專利名稱：：作為hiv蛋白酶抑制劑的取代的氨基苯基磺酰胺化合物的制作方法作為HIV蛋白酶抑制劑的取代的氨基苯基磺酰胺化合物本發(fā)明涉及取代的氨基苯基磺酰胺化合物、它們作為蛋白酶抑制劑，尤其是廣譜HIV蛋白酶抑制劑的用途、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物和診斷試劑盒。本發(fā)明還涉及本發(fā)明取代的氨基苯基磺酰胺化合物與另一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合。其還進(jìn)一步涉及它們作為參考化合物或試劑在測定中的用途。已知導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病毒有不同的名稱，包括T-淋巴細(xì)胞病毒III(HTLV-III)或淋巴結(jié)病相關(guān)病毒(LAV)或AIDS相關(guān)病毒(ARV)或人體免疫缺陷病毒(HIV)。迄今為止，已確認(rèn)兩個(gè)不同的家族，即HIV-1和HIV-2。下文中，使用HIV統(tǒng)稱這些病毒。在逆轉(zhuǎn)錄病毒生命周期中的關(guān)鍵途徑之一是通過天冬氨酸蛋白酶處理多聚蛋白前體。例如HIV病毒gag-pol蛋白質(zhì)由HIV蛋白酶處理。通過天冬氨酸蛋白酶前體多聚蛋白正確處理是感染性病毒裝配所需要的，因此使得天冬氨酸蛋白酶成為抗病毒治療的有吸引力的靶點(diǎn)。特別地，對于HIV治療，HIV蛋白酶是有吸引力的靶點(diǎn)。HIV蛋白酶抑制劑(PI)—^:與其它抗HIV化合物，比如例如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、融合抑制劑例如T-20或其它蛋白酶抑制劑組合向AIDS患者給藥。盡管事實(shí)上這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒非常有用，但它們有一個(gè)共同的局限性，即在HIV中的把向酶能夠以這樣的方式突變，使得已知藥物對這些突變HIV病毒變得低效或甚至無效?；蛘撸瑩Q句話說，HIV對現(xiàn)有藥物產(chǎn)生不斷增強(qiáng)的耐藥性。逆轉(zhuǎn)錄病毒，尤其是HIV對抑制劑的耐藥性是治療失敗的主要原因。例如接受抗HIV結(jié)合治療的一半患者對治療沒有充分的反應(yīng)，主要是由于病毒對一種或多種所用藥物的耐藥性。此外，還顯示耐藥性病毒被帶到新感染的個(gè)體，導(dǎo)致嚴(yán)重限制了這些首次使用此藥物的患者的治療選擇。因此，本領(lǐng)域需要用于逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，更特別是AIDS治療的新化合物。本領(lǐng)域特別迫切需要不^5l對野生型HIV有活性，而且對日益普遍的耐藥性HIV也有活性的化合物。通常以組合治療方案給藥的已知抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥最終會導(dǎo)致上述的耐藥性。這通常促使臨床醫(yī)生大幅增加活性藥物的血漿水平，以便使所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥對突變HIV重新獲得有效性。其結(jié)果會造成藥物負(fù)擔(dān)的不必要的不斷增加，大幅增加血漿水平還可能會導(dǎo)致對處方治療的不順應(yīng)性風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，具有對廣泛的HIV突變體顯示活性的化合物不僅是重要的，而且在對廣泛的突變HIV菌林的抗突變體HIV病毒的活性和抗野生型HIV病毒的活性之間的比率(也定義為耐藥性倍數(shù)或FR)存在很小變化或沒有變化也是很重要的。從而患者可保持長期的相同組合治療方案，因?yàn)橥蛔凅wHIV病毒對活性成分的敏感的幾率將提高。發(fā)現(xiàn)對野生型和多種突變體具有高效力的化合物也很重要，因?yàn)槿绻委熕奖３衷谧畹?，藥物?fù)擔(dān)會降低。降低該藥物負(fù)擔(dān)的一種方式是發(fā)現(xiàn)具有良好生物可利用度，即有利的藥物動(dòng)力學(xué)和代謝曲線的抗HIV化合物，使得日劑量可最小，從而也使服用的藥物量最少。良好的抗HIV化合物的另一個(gè)重要特性是抑制劑的血漿蛋白質(zhì)結(jié)合對其功效具有最小的或甚至無影響。迄今，一些蛋白酶抑制劑已經(jīng)上市或正在不開發(fā)中。那些蛋白酶抑制劑中的一種稱為TMC114或地瑞那韋(damnavir),一種用于治療HIV感染的臨床研究的新蛋白酶抑制劑。地瑞那韋具有以下化學(xué)名稱(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3七]呋喃-3-基N-[(1S,2R)小千基-2-羥基-3-(Nl-異丁基對氨基苯磺酰氨基)丙基]氨基曱酸酯，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)TMC114,—種人體免疫缺陷病毒l型(HIV-1)蛋白酶抑制劑，在體內(nèi)和體外抗野生型(wt)和多藥耐藥性(MDR)病毒均非常有效。