專利名稱：鼻充血、鼻塞的減輕和藥物的輸送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本披露涉及用于減輕鼻充血、鼻塞和輸送鼻藥物的多種方法和器具， 具體涉及用于改善鼻呼吸、醫(yī)治鼻竇狀況和抑制打鼾的多種方法和器具。
背景技術(shù)：
鼻塞的特征在于這樣一些解剖學(xué)癥狀，這些癥狀包括鼻瓣塌陷、鼻 瓣阻塞、中隔偏移和介質(zhì)肥厚(medium hypertrophy)。這些癥狀阻塞并 限制了鼻腔氣流，使得通過鼻子呼吸變得困難。
鼻腔氣流受到限制或阻塞減少了鼻竇的正常通氣。適當(dāng)通氣的鼻竇 使得可以進(jìn)行健康的引流(draining)以便清潔鼻竇。在不能適當(dāng)通氣的 情況下，鼻竇可能不能適當(dāng)引流，這會導(dǎo)致鼻竇內(nèi)發(fā)生感染。慢性鼻竇 炎是以被阻塞或限制的鼻腔氣流導(dǎo)致的持久的鼻竇感染為特征的癥狀。
打鼾是以睡眠或深度昏迷期間的刺耳的、大聲的、格格作響的呼吸 或喉嚨內(nèi)的呼吸噪聲為特征的癥狀。典型的打鼾噪聲是吸入或呼出空氣 造成的軟腭(口腔頂部靠近喉嚨的軟組織)或聲帶的振動而產(chǎn)生的。當(dāng) 軟腭振動時，嘴唇、臉頰和鼻孔也可能振動，使得打鼾聲音更大。
打鼾可能是由潛在的物理或疾病狀況造成的，這些狀況限制氣流通道，從而迫使患者用更大的力通過他們的嘴進(jìn)行呼吸，以使空氣通過變 窄了的鼻通道。長期性的打鼾可能是由鼻氣道阻塞、中隔偏移或阻塞的 鼻通道導(dǎo)致的。暫時性的打鼾或突發(fā)性打鼾可能是由鼻粘液膜充血或腫 脹(如在患有感冒或花粉熱的情況下的那樣)、或鼻息肉導(dǎo)致的。
氣道的解剖畸形，例如中隔偏移、介質(zhì)肥厚、阻塞的鼻瓣以及鼻瓣 塌陷會減小氣道大小。如在肥胖癥中存在的鼻通道周圍的脂肪沉積會使 鼻通道更小。舌頭和喉嚨肌肉的較差肌張緊性或使這些肌肉松弛的藥劑 和食品(例如酒精)也會增加打鼾的可能性。
打鼾可能導(dǎo)致伙伴之間的關(guān)系出現(xiàn)問題，并導(dǎo)致關(guān)系的親密度降低 和關(guān)系惡化。睡眠缺乏或者睡眠期間休息不充分導(dǎo)致脾氣暴躁，降低了 記憶力和專注度，并且使工作效能下降。
己經(jīng)開發(fā)出多種方法和器具來抑制或消除打鼾。 一些器具位于患者 體外，并且包含喚醒該患者的蜂鳴器系統(tǒng)和警報(bào)器。還試用了專門的枕 頭、頸環(huán)、下顎托架和頭帶來控制打鼾。在嚴(yán)重畸形造成鼻塞、慢性鼻 竇炎或打鼾的情況下，進(jìn)行手術(shù)來消除解剖阻塞，例如除去扁桃腺，或
校正介質(zhì)肥厚或中隔偏移。對于打鼾而言，有時建議采用所謂的UPPP(懸
雍垂腭咽成形術(shù))。此過程類似于內(nèi)部整形術(shù)，使松弛的組織繃緊。但是，
其成功率僅為50%。在一些情況下也可使用校正氣道缺陷的激光手術(shù)。
慢性鼻竇炎或打鼾的其他治療措施包括處方抗生素、草藥和順勢療 法沖洗、噴劑或沖劑，以及例如減充血劑和抗組胺劑的OTC藥物。飲食 和生活方式的改變可在一定程度上抑制打鼾。鼻瓣塌陷是一種不能施行 手術(shù)的軟組織癥狀。治療措施局限于剛性和類似金屬彈簧的產(chǎn)品。由于 不舒適或金屬味而限制了這些產(chǎn)品的使用。
己經(jīng)為減輕鼻充血和鼻塞、減輕鼻竇炎或減輕打鼾開發(fā)出多種器具， 這些器具將嘴或鼻通道張開、或者保持舌頭被壓下。市售的通過口腔通 道治療打鼾的器具可以是昂貴的專門定制(custom-fit)的、或者是便宜 的柜臺上出售的嘴件(counter mouth pieces)。已經(jīng)開發(fā)出從外部應(yīng)用于 鼻子的任何一側(cè)的粘性鼻貼。盡管這些鼻貼可在很小程度上使鼻通道擴(kuò) 張，但是它們并不能很好地適用于鼻內(nèi)有嚴(yán)重的解剖學(xué)畸形或堵塞的患者。也有促進(jìn)加壓空氣進(jìn)入嘴部和肺部的空氣面具。這些器具可能笨重、 難看、造成疼痛或者昂貴，從而患者可能會在短時間內(nèi)放棄這些方法。
鼻竇炎是另一種常見的鼻病。鼻竇炎是襯于鼻子和鼻竇內(nèi)側(cè)的粘膜 發(fā)炎或感染。它可以是由細(xì)菌、病毒并且可能是由過敏造成的。慢性鼻
竇炎是一種通常持續(xù)超過12周的持久鼻竇感染。因?yàn)槁员歉]炎對藥物 反應(yīng)緩慢，所以慢性鼻竇炎難以醫(yī)治。對慢性鼻竇炎的傳統(tǒng)醫(yī)治措施包 含口服抗生素、鼻噴入法和鼻竇手術(shù)。這些醫(yī)治方法通常不能直接觸及 問題根源，或者它們可能會帶來不希望的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
可采用所披露的器具和方法來增加通過鼻通道的氣流。這種增加可 幫助減小或消除多種鼻、鼻竇和上氣道的失調(diào)，這些失調(diào)包含打鼾、睡 眠窒息、鼻充血和鼻塞。所披露的這些器具和方法也可用于醫(yī)治慢性鼻 竇炎、鼻炎和過敏。
在一個實(shí)施方式中， 一種鼻插入物可包括一個管形壁，該壁包括限 定第一孔的第一端和限定第二孔的第二端。該第一端的直徑、對角量度 或橫截面面積可大于該第二端的對應(yīng)值。該第一端可在該壁內(nèi)限定至少 一個斷口，從而該第一端不完全圍繞該第一孔。該第二端可完全圍繞該
在另一個實(shí)施方式中， 一種鼻插入物可包含一個管形壁，該壁包括 限定第一孔的第一端和限定第二孔的第二端。該第一端的直徑、對角量 度或橫截面面積可大于該第二端的對應(yīng)值。該第一端可包含至少一個變 薄或帶肋片的部分，該變薄或帶肋片的部分比該第一端的其余部分柔軟。 該第二端可完全圍繞該第二孔。
在另一個實(shí)施方式中， 一種"雙管"鼻呼吸輔助器具可具有通過聯(lián)接 器元件連接在一起的一對端部開口的管形元件。這些管形元件優(yōu)選地沿 管軸線為平截頭錐形，具有相對大的第一端和相對小的第二端，并且沿 該管軸線從該第一端到該第二端逐漸變細(xì)。在一些實(shí)施方式中，每個管 形元件可具有橫向于該管軸線延伸通過該管形元件的多個通路。這些通路可以是細(xì)長的，并且至少部分地沿該管軸線方向延伸。
該聯(lián)接器元件保持所述管形元件在一個共同平面內(nèi)相互大致平行， 并且相互間隔開，這基本對應(yīng)于使用者鼻孔之間的間隔。
在一個實(shí)施方式中，該聯(lián)接器元件是一個彈性的、外形上(nominally) 彎曲的支桿，該支桿位于基本垂直于該管軸線的平面內(nèi)，而允許該管元 件圍繞垂直于該管軸線的軸線進(jìn)行相對角運(yùn)動。
在一個可選實(shí)施方式中，該聯(lián)接器元件是一個彈性的、外形上彎曲 的支桿，該支桿位于基本平行于該管軸線的平面內(nèi)，而允許該管元件圍 繞平行于該管軸線的軸線進(jìn)行相對角運(yùn)動。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方式中， 一種"單管"鼻呼吸輔助器具是單個 的端部開口的彈性管形元件，該器具適于插入使用者的鼻孔。該管形元 件是平截頭錐形，具有直徑相對大的第一端和直徑相對小的第二端，并 且沿該管軸線從該第一端到該第二端逐漸變細(xì)。該管形元件可具有橫向 于該管軸線延伸通過該管形元件的多條通路。在一種方式中，這些通路 可以是長形的。該單個管可用在使用者的鼻孔中，并且如果希望的話， 可與該使用者的另一個鼻孔內(nèi)的另一個單個管一起使用。在此形式中， 這些管沒有相互聯(lián)接。
在本發(fā)明的單管或雙管實(shí)施方式的一些形式中，這些管形元件具有 從該第一端(即，較大端)延伸出的一個突片，該突片基本平行于該管 軸線延伸并且在該管軸線的方向上是長形的。在還一實(shí)施方式中，每個 管元件具有沿基本垂直于該管軸線的方向從該第一端徑向延伸出的一個 突片支件。至少一個突片從該突片支件延伸出，并且在該管軸線方向上 是長形的。這些突片可彈性變形，從而在使用時可彈性變形，在接合鼻 子時提供摩擦保持力。替代地，該突片可以是可非彈性變形的，允許非 彈性變形，從而使用者可"擠壓"該突片以便它們可卡住并支持鼻子。這 些非彈性突片優(yōu)選地由增強(qiáng)材料(stiffening material)構(gòu)成，該材料被嵌 入、被附連或是塑料或金屬，例如銅、鋁，但可由其他可以非彈性變形 材料制成。該突片優(yōu)選包括至少一個從該突片的遠(yuǎn)端突出的相對小的突 出部。該遠(yuǎn)端遠(yuǎn)離該管形元件的第一端。該相對小的突出部還可從該管形元件的外表面對著該突片的該遠(yuǎn)端延伸出。該突片和該突出部有助于 防止該器具從使用者鼻子滑出。
在另一個實(shí)施方式中，該突片具有一個內(nèi)表面，該內(nèi)表面面對該管 形元件并且至少部分地涂覆有粘合劑。在使用時，在該器具插入使用者 的鼻孔之后，該突片和該管形元件的外表面支持使用者鼻子的側(cè)壁，并 且該粘合涂層增加了該突片與使用者鼻子的外表面之間的摩擦，并且使 得該突片粘在使用者鼻子的該外表面上，從而增加了該器具在使用者鼻 子內(nèi)的穩(wěn)定性。
該管形元件優(yōu)選地在其較大端包括沿其管軸線延伸的表面的一個開 口通道。該器具還包含一個過濾器，該過濾器的外圍框架構(gòu)形為卡合在 該表面開口通道內(nèi)。該過濾器包括罩在該外圍框架上的一個過濾介質(zhì)， 該過濾介質(zhì)優(yōu)選地但并非必須是人造或天然材料的一個復(fù)合過濾器，即 具有或不具有吸收材料涂層的紙、金屬或塑料。在一個可選實(shí)施方式中， 至少一個相對小的突出部從該通道的內(nèi)表面延伸出。該過濾器適于越過 該突出部卡合進(jìn)入該通道，并且被該突出部保持，從而在使用該器具時 該過濾器不會從該器具中滑出。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，該突出部遍布 該通道的內(nèi)圓周延伸。在另一個優(yōu)選形式中，該過濾器包含在相對大的 端部和相對小的端部之間沿中心軸線延伸的襯墊部分，以及罩在該相對 大的端部和該相對小的端部中的至少一個端部上的過濾介質(zhì)。在一個替 代形式中，該襯墊部分和該過濾介質(zhì)由過濾介質(zhì)的片材或復(fù)合體一體地 制成。
在另一個實(shí)施方式中，該器具包埋或涂覆有治療藥劑，或者還包括 至少一個可取下或不可取下的載體，該載體可包含適于承載治療藥劑的
介質(zhì)(例如金屬或塑料網(wǎng))或表面。該載體可以是固定在該管形元件內(nèi) 側(cè)的盤、板材或襯墊。這些實(shí)施方式可包括兩個相對邊緣，并且可包括 多邊緣的構(gòu)造，例如星形構(gòu)造。該管形元件還在其內(nèi)表面上限定有兩個 或更多個相對通道。這兩個或更多個相對通道在一個基本平行于該中心 軸線的平面內(nèi)延伸，并且適于接納所述可取出的或永久放置的載體的這 兩個或更多個相對邊緣。該治療藥劑可以是用于醫(yī)治慢性鼻竇炎或其他鼻病的藥物，例如抗生素。
在另一個實(shí)施方式中，該管形元件包含至少一個大致為環(huán)形的加固 元件，該加固元件固定在該管形元件的一個或兩個端部，或者固定在該 管形元件的中部。該管形元件還可包括固定在其側(cè)壁上的具有其他構(gòu)造 的加固元件。該形狀變化的加固元件優(yōu)選地嵌入該管形元件，但是也可 連接到該管形元件的內(nèi)表面或外表面。
在另一個實(shí)施方式中，該管形元件由形狀記憶材料制成。


結(jié)合附圖閱讀下文的說明中可更充分地理解本發(fā)明的前述和其他目 的、本發(fā)明的各種特征以及本發(fā)明本身，在附圖中 圖1是本發(fā)明的一個實(shí)施方式的透視圖； 圖2示出圖1所示的實(shí)施方式的側(cè)視圖； 圖3A示出本發(fā)明的一個替代實(shí)施方式的側(cè)視圖3B示出圖3A的實(shí)施方式圍一軸線旋轉(zhuǎn)的側(cè)視圖4A是本發(fā)明的一個替代實(shí)施方式的透視圖； 圖4B是本發(fā)明的另一個替代實(shí)施方式的透視圖5A-5E是本發(fā)明的多個替代實(shí)施方式的透視圖6示出根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式的過濾器的示意圖； 圖7示出本發(fā)明的一個替代實(shí)施方式的剖面圖； 圖8示出圖6的過濾器與鼻呼吸輔助器具； 圖9示出本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方式；
圖IOA示出根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方式的過濾器的示意圖10B示出根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方式的過濾器的示意圖IIA示出本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方式的透視圖IIB示出本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方式的透視圖；并且
圖12是使用中的本發(fā)明的一個實(shí)施方式的圖示；
圖13-21示出實(shí)施所披露的各個特征的其他器具。
具體實(shí)施例方式
圖1至10中示出根據(jù)本發(fā)明的各個方面的多種鼻呼吸輔助器具。這
