 mm 。
24. 權(quán)利要求8或當(dāng)從屬于權(quán)利要求8時(shí)權(quán)利要求9-23中任一項(xiàng) 的藥物分配器裝置，其中所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔限定選自橢圓形、圓 形、D-形和伸長(zhǎng)槽側(cè)面的側(cè)面。
25. 權(quán)利要求24的藥物分配器裝置，其中所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔 限定圓形或橢圓形側(cè)面，并且各自的直徑為l-7mm，優(yōu)選2-5mm。
26. 權(quán)利要求24的藥物分配器裝置，其中所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔 限定D-形側(cè)面，并且各自的最大直徑為1-10 mm,優(yōu)選3-7 mm。
27. 權(quán)利要求24的藥物分配器裝置，其中所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔 限定伸長(zhǎng)槽側(cè)面，并且各自的長(zhǎng)度為1-20 mm，優(yōu)選3-10 mm,及寬 度為0.5-3 mm,優(yōu)選0.7-2 mm。
28. 權(quán)利要求8或當(dāng)從屬于權(quán)利要求8時(shí)權(quán)利要求9-27中任一項(xiàng) 的藥物分配器裝置，所述裝置包含相互平行排列的兩個(gè)伸長(zhǎng)槽形排氣 孔。
29. 權(quán)利要求8或當(dāng)從屬于權(quán)利要求8時(shí)權(quán)利要求9-28中任一項(xiàng) 的藥物分配器裝置，其中所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔與所述排氣筒出口和 /或室進(jìn)口相鄰提供。
30. 權(quán)利要求8或當(dāng)從屬于權(quán)利要求8時(shí)權(quán)利要求9-28中任一項(xiàng) 的藥物分配器裝置，其中所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔與所述排氣筒出口和 /或室進(jìn)口間隔開(kāi)。
31. 權(quán)利要求30的藥恥分配器裝置，其中所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔 與所述室進(jìn)口的間距是從所述室進(jìn)口到所述室出口測(cè)量的室長(zhǎng)度的 至少10%,優(yōu)選至少20%,更優(yōu)選至少30%。
32. 權(quán)利要求8或當(dāng)從屬于權(quán)利要求8時(shí)權(quán)利要求9-31中任一項(xiàng) 的藥物分配器裝置，其中所述一個(gè)或多個(gè)排氣孔中至少一個(gè)導(dǎo)向所述 室的內(nèi)壁。
33.權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述歧管由 高'密度聚乙烯制備。
34. 權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述歧管全 部或部分涂覆氟聚合物材料和/或由其組成。
35. 權(quán)利要求34的藥物分配器裝置，其中所述氟聚合物材料包含 一種或多種單體單元的多種，所述單體單元選自四氟乙烯(PTFE)、氟 化乙烯丙烯(FEP)、全氟烷氧基烷烴(PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、 1,1-二氟乙烯(PVDF)、氯化乙烯四氟乙烯及其任何混合物。
36. 權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述分配機(jī) 構(gòu)包括，a) 用于接受所述至少一個(gè)泡罩包裝的接受站；b) 釋放站，其用于在所述接受站接受至少一個(gè)泡罩包裝后，將不 同藥物劑量從該泡罩包裝的水皰眼中釋放；c) 用于依次標(biāo)引所述至少一個(gè)泡罩包裝中的不同藥物劑量的標(biāo)引站，其中將所述歧管放置成與可通過(guò)所述釋放站釋放的藥物劑量連通。
37. 權(quán)利要求36的藥物分配器裝置，所述裝置與至少一個(gè)具有多 個(gè)含有不同藥物劑量的不同小袋的泡罩包裝一起使用，其中所述小袋 沿兩個(gè)彼此固定的可剝離片之間限定的長(zhǎng)度間隔，其中所述釋放站包 含剝離器，該剝離器放置成與已在所述升啟站中被接受的小袋的底片 和蓋片嚙合，以將該底片和蓋片剝離開(kāi)，打開(kāi)該小袋，所述剝離器包 括蓋驅(qū)動(dòng)器，該驅(qū)動(dòng)器用于將已在所述接受站祐L接受的小袋的蓋片和 底片拉開(kāi)。
38. 權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，所述裝置包含至 少一個(gè)含有粉末形式的藥物的泡罩包裝。
39. 權(quán)利要求38的藥物分配器裝置，所述裝置包含兩個(gè)含有粉末形式的藥物的泡罩包裝。
40. 權(quán)利要求38或39的藥物分配器裝置，其中所述至少一個(gè)泡.罩包裝包含多于一個(gè)含藥物粉末的水皰眼，該水皰眼以串聯(lián)方式在伸 長(zhǎng)條形泡罩包裝上排列。
41. 權(quán)利要求40的藥物分配器裝置，其中所述伸長(zhǎng)條形泡罩包裝包含(a)底片，其中水皰眼形成以限定其中的小袋，各小袋含有藥物粉 末；(b)蓋片，除了在所述水皰眼的區(qū)域中外，該蓋片可密封至所述底片，并可與所述底片機(jī)械剝離，確保所述藥物粉末釋放。
