專(zhuān)利名稱(chēng)：：放射性鹵素標(biāo)記的有機(jī)化合物的前體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種前體化合物，其能夠適用于生產(chǎn)放射性囟素標(biāo)記的有機(jī)化合物或者在正電子發(fā)射斷層顯像和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像中所使用的診斷劑的活性成分。
背景技術(shù)：
：由正電子發(fā)射斷層顯像(以下被稱(chēng)作PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(以下被稱(chēng)作SPECT)代表的核醫(yī)學(xué)檢查在診斷多種疾病(包括心臟病和癌癥)中是有效的。這些技術(shù)包括給予病人標(biāo)記有特定的放射性同位素的藥劑(以下簡(jiǎn)稱(chēng)放射性藥物)，接著檢測(cè)從該藥劑直接或者間接發(fā)射的Y-射線(xiàn)。核醫(yī)學(xué)檢查與其它檢查技術(shù)相比，其特征在于它不僅對(duì)疾病有高度特異性和敏感度，而且具有提供有關(guān)病變功能信息的優(yōu)點(diǎn)。例如，TF]2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(以下稱(chēng)作""F-FDG")，一種用于PET檢查的放射性藥物，往往集中在葡萄糖代謝增強(qiáng)的區(qū)域，從而使具體地檢測(cè)其中葡萄糖代謝增強(qiáng)的腫瘤成為可能。核醫(yī)學(xué)檢查通過(guò)追蹤施用的放射性藥物的分布來(lái)進(jìn)行，由其獲得的數(shù)據(jù)根據(jù)該放射性藥物的性質(zhì)而變化。因此，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了不同的放射性藥物用于不同的疾病，并且將它們中的一些投入臨床應(yīng)用。例如，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種腫瘤診斷藥劑、血流診斷藥劑和受體定位藥劑。近年來(lái)，一系列放射性卣素標(biāo)記的氨基酸化合物，包括[18F]1-氨基-3-氟代環(huán)丁烷羧酸(以下稱(chēng)作["F]FACBC)，已經(jīng)設(shè)計(jì)為新型放射性藥物，并且正對(duì)它們的臨床應(yīng)用進(jìn)行檢驗(yàn)(專(zhuān)利文件l,和非專(zhuān)利文件1和2)。作為用于高度增生性腫瘤的診斷藥劑，[18F]FACBC被認(rèn)為是有效的，原因是它具有特異地被氨基酸輸送劑吸收的特性。作為生產(chǎn)["F]FACBC的方法，有已被公開(kāi)的方法，它們包括提供l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺?；?氧]-環(huán)丁烷-1-羧酸曱酯作為標(biāo)記性前體，用放射性氟取代在該前體3位上的三氟甲磺酸基團(tuán)，和使所得化合物經(jīng)歷酸性條件進(jìn)行去保護(hù)(專(zhuān)利文件1，以及非專(zhuān)利文件1和2)。專(zhuān)利文件l:日本特表專(zhuān)利No.2000-500442。非專(zhuān)利文件l:JonathanMcConathy等人；"Improvedsynthesisofanti-[18F]FACBC:improvedpreparationoflabelingprecursorandautomatedradiosynthesis.11,AppliedRadiationandIsotopes,(荷蘭)，2003，58,p.657-666。非專(zhuān)利文件2:TimothyM.Shoup等人，"SynthesisandEvaluationof[18F]l-Amino-3-fluorocyclobutane-l-carboxylicAcidtoImageBrainTumors."，TheJournalofNuclearMedicine,1999，40，p.331-338
