專利名稱：：作為rxr激動(dòng)劑用于治療異常脂肪血癥、高膽固醇血癥和糖尿病的雜環(huán)酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一些新化合物，涉及制備化合物、組合物、其中間體和衍生物以及治療癌癥和代謝疾病的方法。更尤其，本發(fā)明化合物是類一見色素X受體(RXR)激動(dòng)劑，可用于治療、改善、預(yù)防和/或抑制癌癥和傳_糖尿病、異常脂肪血癥和高膽固醇血癥之類的代謝疾病的發(fā)作。
背景技術(shù)：
：糖尿病是影響碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)在動(dòng)物體內(nèi)代謝的慢性疾病。I型糖尿病，其構(gòu)成所有糖尿病病例中的大約10%,以前一皮稱作胰島素依賴型糖尿病("IDDM")或幼年型糖尿病。這種疾病的特征是胰腺卩細(xì)胞胰島素分泌功能的進(jìn)行性喪失。這種特征還在于起因于胰腺病的非特發(fā)性或"繼發(fā)性"糖尿病。I型糖尿病與以下臨床跡象或征兆相關(guān)聯(lián)持續(xù)升高的血漿葡萄糖濃度或血糖過多；多尿；煩渴和/或飲食過量；慢性微脈管并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)??；以及能夠?qū)е率鳌⒔K末期腎病、截肢和心肌梗死的大血管并發(fā)癥例如高脂血癥和高血壓。II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)是與葡萄糖代謝和受損的胰島素敏感性有關(guān)的代謝疾病。II型糖尿病通常在成人期發(fā)展，并且與身體不能利用和制造足夠的胰島素相關(guān)。除了在目標(biāo)組織中觀察到胰島素抗性以外，罹患II型糖尿病的患者具有相對(duì)的胰島素缺乏-即患者對(duì)特定的血漿葡萄糖濃度具有低于預(yù)期的胰島素水平。II型糖尿病的特征在于下列臨床跡象或征兆持續(xù)升高的血漿葡萄糖濃度或血糖過多；多尿；煩渴和/或攝食過量；慢性微脈管并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病；和能夠?qū)е率?、終末期腎病、截肢和心肌梗死的大血管并發(fā)癥例如高脂血癥和高血壓。異常脂肪血癥或脂質(zhì)代謝紊亂，包括脂蛋白生產(chǎn)過?；虿蛔?；有時(shí)與糖尿病相關(guān)聯(lián)，是脂血癥的共同原因。例如，建議患有糖尿病的成年人要定期檢測(cè)其LDL、HDL、總膽固醇和甘油三酯的水平。對(duì)于這樣的成年人來說，適當(dāng)?shù)乃绞荓DL-低于100mg/dL(2.60mmol/L)，HDL-不低于40mg/dL(1.02mmol/L),且甘油三酯低于150mg/dL(1.7mmol/L)。當(dāng)血液膽固醇太高時(shí)，該狀況就一皮稱作高膽固醇血癥。在一個(gè)實(shí)例中，異常脂肪血癥包括高甘油三酯血癥和混合性高脂血癥。就上述指標(biāo)而論，異常脂肪血癥(包括高脂血癥)可以是一種或多種下列狀況低HDL(<35或40mg/dl)、高甘油三酯(〉200mg/dl)和高LDL(>150mg/dl)。具有類^l色素樣活性的化合物可用于預(yù)防、治療或至少改善許多疾病和病癥的癥狀和狀況。有兩種主要類型的類^l色素受體類一見色素x受體(RXRs)，包括其亞型RXRa、卩、y,和視黃酸受體(RARs),也包括其亞型RARa、|3、y。類視色素受體調(diào)節(jié)劑可用于多種疾病包括，^f旦不限于，代謝疾病，例如II型糖尿病，異常脂肪血癥，高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化，以及乳腺、皮膚、前列腺、子宮頸、子宮、結(jié)腸、膀胱、食道、胃、肺、喉、口腔、血液和/或淋巴系統(tǒng)中的各種癌癥和癌癥前期狀況。例如，RXRs屬于核受體超家族并構(gòu)成許多配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)染因子，所述轉(zhuǎn)染因子在胚胎發(fā)育、生長(zhǎng)、分化、凋亡和穩(wěn)態(tài)中介導(dǎo)類固醇激素、類視色素、曱狀腺激素和維生素D的不同生理學(xué)功能(Mangelsdorf,D.J.,etal.,Cell83,841-850(1995);Kastner,P.,etal.，Cell83,859-869(1995))。RXR調(diào)節(jié)劑已被確認(rèn)為胰島素增敏藥。所有糖尿病患者，無論其遺傳和環(huán)境情況如何，都普遍具有明顯的胰島素缺乏或不充分的胰島素功能。由于將葡萄糖從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到肌肉和脂肪組織中依賴于胰島素，所以糖尿病患者缺乏充分利用葡萄糖的能力，而這種能力的缺乏導(dǎo)致葡萄糖在血液中的有害積聚或者血糖過多。慢性血糖過多導(dǎo)致胰島素分泌的減少并且是增強(qiáng)的胰島素抗性的原因，結(jié)果是血液葡萄糖濃度升高，這樣糖尿病就自我惡化了(Diabetologia,1985,"Hyperglycaemiaasaninduceraswellasaconsequenceofimpairedislecellfunctionandresistance:implicationsforthemanagementofdiabetes",Vol.28,p.119);DiabetesCares,1990,Vol.13,No.6,"GlucoseToxicity",pp.610-630)。因此，通過治療血糖過多，可以中斷上述自我惡化循環(huán)，這樣預(yù)防或治療糖尿病就成為可能。授予Vasudevan等人的美國(guó)專利6048873涉及具有類視色素樣生物活性的新化合物。更明確地，其涉及包括取代的四氳會(huì)啉部分和2,4-戊二烯酸部分并且具有對(duì)類視色素X受體的選擇性活性的化合物。授予Beard等人的美國(guó)專利5739338涉及具有類視色素樣、類視色素拮抗劑和/或類視色素反向激動(dòng)劑樣生物活性的新化合物。更明確地，其涉及結(jié)合到類視色素受體上并具有類視色素樣、類視色素拮抗劑或類視色素反向激動(dòng)劑樣生物活性的芳基取代的四氫喹啉衍生物。對(duì)新的RXR激動(dòng)劑具有持續(xù)的需要。還需要可用于治療包括但不限于以下疾病的RXR激動(dòng)劑癌癥和代謝疾病例如糖尿病、異常脂肪血癥和高膽固醇血癥。發(fā)明概述在其很多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用作例如類視色素x受體激動(dòng)劑的新型化合物，制備這樣的化合物的方法，含有一種或多種這樣的化合物的藥物組合物，制備含有一種或多種這樣化合物的藥物組合物的方法，以及使用這樣的化合物或藥物組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與類視色素x受體有關(guān)的疾病的方法。本發(fā)明的一個(gè)方面的特征是式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>Ri是H或Cw烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>條件是如果W是-O-或-C(O)-,那么V就不是-O-,并且如果w是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>那么V就不是—CV是-O-、-N(R2)-、或/R2條件是如果v是-o-，那么w就不是-o-或-c(o)-，其中R2和R3可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H和4壬選取代的R4獨(dú)立地是~Z—X—C(O)OH其中z選自X選自鍵、任選取代的-O-Cw亞烷基和任選取代的d-6亞烷基；并且Ra是H或任選取代的Cw烷氧基；并且n是1、2或3;或者R4是H或任選取代的Cw烷基；條件是如果R4是—Z—X—C(O)OH,則R5不能是(a)n——Z—X—C(0)OH且條件是如果R4是H或任選取代的d—3烷基，那么R5不能是H或任選取代的3烷基；并且R5獨(dú)立地是(a)n~2—X—C(O)OH^巾Z選自X選自鍵、任選取代的-0-d—5亞烷基和任選取代的Cw亞烷基；并且Ra是H或任選取代的Cw烷氧基；并且n是1、2或3;或者Rs是H或任選取代的Cw烷基；條件是如果R5是(a)n~~Z—X—C(O)OH,那么R4不能是一Z—X—C(O)OH,條件還是如果R6是H或任選取代的d-3烷基，那么R4不能是H或任選取代的Cw烷基；或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或可藥用鹽。本發(fā)明的另一方面的特征是含有至少一種式(I)化合物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是在有此需要的個(gè)體中治療、預(yù)防或改善RXR介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向個(gè)體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。尤其，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是提供在有此需要的個(gè)體中治療、預(yù)防或改善選自下列疾病的方法癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自類視色素受體激動(dòng)劑、抗糖尿病藥物、脂質(zhì)降低藥物、抗血栓形成藥物和降血壓藥物的另外的藥物，所述共同給藥可以任何次序進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中所述另外的藥物是RXR激動(dòng)劑。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是在有此需要的個(gè)體中抑制RXR疾病的發(fā)作的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自類視色素受體激動(dòng)劑、抗糖尿病藥物、脂質(zhì)降低藥物、抗血栓形成藥物和降血壓藥物的另外的藥物，所述共同給藥是以提供所需預(yù)防作用的任何次序和組合量進(jìn)行的。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供制備藥物組合物的方法，該方法包括將任何式(I)化合物與可藥用載體混合。在7>開的方法中，異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的病癥和并發(fā)癥可選自例如IDDM、NIDDM、IGT(受損的耐糖性)、IFG(空腹血糖異常(ImpairedFastingGlucose))、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和II期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、碎見網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病(例如急性冠狀動(dòng)脈綜合征或ACS,包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-STsegmentmyocardialinfarction)禾口STl殳l1!:凸'"、月幾才更死(ST-segmentelevationmyocardialinfarctions)、腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障。本發(fā)明的另一方面涉及治療高甘油三酯血癥、升高HDL水平、降低LDL水平和/或降低總膽固醇。本發(fā)明另外的實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)從下面的詳細(xì)討論、實(shí)施例和權(quán)利要求中變得顯而易見。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防像糖尿病、異常脂肪血癥和高膽固醇血癥以及其相關(guān)的綜合征或并發(fā)癥之類的疾病的新的RXR激動(dòng)劑及其組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面的特征是式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>條件是如果v是-o-,那么w不是-o-或-c(o)-,其中R2和R3可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H和任選取代的R4獨(dú)立地是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>z選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>X選自鍵、任選取代的-0-d—5亞烷基和任選取代的Cw亞烷基；并且Ra是H或任選取代的d-3烷氧基；并且n是l、2或3;或者R4是H或任選取代的Cw烷基；條件是如果R4是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>那么Rs不能是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>且條件是如果R4是H或任選取代的d-3烷基，那么Rs不能是H或任選取代的Cw烷基；并且115獨(dú)立地是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>z選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>X選自鍵、任選取代的-O-Cw亞烷基和任選取代的d-6亞烷基；并且Ra是H或任選取代的Cw烷氧基；并且n是1、2或3;或者Rs是H或任選取代的Cw烷基；條件是如果R5是~~Z—X—C(O)OH那么R4不能是(a)n~Z—X—C(O)OH且條件是如果Rs是H或任選取代的Cw烷基，那么R4不能是H或任選取代的Cw烷基；或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或可藥用鹽。尤其，本發(fā)明的特征是式(I)合物，其中Ri是H或Cw烷基。尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自H和C"3坑基。尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R4或R5是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中z是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>更尤其，z是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R4或R5是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中z是更尤其，z是尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R4或R5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中是x鍵。尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R4或Rs是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中X是任選取代的-O-Cw亞烷基。更尤其，Cw亞烷基是飽和的。更尤其，C卜5亞烷基是更尤其，Cw亞烷基中的1、2或3個(gè)氫原子進(jìn)一步被鹵素取代。更尤其,所述卣素是F。尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R4或R5是~~Z<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中X是任選取代的Cw亞烷基。更尤其，Cw亞烷基是飽和的。更尤其，Cw亞烷基是更尤其，Cw亞烷基中的1、2或3個(gè)氫原子進(jìn)一步被卣素取代。更尤其,所述鹵素是F。尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R4或R5是其中X是任選取代的-0-d—5亞烷基或任選取代的C!-6亞烷基，其中亞烷基是不飽和的。更尤其，亞烷基含有雙鍵或三鍵。尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中Ra是H。尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中Ra是-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3或-CI^CH-C(0)OH。尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中R丄是-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2;R2和R3獨(dú)立地選自H、-CH3、-0^2013和-(:11((^13)2;R4是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>z是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>x選自和-CH=C(CH3)-;和Ra是-OCF3或-OCH2CF3;并且n是1;或者R4是-CHg;條件是如果R4是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>R5不能是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>條件還是如果R4是-CH3，那么R5不能是-CHg;并且Rs是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>X是選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>，-CH2CH2-,-CH=CH—,—C(CH3)=CH2-，和-CH=C(CH3)-;和Ra是-OCF3或-OCH2CF3;并且n是l;或者R5是-CHg。條件是如果R5是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>那么R4不能是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>條件還是如果R5是CH3,那么R4不能是-CH3。本發(fā)明的另一特征是含有至少一種式(I)合物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。在本發(fā)明的另一方面，藥物組合物還含有用于治療、改善和/或預(yù)防RXR介導(dǎo)的疾病的至少一種另外的劑、藥、藥物、抗體和/或抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式(I)化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在另一實(shí)施方案中，至少一種式(I)合物選自在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，公開了在需要治療的個(gè)體中治療、預(yù)防或改善RXR介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括在有此需要的個(gè)體中治療、預(yù)防或改善選自下列的RXR介導(dǎo)的疾病的方法癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥、及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發(fā)明另一實(shí)施方案是在有此需要的個(gè)體中治療、預(yù)防或改善選自下列的由RXR介導(dǎo)的疾病的方法IDDM、NIDDM、IGT、IFG、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和II期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、碎見網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病(例如急性冠狀動(dòng)脈綜合征或ACS,包括:^f旦不限于，非ST,殳心月幾才更死(non-STsegmentmyocardialmfarction)和ST,殳隆凸心月幾梗死(ST-segmentelevationmyocardialinfarctions))、腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是治療高甘油三酯血癥、升高HDL水平、降低LDL水平、和/或降低總膽固醇的方法。