些器具克服了當(dāng)前可用的多種器具的缺陷。這些器具較小、使用中不顯 眼，并且不需要專門的附件或配件，不過所述的這些器具可與其他器具 例如插管相組合。這些器具佩戴在鼻子內(nèi)部，從而鼻通道被從內(nèi)部保持 張開，而不是利用外部裝置保持張開。這使得這些器具在鼻塞、發(fā)炎或 結(jié)構(gòu)上的解剖畸形減小外部應(yīng)用的條帶的有效性的情況下，可維持鼻子 內(nèi)的氣道。這些器具可單獨(dú)使用，或與減充血劑和抗組胺藥粉末、藥片 或藥液、其他的抑制打鼾輔助物(例如枕頭)或加有藥品的鼻噴劑結(jié)合 使用。
為了方便起見，在進(jìn)一步說明多個示例性實(shí)施方式之前，將匯總說 明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求中使用的一些術(shù)語。應(yīng)考慮到該披露的其 余部分詮釋這些定義，并象本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員那樣理解這些定義。
冠詞"一 (a/an)"在文中用于指一個或一個以上(即，至少一個)的 所述冠詞語法對象。舉例來說，"一個元件"是指一個元件或一個以上的元件。
術(shù)語"介入器具"是本領(lǐng)域知悉的術(shù)語，并且包含適于實(shí)現(xiàn)或維持對 解剖區(qū)域的介入的任何醫(yī)療器具。這樣的器具為醫(yī)療和外科手術(shù)領(lǐng)域的 技術(shù)人員所熟知。介入器具可以是針頭、導(dǎo)管、插管、管針、管材、分 流器、引流管或諸如耳鏡、鼻咽鏡、支氣管鏡的內(nèi)窺鏡、或適合于進(jìn)入 預(yù)先選定的解剖區(qū)域或保持定位在該區(qū)域內(nèi)的任何其他醫(yī)療器具。
術(shù)語"生物相容聚合物"和針對聚合物所使用的"生物相容性"是本領(lǐng) 域知悉的。例如，生物相容聚合物包含這樣的聚合物，即所述聚合物通 常本身不會對受體有毒，而且(即使聚合物降解)也不會以在該受體內(nèi) 產(chǎn)生有毒濃度的單體亞單位或寡聚亞單位或其他副產(chǎn)品的速率降解。在 某些實(shí)施方式內(nèi)，生物降解通常涉及受體內(nèi)的聚合物降解，例如降解成 已知可能實(shí)際上是無毒的單體亞單位。但是，這種降解產(chǎn)生的中間寡聚 產(chǎn)物可具有不同的毒理特性，或者生物降解可能涉及到生成該聚合物的 單體亞單位之外的分子的氧化或其他生化反應(yīng)。因而，在某些實(shí)施方式中，可在一個或多個毒性分析后確定旨在體內(nèi)使用(例如移入或注入患 者體內(nèi))的可生物降解聚合物的毒理特性。并不要求任何對象組合物具
有100%純度才能認(rèn)為是生物相容的；實(shí)際上，僅要求對象組合物在上述
意義上是生物相容的。因此，對象組合物可包含這樣的聚合物，即該聚
合物包含99%、 98%、 97%、 96%、 95%、 90%、 85%、 80°/。、 75%或甚至 更少的可生物降解聚合物，例如包含文中所述的聚合物以及其他材料和 賦形劑，并且仍是可生物降解的。
為了確定一種聚合物或其他材料是否生物相容，必須進(jìn)行毒性分析。 這樣的分析是本領(lǐng)域內(nèi)公知的。這樣一種分析的一個示例可利用活體癌 細(xì)胞(例如GT3TKB腫瘤細(xì)胞)按以下方式進(jìn)行在37"C時使該樣本在 1MNaOH內(nèi)降解，直到觀察到完全降解為止。然后使用1MHC1中和該 溶液。在96孔組織培養(yǎng)皿內(nèi)放置大約200nL不同濃度的該降解樣本產(chǎn)物， 并且利用104/孔密度的人胃癌細(xì)胞(GT3TKB)對其進(jìn)行接種。利用該 GT3TKB細(xì)胞將該降解樣本產(chǎn)品培育48小時。分析結(jié)果可被繪制成相對 生長百分比對組織培養(yǎng)孔內(nèi)的降解樣本的濃度的關(guān)系。另外，還可使用 公知的活體測試(例如大鼠的皮下植入)來評估聚合物和配制劑，以確 認(rèn)它們不會在皮下植入位置導(dǎo)致嚴(yán)重的刺激或炎癥。
術(shù)語"可生物降解"是本領(lǐng)域知悉的，并且包含諸如文中所描述的那 些將在使用期間降解的聚合物、組合物和配制劑。可生物降解的聚合物 與不可生物降解的聚合物的不同之處通常在于前者可在使用期間降解。 在某些實(shí)施方式中，這樣的使用包含例如體內(nèi)治療的體內(nèi)使用，而在其 他實(shí)施方式中，這樣的使用包含體外使用。通常，可歸因于可生物降解 性的降解涉及到可生物降解聚合物降解成其成分亞單位，或聚合物例如 通過生物化學(xué)過程而化解成更小的、非聚合亞單位。在某些實(shí)施方式內(nèi)， 通?？勺R別出兩種不同類型的生物降解。例如， 一種生物降解可涉及到 聚合物主鏈中的鍵(共價鍵或其他鍵)的斷裂。在這種生物降解內(nèi)，通 常得到單體或寡聚體，并且更典型地，這種生物降解由于連接聚合物的 一個或多個亞單位的鍵的斷裂而發(fā)生。相對照的是，另一種生物降解可 能涉及到側(cè)鏈內(nèi)的鍵(共價鍵或其他鍵)或者將側(cè)鏈連接到聚合物主鏈的鍵的斷裂。例如，作為側(cè)鏈附連到聚合物主鏈上的治療藥或其他化學(xué) 部分可通過生物降解釋放。在一些實(shí)施方式中， 一種或另一種或這兩種 一般類型的降解可在聚合物使用期間發(fā)生。如文中使用的，術(shù)語"生物降 解"包含兩種一般類型的生物降解。
可生物降解聚合物的降解速率往往部分地依賴于多種因素，這些因 素包括造成任何降解的鍵合的化學(xué)特性、分子量、結(jié)晶性、生物穩(wěn)定性 和這種聚合物的交聯(lián)程度、植入物的物理特性、形狀和大小，以及施藥 模式和位置。例如，分子量越大，結(jié)晶度越高，和/或生物穩(wěn)定性越高， 則任何可生物降解聚合物的生物降解通常越慢。術(shù)語"可生物降解"將覆 蓋也被稱為"可生物侵蝕"的材料和過程。
在一些實(shí)施方式中，如果可生物降解聚合物還具有治療藥或與其相 關(guān)聯(lián)的其他材料，則可用這種聚合物的釋放速率表征其生物降解速率。 在這些情況下，生物降解速率不僅依賴于該聚合物的化學(xué)特性和物理特 性，而且還依賴于其中結(jié)合的任何這樣的材料的特性。
在某些情況下，聚合物配制劑在預(yù)期應(yīng)用中可接受的一定時期內(nèi)生
物降解。在諸如體內(nèi)治療的一些實(shí)施方式中，在受到溫度在25'C到37"C 之間的pH值在6到8之間的生理溶液的作用下，這種降解通常在短于約 5年、l年、6個月、3個月、l個月、15天、5天、3天、或甚至l天的 時間段內(nèi)發(fā)生。在其他實(shí)施方式中，隨著預(yù)期應(yīng)用的不同，該聚合物在 大約1個小時到數(shù)周的時段間內(nèi)降解。
在包含性的、開放意義上使用術(shù)語"包含"、"包括"和"具有"，它們意 味著可包括另外的要素。文中使用的術(shù)語"諸如"、"例如"是非限制性并且 僅用于說明。"包含"和"包含但不限于"可互換使用。
術(shù)語"藥物輸送器具"是本領(lǐng)域知悉的術(shù)語，指的是適合于將藥物施 加到目標(biāo)器官或解剖區(qū)域的任何醫(yī)療器具。該術(shù)語包含那些朝該目標(biāo)器 官或解剖區(qū)域輸送所述組合物或完成所述組合物的灌輸?shù)钠骶撸还?該裝置是否配制成包含該組合物。作為一個示例，供將該組合物注入一 解剖區(qū)域或注入與該解剖區(qū)域相關(guān)的一血管或其他組織結(jié)構(gòu)的針或?qū)Ч?應(yīng)被理解為是一種藥物輸送器具。作為另一個示例，具有包含在其物質(zhì)內(nèi)或者涂覆在其表面上的組合物的支架、或分流器或?qū)Ч軕?yīng)被理解為是 一種藥物輸送器具。
當(dāng)針對治療藥或其他材料使用時，術(shù)語"持續(xù)釋放"是本領(lǐng)域知悉的。 例如，隨著時間釋放物質(zhì)的對象組合物可具有持續(xù)釋放特性，這與其中
一次性使得可在生物上利用全部量物質(zhì)的藥丸式(bolus type)施藥形成 對比。例如，在多個具體實(shí)施方式
中，(按文中給出的方式以及另外按照 本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式配制的)聚合物基質(zhì)在接觸體液(包括血液、 組織液、淋巴等)時，可在持續(xù)或延長的一段時間(與藥丸的釋放相比) 內(nèi)逐漸降解(例如，通過水解)，并伴隨著釋放其中結(jié)合的任何材料。此 釋放可導(dǎo)致以治療有效量持續(xù)地輸送所結(jié)合的任何治療藥。如下文將更 詳細(xì)描述的那樣，某些實(shí)施方式中持續(xù)釋放將有所改變。
術(shù)語"輸送劑"是本領(lǐng)域知悉的一個術(shù)語，并且包括有助于治療藥或 其他材料在細(xì)胞內(nèi)輸送的一些分子。輸送劑的一些示例包括固醇(例 如膽固醇)和類脂(例如，陽離子脂、病毒顆?；蛑|(zhì)體)。
除非上下文另有明確說明，否則文中使用的術(shù)語"或"應(yīng)被理解為是 指"和/或"。
短語"不經(jīng)腸道的施藥"和"不經(jīng)腸道施藥"是本領(lǐng)域知悉的術(shù)語，并 且包括不同于腸內(nèi)和局部施藥的諸如注射的施藥模式，并且包括但不局 限于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸膜內(nèi)、血管內(nèi)、心包內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、 眼窩內(nèi)、心臟內(nèi)、皮層內(nèi)、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān) 節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸液。
術(shù)語"醫(yī)治"是本領(lǐng)域知悉的，并且包括預(yù)防可在可能會患疾病、 失調(diào)和/或不適但是仍未被診斷為患有這樣的疾病、失調(diào)或不適的動物體 內(nèi)發(fā)生所述疾病、失調(diào)或不適；抑制該疾病、失調(diào)或不適，例如阻止其 進(jìn)一步發(fā)展；以及減輕該疾病、失調(diào)或不適，例如使該疾病、失調(diào)和/或 不適消退。醫(yī)治該疾病或不適包括改善該特定疾病或不適的至少一種癥 狀，而不管是否影響到了根本的病理生理。
術(shù)語"流體"在本領(lǐng)域知悉為指的是非固態(tài)物質(zhì)，其中原子或分子如 在氣體或液體內(nèi)那樣相互間自由運(yùn)動。如果在施加時未受限制，則流體材料可流動成呈現(xiàn)出該流體材料可用的空間的形狀，例如覆蓋切除部位
的表面或一垂下物(flap)下留出的死腔。流體材料可被引入或注入空間 的有限部分內(nèi)，并且然后流入該空間的更大部分或整個該空間。這種材 料可稱為是"可流動"的。此術(shù)語是本領(lǐng)域知悉的，并且例如包括能夠被 噴灑到一個部位、利用裝配有例如23號針頭的手動操作注射器注射、或 者通過導(dǎo)管輸送的液體組合物。該術(shù)語"可流動"內(nèi)還包含那些在室溫下 非常粘的、"凝膠狀"材料，這些材料可通過灌注、從一管中擠到或者利 用可市購的任何一種注射器具(這些注射器具提供足以推動非常粘的材 料通過例如針頭或?qū)Ч苤惖妮斔拖到y(tǒng)的噴射壓力)注射到預(yù)期部位。 在所采用的聚合物本身可流動的情況下，包含該聚合物的組合物并不需 要包含生物相容的溶劑以使其可在體腔內(nèi)擴(kuò)散。相反，可使用一種依賴 于所述可流動聚合物的固有流動性而將其施加到預(yù)期組織表面上的輸送 系統(tǒng)將該材料輸送到體腔內(nèi)。例如，包含聚合物的組合物如果可流動， 則可被注射，從而在注射之后形成臨時的生物機(jī)械屏障以覆蓋或封裝內(nèi) 部器官或組織，或者該組合物可被用來產(chǎn)生固體可植入器具的涂層。在 某些情況下，可流動的對象組合物能夠在體溫下隨著時間推移而呈現(xiàn)為 容納該組合物的空間的形狀。
這里應(yīng)按照本領(lǐng)域知悉的方式將粘性理解為是流體的內(nèi)部摩擦，或 者流體材料在受到變形時對流動施加的阻力?？衫镁酆衔锏姆肿恿空{(diào)
節(jié)該聚合物的粘度，而其他用于改變特定聚合物的物理特性的方法對于 僅具有常規(guī)試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是顯而易見的。所采用的 聚合物的分子量可在很大范圍內(nèi)變化，這取決于是期望剛性固態(tài)(較高 分子量)還是期望流體態(tài)(較低分子量)。
短語"藥用可接受的"是本領(lǐng)域知悉的。在某些實(shí)施方式中，該短語 包含這樣的組合物、聚合物和其他材料和/或劑型，即，在合理的醫(yī)學(xué)判 定內(nèi)，它們適合于與人體和動物體的組織接觸而不產(chǎn)生過分的毒性、刺 激、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，具有合適的利/害比。
短語"藥用可接受的載體"是本領(lǐng)域知悉的，并且例如包含在將任何 對象組合物從一個器官或身體的一部分載送或輸送到另一個器官或身體的另一部分中涉及到的藥用可接受的材料、組合物或媒介，例如液態(tài)或 固態(tài)填料、稀釋液、賦形劑、溶劑或包封材料。每個載體必須在與對象 組合物的其他成份兼容并且對患者無害的意義上是"可接受的"。在某些 實(shí)施方式中，藥用可接受的載體是非致熱的?？捎米魉幱每山邮茌d體的 材料的一些示例包含(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，