發(fā)明內(nèi)容然而，本發(fā)明的發(fā)明人所做的研究已經(jīng)顯示目前公開(kāi)了的用于生產(chǎn)[18F]FACBC的方法容許甲醇作為殘留溶劑殘留在生產(chǎn)的[18F]FACBC中。甲醇在ICH準(zhǔn)則"雜質(zhì)對(duì)于殘余溶劑的準(zhǔn)則(Impurities:GuidelineforResidualSolvents)"中被歸為2類(lèi)溶劑并且當(dāng)作應(yīng)該對(duì)其殘留在藥物中的水平進(jìn)行調(diào)節(jié)的溶劑。根據(jù)上述情況完成了本發(fā)明。據(jù)此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新型氨基酸有機(jī)化合物，其能夠用作具有環(huán)丁烷環(huán)骨架的放射性卣素標(biāo)記的氨基酸化合物(包括["F]FACBC)的一種標(biāo)記性前體化合物，并且能夠防止甲醇?xì)埩粼谟纱水a(chǎn)生的放射性離素標(biāo)記的氨基酸化合物中。通過(guò)研究，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)鍵接到環(huán)丁烷環(huán)l位上的碳原子上的酯由含2或3個(gè)碳原子的烷基形成時(shí)，可以防止甲醇?xì)埩粼谠摵铣傻幕衔镏?。因此，?shí)現(xiàn)了本發(fā)明。本發(fā)明為放射性卣素標(biāo)記的有機(jī)化合物提供前體化合物，其由以下通式(1)表示(i)在上述通式(1)中，n是0或者l-4的整數(shù)，其適當(dāng)?shù)闹悼梢愿鶕?jù)最終生產(chǎn)的放射性卣素標(biāo)記的氨基酸化合物的種類(lèi)變化。例如，當(dāng)最終生產(chǎn)的化合物是其中將卣素直接鍵接到環(huán)丁烷環(huán)3位上的化合物(如[18F]FACBC)時(shí)，n是O;而當(dāng)最終生產(chǎn)的化合物是其中卣素通過(guò)亞曱基鏈鍵接到環(huán)丁烷環(huán)3位上的化合物時(shí)，如「F]l-氨基-3-氟甲基環(huán)丁烷羧酸，n是l。在上述通式(1)中。R'表示乙基、l-丙基或者異丙基取代基，優(yōu)選乙基取代基。在上述通式(1)中，X表示鹵素取代基或者由-OW表示的基團(tuán)。R2選自含1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈卣烷基磺酸取代基、含3-12個(gè)碳原子的三烷基甲錫烷基取代基、氟代磺酸取代基和芳族磺酸取代基，優(yōu)選是選自以下的取代基甲苯磺酸取代基、硝基苯磺酸取代基、苯磺酸取代基、三氟甲烷磺酸取代基、氟代磺酸取代基、全氟烷基磺酸取代基、三曱基甲錫烷基取代基和三乙基曱錫烷基取代基。作為鹵素取代基，可以?xún)?yōu)選使用溴或者氯取代基。113選自2到7個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基羰基取代基、3到7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯氧基羰基取代基、7-12個(gè)碳原子的可用取代基改性的節(jié)氧基羰基取代基、2-7個(gè)碳原子的烷基二硫代氧基羰基取代基、l-6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基酰胺取代基、2-6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烯基酰胺取代基、6-11個(gè)碳原子的可以用取代基改性的苯曱酰胺取代基、4-10個(gè)碳原子的環(huán)酰亞胺取代基、6-ll個(gè)碳原子的可以具有取代基的芳族亞胺取代基、1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基胺取代基、2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基胺取代基和6-l1個(gè)碳原子的可以具有取代基的爺胺取代基。優(yōu)選R3選自叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、鄰苯二甲酰亞胺基和N-亞爺基胺取代基，更優(yōu)選113是叔丁氧基羰基或者鄰苯二甲酰亞胺基。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用作具有環(huán)丁烷環(huán)骨架的放射性卣素標(biāo)記的氨基酸化合物的標(biāo)記前體化合物。通過(guò)將根據(jù)本發(fā)明的化合物用作標(biāo)記前體，已經(jīng)使防止甲醇?xì)埩粼谏a(chǎn)的放射性S素標(biāo)記的氨基酸化合物中成為可能。