雖然在化學(xué)上類似于安普那韋(amprenavir)(APV),但TMC114的功效實(shí)質(zhì)上更大。它被設(shè)計(jì)成對目前現(xiàn)有蛋白酶抑制劑具有耐藥性的HIV具有活性。7雖然TMC114具有這些優(yōu)良的性質(zhì)，j旦仍然存在新蛋白酶抑制劑的持續(xù)高的醫(yī)學(xué)需要，是能夠以耐藥性倍數(shù)很小變化抗擊廣譜HIV突變體、具有良好生物可利用度和由血漿蛋白質(zhì)結(jié)合引起的對功效很小或沒有影響。出乎意料地，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的取代的氨基苯基磺酰胺化合物具有良好的藥理學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)特征，它們不僅對野生型HIV具有活性，而且它們對各種對已知蛋白酶抑制劑顯示耐藥性的突變HIV顯示出廣譜活性。本發(fā)明涉及用作蛋白酶抑制劑的取代的氨基苯基磺酰胺化合物或其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體形式、外消旋混合物、前藥、酯或代謝物，其具有下式—Ri(I)R!和R2分別獨(dú)立地是氫、任選被d—6烷氧基、羥基、C3—7環(huán)烷基、芳基、苯并二氧戊環(huán)基(benzodioxolyl)、Het1、Het2或X取代的<^—6烷基，優(yōu)選d—4烷基，其中X是任選被-C(=0)-NH2、Cm烷氧基-C(=0)-或CN6烷基-C(=0)-取代的碳或氮；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的芳基是指包括任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代的苯基Cw烷基、Cw烷氧基、氨基Cw烷基、卣素、羥基、任選單或二取代的氨基、硝基、氰基、卣代d—6烷基、羧基、C"6烷基羰基、C3—7環(huán)烷基、Het1、Het2、任選單或二取代的氨基羰基、亞甲二氧基、曱硫基或曱基磺?；?；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的Het1定義為具有優(yōu)選3-14個(gè)環(huán)成員，更優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)成員和更優(yōu)選5-6環(huán)成員的々包和或部分不^^和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其含有選自氮、氧或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子環(huán)成員，其任選在一個(gè)或多個(gè)氮和/或碳原子上被下述取代基取代Cw烷基、d—6烷氧基、氨基Cw烷基、卣代、羥基、乙?；⒀醮?、任選單或二取代的氨基、任選單或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、卣代Cw烷基、羧基、d-6烷基羰基、C3—7環(huán)烷基、任選單或二取代的氨基羰基、曱硫基、曱基磺?；?、芳基和具有3-14個(gè)環(huán)成員的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)環(huán)或雜環(huán)；和其中作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的Hef定義為具有優(yōu)選3-14個(gè)環(huán)成員，更優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)成員和更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其含有選自氮、氧或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子環(huán)成員，其任選在一個(gè)或多個(gè)氮和/或碳原子上被任選下述取代基取代被C^環(huán)烷基取代的d-6烷基、C"烷氧基、氨基d—6烷基、卣素、羥基、任選單或二取代的氨基、硝基、氰基、卣代C"烷基、羧基、Cw烷氧基羰基、Cw環(huán)烷基、任選單或二取代的氨基羰基、甲硫基、曱基磺酰基、芳基、He一和具有3-12個(gè)環(huán)成員的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)或雜環(huán)。本發(fā)明感興趣的化合物是具有結(jié)構(gòu)式U)的化合物，其中R!是氳和R2是被卣素取代的芳基取代的d—6烷基，優(yōu)選d—4烷基，或其中所述Cw烷基，優(yōu)選d-4烷基被Hef取代，或其中所述Cw烷基，優(yōu)選Cw烷基被苯并二氧戊環(huán)基取代。優(yōu)選化合物是結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中Ri是氫和R2是被氟二取代的芳基取代的d—4烷基，或其中所述d—4烷基被含氮的具有6個(gè)環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)取代。