而且，RXR激動(dòng)劑可以與不是類視色素受體激動(dòng)劑的第二藥劑共同給藥；所述第二藥劑可以是，例如，抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、血壓降低藥劑和抗血栓形成藥劑(例如阿司匹林、肝素、糖蛋白IIb-IIIa抑制劑或者FactorXa抑制劑)。尤其，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是提供在有此需要的個(gè)體中治療、預(yù)防或改善選自下列疾病的方法癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自下列的另外的藥劑類視色素受體激動(dòng)劑、抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、抗血栓形成藥劑、和血壓降低藥劑，所述給藥可以任何次序進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，該另外的藥劑是第二RXR激動(dòng)劑。在另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是抗糖尿病藥劑。在另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是脂質(zhì)降低藥劑。在還另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是抗血栓形成藥劑。在還另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是血壓降低藥劑。在另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是RAR激動(dòng)劑。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是在有此需要的個(gè)體中抑制RXR疾病發(fā)作的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是在有此需要的個(gè)體中抑制選自下列的疾病發(fā)作的方法癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自下列的化合物類視色素受體激動(dòng)劑、抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、抗血栓形成藥劑、和血壓降低藥劑，所述共同給藥可以提供所需預(yù)防效果的任何次序和組合量進(jìn)行。本發(fā)明另一實(shí)施方案是在有此需要的個(gè)體中抑制選自下列的疾病發(fā)作的方法IDDM、NIDDM、IGT、IFG、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和II期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病(例如急性冠狀動(dòng)脈綜合征或ACS,包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-STsegmentmyocardialinfarction)和STl殳隆凸心月幾才更死(ST-segmentelevationmyocardialinfarctions))、腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該另外的藥劑是第二RXR激動(dòng)劑。在另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是抗糖尿病藥劑。在另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是脂質(zhì)降低藥劑。在還另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是抗血栓形成藥劑。在還另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是血壓降低藥劑。在另一實(shí)施方案中，該另外的藥劑是RAR激動(dòng)劑。本發(fā)明另一實(shí)施方案是提供制備藥物組合物的方法，該方法包括將任何式oo化合物與可藥用載體混合。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，提供在有此需要的個(gè)體中治療、預(yù)防或改善由RXR介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物，其中所述治療有效量的式(I)化合物為約0.001mg/kg/曰—約5mg/kg/曰。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，提供在有此需要的個(gè)體中抑制由RXR介導(dǎo)的疾病發(fā)作的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物，其中所述治療有效量的式(I)化合物為約0.001mg/kg/曰-約5mg/kg/曰。下面對(duì)本發(fā)明予以進(jìn)一步描述。A)術(shù)語除非另外說明，本文所用的"烷基"，無論單獨(dú)使用還是作為取代基的部分，包括具有1-6個(gè)或者在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目的碳原子的直鏈、環(huán)狀和支鏈烷基。例如，烷基包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-丁烯基、2-丁炔基、正戊基、3-(2-曱基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。"烷氧基"是由前面描述的直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈烷基形成的氧醚。術(shù)語"亞烷基"表示任選被1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)基團(tuán)(包括但不限于任選取代的Cw烷基和F)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或者直鏈或支鏈鏈烯基，或者直鏈或支鏈炔基。術(shù)語"氧代"，無論單獨(dú)使用還是作為取代基一部分使用，是指連接到碳或硫原子上的0=。例如，鄰苯二曱酰亞胺糖精是帶有氧代取代基的化合物的實(shí)例。術(shù)語"取代的"是指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子各自獨(dú)立地^f支相同或不同的取代基替代的基團(tuán)。優(yōu)選的取代基包括羥基、卣素、氧代基、氨基、羧基和烷氧基。對(duì)于取代基，術(shù)語"獨(dú)立地"是指在一個(gè)以上這樣的取代基是可能的情況下，這樣的取代基可以彼此相同或不同。術(shù)語"組合物"是指包括以規(guī)定量包含規(guī)定組分的產(chǎn)物，以及由規(guī)定組分以規(guī)定量直接或間接的結(jié)合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。術(shù)語"個(gè)體"，如本文所用，是指作為治療、觀察或試驗(yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類。術(shù)語"RXR",如本文所用，是指類視色素-X受體。分子中特定位置上的任何取代基或變量的定義與其在該分子中的別處的定義無關(guān)?？梢岳斫?，本發(fā)明化合物上的取代基和取代形式可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員來選擇，以便提供化學(xué)穩(wěn)定的和易于通過本領(lǐng)域已糖尿病以及相關(guān)癥狀和并發(fā)癥包括諸如以下的疾病IDDM、NIDDM、綜合征X、IGT(受損的耐糖量)、IFG(空腹血糖異常(ImpairedFastingGlucose))、肥胖癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、多嚢卯巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、心臟病、腸易激疾病、炎癥和白內(nèi)障。IGT和IFG也被稱作"糖尿病前期"。對(duì)于本發(fā)明7>開的藥物組合物或7>開的藥物聯(lián)合，無論是否配制在相同的組合物中，確定用于治療和預(yù)防目的的有效量的方法是本領(lǐng)域已知的。對(duì)于治療目的，術(shù)語"治療有效量"，如本文所用，是指研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所尋求的，單獨(dú)或聯(lián)用的每一種活性化合物或藥劑在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人類中產(chǎn)生生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)(包括緩和被治療的疾病或病癥的癥狀)的量。對(duì)于預(yù)防目的(即抑制病癥的發(fā)作或進(jìn)展)，術(shù)語"治療有效量"是指研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所尋求的，單獨(dú)或聯(lián)用的每一種活性化合物或藥劑在組織系統(tǒng)、動(dòng)物:兩種或多種藥物的聯(lián)l,其中,、例如，(l)每一種藥物是以獨(dú)立治療或預(yù)防有效量給藥的；(b)聯(lián)用中的至少一種藥物是以這樣的量給藥的如果單獨(dú)給藥，那么所述量是輔助治療(sub-prophylactic)或輔助預(yù)防(sub-prophylactic)的，但在與本發(fā)明的第二或另外的藥物聯(lián)合給藥時(shí)，所述量是治療或預(yù)防量的；或者(c)兩種(或多種)藥物是以這樣的量給藥的如果單獨(dú)給藥，所述量是輔助治療或輔助預(yù)防的，但在一起給藥時(shí)是治療或預(yù)防量的。術(shù)語"保護(hù)基"是指本領(lǐng)域已知的用來掩飾功能團(tuán)的部分；保護(hù)基可備本發(fā)明化合物的任何過程中，必須/或需要將任何有關(guān)的分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)予以保護(hù)。所述保護(hù)可以通過常規(guī)保護(hù)基，例如ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;andT.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWiley&Sons,1999中描述的保護(hù)基來實(shí)現(xiàn)?？梢栽诜奖愕碾S后階段使用本領(lǐng)域已知的方法除去保護(hù)基。羥基和二醇保護(hù)基的實(shí)例提供如下。對(duì)于羥基的保護(hù)包括曱基醚、取代的曱基醚、取代的乙基醚、取代的千基醚和甲硅烷基醚。取代的曱基醚取代的曱基醚的實(shí)例包括甲氧基甲基、曱硫基甲基、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基曱硅烷基)甲氧基曱基、千氧基甲基、對(duì)曱氧基芐氧基曱基、(4-曱氧基苯氧基)曱基、愈創(chuàng)木酚曱基、叔丁氧基曱基、4-戊烯基氧基甲基、曱;圭烷氧基曱基、2-曱氧基乙氧基曱基、2,2,2-三氯乙氧基曱基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基曱基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-曱氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氳噻喃基、4-曱氧基四氪噻喃基S,S-二氧化物、l-[(2-氯-4-曱基)苯基]-4-曱氧基哌啶-4-基、1,4-二嚅烷-2-基、四氫呋喃基、四氳噻吩基和2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三曱基-4,7-亞甲基苯并呋喃-2-基。取代的乙基醚取代的乙基醚的實(shí)例包括1-乙氧基乙基、l-(2-氯乙氧基)乙基、1-曱基-l-曱氧基乙基、l-甲基-l-芐氧基乙基、l-曱基-l-芐氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三曱基甲硅烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、P-氯苯基、對(duì)甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、芐基和聚乙二醇醚。取代的千基醚取代的芐基醚實(shí)例包括對(duì)甲氧基芐基、3,4-二甲氧基芐基、鄰-硝基節(jié)基、P-硝基芐基、P-卣代基芐基、2,6-二氯芐基、P-氰基芐基、P-苯基千基、2-和4-吡啶甲基,3-甲基-2-吡啶曱基N-氧化、二苯基甲基、p,p'-二硝基二苯曱基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、a-萘基二苯基甲基、對(duì)甲氧基苯基二笨基甲基、二(P-曱氧基苯基)苯基曱基、三(對(duì)甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯曱酰曱基氧基)苯基二苯基曱基、4,4',4"-三(4,5-二氯苯二酰亞氨基苯基)曱基、4,4',4"-三(乙酰丙?；?曱基、4,4',4-三(苯甲?；趸趸交?甲基、3-(咪唑-l-基甲基)二(4',4"-二甲氧基苯基)曱基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基，占噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫戊環(huán)-2-基和苯并異噻唑基S,S-二氧化物。甲硅烷基醚曱硅烷基醚的實(shí)例包括三甲基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二曱基異丙基曱硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基(thexyl)曱硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基、三千基曱硅烷基、三-P-二曱苯基曱硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基曱基曱硅烷基和叔丁基曱氧基苯基曱硅烷基。酯除了醚以外，可以將鞋基保護(hù)為酯。酯的實(shí)例包括曱酸酯、苯曱?；趸姿狨ァ⒁宜狨?、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基曱氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、P-氯苯氧基乙酸酯、P-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酉旨(乙酰丙酸酯)、4,4-(亞乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、金剛烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、P-苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)和聚乙二醇酯。碳酸酯碳酸酯的實(shí)例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三曱基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺?；?乙基、2-(三苯基磷鎩基)乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、P-硝基苯基、芐基、P-曱氧基芐基、3,4-二甲氧基千基、鄰-硝基千基、P-硝基千基、S-千基硫代碳酸酯、4-乙氧基-l-萘基、曱基二硫代碳酸酯和聚乙二醇碳酸酯。輔助裂解輔助裂解包括的實(shí)例包括2-碘苯曱酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基_4-曱基戊酸酯、鄰-(二溴曱基)苯甲酸酯、2-曱酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(曱硫基曱氧基)丁酸酯和2-(曱硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。雜酯雜酯的實(shí)例包括2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四曱基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二曱基病癥)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰-(曱氧基羰基)苯曱酸酯、P-P-苯曱酸酯、a-萘?xí)跛狨?、硝酸酯、烷基N,N,N',N'-四曱基磷二酰胺酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和和2,4-二硝基苯基次磺酸酯?；撬狨セ撬狨サ膶?shí)例包括硫酸酯、曱磺酸酯(曱磺酸酯)、千基磺酸酯和曱苯磺酸鹽。對(duì)1，2-和1,3-二醇的保護(hù)環(huán)狀縮醛和縮酮環(huán)狀縮醛和縮酮的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、1-叔-丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧基苯基)亞乙基、2,2,2-三氯亞乙基、丙酮化合物(異亞丙基)、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)己基、亞節(jié)基、對(duì)甲氧基亞節(jié)基、2,4-二甲氧基亞千基、3,4-二曱氧基亞芐基和2-硝基亞芐基。環(huán)狀原酸酯環(huán)狀原酸酯的實(shí)例包括甲氧基亞曱基、乙氧基亞曱基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1,2-二甲氧基亞乙基、a-甲氧基亞千基、l-(N,N-二甲基氨基)亞乙基衍生物、a-(N,N-二曱基氨基)亞千基和2-氧雜亞環(huán)戊基。甲硅烷基衍生物曱硅烷基衍生物的實(shí)例包括二-叔丁基亞甲硅烷基和1,3-(1，1，3,3-四異丙基二亞硅氧烷基)衍生物。B)化合物結(jié)構(gòu)化合物#名稱屮，i3-[3-(4-乙基-2,2，7-三甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]哺。秦-6-基)_4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸23-[3-(4-乙基-2,2,7-三曱基-3-氧代畫3,4-二氫-2H-苯并[1，4F惡。秦-6-基)-4-(2，2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸33-[3-(2,2,4,7-四甲基-3-氧代-3,4-二氳-2H-苯并[1,4"惡嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸屮，43-[3-(4-異丙基-2,2,7-三曱基-3-氧代-3,4-二氳-2H-苯并[l,4F惡嗪-6-基)-4-三氟曱氧基-苯基]-丙烯酸3-[3-(2,2,2，7-四甲基-3-氧代-3,4-二氫-211-苯并[1,4]^嗪-6-基)-4-(2,2>三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸屮，63-[3-(4-乙基-7-甲基-3-氧代-3,4-二氳_2!1-苯并[1,4]^嗪-6-基)-4-三氟曱氧基-苯基]-丙烯酸AAA,。73-[3-(4-乙基-2,7-二曱基-3-氧代-3,4-二氬-2H-苯并[1,4p惡。秦-6-基)_4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸丫，83-[3-(2,4-二乙基-7-曱基-3-IU戈-3,4-二氫-211-苯并[1,4]嚅。秦-6-基)_4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>備所公開化合物的方法。反應(yīng)方案1-12描述了所建議的合成途徑。