附圖簡(jiǎn)述圖l示出了順式l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-芐氧基-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯的合成流程；圖2示出了順式l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯的合成流程；圖3示出了順式l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-環(huán)丁烷-l-羧酸酯的合成流程。具體實(shí)施方式接下來(lái)，以圖l-圖3示出的順式-1-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-[((三氟曱基)磺?；?氧]-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯的合成為例來(lái)描述用于生產(chǎn)本發(fā)明的化合物的方法。首先，使順式-5-(3-千氧基環(huán)丁烷)乙內(nèi)酰脲在飽和氬氧化鋇溶液中的溶液回流，并將硫酸添加到該回流的溶液中以將pH值調(diào)節(jié)至大約為7。然后過(guò)濾該溶液，濃縮濾液以允許順式-l-氨基-3-節(jié)氧基環(huán)丁烷-1-羧酸作為白色晶體沉淀。用于pH值調(diào)節(jié)的酸可以是除硫酸之外的酸，但是它必須是與鋇形成不溶于水的無(wú)機(jī)鹽的酸(圖l，步驟l)。將該順式-1-氨基-3-千氧基環(huán)丁烷-1-羧酸完全干燥以除去水，然后溶于乙醇。然后將堿和亞疏酰氯按此順序添加到該乙醇溶液中，在室溫下攪拌，然后在大約95'C下回流加熱。在該反應(yīng)進(jìn)行完全后，在減壓下濃縮該溶液從而產(chǎn)生為白色晶體的順式-l-氨基-3-節(jié)氧基環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯(圖l，步驟2)在上述步驟中添加到反應(yīng)溶液中的堿可以是任何堿，只要它可以捕獲在反應(yīng)中產(chǎn)生的鹽酸。優(yōu)選使用三乙胺。待使用的堿的量等于或者大于亞硫酰氯的量。亞硫酰氯的量需要等于或者大于該反應(yīng)原材料，即順式-1-氨基-3-節(jié)氧基環(huán)丁烷-l-羧酸的量。如果亞硫酰氟的量太少，不利地是乙基酯化進(jìn)行地不充分。如果亞硫酰氯的量太多，產(chǎn)生過(guò)多的鹽酸，并因此不利地需要更多的堿。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，亞疏酰氯的量等于或者小于5當(dāng)量的順式-l-氨基-3-芐氧基環(huán)丁烷-l-羧酸。然后，將順式-l-氨基-3-爺氧基環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯添加到少量堿在醇溶劑如乙醇中的溶液中。在冷卻下攪拌所得懸浮液，并添加二碳酸叔丁酯到該懸浮液中以允許它們?cè)谑覝叵路磻?yīng)(圖l，步驟3)。作為醇溶劑，雖然可以使用多種醇，但可以?xún)?yōu)選使用乙醇。相對(duì)于醇的量，要求堿的量足夠地小，但是如果該量太小，不利地是該反應(yīng)的進(jìn)行變得緩慢。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用其中醇與堿的比率為9:1的溶液。二碳酸叔丁酯的量需要是l當(dāng)量或更多的順式-l-氨基-3-節(jié)氧基環(huán)丁烷-l-羧酸，優(yōu)選l.5當(dāng)量的順式-1-氨基-3-千氧基環(huán)丁烷-1-羧酸。該操作使產(chǎn)生順式-l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-節(jié)氧基-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯成為可能。將如上合成的順式-l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-爺氧基-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯溶于醇溶劑如乙醇中或乙酸酯溶劑如乙酸乙酯中，并且在氫氣氣氛下將活性碳上的鈀(量相對(duì)于底物10w/w。/?；蚋?添加到該溶液中以允許它們?cè)谑覝叵略跀嚢柘路磻?yīng)。然后將該反應(yīng)溶液濾過(guò)硅藻土，濃縮濾液并純化以生成順式-l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯(圖2，步驟4)。-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯，通過(guò)向所得溶液中添加水、有機(jī)溶劑如醚，和酸并且純化有機(jī)層來(lái)生成(圖3，步驟5)。