最優(yōu)選的是具有下式的化合物或其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體形式、外消旋混合物、前藥、酯或代謝物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(II)Rj和R2各自獨(dú)立地是氳、任選被Cw烷氧基、羥基、Cw環(huán)烷基、芳基、苯并二氧戊環(huán)基、Het1、Hef或X取代的C^烷基，優(yōu)選Cw烷基，其中X是任選被-C(=0)-NH2、d-6烷氧基-C(=0)-或C"烷基-C(=〇)-取代的碳或氮；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的芳基是指包括任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代的苯基C"烷基、d—6烷氧基、氨基d—6烷基、卣素、羥基、任選單或二取代的氨基、硝基、氰基、卣代Cw烷基、羧基、d-6烷氧基羰基、Cg-7環(huán)烷基、Het1、Het2、任選單或二取代的氨基羰基、亞甲二氧基、甲硫基或曱基磺?；?；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的He一定義為具有優(yōu)選3-14個(gè)環(huán)成員，更優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)成員和更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其含有選自氮、氧或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子環(huán)成員，其任選在一個(gè)或多個(gè)氮和/或碳原子上被下述取代基取代Cw烷基、d-6烷氧基、氨基Cw烷基、閨代、羥基、乙?；?、氧代、任選單或二取代的氨基、任選單或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、卣代Cw烷基、羧基、d—6烷基羰基、Cg.7環(huán)烷基、任選單或二取代的氨基羰基、曱硫基、甲基磺?；⒎蓟途哂?-14個(gè)環(huán)成員的飽和或部分不飽和酶單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或雜環(huán)；和其中作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的Hef定義為具有優(yōu)選3-14個(gè)環(huán)成員，更優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)成員和更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其含有選自氮、氧或^^的一個(gè)或多個(gè)雜原子環(huán)成員，其任選在一個(gè)或多個(gè)氮和/或碳原子上被任選下述取代基取代被C3—7環(huán)烷基取代的d-6烷基、Cw烷氧基、氨基d—6烷基、卣素、羥基、任選單或二取代的氨基、硝基、氰基、卣代Cw烷基、羧基、d-6烷氧基羰基、Cw環(huán)烷基、任選單或二取代的氨基羰基、甲硫基、曱基磺?；?、芳基、HeP和具有3-12個(gè)環(huán)成員的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)或雜環(huán)。在結(jié)構(gòu)式(II)化合物中，感興趣的化合物是其中&是氳和R2是被卣素取代的芳基取代的Cw烷基，優(yōu)選Cw烷基，或其中所述C"烷基，優(yōu)選d-4烷基被Hef取代，或其中所述d-6烷基，優(yōu)選CM烷基被苯并二氧戊環(huán)基取代。優(yōu)選化合物是結(jié)構(gòu)式(II)化合物，其中Ri是氫和R2是被氟二取代的芳基取代的Cw烷基，或其中所述d—4烷基被含氮的具有6個(gè)環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)取代。最優(yōu)選的化合物是具有如下化學(xué)名稱的化合物(3-{[4-氨基-3-(2,4-二氟-千基氨基)-苯磺?；鵠-異丁基-氨基}-1-千基-2-羥基-丙基)-氨基甲酸六氬吹喃并[2,3七]呋喃-3-基酯或[3-({4-氨基-3-[(吡啶-2-基曱基)-氨基]-苯磺酰基)-異丁基氨基)-1-千基-2-羥基-丙基]-氨基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯。此外，本發(fā)明涉及藥物制劑，其除常規(guī)可藥用的無毒賦形劑和輔料外，含有作為活性成分的有效劑量的至少一種式(I或II)的化合物。藥物制劑通常含有按重量計(jì)O.l至90%的式(I或II)化合物。藥物制劑可以按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，為此目的，將至少一種式(I或II)化合物與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔料和，如果需要，與其它藥物活性化合物組合制成合適的給藥形式或劑量形式，然后，將其用作人藥或獸藥的藥物。