例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維 素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)黃芪膠粉；(5)麥芽；(6)明膠;
(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可油和栓劑蠟；(9)油，例如花生油、 棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；(10) 二醇類，例如 丙二醇；(11)多元醇類，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12) 酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫 氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18) 林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖液；以及(21)藥用配制劑
內(nèi)使用的其他無毒兼容物質(zhì)。
術(shù)語"藥用可接受的鹽"是本領(lǐng)域知悉的，并且包括相對無毒的、無 機(jī)和有機(jī)的酸加成組合物的鹽類，所述組合物包括但不限于治療藥、賦 形劑、其他材料等等。藥用可接受鹽的示例包含衍生自例如鹽酸和硫酸 的礦物酸的那些鹽，以及衍生自例如乙基磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸等等 的有機(jī)酸的那些鹽。用于形成鹽的合適無機(jī)鹽基的示例包含氮、鈉、鋰、 鉀、鈣、鎂、鋁、鋅等的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。鹽還可利用合 適的有機(jī)堿類形成，包含無毒并且強(qiáng)得足以形成這些鹽的那些堿類。為 了說明的目的，這樣的有機(jī)堿類的類別可包含單、二和三烷基胺類，例
如甲胺、二甲胺和三乙胺；單、二或三羥基烷基胺，例如單、二和三乙 醇胺；氨基酸類，例如精氨酸和賴氨酸；胍；N-葡糖胺；N-還原葡糖胺；
L-谷酰胺；N-甲基哌嗪；嗎啉；乙二胺；N-芐基苯乙胺；(三羥基甲基)
氨基乙烷；等等。例如參見J.Pharm. Sci， 66: 1-19 (1977)。
將通過主題方法醫(yī)治的"病人"、"受治對象"或"受體"可以指人或例如
靈長類動物、哺乳類動物和脊椎動物的非人動物。
術(shù)語"預(yù)防性的或治療性的"醫(yī)治是本領(lǐng)域知悉的，并且包含向該受體施用一種或多種對象組合物。如果是在不利癥狀(例如，受體動物的 疾病或其他不利癥狀)的臨床表現(xiàn)之前施用該對象組合物，則該醫(yī)治是 預(yù)防性的，即其防止受體的該不利癥狀惡化，而如果是在該不利癥狀表 現(xiàn)出來之后施用該對象組合物，則該醫(yī)治是治療性的(即，其旨在抑制、 減輕、或穩(wěn)定現(xiàn)有不利狀況或其副作用)。
術(shù)語"治療藥"、"藥物"、"藥劑"和"生物活性物質(zhì)"是本領(lǐng)域知悉的， 并且包含這樣的分子和其他藥劑，即它們是在患者或受治對象內(nèi)局部或 全身性地起作用以醫(yī)治疾病或癥狀的生物、生理或藥理活性物質(zhì)。這些 術(shù)語包含但不限于藥劑；維生素；礦物補(bǔ)充劑；用于醫(yī)治、預(yù)防、診斷、 治療或減緩疾病或病的物質(zhì)；或影響身體結(jié)構(gòu)或機(jī)能的物質(zhì)；或在被置 于預(yù)定生理環(huán)境之后變?yōu)樯锘钚曰蛘呋钚愿叩那八帯?br> 這些藥劑可能是酸性的、堿性的或者是鹽；它們可以是中性分子、 極性分子或能夠氫鍵合的分子配合物；它們可以是在給患者或受治對象 服用時被生物激活的醚類、酯類、酰胺類等形式的前藥。
短語"治療有效量"是本領(lǐng)域知悉的術(shù)語。在某些實(shí)施方式中，該術(shù) 語指的是治療劑的這樣一種量，即，該量的治療藥在被結(jié)合到聚合物內(nèi) 時以適用于任何醫(yī)學(xué)醫(yī)治的合理利/害比產(chǎn)生某些有利效果。在某些實(shí)施 方式中，該術(shù)語指的是消除、減少或維持腫瘤(例如防止腫瘤擴(kuò)散)或 達(dá)到具體治療方案的其他目標(biāo)所必需的或足夠的量。該有效量可以隨著 例如正被醫(yī)治的疾病或癥狀、被施藥的具體靶向結(jié)構(gòu)體、受治對象的尺 度或者疾病或癥狀的嚴(yán)重性之類的因素而變化。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員無 需進(jìn)行過度的實(shí)驗(yàn)即可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定特定化合物的有效量。
在與癥狀(例如局部復(fù)發(fā))、疾病(例如癌癥)、綜合病癥(例如心 力衰竭)或任何其他醫(yī)學(xué)癥狀相聯(lián)系使用時，術(shù)語"預(yù)防"的含義在本領(lǐng) 域內(nèi)是公知的，并且包含施用這樣的組合物，與沒有接收該組合物的對 象相比，該組合物降低該受治對象的醫(yī)學(xué)癥狀癥候的頻率或延遲該癥候 的發(fā)作。因此，預(yù)防癌癥包含，例如與未接受治療的對照人群相比，以 統(tǒng)計(jì)和/或臨床上顯著的量降低接受預(yù)防性治療的患者人群的可檢測到的 癌生長數(shù)量，和/或與未接受治療的對照人群相比，以統(tǒng)計(jì)和/或臨床上顯著的量推遲接受治療人群出現(xiàn)可檢測到的癌生長。防止傳染包含例如與 未接受治療的對照人群相比，減少接受治療人群的感染診斷數(shù)量，和/或 與未接受治療的對照人群相比，推遲接受治療人群感染癥候的發(fā)作。
"輻射敏化劑"被定義為這樣一種治療藥劑，該治療藥劑在施用治療 有效量后，可促進(jìn)對一種或多種可使用電磁輻射醫(yī)治的疾病或癥狀的醫(yī) 治?？傮w上，敏化劑旨在用于與作為預(yù)防或治療醫(yī)治一部分的電磁輻射 的聯(lián)合。與利用對象組合物的醫(yī)治一起使用的合適輻射敏化劑是本領(lǐng)域 技術(shù)人員公知的。
本說明書中使用的"電磁輻射"包含但不限于波長為10'2()到IO米的輻 射。電磁輻射的具體實(shí)施方式
使用以下電磁輻射q輻射(10^到10'"m)、 X射線輻射(1(T"至lJ l(T9m)、紫外光(10nm到400nm)、可見光(400nm 到700nm)、紅外輻射(700nm到l.Omm)和微波輻射(lmm到30cm)。
短語"全身的施用"、"全身地施用"、"外圍施用"、"從外圍施用"是本 領(lǐng)域知悉的，并且包含在遠(yuǎn)離被醫(yī)治疾病的部位處施用對象組合物或其 他材料。將藥劑直接施用在被醫(yī)治疾病的損傷內(nèi)、施用到其上或施用到 其附近，即使該藥劑隨后會被全身分布，也可稱為"局域"或"局部"或"區(qū) 域"施用，這不同于例如通過皮下施用而被直接施用到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)、 從而藥劑進(jìn)入患者的系統(tǒng)、并因而進(jìn)行新陳代謝或其他類似過程。
在某些實(shí)施方式中，體內(nèi)使用的治療藥劑的治療有效量將取決于多 種因素，這些因素包括藥劑從聚合基質(zhì)釋放的速率，該速率將部分地
取決于聚合物的化學(xué)和物理特性；藥劑的特性；施用模式和方法；以及 除了該藥劑之外結(jié)合在該聚合物基質(zhì)中的某些其他材料。
術(shù)語"ED5。"是本領(lǐng)域知悉的。在某些實(shí)施方式中，EDso指的是藥物 的產(chǎn)生其最大反應(yīng)或效果的50%的劑量，或者替代地，在50%的測試對 象或制劑(preparation)內(nèi)產(chǎn)生預(yù)定反應(yīng)的劑量。術(shù)語"1^>5()"是本領(lǐng)域知 悉的。在某些實(shí)施方式中，LDso指的是藥物的在50%測試對象內(nèi)致命的 劑量。術(shù)語"治療指數(shù)"是本領(lǐng)域知悉的術(shù)語，它指的是藥物的治療指數(shù)， 定義為LDs。/ ED,
術(shù)語"結(jié)合的"或"封裝的"在針對治療藥劑和聚合物組合物(例如文中公開的組合物)使用時是本領(lǐng)域知悉的。在某些實(shí)施方式中，這些術(shù) 語包含將這種藥劑結(jié)合、配比或以其他方式包含在一種組合物中，該組 合物使得這種藥劑在期望的應(yīng)用中持續(xù)釋放。這些術(shù)語可設(shè)想將治療藥 劑或其他材料結(jié)合到聚合基質(zhì)內(nèi)的任何方式，例如包括附連到這種聚 合物的單體(通過共價或其他鍵合反應(yīng))，并且使這種單體成為聚合的一 部分以給出聚合配制劑，分布到該聚合基質(zhì)中，附加在聚合基質(zhì)的表面 (通過共價或其他鍵合反應(yīng))，被封裝在聚合基質(zhì)內(nèi)，等等。術(shù)語"共同 結(jié)合"或"共同封裝"是指將一種治療藥劑或其他材料與至少一種其他的治 療藥劑或其他材料結(jié)合在一個對象組合物內(nèi)。
更具體而言，治療藥劑或其他材料被封裝在聚合物內(nèi)的物理形式可 隨具體實(shí)施方式
而變化。例如， 一種治療藥或其他材料可首先被封裝在 微球體內(nèi)，并然后以維持該微球體結(jié)構(gòu)的至少一部分的方式與該聚合物 組合。替代地， 一種治療藥劑或其他材料可在受控釋放聚合物內(nèi)不完全 混溶，S卩，該治療藥劑或其他材料在該聚合物內(nèi)分散為小滴，而不是溶 解在該聚合物內(nèi)。本披露可設(shè)想出任何形式的封裝或結(jié)合，只要任何被 封裝的治療藥劑或其他材料的持續(xù)釋放決定封裝形式是否為某一具體用 途所充分接受即可。
術(shù)語"生物相容增塑劑"是本領(lǐng)域知悉的，并且包括在文中所述的受 控釋放組合物內(nèi)可溶解或可分散的材料，這些材料提高該聚合基質(zhì)的柔 韌性，并且在使用的量下是生物相容的。合適的增塑劑是本領(lǐng)域內(nèi)公知 的，包括美國專利No.2，784，127和4,444,933內(nèi)公開的那些增塑劑。舉例 來說，具體的增塑劑包含乙酰檸檬酸三丁酯(大約20重量百分比或更低)、 乙酰檸檬酸三己酯(大約20重量百分比或更低)、鄰苯二甲酸丁芐酯、 鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯、正丁酰檸檬酸三正己酯、二甘 醇二苯甲酸酯(大約20重量百分比或更低)等等。
"小分子"是本領(lǐng)域知悉的術(shù)語。在某些實(shí)施方式中，此術(shù)語指的是 分子量小于大約2000amu、或小于大約1000amu、甚至小于大約500amu 的分子。
在圖1所示的實(shí)施方式內(nèi)，該鼻呼吸輔助器具1總體包含一對末端開口的管形元件10，該對管形元件IO通過聯(lián)接器元件16連接在一起。
管形元件10的橫截面大致為圓形，并且管形元件10從第一端12到 第二端14沿管軸線XI和X2延伸一定距離。優(yōu)選地，管形元件從第一 端12到第二端14從直徑較大的橫截面沿管軸線XI和X2到直徑較小的 橫截面線性地逐漸變細(xì)。該逐漸變細(xì)可以不是線性的，例如構(gòu)形為基本 對應(yīng)于使用者鼻孔內(nèi)的漸細(xì)形。第一端12還連接到該聯(lián)接器元件16。在 所示的形式中，管形元件IO是平頭錐形，但是也可使用其他形狀。例如， 管形元件可具有橢圓形或其他形狀的橫截面而不是圓形橫截面。此外， 內(nèi)徑可一開始減小，然后變大，然后再減小，而不是從大端部向小端部 單調(diào)地逐漸減小。
管形元件10還可包含至少一個通路18，該通路18橫向于管軸線XI 和X2延伸通過該管形元件的壁。通路18可以是圓形、橢圓形，或沿管 軸線的方向至少部分地是長形的?？蛇x擇地，該通路可在沿圍繞管軸線 沿圓周延伸的方向上是長形的。
聯(lián)接器元件16是一個彈性的、外形上彎曲的支桿，該聯(lián)接器元件 16保持所述管形元件分隔開，并且軸線XI和X2處于基本平行的關(guān)系， 且基本上處于一個共同平面內(nèi)。該聯(lián)接器元件可由彈性、半剛性或剛性 材料制成。
這些管形元件內(nèi)的凹槽19是一個附加的特征，其可用于在藥物(鼻 膏)注入鼻通道之前接納該藥物以使鼻通道內(nèi)的皮膚不受刺激，這使得 藥物在不接觸鼻通道的情況下發(fā)生效力。
如圖2所示，聯(lián)接器元件16在管形元件10之間保持名義距離D， 該距離D通常與使用者鼻孔之間的距離相對應(yīng)。在此實(shí)施方式中，該聯(lián) 接器元件在基本平行于軸線XI和X2的平面內(nèi)延伸。如圖3A和3B所示， 聯(lián)接器元件16的抵抗力使得軸線XI和X2偏離軸線Xo—個角度A。角 度A可以是15?；蚋蟆４送?，在此實(shí)施方式中，聯(lián)接器元件16允許該 器具圍繞大致垂直于軸線XI和X2的一個軸線進(jìn)行相對的撓曲運(yùn)動。
在圖4A所示的優(yōu)選實(shí)施方式中，器具1'具有聯(lián)接器元件16'，該聯(lián) 接器元件16'在第一端12之間延伸。聯(lián)接器元件16'的中心軸線位于大致垂直于軸線XI和X2的平面內(nèi)。在此實(shí)施方式中，聯(lián)接器元件16'允許