除上述化合物外的本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)與上述那些相似的步驟來(lái)合成。例如當(dāng)合成其中除三氟曱磺酸取代基之外的離代烷基磺酸酯取代基、烷基磺酸酯取代基或芳族磺酸酯取代基鍵接到該環(huán)丁烷環(huán)的3位碳原子上的化合物時(shí)，可以按上述同樣的方法進(jìn)行步驟5中的反應(yīng)，不同在于使用不同的鹵磺?；蚧撬狒鎿Q三氟甲磺酸酐。當(dāng)合成其中三烷基甲錫烷基取代基鍵接到該環(huán)丁烷環(huán)的3位碳原子上的化合物時(shí)，將順式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯或類(lèi)似物的醇化合物氧化為酮或醛化合物，并使用磷錯(cuò)鹽如捵代亞甲基磷鎮(zhèn)使該酮或醛化合物經(jīng)歷Wittig反應(yīng)，從而在3位上形成乙烯基面，接著與氫化三烷基錫反應(yīng)。其中卣素鍵接到3位碳原子上的化合物可以通過(guò)允許上述醇化合物與卣化氫或類(lèi)似物反應(yīng)而獲得。當(dāng)合成其中除叔丁氧基羰基取代基之外的烷氧基羰基取代基、烯氧基羰基取代基或者千氧基羰基取代基鍵接-l位氨基上的化合物時(shí)，在上迷步驟3中的反應(yīng)可以分別用氯甲酸烷基酯、氯曱酸烯基酯或者氯甲酸節(jié)基酯來(lái)進(jìn)行，而不使用二碳酸叔丁酯。類(lèi)似地，當(dāng)合成其中環(huán)酰亞胺取代基鍵接到該氨基上的化合物時(shí)，可以使用多種環(huán)狀酸酐如鄰苯二甲酸酐用于在上述步驟3中與氨基的反應(yīng)。其中芳族亞胺取代基鍵接到該氨基上的化合物可以通過(guò)在步驟3中允許具有取代基的苯曱醛與該氨基反應(yīng)而合成。具有其它官能團(tuán)的化合物也可以結(jié)合使用已知的方法來(lái)合成(TheodoraW.Greene,"Protectivegroupsinorganicsynthesis"，第3版，USA,JohnWiley&Sons,Inc.，1999，pp.531，550-561，和573-586)。當(dāng)合成l-丙酯劑型和異丙酯劑型時(shí)，l-丙醇和異丙醇可以分別用作上述步驟2的反應(yīng)中的醇。接下來(lái)，作為根據(jù)本發(fā)明的新型氨基酸有機(jī)化合物的用途的實(shí)例，將描述一種方法，其中使用上述合成的順式-l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺?；?氧]-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯來(lái)合成抗-[18F]FACBC。該抗-["F]FACBC的合成分兩步進(jìn)行一步是將放射性氟添加到該前體中；一步是對(duì)已經(jīng)添加放射性氟化物的化合物進(jìn)行去保護(hù)。放射性氟可以通過(guò)已知的方法獲得，例如，其中把富含H^O的水用作一個(gè)靶材并暴露于質(zhì)子轟擊下的方法。在這種情況下，放射性氟存在于用作靶材的富含H2"0的水中。允許含放射性氟的富含H^0的水通過(guò)例如陰離子樹(shù)脂交換柱，以便放射性氟被吸附并聚集到柱上，從而與富含H,0的水分離。之后，允許碳酸鉀溶液通過(guò)該柱以洗脫放射性氟，用相轉(zhuǎn)移催化劑補(bǔ)充該洗脫液并將其蒸干，從而使該放射性氟活化。然后，將該干燥的放射性氟溶于乙腈，并將順式-l-(N-Gk丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺?；?氧]-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯作為前體添加到該乙腈溶液中以使它們?cè)诩訜嵯路磻?yīng)。結(jié)果，將放射性氟添加到該前體中，從而合成了抗-[18F]1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟代環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯。對(duì)所得抗-[,]1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟代環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯進(jìn)行去保護(hù)以生成作為目標(biāo)化合物的抗-["F]FACBC。