含有本發(fā)明的化合物的藥物可采用例如包括懸浮液、膠嚢、片劑、小嚢、溶液、懸浮液、乳液口服給藥；采用例如皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸腔內(nèi)注射或輸液技術(shù)腸胃外給藥；采用栓劑直腸給藥；陰道內(nèi)給藥；通過吸入或局部給藥。優(yōu)選的給藥方法取決于個(gè)體的情況，例如所治療疾病的具體進(jìn)程，優(yōu)選口服給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識熟悉適用于所需藥物制劑的輔料。除了溶劑之外，也可以使用凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔料和其它活性化合物載體、抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調(diào)味劑、防腐劑、增溶劑、用于獲得貯存效果的試劑、緩沖劑或著色劑。對于口服給藥形式，本發(fā)明的化合物與合適的添加劑，例如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，通過常規(guī)方法制成合適的給藥形式，例如片劑、包衣片劑、硬膠嚢、水性、醇性或油性溶液。合適的惰性載體的實(shí)例是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。在些情況下，可作為干和濕顆粒均可進(jìn)行制備。合適的含油賦形劑或溶劑是植物或動(dòng)物油，例如向日葵油或鱈肝油。用于含水或含醇溶液的合適溶劑是水、乙醇、糖溶液或它們的混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也用作用于其它的給藥形式的其它輔料。對于皮下或靜脈內(nèi)注射，活性化合物，如果需要，與其適應(yīng)的常規(guī)物質(zhì)一起，例如增溶劑、乳化劑或其它輔料制成溶液、懸浮液或乳液。式(I)或(II)化合物也可凍干，得到的凍干物質(zhì)用于例如生產(chǎn)注射或輸液制劑。合適的溶劑是例如水、生理鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外還可以是糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液或上述各種溶劑的混合物。用于以氣溶膠或噴霧劑形式給藥的合適藥物制劑是例如在可藥用的溶劑，例如乙醇或水或這些溶劑的混合物中的式(I或II)化合物或其生理學(xué)可接受的鹽的溶液、懸浮液或乳液。如果需要，制劑還可另外含有其它藥物輔料，例如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及推進(jìn)劑。這種制劑通常含有濃度為按重量計(jì)約0.1至50%,尤其是約0.3至3%的活性化合物。由于其有利的藥理學(xué)性質(zhì)，尤其是對多藥耐藥性HIV蛋白酶的活性，本發(fā)明的化合物在治療HIV感染的個(gè)體或預(yù)防這些個(gè)體中有用。預(yù)防處理在個(gè)體經(jīng)受高風(fēng)險(xiǎn)病毒暴露的情況下是有利的，如在個(gè)體與存在高風(fēng)險(xiǎn)病毒傳播的感染個(gè)體接觸的情況下發(fā)生。作為舉例，所述化合物的預(yù)防給藥在健康護(hù)理工作者暴露于來自HIV感染個(gè)體的血液的場合或在潛在暴露于HIV個(gè)體的高風(fēng)險(xiǎn)活動(dòng)中工作的個(gè)體的其它場合將是有利的。通常，本發(fā)明的化合物可用于治療感染了由蛋白酶傳遞或依賴于蛋白酶的病毒的溫血?jiǎng)游铩？梢杂帽景l(fā)明的化合物預(yù)防或治療的病癥包括，但不限于，治療廣泛的HIV感染狀態(tài)AIDS、ARC(AIDS相關(guān)綜合癥)，有癥狀和無癥狀，實(shí)際或潛在暴露于HIV。本發(fā)明的化合物還可用于治療漸進(jìn)型淋巴結(jié)病、Kaposi，s綜合癥、血小板減少型紫癜、AIDS相關(guān)神經(jīng)性癥狀，例如AIDS癡呆綜合癥、多發(fā)性硬化癥、熱帶性下肢輕癱，和抗HIV抗體陽性和HIV陽性癥狀，包括在無癥狀患者中的這些病癥。例如本發(fā)明的化合物用于治療在懷^是暴露于HIV,例如通過輸血、體液交換、咬傷、意外針扎或在手術(shù)過程中暴露于患者血液后的藥物或治療方法的用途包括向HIV感染的受試者系統(tǒng)給藥有效量以對抗與HIV和其它病原性逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的病癥，尤其是HIV-1。因此，本發(fā)明的化合物可用于制備用于治療與HIV和其它病原性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)病癥的藥物，尤其是用于治療感染多藥耐藥性HIV病毒的患者的藥物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I或II)化合物或其衍生物在制備用于治療或?qū)共溉閯?dòng)物中與多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，尤其是HIV-1感染有關(guān)的感染或疾病的藥物中的用途。