器具r進(jìn)行相對的撓曲運(yùn)動，從而軸線xi和X2保持基本平行，但是這
些軸線的間距s可進(jìn)行變化以適應(yīng)鼻孔的間隔。
徑向延伸的突片支件20從第一端12延伸出，并且連接到聯(lián)接器元 件16。突片22從突片支件20延伸到這些突片的遠(yuǎn)端，延伸的距離在該 中心軸線的方向上為M。突片22優(yōu)選地由可非彈性變形的材料(例如金 屬，包含銅、鋁等)制成。突片支件20可用與這些突片22所用的材料 相同或不同的材料制成。在使用中，突片22保持在使用者鼻孔外部，并 且起到夾子的作用以幫助將該器具固定在鼻孔中。突片22還用作防止該 器具被完全插入使用者鼻孔的止動件。
在如圖4B所示的另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，突片22大致為S形，并 且包括遠(yuǎn)離該第一端12的遠(yuǎn)端彎曲部23。該遠(yuǎn)端彎曲部23與該管形元 件的外表面限定出相對小的間隙G。所述突片22構(gòu)造成使得該小的間隙 G適于接納使用者鼻子的側(cè)壁，并且所述突片22適于夾在該使用者鼻子 的側(cè)壁上。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，如圖4B和5B中最好示出的那樣， 所述突片22包括至少一個相對小的突出部50，該突出部50從該遠(yuǎn)端彎 曲部23朝該管形元件10延伸。替代地，該相對小的突出部50可從該管 形元件10的該外表面朝該突片22的該遠(yuǎn)端彎曲部23延伸。在另一個可 選實(shí)施方式中，該突片22包括從該遠(yuǎn)端彎曲部23朝該管形元件10延伸 的突出部50，并且該管形元件10還包括與該突片22的那些突出部相對 的突出部。在圖4A所示的實(shí)施方式中，這些突出部50從該突片22的遠(yuǎn) 端朝該管形元件IO延伸。該小的突出部有助于將該器具固定在該使用者 的鼻孔中。
圖5A-5E示出鼻呼吸輔助器具的其他實(shí)施方式。在圖5A內(nèi)，器具1" 具有管形元件10，該管形元件10沿管軸線X在直徑較大的第一端12和 直徑較小的第二端14之間延伸并且朝直徑相對較小的第二端14逐漸變 細(xì)。如前文所述，管形元件IO可具有橫向于管軸線X延伸穿過所述管形 元件的壁的通路18。
如圖5B的實(shí)施方式所示，徑向延伸的突片支件20從第一端12延伸出。該大致為S形的非彈性突片22從突片支件20朝第二端14沿軸線X 的方向延伸一距離M。圖5C示出另一個優(yōu)選實(shí)施方式，其中該器具包括 止動件52，該止動件52從該管形元件的該第一端12徑向并向外地延伸 到遠(yuǎn)端。該止動件52適于接合使用者鼻孔的開口端，以防止在該器具使 用時該器具被完全插入鼻孔。在如圖5D所示的一個任選實(shí)施方式中，該 止動件還可包括一個突出部，該突出部從該止動件的該遠(yuǎn)端朝該管形元 件10的第二端14延伸。在如圖5E所示的另一個任選實(shí)施方式中，該大 致為S形的非彈性突片22、該突片支件20和該管形元件10被一體構(gòu)成。 在使用時，該突出部保留在使用者鼻孔之外，并且用作夾子以幫助將該 器具固定在鼻孔內(nèi)。圖5A-5E的器具1"可單獨(dú)使用或成對地使用。該止 動件52還可用于具有通過一聯(lián)接器元件連接的一對管形元件的實(shí)施方式 中。
在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，如圖10A和10B所示，該突片22具有 面對該管形元件并且至少部分地涂覆有粘合劑98的內(nèi)表面。該突片22 還優(yōu)選地是可非彈性變形的。在使用時，在該器具插入使用者鼻孔并且 該突片22被壓在使用者鼻子的外表面上之后，該突片22與使用者鼻子 的外表面保持接觸。該粘合劑涂層增加了該突片22和使用者鼻子的外表 面之間的摩擦，并且使得該突片粘在使用者鼻子的外表面上，從而增加 了該器具在使用者鼻子內(nèi)的穩(wěn)定性。該突片的內(nèi)表面的粘合劑涂層有助 于將該器具保持在使用者鼻子內(nèi)，防止在睡眠、運(yùn)動或其他活動期間該 器具被碰落。
圖6示出可與該鼻呼吸輔助器具一起使用的過濾器30。該過濾器30 包括過濾介質(zhì)，該過濾介質(zhì)優(yōu)選地是罩在框架32上的涂覆有吸收性材料 的紙、金屬或塑料網(wǎng)。優(yōu)選地，該框架32的構(gòu)形為可配合在于該管形元 件10內(nèi)限定的表面開口的內(nèi)部通道36中。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，該 管形元件10包括至少一個相對小的突出部38，該突出部38從該內(nèi)部通 道36的內(nèi)表面沿徑向延伸出。該過濾器30的該框架32適于越過該突出 部38卡合進(jìn)入該內(nèi)部通道36，并且被該突出部38保持，從而當(dāng)使用該 鼻呼吸輔助器具時該過濾器30不會從該管形元件10中滑出。過濾器可以以若干其他的方式、例如通過粘合、卡合、壓配合、整體模制、扭曲
鎖定、滑入凹槽19和/或使用鉤環(huán)緊固件(例如VELCRO⑧品牌的緊固件)
固定在器具上。
圖7示出根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方式的一個管形元件10的橫截 面圖。如圖7所示，該突出部38遍布該內(nèi)部通道36的在該第一端12 (具 有相對較大的直徑的端部)處的內(nèi)圓周延伸。該過濾器30從該通道36 的第一端卡合塞入該通道36，并且由于該通道36的直徑從該第一端到該 第二端逐漸變細(xì)，所以該過濾器可被該通道36的內(nèi)表面和該突出部38 固定。該突出部38相對小，從而該過濾器36可被容易地取出和更換。 圖8示出過濾器30和鼻呼吸輔助器具的示意圖。每個管形元件10包括 將該過濾器固定在該管形元件10的第一端的相對小的突出部38。該過濾 器30優(yōu)選地被定位在該管形元件10的該兩個端部中的一個端部處，從 而該過濾器30可被容易地取出和更換，但是該過濾器30還可被定位在 這兩個端部之間的位置，并且被在該位置附近沿徑向延伸的突出部固定。
圖9示出本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方式。如圖9所示，該器具還包 含至少一個可取出的藥物載體60，該載體60包括適于承載治療藥劑的介 質(zhì)。該可取出的載體60優(yōu)選地包括一個框架，該框架從第一端到第二端 逐漸變細(xì)。該框架包括兩個相對的邊緣62。該管形元件10還在其內(nèi)表面 上限定有兩個相對的通道64。這兩個相對的通道64基本沿與該中心軸線 相同的方向延伸，并且適于接納所述可取出載體60的這兩個相對邊緣62。 該可取出的藥物載體60的框架可構(gòu)造成其他形狀，并且該管形元件可限 定用于接納該載體60的框架的對應(yīng)通道或其他機(jī)構(gòu)。該治療藥劑可以是 用于醫(yī)治慢性鼻竇炎或其他鼻病的藥物，例如抗生素。
在如圖IOA和IOB所示的替代實(shí)施方式中，該過濾器是襯墊式過濾 器(如圖IOA和10B內(nèi)的附圖標(biāo)記80所示出的那樣)，該過濾器包括在 兩端84和86之間延伸的錐形襯墊部分82。 一端具有相對大的直徑而另 一端具有相對小的直徑。在圖IOA所示的實(shí)施方式中，該相對大的端部 84是閉合端部，該端部具有罩在該襯墊部分的該端部的圓周上的過濾介 質(zhì)，而另一端86是開口端。在如圖IOB所示的替代形式中，該過濾介質(zhì)連接在該相對小的端部86上，而該相對大的端部是開口端。
該襯墊部分82優(yōu)選但不必須地由該過濾介質(zhì)構(gòu)成。該過濾器80優(yōu) 選但不必須地由單張過濾介質(zhì)片材通過模制過程制成。該過濾器80的大 小形成為配合在該管形元件10內(nèi)限定的開口內(nèi)通道36中。該管形元件 10可在其相對大的端部處包括至少一個相對小的突出部，該突出部從該 內(nèi)通道36的內(nèi)表面沿徑向延伸出，以防止該襯墊過濾器80從該管形元 件10的通道36中滑出。在使用中，將該襯墊過濾器80插入并保持在該 管形元件10的內(nèi)通道36內(nèi)。該襯墊過濾器80可被容易地從該內(nèi)通道36 中取出，并且可被更換或清洗。
該過濾介質(zhì)構(gòu)造成對可能會導(dǎo)致過敏反應(yīng)或其他疾病或不適的花 粉、灰塵、霉菌和/或其他顆粒進(jìn)行過濾。在一個替代形式中，該過濾介 質(zhì)優(yōu)選地由這樣的材料制成，即該材料可被涂覆藥物、尤其是用于醫(yī)治 鼻病的藥物。藥物的示例包含減充血劑、抗組胺劑和抗生素。
如圖6-8所示的過濾器、如圖9內(nèi)所示的藥物載體和如圖IOA和10B 所示的襯墊過濾器可與如前述實(shí)施方式所述的鼻呼吸輔助器具一起使 用，這些鼻呼吸輔助器具具有一個管形元件或具有通過支桿連接的一對 管形元件。該鼻呼吸輔助器具可以是一次性的或可多次使用的?？赏ㄟ^ 用水例如熱自來水、用肥皂和水、用異丙醇漂洗、洗滌或刷洗，或者利 用蒸汽消毒(例如通過微波消毒器)、高壓蒸消毒或在自來水中煮沸而容 易地清潔該可多次使用的器具。
該器具可用剛性、半彈性或彈性材料制成。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中， 該管形元件10包括嵌入或連接到其上的至少一個加固元件90。該加固元 件90優(yōu)選地由硬度值高于該管形元件10的其余部分的材料制成。在如 圖IIA所示的一個優(yōu)選形式中，該加固元件90包括兩個剛性環(huán)92、 94， 所述剛性環(huán)圍繞該管形元件10的中心軸線延伸并且嵌入該管形元件10 的錐形壁內(nèi)，這兩個環(huán)中的一個環(huán)，例如環(huán)92，優(yōu)選地嵌入該管形元件 10的相對大的端部處或在該端部附近，而另一個環(huán)(環(huán)94)嵌入該管形 元件10的相對小的端部處或在該端部附近。該器具可包括嵌入該管形元 件10的錐形壁內(nèi)的多于兩個的加固環(huán)、和/或其他形狀的加固件。替代地，該加固件90還可連接到該管形元件10的內(nèi)表面或外表面。該加固元件 防止該管形元件10在壓力下塌陷，并且保持鼻通道在嚴(yán)峻情況(例如病 理性鼻瓣塌陷、中隔偏移和其他類型的鼻充血或鼻塞)下張開。該加固 元件還增加了該管形元件10的彈性和該管形元件10在使用者鼻孔內(nèi)的 穩(wěn)定性。
在如圖11B所示的另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，該加固元件90包括嵌入 該管形元件10和突片22內(nèi)的長形的線。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，該器具的一部分用可非彈性變形的材料、 例如鋁制成。優(yōu)選地，圖4A-5E所示的該突片22用可非彈性變形材料制 成。在如圖IIB所示的另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，在該管形元件10和該突 片22內(nèi)嵌入有一長形的金屬線。在一個優(yōu)選形式中，該線是可非彈性變 形的，使得該突片22可非彈性變形。在另一個優(yōu)選形式中，該線由彈性 材料制成，使得該突片22可彈性變形。在使用時，在該器具插入使用者 鼻孔之后，使用者可朝其鼻子的外表面向該突片22施力，從而使得該突 片22可接觸使用者鼻子的外表面。該突片22將保持與使用者鼻子的外 表面接觸，從而防止該器具從使用者鼻子中滑出。
在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，該器具的至少一部分用形狀記憶材料、 例如鎳鈦合金制成。例如，該器具可在室溫下具有一種形狀，而在該器 具插入使用者鼻孔之后(使用者鼻孔內(nèi)的溫度通常高于室溫)，該器具恢 復(fù)到其與使用者鼻孔內(nèi)部的輪廓相適配的原始形狀。該器具還可被涂覆 或嵌有用于醫(yī)治鼻病或其他疾病例如皮膚病或粘液疾病的藥物。
該鼻呼吸輔助器具通常在就寢時間如圖12所示地插入使用者的鼻 孔。該管形元件保持在睡眠期間鼻通道張開，這使得患者僅通過鼻子就 可獲得足夠的氣流，而不是通過嘴補(bǔ)充空氣供給。該過濾器可制成為吸 收或容納花粉、灰塵、煙塵和煙氣中的顆粒、煙草煙霧內(nèi)的尼古丁、有 害氣味以及其他刺激性元素。
圖13-21示出體現(xiàn)附加特征的鼻器具。這些附加特征可以根據(jù)需要 與此披露內(nèi)別處所述的特征組合，也可以不與它們組合。
圖13示出大致呈截頭錐形、拱頂形或筒形的器具100。該器具包含具有第一端12和第二端14的一個壁。該壁可如前所述限定一條或多條 通路18。如前所述，該第一和第二端限定了開口，該開口允許空氣通過 或者定位插入物。該第二端的直徑、對角量度和/或橫截面面積可小于該 第一端的對應(yīng)值，以有助于將該器具定位在例如鼻孔內(nèi)。該壁的第一端 部限定了斷口 130，因而該第一端開口未被完整地圍繞。如圖所示，該斷 口可與一條通路相連續(xù)。該斷口可提高該器具的柔性。該第二端不需要 限定斷口，而是相反，可完全圍繞該第二端開口。該器具還可包括從該 第一端突出的足部140。該足部可如圖13所示向外突出，如圖14所示地 向下伸出，或者以中等角度伸出。該足部可被剛性地定位，或者可以是 柔性的從而它可被選擇性地定位?？衫缤ㄟ^在該足部內(nèi)嵌入金屬線或 條帶，使該足部形成為其可保持在所選的取向下。該足部本身可以是有 延展性的以允許進(jìn)行調(diào)節(jié)。