該去保護(hù)能夠例如通過(guò)提供酸性條件來(lái)進(jìn)行。該酸性條件可以通過(guò)多種方法來(lái)提供，例如這樣的方法，其中將酸添加到含抗-[1卬]1-(N-(叔丁氧基)羰基)氨基)-3-氟代環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯的溶液中。只要添加的酸的量能夠提供足以進(jìn)行去保護(hù)的酸性條件，其量無(wú)須限定。式用作放射性卣素標(biāo)記的化合物的標(biāo)記前體。例如，取決于目的，可以使其中三烷基甲錫烷基取代基鍵接到該環(huán)丁烷環(huán)的3位碳原子上的化合物與多種放射性卣素和氧化劑混合并反應(yīng)以便生成放射性卣素標(biāo)記的化合物。其中卣素取代基鍵接到該3位碳原子上的化合物可以通過(guò)使用親核置換反應(yīng)或同位素交換反應(yīng)用放射性離素標(biāo)記。當(dāng)使用親核置換反應(yīng)用放射性囟素進(jìn)行標(biāo)記時(shí)，可以進(jìn)行以下置換反應(yīng)。例如，鍵接到3位碳原子上的卣素是碘，該碘可以用氟、氯或者溴替換；當(dāng)鍵接到3位碳原子上的鹵素是溴，該溴可以用氯或氟替換；當(dāng)鍵接到3位碳原子上的鹵素是氯，該氯可以用氟替換。實(shí)施例現(xiàn)在將參照實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明；然而，應(yīng)該理解的是實(shí)施例的細(xì)節(jié)不會(huì)限制本發(fā)明。在每個(gè)實(shí)施例中進(jìn)行的氣相層析的分析條件和對(duì)比實(shí)例如下。設(shè)備GC-1700AF/aoc(Shimadzu公司制造)柱SPB-1(SUPELCO制造，30mx0.53mmI.D.，填料顆粒尺寸3(im)柱溫401C(3.3分鐘)—901C(0.5分鐘)(溫升速率20匸/分)入口溫度250"C檢測(cè)器溫度220t:栽運(yùn)氣體氦氣分流比1:10線(xiàn)速度30厘米/秒實(shí)施例l順式-l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟曱基)磺?；?氧]-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯的合成順式-乙內(nèi)酰脲的水解(圖l，步驟l)根據(jù)在文獻(xiàn)(JonathanMcConathy等人，AppliedRadiationandIsotopes,2003，58，p.657-666)中描述的方法合成順式-5-(3-芐氧基環(huán)丁烷)乙內(nèi)酰脲。將72.8克(相當(dāng)于O.418摩爾)的3-芐氧基環(huán)丁烷-1-酮在2.86L乙醇中的溶液逐滴添加到如下制備的溶液中將3"克(相當(dāng)于4.13摩爾)的碳酸銨和88.4克(相當(dāng)于1.65摩爾)的氯化銨溶于2.86L水中，并在室溫下攪拌30分鐘。然后，將121.0g(相當(dāng)于1.86摩爾)的氰化鉀添加到該混合物中并在60。C下攪拌一整夜。濃縮該反應(yīng)溶液，并且用l.06L的水洗滌所得黃色固體以除去鹽。使該固體與927毫升甲醇經(jīng)歷共沸蒸餾，并通過(guò)硅膠柱層析(洗脫溶劑二氯甲烷/曱醇-98/2)進(jìn)行純化以產(chǎn)生55.3克順式-5-(3-千氧基環(huán)丁烷)乙內(nèi)酰脲。將250毫升的飽和氬氧化鋇溶液添加到6.15克(相當(dāng)于25mmo1)的順式-5-(3-千氧基環(huán)丁烷)乙內(nèi)酰脲中，并在114匸的油浴中加熱下回流24小時(shí)或者更長(zhǎng)。然后，利用以下兩種體系作為流動(dòng)溶劑進(jìn)行TLC分析氯仿/甲醇=5/1(順式-乙內(nèi)酰脲的Rf值-大約0.6)和氯仿/甲醇-95/1(順式-乙內(nèi)酰脲的Rf值-大約O.3)，并且證實(shí)了反應(yīng)的完成(用UV和磷鉬酸著色)。在證實(shí)反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，添加大約24毫升的l摩爾/毫升的硫酸來(lái)中和該反應(yīng)溶液。在中和反應(yīng)之后，在室溫下進(jìn)一步攪拌該反應(yīng)溶液5分鐘，通過(guò)過(guò)濾除去形成的沉淀物。濃縮濾液以產(chǎn)生5.67克為白色晶體的順式-l-氨基-3-芐氧基環(huán)丁烷-l-羧酸。添加Boc(圖l，歩驟3)將7.64克順式-1-氨基-3-千氧基環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯溶于250毫升的乙醇/三乙胺=9/1的混合溶液中。