對(duì)于給出的化合物，使用這些反應(yīng)方案、下面的指導(dǎo)方針和實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以發(fā)展出類似或相似的方法，所述方法屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這些方法代表合成反應(yīng)方案的特征，但不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這樣的前藥是本發(fā)明化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)很容易被轉(zhuǎn)化為所需的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語"給藥"包括用明確公開的化合物，或者用可能沒有明確公開但是在給藥于個(gè)體后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為規(guī)定的化合物的化合物，來治療各種疾病。選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)方法描述于例如"前藥的設(shè)計(jì)(DesignofProdrugs)",ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。在本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)手性中心的情況下，其因而可以作為對(duì)映體的形式存在。在化合物具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心的情況下，其從而可以非對(duì)映體的形式存在。在制備本發(fā)明化合物的過程產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物的情況下，對(duì)這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)例如制備色譜法來分離。通過立體有擇合成或通過拆分，可以將本發(fā)明化合物制備為外消旋形式或單一對(duì)映體或非對(duì)映體。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過與旋光活性堿形成鹽來形成立體異構(gòu)對(duì)，然后分級(jí)結(jié)晶并且再生成游離酸，可以將本發(fā)明化合物，例如，拆分為它們的組成對(duì)映體或非對(duì)映體。也可以將本發(fā)明化合物通過形成立體異構(gòu)酯或酰胺，然后色譜法分離并除去手性助劑來拆分。或者，本發(fā)明化合物可以使用手性HPLC柱來拆分。應(yīng)當(dāng)理解，化合物的所有立體異構(gòu)體、外消旋體、非對(duì)映體和對(duì)映體都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。而且，本發(fā)明化合物的某些晶體形式可以作為多晶型物存在，所述多晶型物包括在本發(fā)明之內(nèi)。另外，某些化合物可以與水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物，這樣的溶劑合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。所描述的合成途徑的實(shí)例包括實(shí)施例l-27和反應(yīng)方案1-9。與這些實(shí)例的目標(biāo)化合物類似的化合物可以按照相似的途徑來制備。所公開的化合物可以用作下一部分中描述的藥劑。本文使用的縮寫詞和首字母縮略詞包括Boc(氨基甲酸叔丁酯)BuLi(丁基鋰)DMAP(4-(二曱基氨基)p比啶)DMF(二曱基甲酰胺)DMPU(l,3-二曱基-3，4,5,6-四氫-2(1H)-嘧咬酮)DMSO(曱基亞砜)EDCI(l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)EtOAc(乙酸乙酯)LCMS(具有質(zhì)i普計(jì)的高壓液相色"i普法)LHMDS(六甲基二硅疊氮化鋰)NaHMDS(六曱基二硅疊氮化鈉)NaC^Bu(分又丁醇鈉)NBS(N-溴琥珀酰亞胺)NMP(N-曱基吡咯烷酮)TEMPO(2，2，6,6-四曱基-l-哌啶基氧基，自由基)TFA(三氟乙酸)SPE(固相萃取)THF(四氫吹喃)ttr/館；？念並、、么、一般指導(dǎo)(la)如上面反應(yīng)方案la中所示，其中A代表H、Cw烷基、芳基或Cw烷氧基，且R代表Cw烷基，且Rs代表H或任選取代的d—3烷基，且W、V和&如上文所描述，將(i)的苯胺氮用烷基碘處理，然后溴化，并且將所得芳基溴(ii)與含有羰基官能團(tuán)的芳基硼酸(iii)進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，產(chǎn)生中間體(iv)。將其中A是d-6烷氧基的中間體(1V)直接水解，產(chǎn)生式(Ia)的苯曱酸衍生物。下面的反應(yīng)方案lb,其中A代表H、d—6烷基或芳基，且Rx和Ry代表直鏈或支鏈C"烷基，且A!、A2和As獨(dú)立地代表H、任選,皮卣素取代的直鏈或支鏈Cw烷基、或卣素，且W、V和R^如上文所描述那樣，顯示可以將中間體(iv)用Wadsworth-Emmon's試劑(改性Wittmg試劑)處理，產(chǎn)生取代的苯基丙烯酸酯或苯基二烯酸酯，該兩者皆可在酸性或堿性條件下纟皮水解為相應(yīng)的取代的酸(Ib和Ic)。反應(yīng)方案lb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>反應(yīng)方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>4安照反應(yīng)方案2，其中R^、R2、R3和R5如同上文描述，通過用a-溴乙酰基溴處理，可以將取代的2-氨基苯酚(viii)轉(zhuǎn)化為取代的4H-苯并[1,4]嚅嗪-3-酮(ix)?？梢酝ㄟ^與溴反應(yīng)將4H-苯并[l,4]哺嗪-3-酮溴化，并且可以通過與烷基碘反應(yīng)將酰胺氮烷基化，產(chǎn)生中間體(x)。在反應(yīng)方案la中所示合成順序中，可以將該中間體用作芳基溴成分(ii)。反應(yīng)方案3如反應(yīng)方案1中所示，在其中中間體(v)的酚R位上需要2,2,2-三氟乙氧基的情況下，當(dāng)中間體(iv)具有R=Me官能團(tuán)時(shí)，可以使用與反應(yīng)方案3中所示之類似的順序，其中R!、W、V和Rs如同上文所描述。通過在DMF中用硫代乙醇鈉硼處理，將曱氧基轉(zhuǎn)化為酚(xi)。然后在堿例如碳酸鉀存在下使中間體(xi)與2,2，2-三氟乙基-九氟磺酸酯反應(yīng)，產(chǎn)生所需產(chǎn)物(xii),然后使用反應(yīng)方案la和反應(yīng)方案lb中所示合成順序，將其轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物。反應(yīng)方案4如反應(yīng)方案4中所示，其中A、R^、W、V和R5如同上文所述，通過用金屬催化劑例如披鈀碳進(jìn)行氫化，可以將苯基丙烯酸和苯基二烯酸(例如通過與反應(yīng)方案1-3中所示之類似的順序合成的(Ib)和(Ic))的雙鍵還原，產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸(Id)。通過氫化，然后水解酯官能團(tuán)，可以由丙烯酸酯來合成同樣的酸。RO、'、(iv〉l=Me、一;0NaSMe、&DMFCF3CHrOS02(CF2)3GF3K2C03/丙酮按照反應(yīng)方案5，其中A代表H、Cw烷基、芳基或烷氧基，A!代表H、任選被卣素取代的CH3或面素，且R代表d-6烷基，且W、V、R!和R5如同上文所描述，環(huán)丙基曱酸(XV1)可以通過將由碘化三甲基锍和氫化鈉產(chǎn)生的內(nèi)鎩鹽1,4-加成到苯基丙烯酸酯(xiv)上來合成。然后將環(huán)丙基酉旨(xv)水解，產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸(Ie)。已經(jīng)報(bào)道了一些將丙烯酸酯轉(zhuǎn)化為環(huán)丙基曱酸酯的其它方法，例如在鈀或銅催化劑存在下使(X1V)與重氮曱烷反應(yīng)。參見例如，Denmark等人，用重氮曱烷與二f惡唑啉)釔(n)絡(luò)合物進(jìn)行環(huán)丙烷化(cyclopropanationwithDiazomethaneandBis(oxazoline)palladium(II)Complexes),JournalofOrganicChemistry(1997),62(10),3375-3389;Charette等人，二("惡唑啉)銅(I)-催化的肉桂酸酯與重氮甲烷的對(duì)映選才爭(zhēng)性環(huán)丙烷化(Bis(oxazoline)copper(I)-catalyzedenantioselectivecyclopropanationofcinnamateesterswithdiazomethane),四面體Asymmetry(2003),14(7),867-872;Eilbmcht等人，端炔的串連甲珪烷基曱酰化/Witting烯化作用2,4-二烯酸酯的立體有擇合成(Tandemsilylformylalionation/Wittigolefmationofterminalalkynes:stereoselectivesynthesisof2,4-Dienoicesters),EuropeanJournalofOrganicChemistry(2000),(7),1131-1135。反應(yīng)方菜5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>按照反應(yīng)方案6,其中A、R、Ri、W、V,且Rs如同反應(yīng)方案1中所描述，通過將烷基或芳基Gngnard試劑或烷基或芳基鋰試劑加成到醛上，然后將相應(yīng)的仲醇氧化，可以將苯曱醛(iv)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酮(xvii)。反應(yīng)方案7(xvlii)(xix)(xx)4姿照反應(yīng)方案7，其中R2和R3如同上文所描述，通過用光氣、三氯碳酰氯或CDI處理，可以將式(xviii)的氨基醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的1,4-二氫-苯并[d][l,3]嗜溱-2-酮(xix)。1,4-二氫-苯并[d][l，3]"惡嗪-2-酮(xix)還可以通過Boc-保護(hù)的氨基醇(xx)的堿誘導(dǎo)的環(huán)合來制備。如反應(yīng)方案8所示，其中R4和R5如同上文所描述，通過與NBS反應(yīng)，可以將取代的2-氨基硝基苯(xxi)溴化?？梢詫⒃摦a(chǎn)物的硝基用鋅還原，產(chǎn)生二氨基中間體(xxii)。將二胺轉(zhuǎn)化為1,4-二氫-喹喔啉-2,3-二酮，然后將其進(jìn)行N-烷基化，產(chǎn)生1，4二烷基-喹喔啉-2,3-二酮(xxi11)?？梢苑磻?yīng)方茉6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>3-「3-(4-乙基-2丄7-三曱基-3-氣代-3,4-二氫-2H-苯并「l、41喁嗪-6-基V4-三氟甲氧基-笨基l-丙烯酸(化合物1)才巴該中間體用于反應(yīng)方菜1中所示的順序中反應(yīng)方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>如反應(yīng)方案9中所示，其中Ri、R2、Rs和R5如同上文所描述，通過用胺替代氟，然后將硝基還原，可以將取代的2-氟-硝基苯(xxiv)轉(zhuǎn)化為二氨基中間體(XXV)。通過由與(X-溴-羧酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)、然后在堿性條件下環(huán)合所組成的兩個(gè)步驟反應(yīng)順序，可以將該二胺轉(zhuǎn)化為取代的-3,4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(xxvi)。可以把該中間體用于反應(yīng)方案1中所示的順序中如果是H或任選取代的d-3烷基且R5是~~Z—X—C(。)OH其中Z、Ra、X如同上文所描述，那么可以采用類似的方法來制備式I化合物。實(shí)施例實(shí)施例1A.2,2,7-三曱基-4H-苯并「l,4lP惡嗪-3-酮(化合物1A)6-氨基間曱酚(IOg,81.2mmol)在二氯乙烷(100mL)中的溶液用11.1mL2-溴異丁?；?89.3mmol)處理。該反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后回流過夜。該反應(yīng)冷卻至室溫，并通過珪藻土過濾。把濾液和洗滌物合并，并除去過量的溶劑，產(chǎn)生粗產(chǎn)物，然后將其用己烷研制，獲得了純產(chǎn)物，為白色固體。MS(電噴霧)CnH!3N02的計(jì)算質(zhì)量，191.09;m/z實(shí)測(cè)值192.2,[M+H]+.B.6-溴-2義7-三甲基-4H-苯并「l,41嚅嗪-3-酮(化合物1B)化合物1A(4.24g,22.2mmol)在150mL氯仿中的溶液于室溫用5ml無水DMF處理，然后用4.4g(24.4mmol)NBS處理。4小時(shí)后，用150mL飽和硫代硫酸鈉溶液中止該反應(yīng)。用氯仿萃取水層，并且合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去過量的溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)由硅膠色譜法純化(5%EtOAc/己烷)，獲得了3.48g溴化了的產(chǎn)物(58%)。MS(電噴霧)CnH12BrN02的計(jì)算質(zhì)量，269.01;m/z實(shí)測(cè)值268,[M+H]+C.6-溴-4-乙基-2,2,7-三曱基-4H-苯并n,4P惡嗪-3-酮(化合物1C)化合物1B(1.0g,3.7mmol)溶解在25mLDMSO中，并加入到預(yù)先攪拌了的2.0M氬氧化鉀(415mg,7.4mmol)在DMSO中的溶液中。然后，加入乙基碘(0.6mL,7.4mmol),并且該反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。用75mL水中止該反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，并除去過量溶劑，獲得了1.04g(95%)所需產(chǎn)物。MS(電噴霧):C13H16BrN〇2的計(jì)算質(zhì)量，297.04;m/z實(shí)測(cè)值298,[M+H]+.D.3-(4-乙基-2、2,7-三甲基-3-氧代-3、4-二氫-2H-苯并『l,41嚅嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛(化合物1D)在圓底燒瓶中裝入化合物1C(213mg,0.72mmol)、2-甲氧基-5-甲?；交鹚?210mg,0.89mmol)和四(三苯基膦)4巴(0)、(43mg,0.036mmol)。燒瓶密封，并加入3mL曱苯和lmL乙醇。攪拌所得溶液以溶解反應(yīng)物，然后經(jīng)由注射器加入1mL2MK2CO溶液。將反應(yīng)混合物加熱至80°C4小時(shí)。冷卻后，把反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之間分配。進(jìn)一步萃取水層(2x25mL),并將合并的有機(jī)層用水、然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去過量溶劑。該粗產(chǎn)物通過快速色語法純化(EtOAc/己烷；梯度10%-25%),獲得173mg(60%)產(chǎn)物，為白色固體。MS(電噴霧)C21H20F3NO4的計(jì)算質(zhì)量，407.13;m/z實(shí)測(cè)值408.1,[M+H]+.E.3-「3-(4-乙基-2,2,7-三甲基-3-氣代-3,4-二氫-211-苯并|~1,4卩惡嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基l-丙烯酸叔丁酯(化合物1E)將裝以叔丁氧基羰基-曱基膦酸二曱酯(0.21mL,1.06mmol)在2mL無水THF/DMPU(10:1)中的混合物的燒瓶冷卻至-78。C,向燒瓶中經(jīng)由注射器緩慢加入0.52mL正丁基鋰(2.5M己烷溶液，32mmo1)。該反應(yīng)混合物于-78。C攪拌IO分鐘，然后加入化合物1D(173mg,0.43mmol)在2mL無水THF中的溶液。溫至室溫并且再攪拌20分鐘后，將反應(yīng)用5mL水中止，并通過固相萃取柱(SPE)過濾。將該柱用EtOAc(50mL)洗滌，并蒸發(fā)收集的洗脫液，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過快速柱色譜法純化(EtOAc/己烷；梯度15%-30%)，獲得了126mg(60%)產(chǎn)物，為白色固體。MS(電噴霧)Cr7H3oF3N05的計(jì)算質(zhì)量，505.21;m/z實(shí)測(cè)值506.2,[M+H]+.F.3-「3-(4-乙基-2,2,7-三甲基-3-氧代-3,4-二氫-211-苯并「1,4卩惡嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基l-丙烯酸(化合物1)化合物1E(1.71g,3.4mmol)在15mL二氯曱烷和5mL三氟乙酸中的溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，并溶解在20mL乙醚中。向該溶液內(nèi)，加入己烷，產(chǎn)生渾濁的溶液，從該渾濁溶液中沉淀出1.5g(100%)產(chǎn)物，為白色固體(化合物l)。MS(電噴霧):C23H22F3N05的計(jì)算質(zhì)量，449.15;m/z實(shí)測(cè)值462.3,[M+H]+實(shí)施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>3-「3-(4-乙基-2.2.7-三曱基-3-氧代-3.4-二氫-211-苯并「1,4卩惡嗪-6-基l-4-(2丄2-三氟-乙氧基V苯基l-丙烯酸(化合物2)&3-(4-乙基-2丄7-三甲基-3-氧代-3、4-二氪-2H-苯并n、4p惡嗪-6-基)-4-甲氧基-苯甲醛(化合物2A)使用類似于制備化合物1D所描述的方法，只是在步驟D中使用化合物lC和2-曱氧基-5-甲酰基苯基硼酸，制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C21H23N04的計(jì)算質(zhì)量，353.16;m/z實(shí)測(cè)值354.1[M+H]+.I3^4-乙基-2丄7-三甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并n,41哺嗪-6-基)-4-羥基-苯甲醛(化合物2B)將化合物2A(240mg,0.68mmol)在3mL無水DMF中的溶液用碌^代乙醇鈉(143mg，1.7mmol)處理。將反應(yīng)燒瓶裝備以回流冷凝器、氮?dú)馊肟诓⒓訜嶂?0°C2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入5ml水，并將反應(yīng)混合物通過SPE。用EtOAc洗脫該粗化合物。將收集的洗脫液干燥去過量溶劑，獲得了產(chǎn)物，將其不用進(jìn)一步純化用于下一步驟。MS(電噴霧)C2oH^N04的計(jì)算質(zhì)量，339.15m/z實(shí)測(cè)值340.1,[M+H]+.3-(4-乙基-2,2,7-三曱基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并「1,41^惡疊-6-基V4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯曱醛(化合物2C)將化合物2B(0.68mmol)在3ml丙酮中的溶液用碳酸鉀(122g,0.88mmol)和2,2,2-三氟乙基九氟丁磺酸酯(0.18mL,0.78mmol)處理。將燒瓶用油浴加熱至55°C4小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，使燒瓶冷卻至室溫，并過濾出固體。通過除去過量溶劑獲得粗產(chǎn)物，然后把粗產(chǎn)物再溶解在氯仿中，并過濾出任何剩余的固體。蒸發(fā)去過量溶劑后，獲得了105mg產(chǎn)物(兩步產(chǎn)率37%)，為白色固體。MS(電噴霧)C22H22F3N04的計(jì)算質(zhì)量，421.15;m/z實(shí)測(cè)值422.1,[M+H]+A3-「3-(4-乙基-2丄7-三曱基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并「1,41喁嗪-6-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基l-丙烯酸叔丁酯(化合物2D)使用類似于制備化合物1E所描述的方法，由化合物2C制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C28H32F3N05,519.2;m/z實(shí)測(cè)值520.2,[M+H]+.1HHi:乙基-2丄7-三甲基-3-氣代-3,4-二氫-2H-苯并「1,41嚅嗪-6-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基l-丙烯酸(化合物2)使用類似于制備化合物IF所描述的方法，由化合物2D制得化合物2。