圖15示出其中該第二端限定有斷口 130的器具的另一個實(shí)施方式， 并且該器具包含突片支件20。該器具還可包括一個突片(未示出)，該突 片可例如用于將該器具夾在對象的鼻子上。
圖16示出這樣一種器具的另一個實(shí)施方式，其中該斷口 130定位成 與特征件150 (例如足部140或突片支件20)相隔一定距離。該斷口可 但不必須與該特征件150相鄰。
圖17示出該器具的一個實(shí)施方式，其中該器具在該壁的第一端具有 一個以上的斷口 130。該第一端內(nèi)可設(shè)置任何期望數(shù)量的斷口。圖17還 示出凹槽或脊160，這些凹槽或脊可分別是該壁的變薄或增厚部分。脊還 可以是連接到或嵌入該壁的材料(例如金屬或塑料)條。
圖18示出該器具的一個實(shí)施方式，其中該第一端具有一個或多個變 薄的或帶肋片的部分170。類似于前文所述的斷口，該變薄或帶肋片的部 分可使該器具具有更大的柔性。該變薄或帶肋片部分可以是由與該器具 的壁相同或不同材料制成的較薄部分，該不同材料可比該第一端的其余 部分的材料薄和/或柔軟。
圖19示出具有連接到其上的一個系繩180的器具的一個實(shí)施方式。 該系繩可以是拉繩或其他附件以有助于該器具的定位和/或取出。該系繩可以是插管，即運(yùn)送流體或氣體例如空氣、富含氧的空氣、氧氣等的管。
圖20示出結(jié)合有鼻插管190的器具100,該鼻插管190用于將氣體 例如空氣、氧氣或富含氧的空氣輸送到對象的鼻孔內(nèi)。文中所述的這些 器具還可用作轉(zhuǎn)接器以接收更多的標(biāo)準(zhǔn)鼻插管，以防止它們接觸、刺激、 侵蝕或以其他方式危及鼻子表面。
連接器200可連接器具100。該連接器可以是剛性的或可折的。該 連接器的形狀可形成為避免接觸鼻組織，以避免對該組織的刺激或損傷。 替代地，如圖21所示，該器具之間可沒有連接；每個器具接納一個插管 (或其他系繩)。
如前文所述，器具可具有圓形的、橢圓形的或其他的橫截面。這樣 可確保當(dāng)一個器具插入一個解剖空間例如鼻孔時，該空間的幾何形狀發(fā) 生改變。該器具還可由足夠堅(jiān)硬的材料制成以改變解剖空間的形狀。換 句話說，該器具可特意設(shè)計(jì)成不符合解剖型，而是改變該解剖型。通過 改變幾何形狀，特別地通過增加解剖空間的體積，可增加通過該空間的 氣流。
文中披露的這些器具可例如使用插入該管形元件的藥劑載體以輸送 藥物通過鼻子，或者通過用待輸送的物質(zhì)涂覆、包埋或一體形成一個器 具，從而幫助在就寢時間或者在白天期間施用鼻供給藥、藥物、草藥制 劑、芳香療法物質(zhì)、順勢療法物質(zhì)和其他物質(zhì)。該鼻呼吸輔助器具還可 與其他傳統(tǒng)器具一起使用以提供藥和藥物；例如，使用者可將該器具插 入鼻子，并且向鼻子內(nèi)噴注鼻用藥或噴霧劑。該器具內(nèi)的通路通過保持 鼻通道張開而起到了幫助該藥物或藥劑在鼻通道內(nèi)循環(huán)的作用。
可能的生物活性藥劑包含但不限于藥物；維生素；礦物補(bǔ)充劑；用 于醫(yī)治、預(yù)防、診斷、治愈或緩解疾病或病的物質(zhì)；影響身體的結(jié)構(gòu)或 機(jī)能的物質(zhì)；草藥制劑、芳香療法物質(zhì)；或順勢療法物質(zhì)。
可使用治療有效量的治療藥劑，這主要根據(jù)使用的具體制劑而有很 大變化。結(jié)合到該組合物內(nèi)的藥劑的量還依賴于預(yù)期的釋放型式 (profile)、生物效應(yīng)所需的藥劑濃度以及該生物活性物質(zhì)必須釋放以進(jìn) 行治療的時間長度。在某些實(shí)施方式中，該生物活性物質(zhì)可以以不同的加載水平與一種聚合基質(zhì)混合，該混合在一個實(shí)施方式中在室溫下進(jìn)行 且不需要有機(jī)溶劑。在其他實(shí)施方式中，該組合物可配制成微球體。
為了維持該組合物所需的物理特性，對所結(jié)合的治療藥劑的量沒有 臨界上限，但是可接受溶液的量或散布粘度除外。結(jié)合到該聚合物體系 的藥劑的下限量取決于藥物的活性以及治療所需的時間長度。因此，制 劑的量不應(yīng)該小得以至于其不能產(chǎn)生預(yù)期的生理效果，也不應(yīng)該大得以 至于該制劑以不可控的方式釋放。通常，在這些限度內(nèi)，可將量從大約
1%直到大約60%的治療藥劑結(jié)合到目前的輸送系統(tǒng)中。但是，對于特別 有效的藥劑，可使用較少的量以實(shí)現(xiàn)醫(yī)治水平。
生物活性制劑的一些具體類型(或者直接地或者在合適改變之后)
包含、但不限于血管生成拮抗因子，抗感染藥物，例如抗生素和抗病 毒劑；鎮(zhèn)痛劑和止痛劑的組合；抑制食欲藥；抗寄生蟲藥；治風(fēng)濕藥； 抗咳喘劑；抗痙攣藥；抗抑郁劑；抗利尿劑；抗腹瀉藥；抗組胺藥；消 炎劑；抗偏頭痛藥；止惡心藥；抗腫瘤藥；抗帕金森病藥；抗增殖藥； 抗有絲分裂藥；抗代謝化合物；血管生成抑制劑(angiostatics);血管生 成抑制性類固醇；止癢劑；抗精神病藥；退熱劑；解痙藥；抗膽堿能藥； 擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑，包含鈣通道阻滯藥和P-阻 滯藥，例如心得靜和抗心律失常藥；抗高血壓藥；兒茶酚胺類；利尿劑； 血管舒張藥，包含普通冠狀血管舒張藥、外周血管舒張藥和 腦血管舒張 藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮齊IJ;咳嗽和感冒藥，包含減充血齊IJ;生長因子(growth factors),例如雌二醇和其他類固醇的激素(包含皮質(zhì)類固醇)；安眠藥； 免疫抑制劑；類固醇；皮質(zhì)類固醇；糖皮質(zhì)激素；肌肉松弛藥；抗副交 感神經(jīng)藥；精神興奮藥；鎮(zhèn)靜藥；和安定藥(tranquilizers);以及天然衍 生出的或遺傳工程制備蛋白，多糖類，糖蛋白，脂蛋白，干擾素，細(xì)胞 因子，化學(xué)治療藥劑和其他抗瘤藥，抗生素，抗病毒藥，抗真菌藥，消 炎藥，抗凝血藥，淋巴因子或抗原物質(zhì)。
為了進(jìn)一步說明，可直接或在合適的改變之后使用的其他類型的生 物活性藥劑包含肽、蛋白或其他生物聚合物，例如干擾素、白細(xì)胞介素、 腫瘤壞死因子、神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)素-3(NT-3)、神經(jīng)營養(yǎng)素-4/5(NT-4/5)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、 膠質(zhì)細(xì)胞系-源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、膽堿能分化因子/白血病抑制因 子(CDF/LIF)、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、堿性 成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、促紅細(xì)胞生 成素、生長激素、P物質(zhì)、神經(jīng)加壓素、胰島素、促紅細(xì)胞生成素、白蛋 白、輸鐵蛋白和其他蛋白質(zhì)生物效應(yīng)改良劑。
可直接地或在合適的改變之后使用的生物活性劑的其他示例包含醋 丁洛爾、對乙酰氨基酚、醋羥胺酸(acetohydoxamic acid)、醋奮乃靜、無 環(huán)鳥苷、腎上腺類固醇、別嘌呤醇、阿普唑侖、氫氧化鋁、氨基三環(huán)癸 垸(amantadine)、酶抑寧、阿米洛利、氨苯甲酸鉀、異戊巴比妥、阿莫西 林、安非他明、氨必西林、雄激素、麻醉劑、抗凝血藥、抗驚厥藥--二酮 型、抗甲狀腺藥、食欲抑制藥、阿司匹林、氨酰心安、阿托品、阿扎他 定、巴氨西林、巴氯芬、倍氯米松、顛茄制劑、芐氟噻嗪、過氧苯甲酰、 芐噻嗪、苯托品、倍他米松、貝膽堿(bethanechol)、安克痙、比沙可啶、 溴麥角環(huán)肽、溴苯醇胺、溴苯那敏、布可立秦、布美他尼、白消安、另 丁巴比妥、丁酰拉嗪，咖啡因、碳酸鈣、巰甲丙脯氨酸(captopril)、氨甲 酰氮卓、羥芐青霉素(carbenicillin)、甲基多巴肼&左旋多巴、吡氯芐氧胺 抑制劑、碳酸酐酶(carbonic anhydsase)、肌安寧、丙酰奮乃靜，波希鼠李 皮、氯頭孢菌素、頭孢羥氨、頭孢力新、頭孢環(huán)已烯、鹽酸氯酚二苯胺 醇、水合氯醛、苯丁酸氮芥、氯霉素、甲氨二氮卓、氯奎、氯噻嗪、氯 烯雌醚、氯苯那敏、6X氯丙嗪、氯磺丙脲、氯普噻噸、氯噻酮、氯羥苯 惡唑、消膽胺、甲氰咪胺(cimetidine)、西諾沙星、鐵線蓮?fù)?clemastine)、 可利啶、氯潔霉素、氯貝特、克羅米酚、氯壓定、氯氮卓、鄰氯青霉素、 秋水仙堿(colochicine)、降脂寧(coloestipol)、結(jié)合雌激素、避孕藥、可的 松、色甘酸(cromolyn)、氨環(huán)已青霉素、環(huán)扁桃酯、賽克利嗪、環(huán)苯扎林、 環(huán)磷酰胺、環(huán)噻嗪、賽克立明、賽庚啶、炔羥雄烯異唑(danazol)、 1,8-二 羥蒽醌、硝苯呋海因、氨苯砜、右旋氨基丙苯(dextroamphetamine)、地塞 米松、右氯苯那敏、右美沙芬、地西泮、雙氯青霉素、雙環(huán)胺、已烯雌 酚、二氟苯水楊酸、洋地黃、硫氮卓酮、乘暈寧、二甲吡茚(dimethindene)、苯海拉明、二苯哌啶丁醇、氰苯哌酯和atrophive、 二苯拉林、雙嘧達(dá)莫、 雙異丙吡胺、雙硫侖、雙丙戊酸(divalporex)、多庫酯鈣、多庫酯鉀、多 庫酯鈉、多西拉敏(doxyloamine)、屈大麻酚麻黃堿、腎上腺素、甲磺酰 雙氫麥角毒(ergoloidmesylates)、麥角新堿、麥角胺、乙琥紅霉素、酯化 雌激素、雌二醇、雌激素，雌素酮、哌嗪雌酮硫酯(estropipute)、利尿 酸(etharynic acid)、乙氯維諾、炔雌醇、普羅吩胺、乙琥胺、乙苯妥英、 非諾洛芬、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵、黃酮哌酯、氟卡胺、 氟奮乃靜、氟潑尼龍、氟胺安定、葉酸、速尿靈、吉非羅齊、格列甲嗪、 格列本脲、胃長寧、金化合物、灰黃霉素(griseofliwin)、愈創(chuàng)木酚甘油 醚、氯壓胍、胍那決爾、胍乙啶、三氟甲安定，氟哌丁苯、海他西林， 環(huán)已巴比妥、肼酞嗪，氫氯噻嗪、氫化可的松(考的索)、氫氟噻嗪
(hydroflunethiazide)、羥氯喹、羥嗪、茛菪堿、異丁苯丙酸、茚磺苯酰 胺、吲哚美辛、胰島素、雙碘喹啉(iofoquinol)，鐵-多糖，乙基異丙腎 上腺素，異煙肼、異丙胺、異丙基腎上腺素、異維甲酸、苯氧丙酚氨、 高嶺土和果膠、酮康唑、乳果糖、左旋多巴，林肯霉素、碘塞羅寧、復(fù) 方甲狀腺素、鋰、洛哌丁胺、氯羥安定、氫氧化鎂、硫酸鎂、三硅酸鎂、 麥普替林、氯苯甲嗪、甲氯胺苯酸(meclofenamate )，甲孕酮
(medroxyproyesterone)、 甲滅酸(melenamic acid)、美法侖，美芬妥英、 甲苯巴比妥、甲丙氨酯、巰嘌呤、甲砜噠嗪，奧西那林、美他沙酮，甲 基苯丙胺、安眠酮、甲基巴比妥、烏洛托品、甲氧苯青霉素、美索巴英、 甲氨蝶呤、甲琥胺、甲氯噻嗪(methyclothinzide)、甲基纖維素、甲基多 巴、甲基麥角新堿、苯哌啶醋酸甲酯、甲基強(qiáng)的松龍、二甲麥角新堿、 胃復(fù)安、美托拉宗、甲氧乙心安、滅滴靈、敏樂定、米托坦、 一元胺氧 化酶抑制劑、萘羥心安、乙氧萘胺青霉素、萘啶酸、甲氧萘丙酸、麻藥 性鎮(zhèn)痛劑、新霉素、新斯的明、尼克酸、煙堿、硝苯吡啶、硝酸鹽、呋 喃妥因、諾米芬辛、炔諾酮、醋酸炔諾酮、甲基炔諾酮、芐丙酚胺、制 霉菌素、鄰甲苯海拉明、苯唑西林、去甲羥安定、烯丙氧心安、羥甲唑 啉、羥保泰松、胰脂肪酶、泛酸、罌粟堿、對氨基水楊酸、帕拉米松、 鴉片樟腦酊、匹嗎啉、青霉胺、青霉素、青霉素-v、戊巴比妥、奮乃靜、非那西丁、苯偶氮毗胺、屈米通、苯巴比妥、酚酞、苯丙羥基香豆素、
苯琥胺、保泰松、苯腎上腺素、苯丙醇胺、苯甲基氧胺(phenyl toloxamine)、 苯妥英、毛果蕓香堿、心得靜、哌乙酰嗪(piper acetazine)、吡氧噻嗪、 泊洛沙姆、聚卡波非鈣、多噻嗪、鉀補(bǔ)充物、普拉西泮(pruzepam)、哌 唑嗪、波尼松龍、波尼松、撲癇酮、丙磺舒、丙丁酚、普魯卡因胺、甲 基芐肼、丙氯拉嗪、丙環(huán)定、普馬嗪、異丙嗪、丙胺太林、心得安、偽 麻黃堿、補(bǔ)骨脂素、歐車前、吡啶斯的明、維生素B6 (pyrodoxine)、新 安替根、撲蟯靈、炔雌醚、喹噻酮、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、蘿芙木 生物堿類、核黃素、利福平、羥芐羥麻黃堿、水楊酸鹽、東莨菪堿、司 可巴比妥、番瀉、番灣苷(sannosides) a和b、 二甲基硅油、碳酸氫鈉、 磷酸鈉、氟化鈉、安體舒通、硫糖鋁(sucralfate),磺胺乙胞嘧啶、磺胺 甲基異惡唑、柳氮磺胺吡啶、苯磺唑酮、磺胺異惡唑、蘇靈大、他布比 妥、氨酯安定(tamazepam)、叔丁喘寧、特非那定、水合萜二醇 (terphinhydrate)、四環(huán)素(teracyclines)、噻苯達(dá)唑、硫胺、甲硫魅嗪、 氨砜噻噸、甲狀腺球蛋白(thyroblobulin)、干甲狀腺粉、甲狀腺素、提 卡西林、噻嗎心安、妥卡胺、甲磺氮卓脲、甲苯磺丁脲、甲苯酰吡酸曲 唑酮(tolmetintrazodone)、維甲酸、去炎松、三氨蝶呤(trianterene)、三 唑苯二氮、三氯噻嗪、三環(huán)抗抑郁藥、三乙已苯銨(tridhexethyl)、三氟 拉嗪、三氟丙嗪、三己芬迪、阿利馬嗪、曲美節(jié)胺(trimethobenzamine)、 甲氧芐氨嘧啶、芐吡二胺(tripde皿amine)、吡咯烷甲苯基丙烯、丙戊酸、 戊脈安、維生素A、維生素B-12、維生素C、維生素D、維生素E、維 生素K、黃嘌呤、甲狀旁腺激素、腦啡肽和內(nèi)啡肽。