因此，本發(fā)明還涉及治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或與多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染有關(guān)的疾病的方法，包括向需要的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式U或n)化合物或其衍生物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i或n)或其任一衍生物在制備用于抑制在感染所述逆轉(zhuǎn)錄病毒，尤其是hiv-i逆轉(zhuǎn)錄病毒的哺乳動(dòng)物中多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶的藥物的用途。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i或n)或其任一衍生物在制備用于抑制多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制，尤其是hiv-i復(fù)制的藥物中的用途。同樣，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物和本發(fā)明化合物的組合可用作藥物。因此，本發(fā)明還涉及產(chǎn)品或組合物，其含有(a)本發(fā)明的化合物(式I或n),和(b)另一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，作為組合制劑用于同時(shí)、分別或順次使用用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，尤其是治療多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。由此，為對抗或治療HIV感染或與HIV感染有關(guān)的感染和疾病，例如獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)或AIDS相關(guān)綜合癥(ARC),本發(fā)明的化合物可與如下藥物組合共同給藥，例如結(jié)合抑制劑，例如硫酸葡聚糖、蘇拉明、聚陰離子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806;融合抑制劑，例如T20、T1249、RPR103611、YK-FH312、IC9564、5-helix、D-肽ADS-J1;共受體結(jié)合抑制劑，例如AMD3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK220、TAK779、T-22、ALX40-4C、SHC隱C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR^03611、AK-602;RT抑制劑，比如例如磷甲酸鈉和前藥；核苷RTI,例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韋、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、福齊夫定、DPC817;核苷酸RTI,比如例如PMEA、PMPA(泰諾福韋)；NNRTI,比如例如奈韋拉平、地拉韋定(delavirdme)、依法韋侖(efavi證)、8和9-C1TIBO(替韋拉平)、洛韋胺(loviride)、TMC-125、dapivirme、mKC國442、UC781、UC782、Capravirine、QM96521、GW420867X、GW隱3011、GW-4511、GW-4751、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolideA、SJ-3366、TSAO、4"陽脫氨基TSA0、MV150、MV026048、PNU-142721;RNAseH抑制劑,比如例如SP1093V、PD126338;TAT抑制劑，比如例如RO-5-3335、K12、K37;整合酶抑制劑，比如例如L708906、L731988、S-1360;蛋白酶抑制劑，比如例如安普那韋和前藥GW908、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、沙、查另卩韋(saquinavir)、茚；也另，韋(indinavir)、lopinavir、巾白矛J另卩韋、BMS186316、阿扎那韋(ataza麗ir)、DPC681、DPC684、替拉那韋、AG1776、莫折那韋(mozenavir)、DMP誦323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC-114、山楂酸(maslinicacid)、U-140690、RO-033-4649;糖化抑制劑，比如例如粟精胺、脫氧野屍霉素(deoxynojirimycine)。