MS(電噴霧)C24H24F3N05的計(jì)算質(zhì)量，463.16;m/z實(shí)測(cè)值464.2,[M+H]+實(shí)施例3(pF33-「3"2,2,4,7-四甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并「l,41哺嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基l-丙烯酸(化合物3)A.6-溴-2工4,7-四曱基-4H-苯并n,41，嗪-3-酮(化合物3A)使用類似于制備化合物1C所描述的方法，只是在步驟1C中使用甲基碘，制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C12H14BrN02的計(jì)算質(zhì)量,283.02;m/z實(shí)測(cè)值284[M+H]+l3-「3-(2,2,4,7-四曱基-3-氧代-3,4-二氬-2H-苯并n，41"惡嗪-6-基)-4-三氟曱氧基-苯基l-丙烯酸(化合物3)使用類似于制備化合物1F所描述的方法，只是在步驟ID中使用化合物3A,制得化合物3。MS(電噴霧)C22H2oF3N05的計(jì)算質(zhì)量，435.13;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>三氟甲氧基-苯基l-丙烯酸(化合物4)A.6-溴-4-異丙基-2,2,7-三甲基-4H-苯并「l,4p惡嗪-3-酮(化合物4A)使用制備化合物1C所描述的類似方法，只是在步驟C中使用/-丙基碘，制備本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)d4HwBrN02的計(jì)算質(zhì)量，311.05;m/z實(shí)測(cè)值312[M+H]+.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>I3-「3"4-異丙基-2,2,7-三甲基-3-氧代-3,4-二氳-2H-苯并「l,41^嗪-6-基V4-三氟曱氧基-苯基l-丙烯酸(化合物4)使用制備化合物1F所描述的類似方法，只是在步驟1D中使用化合物4A,制得化合物4。MS(電噴霧)C24H24F3N〇5的計(jì)算質(zhì)量，463.16;m/z實(shí)測(cè)值464.2[M+H]+<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>實(shí)施例53-f3-(2,2,4.7-四甲基-3-氣代-3,4-二氫-2H-苯并「l,4卩惡嗪-6-基V4-(2,2,2-三氟-乙氣基V苯基l-丙烯酸(化合物5)46m/z實(shí)測(cè)值436.1[M+H]+實(shí)施例4使用制備化合物2E所描述的類似方法，只是在步驟2A中使用化合物3A作為起始材料，制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C23H22F3N05的計(jì)算質(zhì)量，449.15;m/z實(shí)測(cè)值450.1[M+H]+實(shí)施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>3_「3_(4_乙基_7_甲基-3-氣代-3，4-二氫-2H-苯并fl,41嚅嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基1_丙烯酸(化合物6)使用類似于制備化合物1F所描述的方法，只是在步驟1A中使用溴乙?；?，制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C^H^F3N05的計(jì)算質(zhì)量，421.11;m/z實(shí)測(cè)值422.2[M+H]+,實(shí)施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>3-r3-(4-乙基-2,7—二甲基-3-氧代-3,4-二氳-2H-苯并n、4r惡嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基l-丙烯酸(化合物7)使用類似于制備化合物1F所描述的方法，只是在步驟1A中使用2-溴丙?；?，制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)。22112(^^05的計(jì)算質(zhì)量，435.13;m/z實(shí)測(cè)值435.1[M+H]+實(shí)施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>3-r3-(2,4-二乙基-7-曱基-3-氣代《4-二氫-2H-苯并ri、4F惡嗪-6-基V4-三氟曱氧基-苯基l-丙烯酸(化合物8)使用制備化合物1F所描述的方法，只是在步驟1A中使用-溴丁酰溴，制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C23H22F3NOs的計(jì)算質(zhì)量，449.1S;m/z實(shí)測(cè)值450.1[M+H]+.實(shí)施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>3_「3_(4-乙基-2-異丙基-7-曱基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并^,41哺嗪-6-基V4-三氟甲氧基-苯基l-丙烯酸(化合物9)A.2-異丙基-7-甲基-4H-苯并n，4卩惡嗪-3-酮(化合物9A)把6-氨基-間甲酚(1.0g,8.1mmol)在lOmL無水二氯乙烷中的溶液加到預(yù)先攪拌了的2-溴-3-甲基丁酸(1.61g,8.9mmol)和l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.71g，8.9mmol)在20mL無水二氯乙烷中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)攪拌過夜，然后用水(50mL)中止，用氯仿(3x50mL)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去過量溶劑。然后把粗固體溶解在15mL無水DMF中，用碳酸銫(5.86g,18mmol)處理，并加熱至80。C6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用50ml水中止，并用氯仿(3x50mL)萃取。合并的有才幾層用石危酸鈉干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去過量溶劑。然后該粗產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化(10%EtOAc/己烷)，獲得了1.08g(65%)產(chǎn)物，為灰白色固體。MS(電噴霧):C12H15N02的計(jì)算質(zhì)量，205.11;m/z實(shí)測(cè)值206.1[M+H]+.l3-『3-(4-乙基-2-異丙基-7-曱基-3-氧代-3,4-二氫-211-苯并「1,41^嗪-6-基)_4-三氟曱氧基-苯基1-丙烯酸(化合物9)使用類似于制備化合物1F所描述的方法，只是在步驟1B中使用化合物9A作為起始材料，制得化合物9。MS(電噴霧)C24H24F3N05的計(jì)算質(zhì)量，463.16;m/z實(shí)測(cè)值464.2[M+H]+.實(shí)施例10氟甲氧基-苯基1-丁-2-烯酸(化合物11)&6-(5-乙酰基-2-三氟曱氧基-苯基)-4-乙基-2,2,7-三曱基-4H-苯并『1，41嗜，秦-3-酮(化合物11A)氟甲氧基-苯基l-2-甲基-丙烯酸(化合物10)使用類似于制備化合物1F所描述的方法，只是在步驟1E中使用三乙基-2-膦?；狨?，并且，在步驟1F中的水解是用LiOH在THF/水中回流進(jìn)行的。MS(電噴霧)C24H24F3N05的計(jì)算質(zhì)量，463.16;m/z實(shí)測(cè)值464.2[M+H]+.實(shí)施例1149將化合物ID(200mg,0.49mmol)在3ml無水THF中的溶液冷卻至-78°C,并用3M溴化甲基鎂在乙醚(0.17ml，0.54mmol)中的溶液處理。把反應(yīng)加熱至室溫，在加熱完成時(shí)反應(yīng)變?yōu)樘m色。將混合物用5mlNH4C1飽和水溶液中止，并通過SPE。用EtOAc洗脫該粗產(chǎn)物。除去過量溶劑后，把該粗醇溶解在2ml二氯甲烷中，用Dess-Martin試劑(250mg，0.59mmol)處理，并于室溫?cái)嚢柽^夜。用4ml硫代硫酸鈉飽和溶液和4ml碳酸氫鈉飽和溶液中止反應(yīng)，并將反應(yīng)混合物攪拌至澄清為止。使反應(yīng)混合物通過另一SPE,并用二氯曱烷洗脫，除去溶劑，獲得了粗酮，將其用快速色譜法純化(25。/。EtOAc/己烷)，獲得了95mg(46。/。)所需產(chǎn)物，為白色固體。MS(電噴霧)C22H22F3N04的計(jì)算質(zhì)量，421.15;m/z實(shí)測(cè)值422.1[M+H]+l3-「3-(4-乙基-2丄7-三甲基-3-氧代-3,4-二氫-211-苯并|~1,41噹嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基l-丁-2-烯酸(化合物11)使用類似于制備化合物1F所描述的方法，只是在步驟IE中使用化合物IIA作為起始材料，制得化合物11。MS(電噴霧)C24H24F3NO^々計(jì)算質(zhì)量，463.16;m/z實(shí)測(cè)值464.2[M+H]+實(shí)施例129F33-『3-(4-乙基-2丄7-三甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并「l,41喁嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基l-丙酸(化合物12)把化合物IF溶解在EtOAc中，并用10%Pd/C和H2氣嚢氫化4小時(shí)。然后過濾出Pd/C，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了產(chǎn)物，為無色油狀物。從己烷或乙醚中蒸發(fā)，獲得了產(chǎn)物(100%),為白色粘性泡沫狀物。將產(chǎn)物在高真空下進(jìn)一步干燥。MS(電噴霧)C23H24F3N05的計(jì)算質(zhì)量，451.16;m/z實(shí)測(cè)值452.2,[M+H]+三氟甲氧基-苯基l-丙烯酸(化合物14)A.2-(2-氨基-5-甲基-苯基〗-丙-2-醇(化合物14A)化合物14A是使用US6,444,668B1中描述的方法合成的。向2-氨基-5-甲基苯曱酸(20mmol,3.02g)在100mLTHF中的溶液內(nèi)，于-78。C滴加MeMgBr在THF中的溶液(3.0M，120mmo1,40mL)。最初的金黃色溶液轉(zhuǎn)變?yōu)辄S綠色漿液。反應(yīng)加熱至室溫后，將其攪拌兩天。通過加入水-水中止反應(yīng)。將該溶液用稀NaOH堿化，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，分離，并用Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。然后將該橙色粘性殘余物用柱色譜法進(jìn)行純化(4:1己烷/EtOAc-3:l己烷/EtOAc)，獲得了2-(2-氨基-5-甲基-苯基)-丙-2-醇，為濃稠橙色油狀物(1.9g,57。/。產(chǎn)率)。MS(電噴霧)doHi5NO的計(jì)算質(zhì)量，165.12;m/z實(shí)測(cè)值166[M+H]+.買施例133-r3-(4-異丙基-2,2,7-三甲基-3-氣代-3,4-二氫-2H-苯并『l,4P惡嗪-6-基V4-三氟甲氧基-苯基l-丙酸(化合物13)使用實(shí)施例12中描述的方法，由化合物4B制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C24H26F3N05的計(jì)算質(zhì)量，465.18;m/z實(shí)測(cè)值466.2[M+H]+實(shí)施例14B.4,4、6-三曱基-l,4-二氫-苯并「dl「lJ卩惡嗪-2-酮(化合物14B)向化合物14A(11.8mmol,1.95g)在200mLTHF中的溶液內(nèi)，于0°C加入EtsN(29.6mmol,4.06mL),然后滴加光氣在甲苯中的溶液(20%溶液，12.19mmol,7.9mL)。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將其用Et20萃取，用水和鹽水洗滌。將有才幾層用Na2S04干燥，過濾并真空除去溶劑，獲得所需產(chǎn)物(2.14g,預(yù)期wt.=2.25g),將其不用進(jìn)一步純化用于下一步驟。MS(電噴霧)CnH^N02的計(jì)算質(zhì)量，191.09;m/z實(shí)測(cè)值192(100%),[M+H]+.C.7-溴-l-乙基-4,4,6-三曱基-l,4-二氳-苯并「din,31嚅嗪-2-酮(化合物14C)向化合物14B(11.5mmol,2.14g)在130mLCH2Cl2和2mLDMF中的溶液內(nèi)，于室溫一次性加入N-溴琥珀酰胺(17.25mmol,3.0g)。該橙色溶液攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用水、鹽水洗滌，并且有機(jī)層用Na2S04干燥。真空中除去溶劑，獲得了7-溴-l-乙基-4,4,6-三曱基-l,4-二氫-苯并[d][l,3]夢(mèng)惡。秦-2-酮,為黃色粉末狀物(2.58g,83%產(chǎn)率)。將其不用純化用于下一步驟。MS(電噴霧)C13H16BrN02的計(jì)算質(zhì)量，297.04;m/z實(shí)測(cè)值，qs298,][M+H)+D.7-溴-l-乙基-4,4，6-三曱基-l,4-二氳-苯并rdl「l，3p惡嗪-2-酮(化合物14D)向精細(xì)粉化的KOH(2.0mmol,0.112g)在10mLDMSO中的溶液內(nèi)于15°C(水-水浴)一次性加入固體形式的化合物14C(2.0mmol,0.54g)。該金黃色溶液攪拌15分鐘后，滴加碘乙烷(2.0mmo1,0.16mL),并將溶液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用Et20萃取。該乙醚萃取液用水、鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥。真空中除去溶劑，獲得了7-溴小乙基-4,4,6-三曱基-l,4-二氬-苯并[d][l,3]喁嗪-2-酮，為黃色固體(0.53g)。將其不用純化用于下一步驟。MS(電噴霧)C13H16BrN〇2的計(jì)算質(zhì)量,297.04;m/z實(shí)測(cè)值298,[M+H]+13-〖1-乙基-4,4、6-三甲基-2-氣代-1.4-二氫-2^苯并[(11[1,31嗜嗪-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛(化合物14E)圓底燒瓶裝上0.5g(1.67mmol)化合物14D、0.58g(2.5mmol)2畫三氟甲氧基-5-甲?；交鹚岷?.083g四(三苯基膦)釔(O)。用隔膜(septa)密封燒瓶，并加入8.5mL甲苯和2ml乙醇。將所得溶液攪拌以溶解反應(yīng)物，然后經(jīng)由注射器加入1.7mL2MK2C03。把反應(yīng)混合物加熱至80°C4小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(8mL)之間分配。進(jìn)一步萃取水層(2xl0mL),并將合并的有機(jī)層用水(10mL)繼之用鹽水(IOmL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去過量的溶劑。粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷；梯度20%-40%),獲得了0.35g(52%)3-(l-乙基-4,4,6-三甲基-2-氧代-l,4-二氬-2H-苯并[d][l，3]^惡嗪陽(yáng)7陽(yáng)基)-4-三氟曱氧基-苯甲醛，為黃色固體。MS(電噴霧)C21H20F3NCMW+算質(zhì)量，407.13;m/z實(shí)測(cè)值408[M+H]+L3-「3-(1-乙基-4,4,6-三曱基-2-氧代-l,4-二氫-2H-苯并rdirUl!i嗪-7-基)_4_三氟曱氧基_苯基1_丙烯酸叔丁酯(化合物14F)將燒瓶裝上0.23mL(2.5mmol)叔丁氧基羰基-曱基膦酸二甲酯在8.75mL無水THF/DMPU(10:1)中的混合物。把燒瓶冷卻至-78。C,向燒瓶?jī)?nèi)經(jīng)由注射器緩慢加入1.78mL(0.9mmo1,2.5M己烷)正丁基鋰。該反應(yīng)混合物于-78。C攪拌10分鐘，然后加入在3mL無水THF中的0.35g(0.86mmol)化合物14E。加熱至室溫并攪拌20分鐘后，用3mL水中止反應(yīng)，然后在10mL飽和氯化銨和20mL乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯(2x15mL)進(jìn)一步萃取水層，然后將合并的有機(jī)層用鹽水(IOmL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去過量溶劑。粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(3.5:1EtOAc/己烷)，獲得了0.16g(41%)產(chǎn)物，為白色固體。MS(電噴霧)C23H22F3N05的計(jì)算質(zhì)量，449.15;m/z實(shí)測(cè)值450,[M+H]+3-「3-q-乙基-4,4,6-三曱基-2-氣代-l,4-二氫-2H-笨并kil『l,31，。秦-7-基)-4_三氟曱氧基_苯基卜丙烯酸(化合物14)將0.068g(0.15mmol)化合物14F在3ml二氯甲烷和2.5mL三氟乙酸的溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，獲得了3-[3-(l-乙基-4，4,6-三甲基-2-氧代-l,4-二氫-2H-苯并[d][l,3]嗜嗪-7-基)_4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸，為白色固體(化合物14,0.06g)。MS(電噴霧)C257H30F3NO5的計(jì)算質(zhì)量，505.13;m/z實(shí)測(cè)值506,[M+H〗+實(shí)施例153-「3-n-乙基-6-甲基-2-氣代-l,4-二氫-2H-苯并「dl「Ul喝嗪-7-基V4-三氟甲氧基-苯基l-丙烯酸(化合物15)A.6-甲基-lA-二氫-苯并『din,3p惡嗪-2-酮(化合物15A)化合物15A是使用Nikam等人J.Org.Chem.1997,62,9331描述的方法合成的。向(2-氨基-5-曱基-苯基)-加醇(5.24mmol,0.71g)在100mLTHF中的溶液內(nèi)，于0。C加入Et3N(13.13mmo1,1.8mL),然后滴加光氣在曱苯中的溶液(20%溶液，5.4mmol，3.5mL)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將其用Et20萃取，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾并真空中除去溶劑，獲得了6-甲基-l,4,-二氫-苯并[d][l,3"惡嗪-2-酮，為黃色固體(0.9g,預(yù)期wt.二0.85g),將其不用進(jìn)一步純化用于下一步驟。MS(電噴霧)C9H9N02的計(jì)算質(zhì)量，163.06;m/z實(shí)測(cè)值164,[M+H]+.^3-「3-(1-乙基-6-甲基-2-氧代-l,4-二氳-2H-苯并「dl「U"T惡嗪-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基l-丙烯酸(化合物15)使用類似于制備化合物14G所描述的方法，只是在步驟14B中使用化合物15A作為起始材料，制得化合物15。MS(電噴霧)C21H18F3N05的計(jì)算質(zhì)量，421.11;m/z實(shí)測(cè)值422[M+H]+實(shí)施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>3-r3-n-乙基-4-異丙基-6-甲基-2-氧代-1.4-二氫-2H-苯并rdin,31嗝嗪-7-基)-4-三氟曱氧基-苯基l-丙烯酸(化合物16)A.(2-羥基甲基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物16A)向(2-氨基-5-曱基-苯基)-甲醇(18.08mmol,2.48g)在50mlCH2C12中的溶液內(nèi)加入Et3N(20mmol,2.8ml),加入Boc20，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜兩天。