為了進(jìn)一步說明，可在適當(dāng)?shù)母淖冎笫褂每勾x物，包含但不限 于甲氨蝶呤、5 —氟脲嘧啶、阿糖胞苷(ara—C)， 5 —氮雜胞苷、6 —巰 基嘌呤、6 —硫鳥嘌呤和磷酸氟達(dá)拉濱?？鼓[瘤抗生素可包含但不限于阿 霉素、柔紅霉素更生霉素、放線菌素D、博來霉素、絲裂霉素C、光神 霉素、去甲氧正定霉素和米托蒽醌。長春花屬生物堿鬼臼乙叉甙可包含 但不限于長春新堿、長春堿、去乙酰長春酰胺、足葉乙甙和替尼泊甙。 亞硝基脲，包括卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、司莫司汀和鏈脲霉素，在必要時進(jìn)行適當(dāng)改變后也可以是前藥。在必要時進(jìn)行適當(dāng)改變后激素治療藥也 可以是藥物前體，例如皮質(zhì)類固醇激素(醋酸可的松、氫化可的松、波 尼松、波尼松龍、甲基氫化潑尼松地塞米松、和醋酸氟輕松)、雌激素(己
烯雌酚、雌二醇、酯化雌激素、結(jié)合雌激素、氯烯雌醚(chlorotiasnene))、 孕激素(醋酸安宮黃體酮、己酸羥孕酮、醋酸甲地孕酮)、抗雌激素藥(三 苯氧胺)、芳香酶(aromastase)抑制劑(氨基導(dǎo)眠能)、雄激素(丙酸睪 丸素、甲基睪酮、氟羥甲睪酮、睪內(nèi)脂酮)、抗雄激素(氟他米特)、LHRH 類似物(醋酸亮丙瑞林)和針對前列腺癌的激素(酮康唑)。作為輻射增 強(qiáng)劑的抗腫瘤藥在必要時進(jìn)行適當(dāng)改變后也可用前藥。這種生物活性藥 劑的示例例如包含化療劑5' —氟脲嘧啶、絲裂霉素、順氯氨鉑及其衍生 物、紅豆杉醇、博來霉素、道諾霉素和酒霉素(methamycin)?？股卦?必要時進(jìn)行適當(dāng)改變后也可用作藥物前體，該抗生素是本領(lǐng)域技術(shù)人員 公知的，并且例如包含青霉素類、頭孢菌素類、四環(huán)素類、安匹西林、 金鏈菌素(aureothicin)、枯草桿菌素、氯霉素、環(huán)絲氨酸、紅霉素、乙 琥紅霉素、慶大霉素、短桿菌肽(gmmacidins)、卡那霉素、新霉素、鏈 霉素、托普霉素和萬古霉素。
在必要時進(jìn)行適當(dāng)改變后可采用的其他藥劑包括目前被列為試驗(yàn)藥 的藥劑，可包括但不限于烷化劑，例如嘧啶亞硝脲AZQ、 BZQ， cyclodisone、 DADAG、 CB10-227、 CY233、 DABIS馬來酸鹽、EDMN、 福替目丁、 Hepsulfam、六甲蜜胺、馬磷酰胺、MDMS、 PCNU、螺莫司 汀、TA-077、 TCNU和替莫唑胺；抗代謝物，例如阿西維辛、氮胞苷、5 一氮雜脫氧胞苷，A-TDA、苯亞甲基葡萄糖、卡貝替姆、CB3717、甲磺 酸地扎呱寧(Deazaguanine mesylate)、 DODOX、去氧氟尿苷、DUP-785、 IO-EDAM、法扎拉濱、氟達(dá)拉濱、MZPES、 MMPR、 PALA、 PLAC、 TCAR、 TMQ、 TNC-P和吡曲克辛；抗腫瘤抗體，例如AMPAS、 BWA770U、 BWA773U、 BWA502U、氨萘非特、m-AMSA 、 CI-921 、達(dá)替氯銨 (Datelliptium)、米托萘胺、吡羅蒽醌、阿柔比星、Cytorhodin、表柔比星、 依索比星、去甲氧正定霉素、碘阿霉素、麻西羅霉素、Menaril、嗎啉代 蒽環(huán)類藥物、吡喃阿霉素和SM-5887;微管紡錘體抑制劑，例如Amphethinile、諾維本和紅豆杉醇；烷基溶血磷脂，例如BM41-440、 ET-18-OCH3禾B Hexacyclophosphocholine;金屬化合物，例如硝酸鎵、 CL286558、 CL287110、 Cycloplatam、 DWA2114R、 NK121、異丙鉑、奧 克賽鉬(Oxaliplatin)、螺鉬、鍺螺胺和鈦化合物；以及新穎的化合物，例 如阿非迪霉素甘氨酸鹽(aphidoicolinglycinate)、脒腙醌氨硫脲、BSO、 卡醋胺、DSG、代代寧、B、 DMFO、去甲金霉素(Elsamicin)、 Espertatrucin、 黃酮醋酸、HMBA、 HHT、 ICRF-187、碘苷、甘薯苦醇、利苯霉素、氯 尼達(dá)明、LY186641、 MAP、 MTQ、 Merabarone SK和Fl04864、蘇拉明、 太利蘇霉素、替尼泊甙、THU和WR2721;以及托瑞米芬、曲洛司坦和 秦哚昔芬。
在一些方面，受控釋放的組合物在與黏膜或黏膜分泌物接觸時，在 持續(xù)的或延長的時段內(nèi)(與等滲鹽溶液的釋放相比)釋放治療物質(zhì)。這 種系統(tǒng)可延長(例如在2到4000個小時，甚至4到1500個小時內(nèi))輸 送有效量(例如，0.00001 mg/kg/小時到10mg/kg/小時)的藥?？筛鶕?jù)被 醫(yī)治的對象、病痛的嚴(yán)重程度、開處方醫(yī)師的判斷等按照需要施用此劑 量形式。
為了利用通過鼻咽黏膜的藥物輸送醫(yī)治疾病或癥狀，受控釋放的組 合物適合于經(jīng)粘液施藥。如文中使用的，術(shù)語"解剖區(qū)域"指的是鼻或鼻 咽解剖區(qū)域。在某些實(shí)施方式中，藥用組合物應(yīng)被理解為部分地通過與 正在被醫(yī)治的解剖區(qū)域的一部分相接觸而發(fā)揮效力。接觸是指與被施加 的對象組合物直接物理接觸而不會對正在被醫(yī)治的解剖區(qū)域形成障礙， 或者是指與被施加的對象組合物間接物理接觸，在間接接觸的情況下， 該對象組合物被施加或形成在一插入材料的表面上，并穿過該表面與正 在被醫(yī)治的解剖區(qū)域形成直接接觸。如文中使用的那樣，接觸包含以下 這些情形，即藥用化合物最初被放置成接觸正在被醫(yī)治的解剖區(qū)域，以 及受控釋放的組合物最初被置于正在被醫(yī)治的解剖區(qū)域附近而不接觸該 區(qū)域，并隨后運(yùn)動、遷移、流動、擴(kuò)散或被傳輸以與正在被醫(yī)治的解剖 區(qū)域接觸。
接觸可包含部分接觸，其中藥用化合物僅接觸正在被醫(yī)治的解剖區(qū)域的一部分，或接觸正在被醫(yī)治的解剖區(qū)域的邊緣或周邊或邊界。如下 文將對局部施用和全身施用這些術(shù)語進(jìn)行描述的那樣，藥用化合物與正 在被醫(yī)治的解剖區(qū)域的接觸源自于局部施用所述化合物，而不是全身施 用所述化合物。該組合物可形成為可注入該解剖區(qū)域的可流動材料。本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知用于將組合物注入該預(yù)先選定的解剖區(qū)域的多種 器具和方法，例如輸注、注射、局部施用、噴灑、涂抹、涂覆、形成的 凝膠放置等等。替代地，該組合物可形成為可植入該解剖區(qū)域的固體物 體，或者形成為可用于覆蓋該區(qū)域的一部分的膜或網(wǎng)狀物。同樣本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員熟知用于將固體物體植入相關(guān)解剖區(qū)域的多種技術(shù)。
美國專利No.5,618，563、 5,792,753、 5,942,241、 5,985,850、 6,096,728、 6,214,387、 6,217,911、 6,248,345、 6,335,035、 6,346,519、 6,426,339、 6,428,804、 6,451,335 、 6,511,958、 6,514,514、 6,514,516、 6,521,259、 6,524,606、 6,524,607、 6,527,760、 6,528,097、 6，528，107、 6，534，081 、 6,565,534、 6,582,715、 6,590,059和6,699,471，以及美國專利申請公報(bào) US 2003/0139811 Al和US 2003/0093157 A1和PCT公報(bào)WO/0061152 A1 說明了持續(xù)釋放器具和組合物的一些示例。這里，通過這一引用結(jié)合所 有這些文獻(xiàn)。
在一些實(shí)施方式中，聚合物組合物可以是柔性的或可流動的材料。 當(dāng)所使用的聚合物本身可流動時，該聚合物組合物即使在為粘性時也不 需要包含有生物相容溶劑以可流動，不過仍可存在微量或殘余量的生物
相容溶劑。
在某些實(shí)施方式中，流體聚合物可特別適于治療藥的經(jīng)粘液輸送。 流體材料可適于注射或滴注到組織體內(nèi)、或?qū)嶋H或潛在的空間內(nèi)。某些
類型的流體聚合物可被看作是可流動的。通常能夠呈現(xiàn)為不規(guī)則空間的 輪廓形狀的可流動材料可被輸送到實(shí)際或潛在空間的一部分內(nèi)以從該處 流入該空間的更大部分中。這樣，該可流動材料可在通過切口的邊緣注 入或者通過手術(shù)臺內(nèi)留置的引流管或?qū)Ч鼙坏巫⒅蟾采w整個術(shù)后手術(shù) 位置。替代地，如果可流動材料通過例如針頭或?qū)Ч艿钠骶咴趬毫ο卤?注入，則其可進(jìn)行水分離，從而打開一潛在空間并同時用聚合物覆蓋該空間。這種適合于水分離的潛在空間可在鼻子或鼻咽內(nèi)的各種可識別的 解剖區(qū)域內(nèi)找到。由于可流動聚合物的特性使得該聚合物可到達(dá)輸送器 具直接接觸的區(qū)域之外的表面，所以該可流動聚合物尤其適合于通過針 頭、導(dǎo)管或其他輸送器具(例如內(nèi)窺鏡)進(jìn)行滴注。高度流態(tài)下的可流 動聚合物可適合于通過針頭或?qū)Ч茏⑸涞浇M織體中，例如腫瘤或切除位 置的邊界。可通過利用使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法改變聚合物 的化學(xué)成分和交聯(lián)從而調(diào)節(jié)聚合物的物理特征以實(shí)現(xiàn)希望的流動性態(tài)或 可流動性。
在固體制品的制造中可采用柔性聚合物。柔性涉及到能夠重復(fù)彎曲 并恢復(fù)回其原始形狀的性能。柔性聚合物制成的固體制品適合于放置在 解剖區(qū)域內(nèi)，在該區(qū)域內(nèi)所述固體制品將遭遇到相鄰器官或體壁的運(yùn)動。 一些運(yùn)動區(qū)域?yàn)獒t(yī)治鼻或鼻咽問題的醫(yī)師所熟知。因此，那些運(yùn)動組織 將使柔性固體制品充分變形，而該制品不會造成組織損傷。在固體物品 可能離開其初始位置并從而碰到意外運(yùn)動結(jié)構(gòu)的情況下，柔性特別有利； 柔性可使該固體制品彎離該運(yùn)動結(jié)構(gòu)而不會損傷該結(jié)構(gòu)。固體物品可形 成為膜、網(wǎng)狀物、片材、管或滿足具體解剖區(qū)域的尺寸和功能需求的任 何其他形狀?？赏ㄟ^使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法改變聚合物的 化學(xué)成分或交聯(lián)從而調(diào)節(jié)聚合物的物理特性以獲得希望程度的柔性。
盡管生物相容聚合物或生物活性藥劑可溶解在少量無毒溶劑內(nèi)，以 更有效地產(chǎn)生生物活性藥劑在柔性或可流動組合物內(nèi)的無定形、整體式 分布或精細(xì)分散，但是在一個實(shí)施方式中有利的是無需使用溶劑來形成 可流動組合物。此外，由于一旦包含溶劑的聚合物組合物被完全或部分 地放置在體內(nèi)，則該溶劑將從該聚合物中耗散或擴(kuò)散出并且必須要由身 體加以處理和消除，這樣在疾病(和/或?qū)膊〉钠渌t(yī)治)可能已經(jīng)有 害地影響身體時會對身體的清除能力造成額外負(fù)擔(dān)，所以可避免使用溶 劑。
此外，當(dāng)使用溶劑以促進(jìn)混合或保持聚合物組合物的可流動性時， 該溶劑應(yīng)該是無毒的，否則也應(yīng)該是生物相容的，并且其使用量應(yīng)該相 對小。很明顯，在哪怕只是部分放置于活體內(nèi)的任何材料中都不應(yīng)該使用有毒的溶劑。這種溶劑還必須不能在施用位置導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性的組織刺激 或壞死。
所使用的合適生物相容溶劑的示例包含N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯 垸酮、乙醇、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二甲 基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、二甲基-亞砜、油酸或l-十 二垸基氮雜環(huán)庚-2-酮。在一個實(shí)施方式中，溶劑由于它們的溶劑化能力 以及它們的生物相容性而包含N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亞 砜和丙酮。