本發(fā)明的化合物還可在向患者施用藥物后與代謝調(diào)節(jié)劑組合給藥。這些調(diào)節(jié)劑包括干擾細(xì)胞色素，例如細(xì)胞色素P450代謝的化合物。某些調(diào)節(jié)劑抑制細(xì)胞色素P450。已知細(xì)胞色素P450存在若干同功酶，其中之一是細(xì)胞色素P4503A4。利托那韋是經(jīng)細(xì)胞色素P450的代謝調(diào)節(jié)劑的實(shí)例。對細(xì)胞色素P450有作用的感興趣化合物包括含有噻唑基、咪唑基或吡咬基部分的化合物。在不同制劑中的組合治療可同時(shí)、分開或順次給藥?；蛘撸摻M合可作為單一的制劑給藥，其中活性成分從所述制劑同時(shí)或分開釋放。這種調(diào)節(jié)劑可以與本發(fā)明化合物以相同或不同的速率給藥、優(yōu)選地，這種調(diào)節(jié)劑與本發(fā)明化合物的重量比(調(diào)節(jié)劑:本發(fā)明的化合物)是1:1或更低，更優(yōu)選比率是1:3或更低，合適的比率是1:10或更低，更加合適的比率是1:30或更低。組合可提供協(xié)同效果，從而可預(yù)防、明顯減少或完全消除病毒傳染性和相關(guān)癥狀。式(I或II)化合物與另一種作為細(xì)胞色素P45。抑制劑的HIV蛋白酶抑制劑的組合可以添加的方式協(xié)同或拮抗地作用。這可在測量兩種不同比率的HIV蛋白酶抑制劑的效力的實(shí)驗(yàn)中評估，結(jié)果可根據(jù)Chou和Talalay在(Adv.EnzymeRegul.22:27-55,1984)中描述方法以等效劑量分析(isobologram)繪曲線圖。兩種抑制劑間的協(xié)同將表示更有效的組合治療，但不增加不需要的副作用。本發(fā)明的另一方面涉及包含有效量的式(I或II)化合物的試劑盒或容器，其用作在測定抑制HIV蛋白酶、HIV生長或兩者的潛在藥物能力的試驗(yàn)或檢測中的標(biāo)準(zhǔn)或試劑。本發(fā)明的這一方面可發(fā)現(xiàn)在藥物研究過程中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物可在耐藥性發(fā)展的疾病例如HIV的臨床處理中用于表型耐藥性監(jiān)測試驗(yàn)，例如已知的重組試驗(yàn)。尤其有用的耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)是稱為Antivirogram的重組試驗(yàn)。AntivirogmmTM是高度自動(dòng)化、高通量、第二代重組試驗(yàn)，其可測量本發(fā)明化合物的易感性，尤其是病毒易感性。(HertogsK,deBethunemP,millerV等,AntimicrobAgentsChemother,1998;42(2):269-276)。當(dāng)術(shù)語"取代的"用于定義式(I或II)化合物時(shí)，它是指表示在用"取代的"表達(dá)的原子上一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自所述基團(tuán)取代，其前提是不超過所述原子的正常化合價(jià)，和取代得到化學(xué)穩(wěn)定的化合物，即化合物足以穩(wěn)定以由反應(yīng)混合物分離至有用的純度程度，并配制為治療劑。用于本文作為基團(tuán)或基團(tuán)的部分的術(shù)語"卣代"或"卣素"通常為|U氯、溴或硤。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語"d—4烷基"定義具有1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，比如例如曱基、乙基、丙基、丁基和2-甲基-丙基等。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語"Cw烷基"定義具有1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，比如例如d—4烷基定義的基團(tuán)和戊基、己基、2-甲基丁基、3-曱基戊基等。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語"C3—7環(huán)烷基"通常是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。如本文所用的術(shù)語(=0)與和其相連的碳原子形成羰基部分。如本文所用的術(shù)語"一個(gè)或多個(gè)"包括如果需要可被取代的所有可得到的C-原子的可能性，優(yōu)選l、2或3個(gè)。在任何變量(例如卣素或d-4烷基)在任何要素中出現(xiàn)超過一次時(shí)，每個(gè)定義是獨(dú)立的。由取代基至環(huán)系的連接線表示鍵可連接于任何合適環(huán)原子。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的芳基是指包括苯基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代Cw烷基、Cw烷氧基、氨基d—6烷基、卣素、羥基、任選單或二取代的氨基、硝基、氰基、卣代d-6烷基、羧基、d—6烷基羰基、Cw環(huán)烷基、Het1、Het2、任選單或二取代的氨基羰基、亞甲二氧基、曱硫基或甲基磺?