用稀HC1溶液洗滌反應(yīng)混合物。將有才幾層分離，用Na2S04干燥，過濾并真空中除去溶劑。獲得了(2-羥基甲基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，為金黃色濃稠油狀物(4.2g),將其不用純化用于下一步驟。MS(電噴霧)C13H19N03的計(jì)算質(zhì)量，237.14;m/z實(shí)測(cè)值238,[M+H]+.B.(2-曱?；?4-曱基-苯基V氨基甲酸叔丁酯〖化合物16B)把化合物16A(6.33mmol,1.5g)溶解在75mlCH2C12中，然后加入Mn〇2(75mmol,6.55g)。將黑色懸浮液于室溫?cái)嚢柽^夜，然后通過硅藻土墊過濾。用CH2Cl2洗滌硅藻土墊，并將合并的濾液用Na2S04干燥。將溶劑過濾，并真空中除去溶劑，獲得了2-甲?；?4-曱基-苯基)-氨基甲酸^又丁酯，為黃色濃稠油狀物(1.45g)。MS(電噴霧)CnHnN03的計(jì)算質(zhì)量，235.12;m/z實(shí)測(cè)值236,[M+H]+C.4-異丙基-6-曱基-l,4-二氬-苯并〖dl「Ul嚅嗪-2-酮(化合物16C)向化合物16B(6.3mmol，1.45g)在6mLTHF中的溶液內(nèi)，于0。C加入氯化異丙基鎂在THF中的溶液(2M,18mmol,9.0ml)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天，然后用水中止反應(yīng)。將其用EtOAc萃取，并用鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾并真空中除去溶劑，獲得了[2-(l-羥基_2-曱基-丙基)-4-曱基-苯基]-氨基曱酸叔丁酯和4-異丙基-6-甲基-1,4-二氫-苯并[d][l,3]喵溱-2-酮的1:1混合物，為黃色油狀物。把粗混合物溶解在75mlTHF中，并于室溫加入60%NaH(10mmol,0.4g)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢鑳商?。將反?yīng)用水中止，并用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾并真空中除去溶劑，獲得了黃色油狀物。將其用柱色譜法純化，用3:1己烷/EtOAc作為洗脫系統(tǒng)，獲得了4-異丙基-6-曱基-l,4-二氫-苯并[d][l,3]p惡嗪-2-酮(0.8g,63%產(chǎn)率)，為淺黃色透明油狀物。MS(電噴霧)C12H15N02的計(jì)算質(zhì)量，205.11;m/z實(shí)測(cè)值206(100%),[M+H]+^3-r3-n-乙基-4-異丙基-6-甲基-2-氧代丄4-二氫-2H-苯并rdirUl^嗪-7-基V4-三氟曱氧基-苯基l-丙烯酸(化合物16)使用類似于制備化合物14G所描述的方法，只是在步驟14C中使用化合物16C作為起始材料，制得化合物16。MS(電噴霧)C24H24F3N05的計(jì)算質(zhì)量，463.16;m/z實(shí)測(cè)值464,[M+H]+3-「3-(1-乙基-4A6-三曱基-2-氧代-l,4-二氫-2H-苯并「dl「U^r惡嗪-7-基V4-三氟曱氧基-苯基l-丙酸(化合物17)使用實(shí)施例12中描述的方法，由化合物14F制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C23H24F3N05的計(jì)算質(zhì)量，451.16;m/z實(shí)測(cè)值452[M+H]+實(shí)施例17實(shí)施例183-r3-n-乙基-4-異丙基-6-甲基-2-氧代-l,4-二氬-2H-苯并「dl「Ur惡嗪-7-基)_4_三氟曱氧基_苯基1_丙酸〖化合物18)使用實(shí)施例12中描述的方法，由化合物16制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧):C24H26F3N05的計(jì)算質(zhì)量，465.18;m/z實(shí)測(cè)值466.2[M+H]+2-[3-(1-乙基-4,4,6-三甲基-2-氣代-1,4-二氫-21^苯并『(11『1、31噹。秦-7-基)-4-三氟曱氧基-苯基卜環(huán)丙烷甲酸(化合物19)i2-「3-0-乙基-4,《6-三甲基-2-氧代-1,4-二氬-211-苯并回「1,31嚅嗪-7-基)_4-三氟曱氧基-苯基l-環(huán)丙烷曱酸叔丁酯(化合物19A)向圓底燒瓶中加入碘化三甲基锍(1.7mmol,0.37g)和60%NaH(1.7mmol,0.07g)，并用水-水浴將燒瓶冷卻至-10。C。然后滴加DMSO(2mL)。開始觀察到起泡沫的懸浮液。移去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0-40分鐘，直到反應(yīng)混合物變成渾濁的溶液為止。然后把化合物16F(0.17mmol,0.085g)溶解在1.5mlDMSO中，并加到反應(yīng)混合物中。將金黃色溶液于50°C(油浴)攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，把反應(yīng)混合物倒入50ml水-水中。將其用EtOAc(3X15ml)萃取。將有機(jī)層用水洗滌，繼之用鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥。將溶劑過濾并真空中蒸發(fā)，獲得了所需產(chǎn)物，為無色油狀物。將其通過柱色譜法進(jìn)行純化，用3.5:1己烷-EtOAc作為洗脫系統(tǒng)，獲得了0.05g產(chǎn)物，為白色泡沫狀物。該產(chǎn)物具有與起始材料同樣的Rf。然而，該產(chǎn)物沒有^皮KMn04染色，這表明雙鍵消失，而原料被KMn04染色。MS(電噴霧)C2sH32F3N05的計(jì)算質(zhì)量，519.22;m/z實(shí)測(cè)值520[M+H]+.實(shí)施例19l2-「3-(1-乙基-4,4，6-三曱基-2-氧代-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基l-環(huán)丙烷甲酸〖化合物19)向化合物19A在CH2C12(2mL)中的溶液內(nèi)加入TFA(1mL)。該溶液于室溫?cái)嚢柽^夜，并在真空中除去溶劑，獲得了2-[3-(1-乙基-4,4,6-三曱基-2-氧代-l,2,3,4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷曱酸為淺黃色粉末(化合物19,0.036g)。MS(電噴霧)C24H24F3N05的計(jì)算質(zhì)量，463.16;m/z實(shí)測(cè)值464[M+H]+2-「3-(1-乙基-4-異丙基-6-甲基-2-氧代-1,4-二氫-211-苯并「(11「1,31哺噢-7-基V4-三氟曱氧基-苯基卜環(huán)丙烷甲酸(化合物20)使用類似于實(shí)施例19中描述的方法，由混合物16的叔丁基酯合成了作為非對(duì)映體混合物的本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C25H26F3N〇5的計(jì)算質(zhì)量，477.18;m/z實(shí)測(cè)值478[M+H]+2-「3-n-乙基-6-甲基-2-氣代-l,4-二氫-2H-苯并rdl『Ur惡嗪-7-基V4-三氟甲氧基-苯基l-環(huán)丙烷甲酸(化合物21)使用類似于實(shí)施例19中描述的方法，由化合物15的叔丁基酯合成實(shí)施例20實(shí)施例212-「3-(4-異丙基-2,2,7-三曱基-3-氧代-3,4-二氫-2^苯并「1,4卩惡嗪-6-基)-4-三氟曱氧基-苯基卜環(huán)丙烷甲酸〖化合物23)使用類似于實(shí)施例19中描述的方法，由化合物4的叔丁基酯合成了作為非對(duì)映體混合物的本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C25H26F3N〇5的計(jì)算質(zhì)量，477.18;m/z實(shí)測(cè)值478[M+H]+實(shí)施例24了作為非對(duì)映體混合物的本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C22H2qF3N05的計(jì)算質(zhì)量，435.13;m/z實(shí)測(cè)值436[M+H]+實(shí)施例222-「3-(4-乙基-2丄7-三甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并n,41嗜嗪-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基卜環(huán)丙烷曱酸〖化合物22)使用類似于實(shí)施例19中描述的方法，由化合物1E合成了作為非對(duì)映體混合物的本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C24H24F3N05的計(jì)算質(zhì)量,463.16;m/z實(shí)測(cè)值464[M+H]+實(shí)施例23593-「3-(1，4-二乙基-7-曱基-2，3-二氧代-1,2,3,4-四氳-喹喔啉-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基l-丙烯酸(化合物24)A.4-溴-5-甲基-苯-l,2-二胺(化合物24A)向4-甲基-2-硝基-苯基胺(1g,1eq.)在15mL乙酸中的溶液內(nèi)加入NBS(1.4g,1.2eq.)。將反應(yīng)攪拌2.5小時(shí)。用15mL水稀釋反應(yīng)，并加入Zn粉(1.29g,3eq.)。將反應(yīng)攪拌l小時(shí)，過濾，然后用氨將pH調(diào)節(jié)至~7。將水層用CH2Cl2萃取兩次，用Na2S04干燥，濃縮并吸收到珪石中。通過快速色譜法純化(60:40己烷/EtOAc),獲得了1.1g(83。/。)產(chǎn)物，為灰白色固體。MS(電噴霧)C7H9BrN2的計(jì)算質(zhì)量，201.06;m/z實(shí)測(cè)值202.2,[M+H]+B.6-溴-l,4-二乙基-7-曱基-l,4-二氫-喹喔啉-2,3-二酮(化合物24B)將化合物24A(160mg)在1ml草酸二乙酯中的溶液用孩吏波在140°C加熱30分鐘。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，用己烷稀釋，并通過過濾收集所得黑褐色固體(164mg,81%)。將上述中間體(164mg,1eq.)和乙基碘(0.52ml,10叫.)在3ml無水DMSO中的溶液在水上冷卻，并緩慢加入粉末KOH(144mg,4.0eq.)。將反應(yīng)在冰上攪拌1小時(shí)，并在室溫再攪拌另1小時(shí)。然后把反應(yīng)在CH2Cl2和水之間分配。將有機(jī)層分離，用Na2S04干燥，過濾并真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(40:60己烷/EtOAc),獲得了157mg(78%)產(chǎn)物。MS(電噴霧)C13H15BrN2〇2的計(jì)算質(zhì)量，311.17;m/z實(shí)測(cè)值312.2,[M+H]+3-r3-n,4-二乙基-7-甲基-2,3-二氧代-l,2，3,4-四氬-喹喔啉-6-基l-4-三氟曱氧基-苯基l-丙烯酸(化合物24)使用類似于實(shí)施例l、步驟D-F中所描述的方法，由化合物24B制得化合物24。MS(電噴霧)C23H21F3N205的計(jì)算質(zhì)量，462.42;m/z實(shí)測(cè)值463.3，[M+H]+3-「3-(4-乙基-l-異丙基-7-甲基-3-氧代-l,2,3,4-四氫-喹喔啉-6-基)-4-三氟曱氧基-苯基卜丙烯酸(化合物25)4異丙基-(5-曱基-2-硝基-苯基)-胺(化合物25A)將3-氟-4-硝基甲苯(5.25g,33.9mmol)和異丙基胺(2.9ml，67.7mmol)在llOmL二氯甲烷中的溶液加熱至80。C過夜。冷卻至室溫后，把化合物倒入50mL水中，并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去過量溶劑。將產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化用于下一步驟。MS(電噴霧)C1C)H12N204的計(jì)算質(zhì)量,224.08;m/z實(shí)測(cè)值225.1,[M+H]+B.N、異丙基-4-曱基-苯-U-二胺(化合物25B)把化合物25A(33.9mmol)溶解在200mL甲醇中，并用催化量(400mg)的5%披鈀碳和甲酸銨(5.04g,80mmol)處理。然后將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去過量溶劑。將粗產(chǎn)物再溶解在10ml二氯曱烷中，并過濾出任何固體。然后將DCM溶液蒸發(fā)，獲得了產(chǎn)物，為褐色油狀物，將其不用進(jìn)一步純化用于下一步驟。MS(電噴霧)Ck)HwN2的計(jì)算質(zhì)量，164.13;m/z實(shí)測(cè)值165.1,[M+H]+.實(shí)施例25C.4-異丙基-6-曱基-3，4-二氳-lH-會(huì)喔啉-2-酮(化合物25C)將在40ml二氯曱烷中的化合物25B(2.17g,13.2mmol)用預(yù)先混合的1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(3g,14.5mmol)和溴乙酸(1.84mg,13.2mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液處理。將反應(yīng)攪拌l小時(shí)，然后用50mL水中止，并用二氯曱烷(3x50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去過量溶劑。然后把粗產(chǎn)物溶解在30mLDMSO中，并把碳酸鉀(2.27g,16.5mmol)溶解在混合物中。將反應(yīng)加熱至60。C過夜，然后冷卻并倒在水水上。收集所得沉淀物并過濾，獲得了200mg(7%)所需產(chǎn)物。MS(電噴霧)C12H16N20的計(jì)算質(zhì)量,204.13;m/z實(shí)測(cè)值205.1,[M+H]+A3-「3-(4-乙基-1-異丙基-7-曱基-3-氧代-1,2,3,4-四氳-喹喔啉-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基l-丙烯酸(化合物25)使用類似于實(shí)施例l、步驟B-F中描述的方法，由化合物25C制得化合物25。MS(電噴霧)C24H25F3N204的計(jì)算質(zhì)量，462.18;m/z實(shí)測(cè)值463.2,[M+H]十實(shí)施例262-「3-0,4-二乙基-7-曱基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫-喹喔啉-6-基1-4-三氟甲氧基-苯基l-環(huán)丙烷甲酸(化合物26)使用類似于實(shí)施例19中描述的方法，由化合物24的叔丁基酯合成了作為非對(duì)映體混合物的本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C24H23F3N205的計(jì)算質(zhì)量，476.45;m/z實(shí)測(cè)值477.3,[M+H]+實(shí)施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>3-r3-(4-乙基-2,2,7-三甲基-3,4-二氫-2H-苯并n,4卩惡嗪-6-基)-4-三氟曱氧基-苯基l-丙烯酸(化合物27)A.6-溴-4-乙基-2丄7-三曱基-3,4-二氬-2H-苯并n,4卩惡溱(化合物27A)把化合物1C的溶液(250mg,0.84mmol)溶解在5ml無水THF中。向該混合物中加入0.25mL10M硼烷-曱基硫絡(luò)合物的溶液。將反應(yīng)回流2小時(shí)，冷卻并緩慢加入5mL曱醇中止反應(yīng)。將該混合物攪拌4小時(shí)，然后真空中除去溶劑。將粗化合物通過快速色譜法純化(100%己烷)，獲得了244mg產(chǎn)物(100%)。MS(電噴霧)C13H18BrNO的計(jì)算質(zhì)量,283.06;m/z實(shí)測(cè)值284.1[M+H]+l3-「3-(4-乙基-2丄7-三曱基-3,4-二氪-2H-苯并「l,41嚅嗪-6-基)-4-三氟曱氧基-苯基l-丙烯酸(化合物27)使用類似于對(duì)化合物1的方法，由化合物27A制得了本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C23H24F3N04的計(jì)算質(zhì)量，435.17;m/z實(shí)測(cè)值436.2:[M+H]+D)—般給藥、制劑和劑量本發(fā)明化合物是RXR激動(dòng)劑，因此用于治療、預(yù)防或抑制由RXR介導(dǎo)的疾病的的進(jìn)展，所述疾病例如代謝病癥包括糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥，以及乳腺、皮膚、前列腺、子宮頸、子宮、結(jié)腸、膀胱、食道、胃、肺、喉、口腔、血液和/或淋巴系統(tǒng)中的各種癌癥和癌前期病癥。本發(fā)明的特征是治療患有RXR介導(dǎo)的疾病的個(gè)體的方法，所述方法包括向個(gè)體給藥治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明還提供在固體中治療或抑制糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥的進(jìn)展的方法，其中該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物?？伤幱名}包括公開的化合物的治療活性的無毒性鹽。后者可以方便地通過用適宜的酸處理堿形式來獲得。適宜的酸包括，例如，無才幾酸例如氫卣酸例如鹽酸或氬溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機(jī)酸例如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、棕櫚酸等。術(shù)語"鹽"還包括公開的化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物。這樣的溶劑化物例如水合物、醇化物等。相反，通過用堿處理也可以將鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。立體異構(gòu)體形式定義本發(fā)明化合物可以具有的所有可能的異構(gòu)形式。除非另外提及或指示，化合物的化學(xué)名稱表示所有可能立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和對(duì)映體。更尤其，立體中心可以具有(R)-或(S)-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)狀飽和基團(tuán)上的取代基可以具有順式-或反式-構(gòu)型。本發(fā)明包括立體化學(xué)異構(gòu)形式，所何比例的混合物。該處公開的化合物也可以其互變異構(gòu)體的形式存在。這樣的形式雖然沒有在上面和以下的式中明確說明，但包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。下一部分包括涉及公開的化合物和組合物的詳細(xì)資料。E)應(yīng)用本發(fā)明化合物，例如作為RXR激動(dòng)劑，是藥學(xué)活性的。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，化合物優(yōu)選是選擇性RXR激動(dòng)劑。RXR介導(dǎo)的疾病的實(shí)例包括IDDM、NIDDM、IGT、IFG、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和II期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病(例如急性冠狀動(dòng)脈綜合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-STsegmentmyocardialinfarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segmentelevationmyocardialinfarctions))、腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，公開的化合物和組合物可用于改善與下列疾病有關(guān)的癥狀、治療和預(yù)防下列疾病I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥、II期高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病、胰島素抗性、糖耐量減低、異常脂肪血癥和心血管疾病。