42. 權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，所述分配器裝置 適用于從多于一個(gè)的泡罩包裝的每一個(gè)的打開(kāi)的水皰眼小袋中同時(shí) 釋放藥物粉末。
43. 權(quán)利要求38或當(dāng)從屬于權(quán)利要求38時(shí)權(quán)利要求40和41中 任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，所述裝置包含單個(gè)泡罩包裝，其中包含在 其中的藥物粉末包含支氣管擴(kuò)張劑和抗炎藥兩者作為其活性藥物成 分。
44. 權(quán)利要求38-42中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，所述裝置包含 第一個(gè)和第二個(gè)泡罩包裝，其中包含在所述第一個(gè)泡罩包裝中的藥物 粉末包含支氣管擴(kuò)張劑作為活性藥物成分，而包含在所述第二個(gè)泡罩 包裝中的藥物粉末包含抗炎藥作為活性藥物成分。
45. 權(quán)利要求43或44中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述支 氣管擴(kuò)張劑為P-激動(dòng)劑，且所述抗炎藥為皮質(zhì)類(lèi)固醇。
46. 權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)或當(dāng)從屬于權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng) 時(shí)權(quán)利要求38-45中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述分配才7L構(gòu)適 應(yīng)于打開(kāi)所述至少一個(gè)泡罩包裝中的所述或各水皰眼小袋，及將所述 或各打開(kāi)的水皰眼小袋提供給所述歧管的所述排氣筒出口和室進(jìn)口 。
47. 權(quán)利要求46的藥物分配器裝置，其中所迷分配機(jī)構(gòu)包含用于 每次一個(gè)將水皰眼d、袋標(biāo)引到所述歧管的標(biāo)引器。
48. 權(quán)利要求40或當(dāng)從屬于權(quán)利要求40時(shí)權(quán)利要求42-47中任 一項(xiàng)的藥物分配器裝置，其中所述至少一個(gè)泡罩包裝具有適應(yīng)于用于 與所述至少一個(gè)泡罩包裝縱向分離以打開(kāi)所述水皰眼的部分。
49. 權(quán)利要求48的藥物分配器裝置，其中所述可分離部分是所述 至少一個(gè)泡罩包裝的笫一部分，且所述至少一個(gè)泡罩包裝還具有所述 笫一部分可與其分離的第二部分，所述水皰眼^支限定在所述第一和第 二部分之間。
50. 權(quán)利要求49的藥物分配器裝置，其中所述笫二部分沿其長(zhǎng)度 具有一系列所述藥物粉末包含在其中的凹口形成，且所述第一部分為 各所述凹口提供了蓋子。
51. 權(quán)利要求48、 49或50的藥物分配器裝置，其中所述可分離 部分具有彼此縱向間隔的第 一和第二終端，并且可通過(guò)沿所述至少一 個(gè)泡罩包裝縱向?qū)⑺龅?一終端拉向所述第二終端，所述可分離部分 與所述至少一個(gè)泡罩包裝分離。
52. 權(quán)利要求39或從屬于該權(quán)利要求的任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物 分配器裝置，各包裝具有至少一個(gè)各自含有可吸入藥物粉末的小袋， 其中所述第一個(gè)包裝中的所述至少一個(gè)小袋含有至少一種藥物不在 所述笫二個(gè)包裝中所述至少一個(gè)小袋中。
53. 權(quán)利要求52的藥物分配器裝置，其中各包裝中的所述可吸入 藥物粉末用于治療呼吸疾病。
54. 權(quán)利要求1-53中任一項(xiàng)的藥物分配器裝置在分配藥物產(chǎn)品 中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于從至少一個(gè)泡罩包裝(400a，b)的打開(kāi)的水皰眼小袋(404a，b)中遞送藥物粉末的藥物分配器裝置。該分配器裝置包含具有空氣進(jìn)口(470)的外殼(420)；被外殼圍繞的從打開(kāi)的水皰眼小袋中分配藥物粉末的分配機(jī)構(gòu)(440，448a，b)；及與該分配機(jī)構(gòu)相關(guān)聯(lián)的并與空氣進(jìn)口連通的歧管(450)。該歧管包含管體，該管體限定了具有排氣筒進(jìn)口(453)和排氣筒出口(454a，b)的排氣筒(452)，以將氣流(483)從所述排氣筒進(jìn)口導(dǎo)向所述排氣筒出口；該管體進(jìn)一步限定了具有室進(jìn)口(473a，b)和室出口(474)的室(460)，其中該排氣筒出口和所述室進(jìn)口彼此并排排列，以便當(dāng)所述泡罩包裝的所述打開(kāi)的水皰眼小袋與其相鄰放置時(shí)，所述氣流可以通過(guò)該打開(kāi)的水皰眼小袋從該排氣筒出口導(dǎo)向該室進(jìn)口，以攜帶所述藥物粉末并使其能夠傳送。在使用中，氣流僅通過(guò)提供給外殼的空氣進(jìn)口吸進(jìn)歧管的排氣筒內(nèi)。
文檔編號(hào)A61M15/00GK101370547SQ200680052722
公開(kāi)日2009年2月18日 申請(qǐng)日期2006年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月12日
發(fā)明者G·J·M·安德森, M·A·海利, M·B·達(dá)維斯, M·G·帕爾默, R·I·沃爾克 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司