可通過使藥物溶解或懸浮到聚合物溶液內(nèi)以將藥物結(jié)合入聚合物基 質(zhì)來制造微球體，并且隨后利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)干燥該混合 物。這些技術(shù)包含但不限于噴霧干燥、涂覆、各種乳化方法和超臨界流 體處理。在施用注射之前，可將微球體與藥用可接受的稀釋劑混合。它 們還可利用各種輸送系統(tǒng)(包括灌輸和噴灑)而被直接施加到希望的位 置(例如手術(shù)傷口或空腔)處。微球體還可與藥用可接受的成份混合以 產(chǎn)生用于局部施用的藥膏或乳脂。
在某些實(shí)施方式中，對象聚合物可溶解在一種或多種常用有機(jī)溶劑 內(nèi)以便易于制造和處理。常用有機(jī)溶劑包括這樣的溶劑，例如氛仿、二 氯甲烷、二氯乙垸、2-二丁酮、乙酸丁酯、丁酸乙酯、丙酮、乙酸乙酯、 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯垸酮、二甲基甲酰胺和二甲亞砜。
另外，該聚合物組合物可包括聚合物與其他生物相容聚合物或共聚 物的混合物，只要該其他的聚合物或共聚物不會不利地影響聚合物組合 物的生物相容、可生物降解和/或機(jī)械特性即可。聚合物與這樣的其他聚 合物的混合物可為目標(biāo)藥物輸送所需的精確釋放型式或希望的精確生物 降解速率的設(shè)計(jì)提供更大的靈活性。這種另外的生物相容聚合物的示例 包含其他聚(磷酸酯類)、聚(碳酸酯類)、聚(酯類)、聚(原酸酯類)、聚(酰 胺類)、聚(氨基甲酸乙酯類)、聚(亞氨基-碳酸酯類)以及聚(酸酐類)。
藥用可接受聚合物載體還可包含多種附加材料。這樣的材料可包含 但不限于稀釋劑、粘合劑和膠粘劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、疏松劑、 調(diào)味劑，增甜劑以及例如緩沖劑和吸附劑的雜料，以便制備特定的含藥組合物，條件是這些附加材料都不會影響對象組合物的預(yù)期用途。
可將本領(lǐng)域已知的增塑劑和穩(wěn)定劑結(jié)合到聚合物中。在某些實(shí)施方
式中，選擇例如增塑劑和穩(wěn)定劑的添加劑是因?yàn)樗鼈兙哂猩锵嗳菪浴?br> 組合物還可包含一種或多種輔料物質(zhì)，例如填料、增稠劑等等。在
其他實(shí)施方式中，用作輔料的材料可與聚合物基質(zhì)相關(guān)聯(lián)。這種額外材
料會影響到所形成的聚合物基質(zhì)的特性。例如，例如牛血清白蛋白(BSA) 或鼠血清白蛋白(MSA)的填料可與聚合物基質(zhì)相關(guān)聯(lián)。在某些實(shí)施方 式中，填料的量可在聚合物基質(zhì)重量的約0.1 %到約50%或更高的范圍內(nèi)， 或者約2.5%、 5%、 10%、 25%、 40%。這種填料的結(jié)合會影響該聚合材 料的生物降解和/或任一封裝物質(zhì)的持續(xù)釋放速率。在某些實(shí)施方式中可 使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他填料，例如碳水化合物、糖、淀粉、糖 類、纖維素和包括甘露糖和蔗糖在內(nèi)的多糖。
在其他實(shí)施方式中，球化促進(jìn)劑有助于產(chǎn)生大體上為球形的對象聚 合基質(zhì)。物質(zhì)例如玉米蛋白、微晶纖維素或與羧甲基纖維素鈉共同處理 的微晶纖維素可使對象組合物具有塑性、植入強(qiáng)度和整體性。在特定實(shí) 施方式中，在球化期間，剛性但非塑性的壓出物導(dǎo)致形成啞鈴形植入物 和/或高比例的細(xì)粉，而塑性但非剛性的壓出物將凝聚并形成過大的植入 物。在這樣的實(shí)施方式中，理想的是在剛性和塑性之間保持平衡。制劑 中球化增強(qiáng)劑的百分比依賴于其他賦形劑特性，并且通常在10-90% (w/w)的范圍內(nèi)。
可將緩沖劑、酸和堿結(jié)合到對象組合物中以調(diào)節(jié)其pH值。還可包含 增加從聚合物基質(zhì)釋放的制劑的擴(kuò)散距離的試劑。
崩解劑是在存在液體的情況下促進(jìn)該對象組合物分解的物質(zhì)。崩解 劑最經(jīng)常用于植入物，其中該崩解劑的作用是抵消或中和該對象組合物 內(nèi)使用的任何粘合材料的作用。通常，崩解的機(jī)理涉及到水氣吸收和利 用不溶性物質(zhì)的膨脹。崩解劑的示例包含交聯(lián)甲基纖維素鈉和交聚維酮， 其在某些實(shí)施方式中可以以占整個聚合基質(zhì)重量的大約1-20%結(jié)合到聚 合基質(zhì)中。在其他情況下，還可添加可溶的填料，例如糖(甘露醇和乳 糖)，以有助于該對象組合物在使用時的崩解。可使用其他材料以有助于對特定治療方案的治療藥劑的預(yù)期釋放速 率進(jìn)行控制。例如，如果對一特定應(yīng)用而言持續(xù)釋放過慢，則可添加成 孔劑以在基質(zhì)內(nèi)生成額外的孔。任何生物相容的水溶材料都可用作該成 孔劑。在該形成的聚合物體系內(nèi)生成孔或微孔通道時，它們能夠從該聚 合物體系中溶解、擴(kuò)散或分散出。該組合物內(nèi)的成孔劑的量(以及如果 合適地話，這種成孔劑的分散顆粒的大小)會影響該聚合物體系內(nèi)的孔 的大小和數(shù)量。
成孔劑包含任何藥用可接受的基本可混溶在水和體液內(nèi)、并且將從 正在形成和已形成的基質(zhì)擴(kuò)散到水介質(zhì)或體液內(nèi)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，或 者快速降解成水溶物質(zhì)的與水不混溶的物質(zhì)。合適的成孔劑例如包含糖 (例如蔗糖和葡萄糖)、鹽(例如氯化鈉和碳酸鈉)和聚合物(例如羥丙 基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮)?？赏ㄟ^改變結(jié) 合到聚合物體系內(nèi)的成孔劑的分子量和百分比大范圍地改變孔的大小和 延展度。
可通過按某種方式將合適的化合物附著到某一對象聚合物基質(zhì)的表
面而改變該對象聚合物基質(zhì)的電荷(charge)、親油性或親水性。例如， 可采用表面活性劑來提高溶解性差或疏水組合物的可濕性。合適的表面 活性劑的示例包含右旋糖酐、聚山梨醇酯和月桂基硫酸鈉。 一般而言， 在通常低于大約5%的較低濃度下使用該表面活性劑。
粘合劑是可結(jié)合到聚合物制劑中以粘結(jié)并保持基質(zhì)整體性的粘合材 料。粘合劑可作為干粉或作為溶液被添加?？刹捎锰且约疤烊缓秃铣傻?聚合物作為粘合劑。具體作為粘合劑而添加的材料通常在基質(zhì)制劑的大 約0.5%-15% w/w的范圍內(nèi)。諸如也可用作球化增強(qiáng)劑的微晶纖維素的某 些材料也具有額外的粘合特性。
可應(yīng)用各種包衣來改變基質(zhì)的特性。三種示例性包衣為密封層、光 澤層和腸衣?？墒褂闷渌愋偷木哂懈鞣N溶解或侵蝕特性的包衣以進(jìn)一 步改變對象基質(zhì)的性質(zhì)，并且這些包衣是本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的。
密封層包衣可防止基質(zhì)在應(yīng)用水基腸衣期間吸收過量的水氣。光澤 層包衣通常改進(jìn)了成品基質(zhì)的處理性?？刹捎盟懿牧?例如羥丙基纖維素)來對植入物進(jìn)行密封層涂布和光澤層涂布。密封包衣和光澤包衣
大體上被噴涂在基質(zhì)上，直到重量增加了大約0.5%至大約5%，對密封 包衣而言通常增加約1%，對光澤包衣而言通常增加約3°/。。
腸衣可包含這樣的聚合物，其不能在胃的低pH值(小于3.0)下溶 解，但是可在小腸的高pH值(大于4.0)下溶解?？刹捎弥T如RohmTech Inc. (Maiden, Mass.)的EUDRAGIT和FMC Corp. (Philadelphia, Penn.) 的AQUATERIC之類的聚合物，并且從水溶液或懸浮液或者通過噴霧干 燥方法將這些聚合物以薄膜的形式分層堆積在植入物上。對腸衣的噴涂 大體上進(jìn)行到重量增加大約1%到大約30%、或大約10%到大約15%的程 度，并且腸溶衣可包含涂覆輔料，例如塑化劑、表面活性劑、在涂覆期 間減少植入物粘性的分離劑和涂覆滲透性調(diào)節(jié)劑。
本組合物還可包含一種或多種可選添加劑，例如纖維增強(qiáng)劑、著色 劑、香料、橡膠修飾劑(modifier)、修飾劑等。實(shí)際上，這些可任選的 添加劑中的每一種都應(yīng)該與所形成的聚合物及其預(yù)期應(yīng)用相容。合適的 纖維增強(qiáng)劑的示例包含PGA微纖維、膠原微纖維、纖維素微纖維和烯烴 微纖維。該組合物內(nèi)使用的這些可選添加劑中的每一種的量是實(shí)現(xiàn)預(yù)期 效果所必需的量。
對象聚合物可形成為多種形狀。例如，在某些實(shí)施方式中，對象聚 合物基質(zhì)可呈微?；蚣{米微粒的形式?？赏ㄟ^本領(lǐng)域內(nèi)已知的多種方法 (例如包括溶劑蒸發(fā)、噴霧干燥或復(fù)合乳化方法)制備這樣的顆粒。
可通過掃描電子顯微鏡方法確定微粒以及納米微粒的形狀。在某些 實(shí)施方式中，采用形成為球形的納米微粒來用于在血流中循環(huán)。如果希 望的話，可使用已知技術(shù)將顆粒制造成對于特定應(yīng)用更有用的其他形狀。
除了治療藥劑的細(xì)胞內(nèi)輸送之外，對象組合物的顆粒例如微粒或納 米微粒還可進(jìn)行內(nèi)吞，從而可進(jìn)入細(xì)胞。這種內(nèi)吞過程的頻率很可能依 賴于某種顆粒的大小。
在某些實(shí)施方式中，可使用對限定聚合物基質(zhì)的形狀、并為聚合物 基質(zhì)提供剛性和結(jié)構(gòu)強(qiáng)度的固體制品。例如，可在用于植入的網(wǎng)格或其 他編織物上形成聚合物。聚合物也可被制造成適于保持體組織內(nèi)的區(qū)域張開的支架，或被制造成將流體從一個體腔或體內(nèi)腔排放到另 一個體腔 或體內(nèi)腔的分流器。此外，聚合物可被制造成這樣的引流管或管，即它 們適于從術(shù)后部位除去流體，并且在一些實(shí)施方式中適合于與閉合截面
的引流系統(tǒng)(例如本領(lǐng)域內(nèi)熟知的Jackson-Pratt引流管)等一起使用。
聚合物的機(jī)械特性對于制造用于植入的模制或沖壓制品的可處理性 而言是重要的。例如，玻璃轉(zhuǎn)化溫度可在很大范圍內(nèi)變化，但是必須遠(yuǎn) 低于分解溫度，以適應(yīng)于例如壓縮模塑、擠出或噴射模塑之類的常規(guī)制 造技術(shù)。
在某些實(shí)施方式中，聚合物和混合物在與體液接觸時逐漸降解。體 內(nèi)可生物降解聚合物的壽命還依賴于其分子量、結(jié)晶性、生物穩(wěn)定性和 交聯(lián)程度等?？偟膩碚f，分子量越大、結(jié)晶度越高、生物穩(wěn)定性越高， 生物降解就越慢。
如果對象聚合物基質(zhì)配制有治療藥劑，則與從等滲鹽溶液的釋放相 比，這種藥劑通常會在持續(xù)或延長的時段內(nèi)釋放。這種釋放型式可以以 有效量(例如，大約0.00001 mg/kg/小時到大約10 mg/kg/小時)延長地 輸送(例如，在1到大約4000小時內(nèi)，或替代地在大約4到大約1500小 時內(nèi))與聚合物相關(guān)聯(lián)的藥劑。
有大量因素會影響聚合物的預(yù)期水解速率、所形成的固體基質(zhì)的預(yù) 期軟度和柔性以及生物活性材料釋放的速率和程度。這樣的一些因素包 含各種取代基，例如構(gòu)成聚合物主鏈(或其類似物)內(nèi)的鍵合的磷酸 鹽基的選擇；單體亞單位的對映或非對映純度；聚合物內(nèi)存在的亞單位
的同質(zhì)性以及聚合物的長度。例如，本公開設(shè)想采用具有變化鍵合的雜 聚物和/或在該聚合物內(nèi)包含其他單體元素，以便例如控制基質(zhì)的生物降
解速率。
為了進(jìn)一步說明，可通過調(diào)節(jié)聚合物的主鏈或側(cè)鏈的疏水性、且同 時針對任何這樣的聚合物的擬議用途而仍然保持足夠的生物降解性，來 獲得寬范圍的降解速率。可通過改變聚合物的各種功能團(tuán)來實(shí)現(xiàn)這種結(jié) 果。例如，疏水主鏈和親水鏈接的組合由于促進(jìn)斷裂但抵抗水滲透而產(chǎn) 生不均勻的降解。在另一個實(shí)施例中，預(yù)期到對所述聚合物內(nèi)的作為親脂的，疏水或龐大(bulky)功能團(tuán)的磷酸鹽使用取代基將減慢降解速率。 例如，預(yù)期到將磷酸鹽側(cè)鏈轉(zhuǎn)化為一個更加親脂、更加疏水或更位阻龐 大的功能團(tuán)將減慢生物降解速率。因此，與從具有大體積芳香族側(cè)鏈的 聚合物組合物的釋放相比，從具有小脂肪族基團(tuán)側(cè)鏈的聚合物組合物的 釋放通常較快。
本領(lǐng)域內(nèi)通常接受的一種可用于確定聚合物基質(zhì)內(nèi)加入的任何治療 藥劑或其他材料的釋放速率的方案涉及到在37'C的0.1M PBS溶液(pH 7.4)下降解任何這種基質(zhì)，這是本領(lǐng)域內(nèi)公知的一個化驗(yàn)分析。對于本 披露而言，文中采用的術(shù)語"PBS方案"指的是這種方案。
在某些情況下，可通過對不同聚合物體系執(zhí)行這種方案來比較這些 聚合物體系的釋放速率。在某些情況下，可能必須以相同方式處理聚合 物體系，以允許直接并相對準(zhǔn)確地比較不同體系。這種比較會表明某一 種聚合物體系以比另一個聚合物體系快從大約2倍或更低到大約1000倍 或更高的速率釋放所結(jié)合的材料。替代地，比較可展現(xiàn)大約3、 5、 7、 10、 25、 50、 100、 250、 500或750的速率差別。通過本披露和釋放速率方案 可設(shè)想到甚至更高的速率差別。