本發(fā)明優(yōu)選的化合物可用于降低低密度質(zhì)蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和/或小LDL和血清水平，由此減少心血管疾病和/或并發(fā)癥。優(yōu)選的化合物還用于提高高密度質(zhì)蛋白(HDL)的血清水平，以及降低甘油三酸酯和/或游離脂肪酸的血清水平。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，公開的化合物可以用于治療或抑制RXR介導(dǎo)的疾病以及任選另外由類視色素A受體介導(dǎo)的疾病進(jìn)展的方法中，所述方法包括向需要治療的患者給藥治療有效量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的另一方面是其中RXR介導(dǎo)的疾病是急性冠狀動(dòng)脈綜合征例如非STl殳心月幾才更死(non-STsegmentmyocardialmfarction)和STl殳隆凸心月幾梗死(ST-segmentelevationmyocardialinfarctions)的方法的應(yīng)用。本發(fā)明的另一方面是在患者中治療至少一種RXR介導(dǎo)的疾病和至少一種類視色素A受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向需要治療的患者給藥治療有效量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的特征還在于包括(而不是限制)一種或多種公開的化合物和可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。l.劑量治療由RXR介導(dǎo)的疾病或病癥的專業(yè)人員按照下文提供的試驗(yàn)結(jié)果和其它資料能夠容易地確定有效的日常量。給藥的確切劑量和頻率，如本領(lǐng)域的專業(yè)人員所眾所周知，取決于所使用的本發(fā)明的特定化合物，被治療的特定病癥，被治療的病癥的嚴(yán)重程度，特定患者的年齡、體重和一般身體狀況，以及患者服用的其它藥物。而且，顯而易見的是，根據(jù)被治療的患者的反應(yīng)和/或根據(jù)處方本發(fā)明化合物的醫(yī)師的評(píng)價(jià)，可以對(duì)所述有效日常量予以減少或增加。因此本文提到的有效日常量的范圍只是實(shí)施本發(fā)明的指導(dǎo)方針。本發(fā)明藥物組合物每劑量單位例如片劑、膠嚢劑、粉劑、注射劑、一茶匙量等，含有遞送上文所述有效劑量所必須的量的活性組分。本發(fā)明藥物組合物每劑量單位例如片劑、膠嚢劑、粉劑、注射劑、栓劑、一茶匙量等，含有約0.01mg/kg-約300mg/kg(優(yōu)選約0.01mg/kg-約100mg/kg;而更優(yōu)選約0.01mg/kg-約30mg/kg),并且可以0.01mg/kg/曰-約300mg/kg/日(優(yōu)選約0.01mg/kg/日-約100mg/kg/日，而更優(yōu)選約0.01mg/kg/日-約30mg/kg/日)的劑量給藥。優(yōu)選地，使用本文定義的任何化合物治療本發(fā)明中描述的代謝疾病方法，該劑型含有可藥用載體，含有約0.01mg-約100mg而更優(yōu)選約5mg-約50mg化合物，并且可以配制成適合于所選4奪的給藥方式的任何形式。然而，劑量可以才艮據(jù)個(gè)體的需要、被治療的疾病的嚴(yán)重程度和使用的化合物而變化?？梢允褂妹咳战o藥或者定期后(post-periodic)給藥。優(yōu)選地，這些組合物采用以下單位劑型例如用于口、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、經(jīng)皮、腸胃外、直腸、陰道、干燥粉末吸入器或其它吸入或吹入方法的片劑、丸劑、膠嚢劑、用于再構(gòu)成或吸入劑的干燥粉末、顆粒劑、錠劑、無菌腸胃外溶液或懸浮液劑、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿制劑、自動(dòng)注射裝置或栓劑?；蛘?，可以采用適合于每周一次或每月一次給藥形式提供組合物；例如活性化合物的不溶解的鹽，例如癸酸鹽，可以適合提供用于肌內(nèi)注射的貯庫(kù)制劑。對(duì)于制備固體藥物組合物例如片劑來說，將主要的活性組分與藥物載體例如常規(guī)制片組分例如稀釋劑、結(jié)合劑，粘合劑、崩解劑、滑潤(rùn)劑、防粘附劑和助流劑。適宜的稀釋劑包括但不限于淀粉(即玉米、小麥或馬鈴薯淀粉，其可以是水解的)、乳糖(顆粒狀的、噴霧干燥的或無水的)、蔗糖、基于蔗糖的稀釋劑(果糖；蔗糖加上約7-10%重量的轉(zhuǎn)化糖；蔗糖加上約3%重量的改性糊精；蔗糖加上轉(zhuǎn)化糖、約4%重量的轉(zhuǎn)化糖、約0.1_0.2%重量的玉米淀粉和硬脂酸鎂)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨糖醇、微晶纖維素(即得自FMCCorp.的AVICElJM微晶纖維素)、磷酸二鉤、硫酸釣二水合物、乳酸釣三水合物等。適宜的結(jié)合劑和粘合劑包括但不限于阿拉伯膠、瓜耳膠、黃芘膠、蔗糖、凝膠、葡萄糖淀粉和纖維質(zhì)(即甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、羥基丙基纖維素等)、水溶性或可分散結(jié)合劑(即褐藻酸及其鹽、硅酸鎂鋁、鞋基乙基纖維素[即得自HoechstCelanese的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸類、皂土、聚乙烯吡咯烷酮和聚甲基丙烯酸酯和預(yù)凝膠淀粉)等。適宜的崩解劑包括但不限于淀粉(玉米、馬鈴薯等)、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)凝膠淀粉、粘土(硅酸鋁鎂)、纖維素(例如交聯(lián)羧基曱基纖維素鈉和微晶纖維素)、藻酸鹽、預(yù)凝膠淀粉(即玉米淀粉等)、樹膠(即阿拉伯膠、瓜耳膠、槐豆膠、刺梧桐樹膠和黃芪膠)、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等。適宜的滑潤(rùn)劑和防粘附劑包括但不限于硬脂酸鹽(鎂、鉤和鈉)、硬脂酸、滑石、蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸鈉、苯曱酸鈉、乙酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等。適宜的助流劑包括但不限于滑石、玉米淀粉、硅石(即得自Cabot的CAB-0-SIl7Msilica、得自W.R.GRace/Davison的SYLOIDTMsilica和得自Degussa的AER0SIl7Msilica)等?？梢园烟鹞秳┖统C味劑加到可咀嚼的固體劑型中以改善口服劑型的口味。另外，可以把著色劑和涂層加到或應(yīng)用于固體劑型以便容易辨認(rèn)藥物或美學(xué)的目的。將這些載體與藥物活性劑一起配制以形成準(zhǔn)確、適當(dāng)?shù)木哂兄委熱尫盘匦缘乃幬锘钚詣﹦┝?。通常，將這些載體與藥物活性劑混合以形成含有本發(fā)明藥物活性劑或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)配方組合物。通常，預(yù)配方通過以下三種方法之一來形成(a)濕式制粒法，(b)干式制粒法和(c)干式混合法。當(dāng)提到均勻的預(yù)配方組合物時(shí)，意指將活性組分完全均勻地分散在組合物中，以便可以容易地將組合物再分成相等的有效劑型例如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后該固體預(yù)配方組合物再分成上文描述類型的含有約0.1mg-約500mg本發(fā)明活性組分的單位劑型。也可以將含有新組合物的片劑或丸劑配制為多層片劑或丸劑，以提供持續(xù)或二元釋放產(chǎn)品。例如，二元釋放片劑或丸劑可以包含內(nèi)部給藥和外部給藥組分，后者以殼層形式包在前者上。所述兩個(gè)組分可以通過腸溶層分開，該腸溶層可以抵抗在胃中的崩解并使內(nèi)部組分完整通過十二指腸或延遲釋放。多種材料可以被用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種聚合材料例如蟲膠、醋酸纖維素(即鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸1,2,4-苯三曱酸纖維素)、聚鄰苯二曱酸醋酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素、曱基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯共聚物等。還可以通過薄膜包衣或濕式制或低熔點(diǎn)固體(、其在濕式制粒法中可以i合活7生組分)，來制備持續(xù)釋放片劑。這些材料包括天然的和合成的聚合體蠟、氬化油、脂肪酸和醇(即蜂蠟、巴西棕櫚蠟、十六烷基醇、十六烷基十八烷醇等)、脂肪酸金屬皂的酯，以及可以用來制粒、包衣或另一方面限制活性組分的溶解度以獲得延長(zhǎng)或持續(xù)釋放產(chǎn)品的其它材料。其中將本發(fā)明新組合物混合用于口服或注射給藥的液體形式包括但不限于水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿、水或油懸浮液，和用食用油例如棉仔油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳狀液，以及酏劑和類似的藥物載體。用于水懸浮液的適宜的的懸浮劑包括合成的和天然的樹膠例如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸酯(即藻酸丙稀酯、藻酸鈉等)、瓜耳膠、刺梧桐樹膠、槐豆膠、果膠、黃芪膠和黃原膠，纖維質(zhì)例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、鞋基曱基纖維素、羥基乙基纖維素、鞋基丙基纖維素和羥基丙基甲基纖維素及其組合，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡泊姆(即羧基聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如皂土、鋰蒙脫石、綠坡縷石或海泡石；和其它可藥用懸浮劑例如卵磷脂、凝膠等。適宜的表面活性劑包括但不限于多庫(kù)酯鈉、月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨糖酯20、聚山梨糖酯40、聚山梨糖酯60、聚山梨糖酯80、polyoxamer188、polyoxamer235及其組合。適宜的抗絮凝劑苯或分散劑包括制藥等級(jí)的卵磷脂。適宜的結(jié)絮劑包括但不限于簡(jiǎn)單的中性電解液(例如氯化鈉、氯化鉀等)、高電荷不溶性聚合物和聚合高分子電解質(zhì)類、水溶性二價(jià)或三價(jià)離子(即鈣鹽、明礬或硫酸鹽、擰檬酸鹽和磷酸鹽(可以將其共同用于制劑中作為pH緩沖劑和結(jié)絮劑)。適宜的防腐劑包括但不限于對(duì)羥苯曱酸類(即曱基、乙基、正丙基正丁基)、山梨酸、硫柳汞、季銨鹽、節(jié)醇、苯甲酸、雙氯苯雙胍己烷葡糖酸酯、苯基乙醇等。有很多液體載體可以用于液體藥物劑型中，然而，用于特定劑型中的液體載體必須是與懸浮劑相容的。例如，非極性液體載體例如脂肪酯類和油類液體載體最好與像低HLB(親水-親脂平衡)的表面活性劑、stearalkomum鋰蒙脫石、水不溶性樹脂、水不溶性薄膜形成聚合物等之類的懸浮劑一起使用。相反，極性液體例如水、醇、多元醇和乙二醇最好與像高HLB表面活性劑、粘土硅酸鹽、樹膠、水溶性纖維素、水溶性聚合物等之類的懸浮劑一起使用。對(duì)于腸胃外給藥，無菌懸浮液和溶液是需要的。用于腸胃外給藥的液體形式包括無菌溶液、乳液和懸浮液。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時(shí)，使用通常含有適宜的防腐劑的等張制劑。68而且，可以采用鼻內(nèi)劑型，經(jīng)由局部使用適宜的鼻內(nèi)載體或經(jīng)由經(jīng)皮斑貼，給藥本發(fā)明化合物，所述組合物對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是眾所周知。采用經(jīng)皮遞送系統(tǒng)給藥，治療劑的給藥在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然是連續(xù)的而不是間歇的。也可以采用脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給藥本發(fā)明化合物，所述脂質(zhì)體例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體等。脂質(zhì)體可以由多種磷脂例如膽固醇、硬脂?；贰⒙蚜字刃纬?。對(duì)于需要治療的個(gè)體來說，無論何時(shí)要求治療RXR介導(dǎo)的疾病，都可以采用前述組合物和給藥方案，或者通過本領(lǐng)域里已確定的組合物給藥方案，來給藥本發(fā)明化合物。本發(fā)明藥物組合物的日劑量可以在約0.7mg-約500mg/成人/日的范圍內(nèi)變化；優(yōu)選地，劑量為約0.7mg-約100mg/成人/日；最優(yōu)選地，劑量為約0.7mg-約50mg/成人/日。對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性組分的片劑形式提供，對(duì)于被治療的個(gè)體，劑量根據(jù)癥狀進(jìn)行調(diào)節(jié)。藥物的有效量通常是以約0.01mg/kg-約300mg/kg體重/日的劑量水平提供的。有利地，可以采用單一日劑量給藥本發(fā)明化合物，或者可以采用每日二、三或四次給藥全部日劑量。給藥的最佳劑量可以很容易地由本領(lǐng)域的專業(yè)人員來確定，并且將隨使用的特定化合物、給藥方式、制劑的濃度和疾病狀態(tài)的進(jìn)展而變化。另外，與被治療的特定個(gè)體有關(guān)的因素，包括個(gè)體年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間，都將導(dǎo)致需要把劑量調(diào)整至適宜的治療水平。2.制劑制備本發(fā)明藥物組合物，將一種或多種式(I)化合物或其鹽作為活性組分，按照常規(guī)制藥混合技術(shù)，與藥物載體密切混合。所述載體可以采取各種形式，這取決于給藥所需的制劑的形式(例如口服或腸胃外)。適宜的可藥用載體是本領(lǐng)域眾所周知的。這些可藥用載體中的某些的描述可以參見TheHandbookofPharmaceuticalExcipients，由theAmericanPharmaceuticalAssociation和thePharmaceuticalSocietyofGreatBritain出版?？梢詫⒈景l(fā)明化合物配制成適合于給藥目的的各種藥物形式。；配制藥物組合物的方法描述在以下若干出版物中，例如PharmaceuticalDosageForms:Tablets,SecondEdition,RevisedandExpanded,l-3巻，Lieberman等人編輯；PharmaceuticalDosageForms:ParenteRJMedications,1-2巻，Avis等人編輯；和PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems,l-2巻，Lieberman等人編輯；MarcelDekker,Inc出版。3.聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可以與一種或多種藥物活性劑聯(lián)用。這些藥劑包括其它RXR調(diào)節(jié)劑、其它RAR調(diào)節(jié)劑、其它抗糖尿病藥劑、其它脂質(zhì)降低藥劑、以及血壓降低藥劑例如他汀類藥物和貝特類(fibrates)。其它RXR調(diào)節(jié)劑包括但不限于(1)貝沙羅汀(4-(1-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯曱酸，通稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN;還稱為L(zhǎng)GD1069、LG100069、LG1069、LDG1069、LG69、RO264455);(2)9-順式-視黃酸；(3)AGN-4326(還稱為ALRT-4204、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324或LGD1324);(4)LGD1324(ALRT324);(5)LG100754;(6)LY-510929;(7)LGD1268(6-(l,l,4,4,6-五曱基-l,2,3,4-四氫-萘-7-基環(huán)丙-l-基)煙酸，通稱為ALRT268或LG100268);(8)LG100264;和(9)PCT公開WO01/16122和WO01/16123中Maxia公開的取代了雜環(huán)。取代的雜環(huán)的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例是MX-6054,其為2,4-瘞唑烷二酮，5-[[3-(5,6,7,8-四氪-3,5,5,8,8-五曱基-2-萘基)-4-(三氟曱氧基)苯基]亞甲基]-,(5Z)-,也被稱作3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-4-三氟曱氧基亞千基-2,4-噻唑烷二酮，由下式表示取代的雜環(huán)的另一優(yōu)選實(shí)例是2,4-噻唑烷二酮、5-[[3-(l-乙基-1,2,3,4-四氫-4,4,6-三甲基-2-氧代-7-喹啉基)-4-(三氟曱氧基)苯基]亞曱基]-，(5Z)-，由下式優(yōu)選的取代的雜環(huán)選自3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-4-三氟甲氧基亞芐基-2，4-p塞唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]亞千基-2,4-p塞唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-2-丙基]亞千基-2,4-噻唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氳-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]亞千基-2-辟"戈-2,4-p塞唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-2-丙基]亞千基-2-硫代醫(yī)2,4-口塞唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8，8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]亞千基-2-石克代-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(5,5，8,8-四曱基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-2-丙基]亞千基陽(yáng)2隱硫代陽(yáng)2,4隱咪唑烷二酮；4-[2-(3,5,5，8,8-五甲基-5,6,7,8-四氳-2-萘基)-l,3-二氧戊環(huán)]亞千基-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5，6，7,8-四氬-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]芐基-2,4-p塞哇烷二酮；4-[2-(5，5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2,4-噻唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]芐基-2-硫代-2,4-p塞唑烷二酮；4-[2_(5,5,8,8-四曱基-5，6,7,8-四氪-2-萘基)-2-丙基]千基-2-硫代-2,4-p塞唑烷二酮；4-[2-(3,5,5，8，8-五曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]芐基-2-硫代-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]千基-2-硫代-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-1，3-二氧戊環(huán)]芐基-2,4-n米p坐;t克二酮；和4-[2-(5,5,8，8-四曱基-5,6,7,8-四氳-2-萘基)-2-丙基]千基-2,4-咪唑烷二酮。其它抗糖尿病藥劑包括噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰島素增敏劑，其通過提高胰島素對(duì)目標(biāo)器官和組織的作用來減少外周胰島素抗性。下列藥劑已知結(jié)合并激活提高特異胰島素響應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄的核受體過氧化物酶體增殖物激活受體y(PPARy)。