將該溶液在冰浴中冷卻15分鐘后，將8.6亳升(相當(dāng)于37.5mmo1)二碳酸叔丁酯添加到該溶液中，并在室溫下攪拌一整夜。使用己烷/乙酸乙酯=l:l的流動(dòng)溶劑(目標(biāo)化合物的Rf值-大約0.6)通過(guò)TLC分析證實(shí)了反應(yīng)的完成(通過(guò)用UV和鉬酸著色證實(shí))。在證實(shí)該反應(yīng)完成之后，減壓濃縮該反應(yīng)溶液以產(chǎn)生作為殘留物的白色晶體。將150毫升冷卻的乙酸乙酯和150毫升0.5摩爾/升的冷卻的鹽酸添加到該殘留物中，在冰浴中攪拌5分鐘，然后靜置直到發(fā)生分離。按如下順序萃取并洗滌該有機(jī)層兩次150毫升的水、150毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，兩次150毫升的水和兩次150毫升飽和鹽溶液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮以產(chǎn)生黃色油狀物。單獨(dú)地，按如下順序萃取和洗滌該水層兩次150毫升乙酸乙酯、兩次150毫升水以及150毫升飽和鹽溶液，接著用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮以回收少量的黃色油狀物。通過(guò)這些操作，獲得8.82克淡黃色油狀物。通過(guò)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化該殘留物以產(chǎn)生8.04克(相當(dāng)于23mmo1)為白色晶體的順式-l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-芐氧基-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯。三氟甲磺酸酯化(圖3，步驟5)將2.07克(8mmo1)順式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基-環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯溶于26毫升吡啶中，并在水浴中攪拌20分鐘。然后，添加2.0亳升(相當(dāng)于12mmol)三氟甲烷磺酸酐并攪拌30分鐘。使用己烷/二乙醚=l:l的流動(dòng)溶劑(目標(biāo)化合物的Rf值-大約O.6)(通過(guò)用茚三酮著色證實(shí))通過(guò)TLC分析來(lái)追蹤該反應(yīng)以證實(shí)該反應(yīng)的完成。在證實(shí)反應(yīng)完成后，添加100亳升水和100亳升醚到該反應(yīng)溶液中，并按如下順序進(jìn)行萃取和洗滌兩次100毫升的l摩爾/升鹽酸、兩次100毫升水以及兩次100毫升飽和鹽溶液。在用無(wú)水硫酸鈉干燥之后，減壓濃縮以產(chǎn)生2.78克淡黃色晶體。通過(guò)硅膠柱層析(己烷/二乙醚=3/1)純化該反應(yīng)混合物以產(chǎn)生白色晶體，用戊烷/二乙醚使所得白色晶體又一次再結(jié)晶從而產(chǎn)生l.84克(相當(dāng)于4.7mmo1)的順式-l-(N-叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺?；?氧]-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯。所獲得的順式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-環(huán)丁烷-l-羧酸乙酯的NMR測(cè)量結(jié)果(內(nèi)標(biāo)物四曱基硅烷)如下應(yīng)用的麗R設(shè)備J麗-ECP-500(JEOL，Ltd.制造)^一腿(溶劑CDC1"諧振頻率500MHz):55.41-5.35(m,1H)，5.32(b，1H),4,26(q，2H，J=7Hz),3.10-3.02(m，b，4H),1.45(s，9H)，1.31(t，3H，J-7.0Hz)"C-NMR(溶劑:CDC1"諧振頻率125MHz):5172.60，154.46，118.48，75.88，51.97,40.87，28.29,14.11對(duì)比實(shí)施例l使用順式-l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺?；?氧]-環(huán)丁烷-l-羧酸曱酯作為標(biāo)記前體來(lái)合成抗-["F]FACBC，并對(duì)合成的抗-[18F]FACBC中的剩余溶劑進(jìn)行測(cè)量。。