；Ｗ鳛榛鶊F(tuán)或基團(tuán)部分的He一定義為具有優(yōu)選3-14個(gè)環(huán)成員，更優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)成員和更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員的飽和或不部分々包和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其含有選自氮、氧或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子環(huán)成員，其任選在一個(gè)或多個(gè)氮和/或碳原子上被下述取代基取代Cw烷基、d-6烷氧基、氨基C^-6烷基、囟代、羥基、乙酰基、氧代、任選單或二取代的氨基、任選單或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、卣代d-6烷基、羧基、d—6烷氧基羰基、Cg—7環(huán)烷基、任選單或二取代的氨基羰基、甲硫基、曱基磺?；⒎蓟秃?-14個(gè)環(huán)成員的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或雜環(huán)。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的Hef定義為具有優(yōu)選3-14個(gè)環(huán)成員，更優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)成員和更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其含有選自氮、氧或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子環(huán)成員，其任選在一個(gè)或多個(gè)氮和/或碳原子上被任選下述取代基取代被Cw環(huán)烷基取代的d-6烷基、Cw烷氧基、氨基d—6烷基、卣素、羥基、任選單或二取代的氨基、硝基、氰基、卣代d—6烷基、羧基、d-6烷氧基羰基、Cw環(huán)烷基、任選單或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺?；⒎蓟?、He—和含有3-12個(gè)環(huán)成員的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)或雜環(huán)。式(I)或(II)化合物的鹽是其中抗衡離子是制藥學(xué)或生理學(xué)可接受的鹽。然而，發(fā)現(xiàn)具有制藥學(xué)不可接受的抗tf離子的鹽也可用于例如制備或純化式(I)或(II)的藥學(xué)可接受的化合物。所有鹽，無論是否是藥學(xué)上可接受，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用于本發(fā)明的化合物的藥學(xué)可接受的或生理學(xué)可容忍的加成鹽形式可方侵j也用合適的酸，比如例如無才幾酸，例如氫囟酸，例如鹽酸或氬溴酸；硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有機(jī)酸，例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基石黃酸、庚酸、己酸、煙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥基水楊酸等酸來制備。相反，可通過用合適的堿處理所述酸加成鹽形式將其轉(zhuǎn)化為游離堿形式。含有酸性質(zhì)子的式(I)或(II)化合物也可通過用合適的有機(jī)和無機(jī)堿處理將其轉(zhuǎn)化為其無毒金屬或胺加成鹽。合適的堿鹽形式包括，例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，有機(jī)堿的鹽，例如千星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴青霉素(hydrabamine)鹽和與氨基酸的鹽，例如精氨酸、賴氨酸等。相反，可通過用合適的酸處理所述堿加成鹽形式將其轉(zhuǎn)化為游離酸形式。術(shù)語"鹽，，還包括本發(fā)明化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這種形式的實(shí)例是例如水合物、醇合物等。用于本發(fā)明的化合物還可存在其式(I)或(II)的N-氧化物形式，其中一個(gè)或若干個(gè)氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。為得到所述的N-氧化物，可將式(I或II)化合物按照本領(lǐng)域已知的用于轉(zhuǎn)化三價(jià)氮為N-氧化物的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通?？