PPAR-y激動(dòng)劑的實(shí)例是p塞唑烷二酮例如(1)羅西格列酮(2,4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(曱基-2-外匕啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-,(Z)-2-丁烯二酸鹽(l:l)或5-((4-(2-(曱基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮，稱作AVANDIA;也稱作BRL49653,BRL49653C,BRL49653c,SB210232或馬來酸羅格列酮)；(2)吡格列酮(2,4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-p比啶基)乙氧基)苯基)甲基)-,單鹽酸鹽，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)曱基)-2,4-p塞唑烷二酮，稱作ACTOS,ZACTOS,orGLUS頂;也稱作AD4833,U72107,U72107A,U72107E,鹽酸吡格列酮(USAN));(3)曲格列酮(5-((4-((3,4-二氬-6-羥基-2,5,7,8-四曱基-2H-l-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)曱基)-2,4-噻唑烷二酮，稱作NOSCAL,REZULIN,ROMOZIN,或PRELAY;也稱作CI991,CS045,GR92132,GR92132X);(4)伊格列酮((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)曱氧基]-2-萘基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮或5_((6-((2_氟苯基)甲氧基)_2-萘基)甲基-2,4_噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟節(jié)氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮，還稱作MCC-555或neoglitazone);和(5)5-BTZD另外，起胰島素增敏劑作用的非噻唑烷二酮類包括但不限于(1)JT-501(JTT501,PNU-1827,PNU-716-MET-0096,或PNU182716:異嚅唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-曱基)-1,3-嚅唑基)乙基苯基-4)曱基-);(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基曱基)-2-曱氧基-N-(4-(三氟曱基)芐基)苯曱酰胺或5-((2,4-二氧代-5-噻唑烷基)曱基)-2-曱氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯曱酰胺)；和(3)發(fā)格立他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(5-曱基-2-苯基-4J惡唑基)乙基)-或N-(2-苯甲?；交?-〇-(2-(5-甲基-2-苯基-4-嗜唑基)乙基)七-酪氨酸，或GW2570或GI-262570)。其它抗糖尿病藥劑已^皮證明具有PPAR調(diào)節(jié)劑活性，例如PPARy、SPPARy和/或PPAR5/y激動(dòng)劑活性。實(shí)例如下所列(1)AD5075;(2)R119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-111-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基)p塞唑啉-2,4-二酮鹽酸鹽，或CI1037或CS011);C3)CLX-0940(過氧化物酶體增殖物激活受體a激動(dòng)劑/過氧化物酶體增殖物激活受體y激動(dòng)劑)；(4)LR-90(2,5,5-三(4-氯苯基)-1,3-二哺烷-2-甲酸，PPAR5/y激動(dòng)劑)；(5)Tularik(PPARy激動(dòng)劑)；(6)CLX-0921(PPARj激動(dòng)劑)；7)CGP-52608(PPAR激動(dòng)劑)；(8)GW-409890(PPAR激動(dòng)劑)；(9)GW-7845(PPAR激動(dòng)劑)；(10)L-764406(PPAR激動(dòng)劑)；(11)LG-101280(PPAR激動(dòng)劑)；(12)LM-4156(PPAR激動(dòng)劑)；(13)Risarestat(CT-112);(14)YM440(PPAR激動(dòng)劑)；(15)AR-H049020(PPAR激動(dòng)劑)；(16)GW0072(4-(4-((2S,5S)-5-(2-(二(苯基曱基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯曱酸)；(17)GW409544(GW國(guó)544或GW-409544);(18)麗2344(DRF2593);(19)麗622(DRF2725);(20)AR-H039242(AZ-242);(21)GW9820(fibrate);(22)GW1929(N-(2-苯曱?；交?-0-(2-(甲基-2-p比啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，稱作GW2331,PPARoi/y激動(dòng)劑)；(23)SB219994((S)-4-(2-(2-苯并嚅唑基甲基氨基)乙氧基)-a-(2，2,2腸三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4-(2-(^(2-苯并^唑基)-1甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-口，2,2-三氟乙氧基)丙酸或苯并丙酸,4-(2-(2-苯并^惡唑基曱基氨基)乙氧基)-a-(2,2,2-三氟乙氧基)-,(aS)-,PPARa激動(dòng)劑)；(24)L-796449(PPARa/y激動(dòng)劑)；(25)非諾貝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-,1-甲基乙基酯，稱作TRICOR,LIPCOR,LIPANTIL,LIPIDILMICROPPARa激動(dòng)劑)；(26)GW-9578(PPARa激動(dòng)劑)；(27)GW-2433(PPARa/y激動(dòng)劑)；(28)GW-0207(PPARy激動(dòng)劑)；(29)LG-100641(PPARy激動(dòng)劑)；(30)LY-300512(PPARy激動(dòng)劑)；(31)NID525-209(NID匿525);(32)VDO-52(VDO-52);(33)LG100754(過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑)；(34)LY-510929(過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑)；(35)貝沙羅汀(4-(1-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯曱酸，稱作TARGRETIN,TARGRETYN,TARGREXIN;也稱作LGD1069,LG100069，LG1069,LDG1069,LG69,RO264455);和(36)GW-1536(PPARa/y激動(dòng)劑)。其它胰島素增敏劑包括但不限于(1)INS-1(D-chiroinositol或D-l,2,3,4,5,6-六羥基環(huán)己烷)；(2)蛋白酪氨酸磷酸脂酶1B(PTP-1B)抑制劑；(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；(4)卩3腎上腺素受體激動(dòng)劑例如ZD2079((R)-N-(2-(4-(羧基曱基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，也稱作ICID2079)或AZ40140;(5)糖原;粦酸化酶抑制劑；(6)果糖-1,6-二膦酸酯酶抑制劑；(7)p比，定甲酸4各，辟i^酸氧釩(石克酸氧釩)；(8)KP102(有機(jī)釩化合物)；么、knjsAi:夂.、"夕/pj曰又喻,(10)鉀通道激動(dòng)劑NN414;(11)YM268(5，5，-亞曱基-二(1,4-亞苯基)二亞曱基二(噻唑烷-2，4-二酮)；(12)TS971;(13)T174((+-)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基曱基)-2-(2-萘基甲基)苯并w惡唑)；(14)SDZPGU693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)曱基)-7a-(3,4-二氯苯基)四氫吡咯(2,l-b)噹唑-5(6H)-酮)；(15)S15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟曱基)苯基)乙基)氨基)乙基酯)；(16)AZM134(Alizyme);(17)ARIAD;(18)R102380;(19)PNU140975(l-(肼基亞胺基甲基)肼基)乙酸；(20)PNU106817(2-(肼基亞胺基曱基)肼基)乙酸；(21)NC2100(5-((7-(苯基曱氧基)-3-喹啉基)曱基)-2,4-噻唑烷二酮；(22)MXC3255;(23)MBX102;(24)ALT4037;(25)AM454;(26)JTP20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4^惡唑基)乙氧基)千基)-丙二酸二曱基二酯)；(27)Dexlipotam(5(R)-(l,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸，也稱作(R)-a硫辛酸或(R)-硫辛酸)；(28)BM170744(2,2-二氯-12-(P-氯苯基)十二烷酸)；(29)BM152054(5-(4-(2-(5-曱基-2-(2-蓬吩基)喝唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基曱基)噻唑烷-2,4-二酮)；(30)BM131258(5-(4-(2-(5-曱基-2-苯基"惡唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基曱基)p塞唑烷-2,4-二酮)；(31)CRE16336(EML16336);(32)HQL975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基"惡唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；(33)DRF2189(5-((4-(2-(l-吲哚基)乙氧基)苯基)曱基)噻唑烷-2,4-(34)DRF554158;(35)DRF-NPCC;(36)CLX0100,CLX0101,CLX0900,或CLX0卯1;(37)Ik叩paB激酶(IKKB)抑制劑(38)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑p38MAPKStimulators(39)磷脂肌醇三^壽酸(40)胰島素再循環(huán)受體抑制劑(41)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4調(diào)節(jié)劑(42)TNF-o^吉i元?jiǎng)?43)漿細(xì)胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑(44)脂肪細(xì)胞脂質(zhì)結(jié)合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑(45)phosphoglycans(46)Galparan;(47)Receptron;(48)胰島細(xì)胞成熟因子；(49)胰島素增強(qiáng)因子(IPF或胰島素增強(qiáng)因子-1);(50)與結(jié)合蛋白偶聯(lián)的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素C(也稱作IGF-BP3,IGF-BP3,SomatoKine);(51)DiabII(稱作V-411)或Glucanin,由BiotechHoldingsLtd.或VolquePharmaceutical生產(chǎn)；(52)葡萄糖-6膦酸酯酶抑制劑；(53)脂肪酸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；(54)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；和(55)谷氨酸鹽:果糖-6-磷酸鹽氨基轉(zhuǎn)移酶(GFAT)調(diào)節(jié)劑?？固悄虿∷巹┻€包括雙胍類，其減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生并增加葡萄糖的4聶取。雙胍類的實(shí)例包括二曱雙胍例如(1)1,1-二曱基5又胍(例如Metformin-DepoMed,Metformm-BiovailCorporation,或METFORMINGR(二曱雙胍胃保持聚合體))；和(2)鹽酸二曱雙胍(N,N-二曱基亞氨基二甲亞氨酸二酰胺(N,N-dimethylimidodicarbonimidicdiamide)),也牙爾4乍LA6023,BMS207150,GLUCOPHAGE,或GLUCOPHAGEXR?？固悄虿∷巹┻€包括a-葡糖苷酶抑制劑，其抑制a-葡糖苷酶。(x-葡糖苷酶將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，從而延遲碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物隨后在腸中分解，降低了餐后葡萄糖峰值。a-葡糖苷酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于(l)阿卡波糖(D-葡萄糖，0-4,6-二脫氧基-4-(((lS-(la,4a,5卩，6a))-4,5,6-三鞋基-3-(羥基甲基)-2-環(huán)己烯-1-基)氨基)《-0-吡喃葡萄糖基-(l-4)-0-a-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-,也稱作AG-5421,Bay-g-542,BAY-g-542,GLUCOBAY，PRECOSE,GLUCOR,PRANDASE,GLUMIDA,或ASCAROSE);(2)米格列醇(3,4,5-哌啶三醇，l-(2-羥基乙基)-2-(羥基曱基)-,(2R(2a,3卩，4a,5卩))-or(2R,3R,4R,5S)-l-(2-羥基乙基)-2-(羥基曱基-3,4,5-哌啶三醇，也稱作BAY1099,BAYM1099,BAY-m-1099:BAYGLITOL,DIASTABOL,GLYSET,MIGLIBAY,MITOLBAY:PLUMAROL);(3)CKD-711(0-4-脫氧基-4-((2,3-環(huán)氧基-3-羥基曱基-4,5，6-三羥基環(huán)己烷-l-基)氨基)-a-b-吡喃葡萄糖基-(l-4)-a-D-吡喃葡萄糖基《l-4)-D-吡喃葡萄糖)；(4)乙格列酉旨(4畫(2國(guó)((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羥基-2-(羥基曱基)-l國(guó)哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙基酯，也稱作BAYo1248或MKC542);(5)MOR14(3,4,5-哌啶三醇，2-(羥基曱基)-l-甲基-,(2R-(2a,3p,4a,5p))-,也稱作N-曱基脫氧基野尻毒素或N-甲基脫二氧亞胺基葡糖醇)；和(6)伏格列波糖(3,4-二脫氧基-4-((2-羥基-l-(羥基甲基)乙基)氨基)J-C-(羥基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3,4-二脫氧基-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基曱基)-,也稱作A71100,AO128,BASEN,GLUSTAT,VOGLISTAT?？固悄虿∷巹┻€包括胰島素類，例如定期或短期作用、中期作用和長(zhǎng)期作用的胰島素，非注射或吸入的胰島素，組織選擇性胰島素，glucophosphokmm(D隱chiroinositol)，胰島素類似物例如在天然氨基酸序列中略有差異的胰島素分子，胰島素的小分子模擬物(胰島素模擬物)，和核內(nèi)體調(diào)節(jié)劑。實(shí)例包括但不限于(1)Biota;(2)LP100;(3)(SP-5-21)-氧代二(l-吡咯烷二硫代甲酸-S,S，)釩；(4)門冬胰島素(人胰島素p8B-L-天門冬氨酸)或BM-AsP-胰島素，也稱作胰島素X14,INA-X14,NOVORaPID,NOVOMIX,或NOVOLOG);(5)地特胰島素(人29B-(N6-(l-氧代十四烷基)-L-賴氨酸)-(lA-21A):(1B-29B)-賴氨酸或NN304);(6)賴脯胰島素("28B-L-賴氨酸-29B-L-脯氨酸人胰島素，或Lys(B28),Pro(B29)人胰島素類似物，也稱作lys-前胰島素，LY78275585,HUMALOG,HUMALOGMIX75/25,或HUMALOGMIX50/50);(7)甘精胰島素(人(A2l-氨基乙酸，B:31-精氨酸，B^-精氨酸)胰島素HOE901，也稱作LANTUS,OPTISULIN);(S)長(zhǎng)效胰島素鋅混血液(Ultralente),也稱作HUMULINU或ULTRALENTE;(9)胰島素鋅混懸液(Lente),70%晶體和30%非晶形胰島素混懸液,也稱作LENTEILETINII,HUMULINL,或NOVOLINL;(10)HUMULIN50/50(50%低精蛋白胰島素和50%胰島素注射劑)；(11)HUMULIN70/30(70%低精蛋白胰島素NPH和30%胰島素注射劑)，也稱作NOVOLIN70/30，NOVOLIN70/30PenFill,NOVOLIN70/30Prefilled;(12)低精蛋白鋅胰島素混懸劑例如NPHILETINII,NOVOLINN,NOVOLINNPenFill,NOVOLINNPrefilled，HUMULINN;(13)定期胰島素注射劑例如ILETINIIRegular,NOVOLINR,VELOSULINBR,NOVOLINRPenFill,NOVOLINRPrefilled，HUMULINR,或RegularU-500(Concentrated);(14)ARIAD;(15)LY197535;(16)L-783281;和(17)TE畫174U?？固悄虿∷巹┻€包括胰島素分泌調(diào)節(jié)劑例如(1)胰高血糖素樣肽-1(GLP-l)及其模擬物；(2)葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其才莫擬物；(3)exendm及其才莫擬物；(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑例如(4a)DPP-728或LAF237(2-吡咯烷曱腈，l陽(yáng)(((2-((5陽(yáng)氰基-2隱外匕啶基)氨基)乙基)氨基)乙?；?，通稱為NVP-DPP-728,DPP陽(yáng)728A,LAF-237);(4b)P3298或P32/98(二-(3^((28,33)-2-氨基-3-甲基-戊?；?-l,3-噻唑烷)富馬酸鹽)；(4c)TSL225(色氨酰-1，2,3,4-四氳異喹啉-3-甲酸)；(4d)纈氨酸吡咯烷(valpyr);(4e)l-氨基烷基異喹啉酮-4-曱酸酯及其類似物；(4f)SDZ272-070(l-(L-纈氨酰)吡咯烷)；(4g)TMC-2A,TMC畫2B,TMC-2C;(4h)二肽腈類(2-氰基吡咯烷)；(41)CD26抑制劑；和(4j)SDZ274-444;(5)胰高血糖素拮抗劑例如AY-27"55;和(6)支鏈淀粉激動(dòng)劑，其包括但不限于，普蘭林肽(AC-137,醋酸普蘭林肽抑制劑，tnpro-amylin或醋酸普蘭林肽)。已知的抗糖尿病藥劑包括胰島素、磺酰基脲、雙胍、美格列奈、AGI's(A-葡糖苷酶抑制劑；例如Glyset)、PPARa激動(dòng)劑和PPARy激動(dòng)劑以及二元PPARa/y〗敫動(dòng)劑。脂質(zhì)降低藥劑的實(shí)例包括膽酸螯合劑、纖維酸衍生物、煙酸和HMGCoA還原酶抑制劑。具體實(shí)例包括他汀類例如LIPITOR、ZOCOR、PRAVACHOL、LESCOL、MEVACOR和匹伐他汀(nisvastatin)(Nissan,KowaKogyo,Sankyo,Novartis)及其長(zhǎng)期釋放形式,例如ADX-159(長(zhǎng)期釋放洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid和Tricor。