在某些實(shí)施方式中，在以一定方式配比時，聚合物體系的釋放速率 可呈現(xiàn)為單相或雙相。結(jié)合到通常提供為微球體形式的聚合物基質(zhì)中的 任何材料的釋放在某些情況下可由初始較高的釋放速率來表征，其可釋 放出大約5%到大約50%以上的任何結(jié)合材料，替代地釋放出大約10%、 15°/。、 20%、 25%、 30%或40%的結(jié)合材料，隨后的釋放速率較小。
任何結(jié)合材料的釋放速率也可由這樣的材料每天從每mg的聚合物 基質(zhì)釋放的量來表征。例如，在某些實(shí)施方式中，釋放速率可從每天從 每mg聚合物體系釋放大約lng或更低的任何結(jié)合材料變化到大約 5000ng/day.mg以上。替代地是，釋放速率可大約為10、 25、 50、 75、 100、 125、 150、 175、 200、 250、 300、 350、 400、 450、 500、 600、 700、 800 或900ng/天.mg。在另外的實(shí)施方式中，任何結(jié)合材料的釋放速率可以是 10000 ng/天mg或甚至更高。在某些情況下，所結(jié)合的并且以這樣的釋放 速率方案(protocol)為特征的材料可包含治療藥劑、填料和其他物質(zhì)。在另一方面，任何材料從任何聚合物基質(zhì)的釋放速率可由這種材料 在這種基質(zhì)內(nèi)的半衰期來表示。
除了涉及到體外確定釋放速率的方案的實(shí)施方式之外，本披露還可 設(shè)想到體內(nèi)方案，即，在某些情況下可體內(nèi)確定聚合體系的釋放速率。 本領(lǐng)域內(nèi)公知用于確定任何材料從本體系的聚合物釋放的其他試驗(yàn)分 析。
在一些實(shí)施方式中，為了輸送治療藥劑，將該治療藥劑添加到該聚 合物組合物內(nèi)。本領(lǐng)域內(nèi)已知多種用于將生物活性物質(zhì)封裝在聚合物內(nèi) 的方法。例如，藥劑或物質(zhì)可被溶解以在該聚合物組合物內(nèi)形成具有合 理的恒定濃度的均質(zhì)溶液，或者可使其分散以在該聚合物組合物以期望 的"加載，，水平(一克包含生物活性物質(zhì)的整個組合物中該生物活性物質(zhì) 的克數(shù)，通常表示為百分比)形成懸浮液或分散液。
部分地，用于病痛、炎癥、感染或其他問題的醫(yī)治的聚合物組合物 包含(a)治療藥劑和(b)生物相容和可任選的可生物降解聚合物，例
如具有前述配制劑之一內(nèi)所示的循環(huán)單體單元的聚合物組合物，或上文 所述或本領(lǐng)域已知的任何其他生物相容聚合物。在其中對象組合物將被
用于醫(yī)治病痛的某些實(shí)施方式中，該藥劑是一種止痛劑或麻醉劑；對于 炎癥而言，是甾族或非甾族抗炎藥；而對于感染而言，是有效抵抗所關(guān) 注的病原體的抗菌劑，例如抗生素、抗真菌劑、抗霉菌劑、瘧疾藥，抗 分支桿菌劑，抗寄生物劑或抗病毒劑。在一些實(shí)施方式中，對象組合物 封裝有一種以上的藥劑以便醫(yī)治一種或多種問題。
在其最簡單的形式下，用于經(jīng)粘液治療藥劑的輸送系統(tǒng)包含將這樣
一種藥劑分散到一種上述聚合物內(nèi)。在其他實(shí)施方式中，采用一種制品 來進(jìn)行植入、注入，或其他方式將該制品完全或部分地放入體內(nèi)，該物 品包含用于經(jīng)粘液輸送的治療組合物。特別重要的是，這樣一種制品在 應(yīng)用到、植入或注入到作為鼻子或鼻咽的一部分的血管組織、皮下血管 化組織、術(shù)后組織或受到在先輻射作用的組織時，導(dǎo)致最小的組織炎癥。 在某些實(shí)施方式中，固體、可流動的或流體制品可通過植入、注入、內(nèi) 窺鏡而被插入一解剖區(qū)域，或以其他方式被放置在正在被醫(yī)治的受治對象的該解剖區(qū)域內(nèi)。
作為一種結(jié)構(gòu)醫(yī)療器具，所述聚合物組合物提供了多種具有適于插 入解剖區(qū)域的特定化學(xué)、物理和機(jī)械特性的物理形式。
可通過本領(lǐng)域己知的多種方式制備生物相容的輸送系統(tǒng)及其制品。 可使用傳統(tǒng)的擠出或注射模塑技術(shù)熔化處理該對象聚合物，或者可通過 在合適的溶劑內(nèi)溶解、然后形成該器具并隨后通過蒸發(fā)或提取(例如通 過噴霧干燥)清除該溶劑來制備這些產(chǎn)品。利用這些方法，所述聚合物 可形成為幾乎任何理想大小或形狀的制品，例如可植入的固體盤或晶片 或可注射的桿、微球體或其他微顆粒。典型的醫(yī)療制品還包括這樣的植 入物，如用于將要放置在其他植入器具上的可降解織物或涂層的層壓制
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鼻器具可提供有一種或多種結(jié)合在覆蓋、嵌入或通過該器具的凝膠、 聚合物、粉末和/或液體中的治療藥劑。器具本身的結(jié)構(gòu)可完全或部分地 由該藥物配制劑形成。所述鼻器具可隨著使用而完全地或部分地溶解， 或者是不可溶解的?？膳R時或永久地插入器具。
可選擇治療配制劑，以使吸入導(dǎo)致治療藥移動或蒸發(fā)到患者的氣流 中，以將該配制劑更深地輸送到氣道內(nèi)(例如，在支氣管樹和/或肺泡內(nèi))。
在一個實(shí)施方式中，某些聚合物組合物可用于形成一種軟的、輸藥 "補(bǔ)給站"，可例如通過注射以液體的形式施用該補(bǔ)給站，但是該補(bǔ)給站 保持足夠的粘性以將該藥物保持在注射部位周圍的局部區(qū)域內(nèi)。通過使 用可流動形式的聚合物，甚至不需要形成切口。在任何情況下，柔性或 可流動的輸送"補(bǔ)給站"將調(diào)節(jié)為其在體內(nèi)占據(jù)的空間的形狀，而對周圍 組織的創(chuàng)害最小。
當(dāng)聚合物組合物是柔性的或可流動的時，則該聚合物組合物可被放 置在體內(nèi)的任何位置，包含放入解剖區(qū)域內(nèi)。其可在直接或間接的視看 下通過打開的手術(shù)創(chuàng)口被插入該解剖區(qū)域內(nèi)，或者通過本領(lǐng)域內(nèi)通常使 用的以進(jìn)入這樣一些區(qū)域的任何一種介入器具(例如留置的或尖銳地插 入的導(dǎo)管、針頭、引流管、超選擇性血管造影裝置等)進(jìn)入該解剖區(qū)域。 可流動的或流體聚合物可適于與在該解剖區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)的或者預(yù)計(jì)在該區(qū)域內(nèi)聚集的滲出液或分泌液混合。可流動的或流體聚合物可在對一個解 剖區(qū)域內(nèi)的器官或結(jié)構(gòu)進(jìn)行手術(shù)時被滴注到該解剖區(qū)域內(nèi)，從而在存在 疾病惡化的高風(fēng)險(xiǎn)情況下，降低了疾病復(fù)發(fā)的可能性。在某些實(shí)施方式 中，還可將一種聚合物組合物結(jié)合在介入器具中，從而治療藥劑可被釋 放到該介入器具存在于其中的解剖區(qū)域內(nèi)。該聚合物組合物還可用于為 其他用于醫(yī)治的固體可植入器具產(chǎn)生涂層。
一旦一個系統(tǒng)或植入物位于合適位置，其將保持至少部分地與生物 流體例如血液、組織液、淋巴或來自器官表面或黏膜的分泌物等等相接 觸，以允許任何被封裝的治療藥劑(例如一種治療藥劑)持續(xù)釋放。
所提供的對披露器具和方法的臨床利用的這些示例僅是說明性的。 其他示例性應(yīng)用對于僅利用常規(guī)試驗(yàn)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易 見。
各種鼻擴(kuò)張器、支架和其他器具可與其他形式的治療組合使用，以 提供多種形態(tài)的醫(yī)治。例如，可利用文中披露的鼻器具以及一個療程的
抗生素(通過任何施藥途徑)、鼻噴劑和/或鼻沖洗器(irrigator)的任何
組合來醫(yī)治患有鼻或上氣道失調(diào)的患者。這種多形態(tài)醫(yī)治能特別有效治 療的失調(diào)包含上氣道過敏、充血、鼻炎和鼻竇感染。
文中披露的器具還可用于減小或消除例如鼻中隔成形術(shù)或鼻整形術(shù) 之類的鼻部手術(shù)之后的鼻狹窄和/或瘢疤形成。手術(shù)后可將一個器具或多 個器具放置在一個或兩個鼻孔內(nèi)，以有助于將鼻孔保持為打開結(jié)構(gòu)。這 些器具還可防止手術(shù)表面之間的接觸以防止形成粘連或疤痕組織?？膳R 時或永久地使用這些器具?？勺鳛槭中g(shù)過程的一個步驟或在門診診療中 放置這些器具。這些器具可在出現(xiàn)任何手術(shù)后征候或征兆之前用作防護(hù) 措施，或者在觀察到異常愈合形狀、疤痕或粘連之后用作補(bǔ)救措施。
在不偏離本發(fā)明的精神或本質(zhì)特征的情況下，可以以其他的具體形 式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，文中給出的實(shí)施方式應(yīng)看作是說明性的而不是限 制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是前述說明限定，因而本發(fā) 明的范圍內(nèi)應(yīng)包括落入權(quán)利要求的含義和等同范圍內(nèi)的所有改變。
權(quán)利要求
1、一種鼻插入物，包括一個管形壁，該壁包括限定一個第一孔的一個第一端和限定一個第二孔的一個第二端，并且其中該第一端的直徑、對角量度或橫截面面積大于該第二端的對應(yīng)值；該第一端還在該壁內(nèi)限定至少一個斷口，從而該第一端不完全圍繞該第一孔；并且該第二端完全圍繞該第二孔。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的鼻插入物， 軸線的至少一條通路。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2的鼻插入物， 至少一個斷口是連續(xù)的。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1的鼻插入物， 個足部。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4的鼻插入物， 可選擇性地定位。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5的鼻插入物，
7、 根據(jù)權(quán)利要求1的鼻插入物，
8、 根據(jù)權(quán)利要求1的鼻插入物， 凹槽。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1的鼻插入物,-水?dāng)嗫冢瑥亩摰谝欢瞬煌耆珖@其中，該壁限定橫向于該管的縱向其中，該至少一條通路與該壁內(nèi)的還包括從該壁的該第一端突出的一其中，該足部是柔性地允許該足部其中，該足部包含一個嵌入線材。 還包括一個夾子。其中，該管的內(nèi)表面限定至少一個 還包括一種治療藥劑。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9的鼻插入物，其中，該治療藥劑與該器具一體 地形成。
11、 根據(jù)權(quán)利要求9的鼻插入物，其中，該治療藥劑被涂覆在該器 具的表面上。
12、 根據(jù)權(quán)利要求9的鼻插入物，其中，該治療藥劑是以附著在該 器具上的一個插入件來提供。
13、 根據(jù)權(quán)利要求12的鼻插入物，其中，該插入件可去除地附著到 該器具上。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1的鼻插入物，還包括一個過濾器，該過濾器附 著到該器具上以罩住該管。
15、 根據(jù)權(quán)利要求14的鼻插入物，其中，該過濾器通過一個卡合附 著到該器具上。
16、 根據(jù)權(quán)利要求14的鼻插入物，其中，該過濾器通過鉤環(huán)緊固件連接到該器具。
17、 一種鼻插入物，包括一個管形壁，該壁包括限定一個第一孔的一個第一端和限定一個第二孔的一個第二端，并且其中該第一端的直徑、對角量度或橫截面面積大于該第二端的對應(yīng)值； 該第一端包括至少一個薄的或帶肋片的部分，該部分比該第一端的其余部分柔軟；并且該第二端完全圍繞該第二孔。
18、 一種器具，包括連接到一個鼻插管上的根據(jù)權(quán)利要求1的鼻插 入物。
19、 一種防止發(fā)生鼻外科手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥的方法，包括 在給受治對象進(jìn)行鼻手術(shù)之后將根據(jù)權(quán)利要求1的鼻插入物插入該對象的一個鼻孔。
20、 一種防止發(fā)生鼻外科手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥的方法，包括將根據(jù)權(quán) 利要求17的鼻插入物插入進(jìn)行了鼻手術(shù)之后的受治對象的一個鼻孔。
全文摘要
鼻插入物可包含管形壁，該壁包含限定第一孔的第一端和限定第二孔的第二端。該第一端的直徑、對角線測量或橫截面面積可大于該第二端的對應(yīng)值。該第一端可在該壁內(nèi)限定至少一個斷口，從而該第一端不完全圍繞該第一孔。該第二端可完全圍繞該第二孔。
文檔編號A61M29/00GK101616708SQ200680051829
公開日2009年12月30日 申請日期2006年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月30日
發(fā)明者斯科特·D·麥克唐納, 歐內(nèi)斯特·桑廷, 路易斯·S·麥克唐納 申請人:桑諾斯泰克有限公司