根據(jù)文獻(xiàn)(JonathanMcConathy等人，AppliedRadiationandIsotopes,2003，58,p.657-666)中描述的方法合成順式l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3[((三氟甲基)磺酰基)氧]-環(huán)丁烷-l-羧酸甲酯。允許含["F]氟化物離子的H2180(放射能3.27GBq，在開(kāi)始合成時(shí)的校正值)通過(guò)陰離子樹(shù)脂交換柱以吸附和收集「F]氟化物離子到該柱上。然后，允許碳酸鉀水溶液(133mmol/升，0.3毫升)和40毫克Kryptfix222(商品名，由Merck&Co.，Inc.制造)在1.5毫升乙腈中的溶液的混合物通過(guò)同一個(gè)柱以洗脫[18F]氟化物離子。氟化物中添加30毫克l-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟曱基)磺?；?氧]-環(huán)丁烷-i-羧酸甲酯在i毫升乙腈中的溶液，并在8sx:下加熱3分鐘。然后，將4毫升二乙醚添加到該'溶液中，再添加兩次3毫升的二乙醚，允許該混合物通過(guò)Sep-PakSilica(商品名，由JapanWaters制造)以產(chǎn)生[18F]氟標(biāo)記的化合物在乙腈/二乙醚中的溶液。向獲得的["F]氟標(biāo)記的化合物在乙腈/二乙醚中的溶液添加1.5毫升的4摩爾/升的鹽酸并在120C下加熱15分鐘以進(jìn)行脫保護(hù)，從而產(chǎn)生抗-[18F]FACBC。使獲得的抗-[18F]FACBC在上述條件下經(jīng)歷氣相層析以定量地測(cè)定甲醇和乙醇。如表1所示，檢測(cè)到曱醇的濃度為17.4士0.6ppm。15表l甲醇和乙醇的定量分析<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實(shí)施例2允許含["F]氟化物離子的H2180(放射能36.63GBq、在開(kāi)始合成時(shí)的校正值)通過(guò)陰離子樹(shù)脂交換柱，從而吸附和收集["F]氟化物離子到該柱上。然后，使碳酸鉀水溶液(133mmol/L、0.3毫升)和40毫克Kryptfix222(商品名，由Merck&Co.，Inc.制造)在l.5毫升乙腈中的溶液的混合物通過(guò)同一個(gè)柱以洗脫[18F]氟化物離子。-環(huán)丁烷-l-羧羧酸乙酯在l毫升乙腈中的溶液添加到該干燥的[18F]氟化物中，然后在85t:下加熱3分鐘。然后，將4毫升二乙醚添加到該溶液中，再添加兩次3毫升二乙醚，4吏該混合物通過(guò)Sep-PakSilica(商品名，由JapanWaters制造)以產(chǎn)生一種["F]氟標(biāo)記的化合物在乙腈/二乙醚中的溶液。將l.5毫升的4摩爾/升的鹽酸添加到獲得的[18F]氟標(biāo)記的化合物在乙腈/二乙醚中的溶液中并在120C下加熱15分鐘以進(jìn)行脫保護(hù)，從而產(chǎn)生抗-TF]FACBC。使獲得的抗-["F]FACBC經(jīng)歷氣相層析，從而定量地測(cè)定曱醇和乙醇。如表2所示，沒(méi)有檢測(cè)到甲醇，而檢測(cè)到乙醇的濃度為24.1土0.8ppm。至此這些結(jié)果證實(shí)了通過(guò)利用根據(jù)本發(fā)明的化合物作為標(biāo)記前體使防止甲醇?xì)埩粼诤铣傻目?[18F]FACBC中成為可能表2甲醇和乙醇的分析<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>工業(yè)應(yīng)用性FACBC)的標(biāo)記性前體化合物，并且其防止甲醇?xì)埩粼谟善渲苽涞姆派湫喳u素標(biāo)記的氨基酸化合物中。該新型氨基酸有機(jī)化合物由以上通式表示，(1)其中n是0或1-4的整數(shù)；R¹是乙基、1-丙基或異丙基取代基；X是鹵素取代基或由-OR²表示的基團(tuán)；R²是1010個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基磺酸取代基、3-12個(gè)碳原子的三烷基甲錫烷基取代基、氟代磺酸取代基或芳族磺酸取代基；R³是保護(hù)基。文檔編號(hào)A61K49/00GK101316812SQ200680044818公開(kāi)日2008年12月3日申請(qǐng)日期2006年11月28日優(yōu)先權(quán)日2005年11月29日發(fā)明者伊藤修,原野有教,外山正人,新村俊幸,林明希男,黑崎文枝申請(qǐng)人:日本醫(yī)事物理股份有限公司