血壓降低藥的實(shí)例包括抗高血壓藥，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(Accupril,Altace,Captopril,Lotensin,Mavik,Monopril,Prinivil,Univasc,Vasotec,和Zestril)、腎上&i素能阻滯劑(例如Cardura,Dibenzylme,Hylorel,Hytrin,Minipress,和Minizide)a/卩腎上&泉素能阻滯劑(例如Coreg,Normodyne,禾口Trandate)、4丐通道阻〉,劑(例如Adalat,Calan,Cardene,Cardizem,Covera-HS,Dilacor,DynaCirc，Isoptm,Nimotop,Norvace,Plendil,Procardia,ProcardiaXL,Sula,Tiazac,Vascor,andVerelan)、利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑(例如Atacand,Avapro,Cozaar,和Diovan)、卩腎上腺素能阻滯劑(例如Bpace,Blocadren,Brevibloc,Cartrol,Inderal,Kerlone，Lavatol，Lopressor，Sectml,Tenormin,Toprol-XL,和Ze卩)、血管擴(kuò)張藥(例如Depomt,Dilatrate,SR,Imdur,Ismo,Isordil,lsordilTitradose,Monoket,Nitro-Bid,Nitro畫Dur,NitrolingualSpray,Nitrostat,禾口Sorbitrate)及其纟且合(命寸長(zhǎng)口Lexxel，Lotrel,Tarka,Teczem,LotensinHCT,Prinzide,Uniretic,Vaseretic,Zestoretic)。另外，第二RXR或RAR調(diào)節(jié)劑，如部分B)中所描述，也可以用作第三抗糖尿病藥，條件是其不同于第一RXR或RAR調(diào)節(jié)劑。F)生物學(xué)實(shí)施例ABCA丄bDNA鑒定從ATCC獲得THP-1細(xì)胞一一種人單核細(xì)胞系，并在5%C〇2中于37。C保持在補(bǔ)充以10。/。胎牛血清(Gibco)、2mML-谷氨酰胺和1%抗生素-抗霉菌素的RPMI(Gibco)中。對(duì)于ABCA1mRNA誘導(dǎo)試驗(yàn)，將細(xì)胞離心成沉淀并懸浮在補(bǔ)充以0.5。/。木炭處理的血清(Hyclone)、2mM谷氨酰胺和1%抗生素-抗霉菌素的RPMI中。在開始處理之前，將細(xì)^^以40,000個(gè)細(xì)胞/90jul的密度鋪在平板中并如上所述培養(yǎng)至少4小時(shí)。將化合物配制成在DMSO中的10mM貯備液。對(duì)于處理，才巴^S合物在培養(yǎng)基中稀釋，并將10|Lil10x貯備液加到細(xì)胞中，DMSO的最終濃度為0.1%。將細(xì)胞培養(yǎng)所需的時(shí)間(通常1S-24小時(shí))，然后用還含有ABCA1bDNA探針(探針序列如下所示)的50|ulQuantigeneHVbDNA裂解緩沖液進(jìn)行裂解<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>hABC1007ATGCGGGAAAGA(3GACTAGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABC1008GTTCACCTCAGCCATGACCTTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABC1009CATGCCTTCCAGATCATGGAACTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGThABC1010GCGAGCCACAATGGATTTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTC111hABC1011CTCCGAGCATCTGAGAACAGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1012TCAGAACTTTGCGCATGTCOTTTTTTAGGCATAGGACCCK3TGTCThABC1013GGATTTCTTGATCTGCTGTAATGTTCTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1014AAGGTTTCATTGTCCACCAGGAATTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1015GGTTGTGATACAGGAACCCAGAGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1016GTCCACAGTAGACTraGGGAGAGAC3ATTTTTAGGCATAGGACCCGTGl^ThABC1017TGACATCAGCCCTCAGCATCTTTTTTTAGGCATAGGACCCGTOTCfhABC1018CTTGTCAAATGTMCTGGTAGCCTTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThA^C皿9CTGATTTTGATCCATTGCACAGATTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1020GGCTTCAGGATGTCCATGTTGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1021AGATGTAGAGTTTAGTGTTCTCAGGATTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1022TTTTGTGGCTTCGGCCAGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1024GTCACTCCAGCTTCTCATGCTGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1025GAAACATCACCTCCTGTCGCATTTTTTAGGCATAGGACCCGTOTOThABC1026GCCTGGTAGATTTGGGTGGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT'hABC1027GCCCGCAGACAATACGAGACACATTTTTAGGCMAGGACCCGTGTCThABC1028GGCTTTOTAGTTGTTGTCCTCTTTOTACGCATAGGACCCGTGTCThABC1029TGCCMTCCCTCCAAAGAGTTTTTAGGCATAGGACCCGTOTCThABC1030AAGGTTTCAGCATCTTCCTCAGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT'hABC1031TGCAGTAAGGAGTTGTAGAGTTGTCATAGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCThABC1032ACTCCAAATTCTTCATCAAATCATTTTTTA印CATAGGACCCGTCTOTCGGCTTCAGAGCTTTCCAGATATTOTTAGGCATAGGACCCCTGTOThABC103^tGTTAAAGTTTCCAACAAChABCr035hA3C1036TCATGCTGGTGTCTTTCTGGChABC10"ATCTTGAAGCTTCAAGTTTGAGCThABCi038PCAAAAATACOTTOTGGAGAAhABC1039GGTCACCAAGTTGAATCATCTCTThABC1040GCCACAAAGCTCAGAAACTTCTThABC1041GAACGAAGTACTCGCTCTGCTGCAhABC1042AGGAGCTGGAGCTGTTCACATTGGTCAhABC1043ATACCAOTTGAGAGACTTGATChABC窗4ATACAGGATCTTCCCAACGAGCAGhABC1045GCCTTGTGGCTGGAGTGTCAGGTGThABC1046ACAGCCA(5TTCCTGGAAGGTCTTRXR共轉(zhuǎn)染試-驗(yàn)將編碼配體結(jié)合域的來自676-1464bp的核酸序列(登記號(hào)X52773)亞克隆到pM載體(BDBiosciencesClontech,PaloAlto,CA)內(nèi)，并與酵母GAL4的DNA結(jié)合域融合。將HEK293細(xì)l包在補(bǔ)充以10%FBS和1%1-谷氨酰胺(生長(zhǎng)培養(yǎng)基)的DMEM/F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將細(xì)胞以5-10xl06個(gè)細(xì)胞的密度接種在50ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基中并放置過夜。除去培養(yǎng)基，并將細(xì)胞用15mlOptiMEM無血清培養(yǎng)基(InvitrogenCorp)洗滌。將細(xì)胞用OptiMEM無血清培養(yǎng)基和DMRIE轉(zhuǎn)染試劑(InvitrogenCorp)轉(zhuǎn)染。將大約10-30ng不同受體的DNA和5-10ng熒光素酶受體(對(duì)于RAR,受體DNA:報(bào)道基因DNA,比例為1:1,對(duì)于RXR,受體DNA:報(bào)道基因DNA,比例為4:1)與51piDMRIE試劑在總體積為17ml的OptiMEM培養(yǎng)基中輕輕地混合。轉(zhuǎn)染18小時(shí)后，將細(xì)胞用生長(zhǎng)培養(yǎng)基洗滌一次，然后在30ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)6小時(shí)。然后使細(xì)胞胰蛋白酶化，以50,000/孔的密度再接種在96孔平板中，并放置過夜。將該培養(yǎng)基用90pi含有DMEM/F12的補(bǔ)充以0.5%木炭處理的FBS(HyClone;Logan,UT)和1%谷氨酰胺的培養(yǎng)基替代。將化合物或載體以10)Lll10x濃度的化合物或載體加入(0.1%二曱亞砜)。將細(xì)胞處理16-18小時(shí)，裂解并用SteadyGIo熒光素酶分析試劑盒(Promega,Madison,WI)對(duì)熒光素酶的活性進(jìn)行分析。表II<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>一盡管前述詳細(xì)說明目的在于例證說明的實(shí)施例講授了本發(fā)明的原理，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括所有通常的變化、7修改和/或改良，這些變化、修改和/或改良屬于下面權(quán)利要求及其等同物的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.式I化合物其中R1是H或C1-3烷基；W是-O-、-C(O)-、或條件是如果W是-O-或-C(O)-，那么V就不是-O-，并且如果W是那么V就不是V是-O-、-N(R2)-、或條件是如果V是-O-，那么W就不是-O-或-C(O)-，其中R2和R3可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自H和任選取代的C1-3烷基；R4獨(dú)立地是其中Z選自X選自鍵、任選取代的-O-C1-5亞烷基和任選取代的C1-6亞烷基；Ra是H或任選取代的C1-3烷氧基；并且n是1、2或3；或者R4是H或任選取代的C1-3烷基；條件是如果R4是那么R5不能是另外條件是如果R4是H或任選取代的C1-3烷基，那么R5不能是H或任選取代的C1-3烷基；并且R5獨(dú)立地是其中Z選自X選自鍵、任選取代的-O-C1-5亞烷基和任選取代的C1-6亞烷基；Ra是任選取代的C1-3烷氧基；并且n是1、2或3；或者R5是H或任選取代的C1-3烷基；條件是如果R5是那么R4不能是另外條件如果R5是H或任選取代的C1-3烷基，那么R4不能是H或任選取代的C1-3烷基；或其可藥用鹽、酰胺、酯、水合物或溶劑合物。2.權(quán)利要求l的化合物，其中R!是H或Cw烷基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自H和d.3烷基。4.權(quán)利要求4的化合物，其中Z是5.權(quán)利要求1的化合物，其中R4或R5是~Z—X—C(O)OH6.權(quán)利要求1的化合物，其中R4或Rs是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中x是鍵。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4或R5是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X是任選取代的Cw亞烷基。8.權(quán)利要求7的化合物，其中Cw亞烷基是飽和的。9.權(quán)利要求8的化合物，其中d—5亞烷基是10.權(quán)利要求9的化合物，其中Cw亞烷基中的1、2或3個(gè)氫原子進(jìn)一步被卣素取代。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R4或Rs是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X是任選取代的d-6亞烷基。12.權(quán)利要求11的化合物，其中d—6亞烷基是飽和的。13.權(quán)利要求12的化合物，其中C!—6亞烷基是14.權(quán)利要求13的化合物，其中d—6亞烷基中的1、2或3個(gè)氫原子進(jìn)一步被卣素取代。15.權(quán)利要求7的化合物，其中亞烷基是不飽和的。16.權(quán)利要求15的化合物，其中亞烷基含有雙鍵或三鍵。17.權(quán)利要求ll的化合物，其中亞烷基是不飽和的。18.權(quán)利要求17的化合物，其中亞烷基含有雙鍵或三鍵。19.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra是H。20.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra是-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3、或-CI^CH陽(yáng)C(0)OH。21.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-CH3、-0120!3或-(^1((^^)2;R2和Rs獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2CH3和CH(CH3)2;n曰R4疋——Z—X—C(O)OH其中ry曰z疋X選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>Ra是-OCF3或-OCH2CF3;并且n是1;或者R4是-CH3;條件是如果R4是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>那么R5不能是，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>另外條件是如果R4是-CH3，那么Rs不能是-CH3;并且Rs是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>—CH2CH2-,-CH-CH-,-C(CH3)-CH2-,和-CH=C(CH3)-;并且Ra是-OCF3或-OCH2CF3;并且n是l;或者Rs是-CH3;條件是如果R5是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>那么R4不能是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>另外條件是如果R5是CH3，那么R4不能是-CH3。22.包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。23.權(quán)利要求22的藥物組合物，所述藥物組合物還包含至少一種用于治療、改善或預(yù)防RXR介導(dǎo)的疾病的另外的劑、藥、藥物、抗體和/或抑制劑。24.權(quán)利要求23的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自以下的化合物25.權(quán)利要求23的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自以下的化合物26.在有此需要的個(gè)體中治療治療、預(yù)防或改善類—見色素X受體(RXR)介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。27.權(quán)利要求26的方法，其中RXR疾病選自癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥。28.權(quán)利要求26的方法，其中RXR疾病自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和II期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病、腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障。29.權(quán)利要求26的方法，所述方法包括向個(gè)體給藥治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求l的化合物；和(b)至少一種選自下列的另外的藥劑類視色素受體激動(dòng)劑、抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、抗血栓形成藥劑和血壓降低藥劑，所述給藥可以任何次序進(jìn)行。30.權(quán)利要求29的方法，其中該另外的藥劑是RXR激動(dòng)劑。31.在有此需要的個(gè)體中抑制RXR介導(dǎo)的疾病發(fā)作的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。32.權(quán)利要求31的方法，其中RXR疾病選自癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥。33.權(quán)利要求31的方法，其中RXR疾病選自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括i期高脂血癥、臨證前期高脂血癥和n期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、—見網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多嚢卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病、腸易j敫疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障。34.權(quán)利要求30的方法，該方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物；和(b)至少一種選自下列的另外的藥物類視色素受體激動(dòng)劑、抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、抗血栓形成藥劑、和血壓降低藥劑，所述共同給藥可以提供所需預(yù)防效果的任何次序和組合量進(jìn)4亍。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述另外的藥物是RXR激動(dòng)劑。36.制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的任何化合物與可藥用載體混合。37.權(quán)利要求26的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量是約0.001mg/kg/曰-約5mg/kg/曰。38.權(quán)利要求31的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量是約0.001mg/kg/曰—約5mg/kg/曰。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，涉及制備這些化合物、組合物、其中間體和衍生物的方法以及治療RXR介導(dǎo)的疾病的方法。更尤其，本發(fā)明化合物是用于治療RXR介導(dǎo)的疾病的RXR激動(dòng)劑。文檔編號(hào)A61P3/10GK101316827SQ200680044316公開日2008年12月3日申請(qǐng)日期2006年9月25日優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日發(fā)明者B·拉古,B·皮奧,R·勒貝德夫申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司