梢酝ㄟ^使式(I或II)的原料與相應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)進(jìn)行。合適的無機(jī)過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機(jī)過氧化物可包括過氧酸，比如例如苯羰基過氧酸或卣代苯羰基過氧酸，例如3-氯-苯羰基過氧酸、過氧鏈烷酸例如過氧乙酸、烷基氫過氧化物例如叔丁基氬過氧化物。合適的溶劑是例如水，低級鏈烷醇例如乙醇等，烴例如甲苯，酮例如2-丁酮，卣代烴例如二氯甲烷和這些溶劑的混合物。用于本發(fā)明的化合物還存在其互變異構(gòu)體形式。這種形式雖然沒有在上述通式中明確指出，但也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用于本發(fā)明的化合物還存在其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，定義由相同原子通過相同順序的鍵構(gòu)成，但具有不同三維結(jié)構(gòu)的所有可能的化合物，它們是不可互換的。除非另外提及或拍出，化合物的化學(xué)命名包括了化合物可能具有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和/或?qū)τ丑w。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體形式，無論純形式或彼此混合物的形式，均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文提及的化合物和中間體的純立體異構(gòu)體形式定義為基本上沒有其它所述化合物或中間體的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其它對映體或非對映體形式。特別地，術(shù)語'立體異構(gòu)純，指具有立體異構(gòu)體過量至少80%(即至少90%的一種異構(gòu)體和最多10%的其它可能的異構(gòu)體)至100%立體異構(gòu)體過量(即100%的一種異構(gòu)體和沒有其它異構(gòu)體)的化合物或中間體，更特別地，具有立體異構(gòu)體過量90%至100%,更特別是，具有立體異構(gòu)體過量是94%至100%，最特別是具有立體異構(gòu)體過量97%至100%的化合物或中間體。術(shù)語'對映純，和'非對映純，應(yīng)以類似的方式理解，但它們分別指正討論的對映體過量和非對映體過量。本發(fā)明的化合物和中間體的純立體異構(gòu)體形式可以通過采用已知方法得到。例如對映體與其非對映體鹽可通過用任選的酸或堿選擇性結(jié)晶分離，任選的酸或堿的實(shí)例是酒石酸、二苯曱?；剖?、二甲苯甲酰基酒石酸和樟腦磺酸?？蛇x地，對映體可通過使用手性固定相的色鐠學(xué)異構(gòu)體形式得到，前提是，該反應(yīng)立體特異性發(fā)生。'如果^要特定的法將有利地采用對映純的原料:''式(I或II)的非對映外消旋體可通過常規(guī)方法分離得到，可有利地采用的合適物理分離方法是例如選擇性結(jié)晶和色譜法，例如柱色譜法。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是，式(I)或(II)化合物含有5個(gè)不對稱中心，因此可存在不同的立體異構(gòu)體形式。在如下式(I)中，用星號(*)表示了兩個(gè)不對稱中心?？纱嬖谟谑?I)化合物中的每個(gè)不對稱中心的絕對構(gòu)型可用立體化學(xué)術(shù)語R和S表示，該R和S符號相應(yīng)于在PureA卯l.Chem.1976,45,11-30中描述的規(guī)則。同樣可適用于式(II)。如果需要，本文公開的化合物和藥物可以是所述的前藥形式。"前藥"是指可藥用的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸鹽，導(dǎo)致體內(nèi)生物轉(zhuǎn)變的產(chǎn)物是如式(I)或(II)定義的化合物或相關(guān)藥物。一般性在此引入18描述前藥的Goodmangilman的參考文獻(xiàn)(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第8版,mcGraw-Hill,Int.Ed.1992，"BiotransformationofDrugs",p13-15)。用于本發(fā)明化合物的前藥通過以在常規(guī)操作中備。前藥包括在本發(fā)明中使用的如下化合物，其中羥基，例如在不對稱碳原子上的羥基或氨基連接于任何基團(tuán)，在向患者給藥前藥時(shí)，裂解分別形成游離羥基或治療氨基。前藥的典型實(shí)例在例如WO99/33795、WO99/33815、WO99/33793、WO99/33792和WO03/090690中描述，均引入本文作為參考文獻(xiàn)。前藥的特征為相對母體化合物的改善的水溶性、增加的生物利用度，并在體內(nèi)容易代謝為活性抑制劑。實(shí)施例部分一般實(shí)驗(yàn)方法NMR光譜用對&在300或400mHz操作的BrukerAC-300或BrukerAvance400光譜^義記錄，使用CDClg作溶劑。在每種情況下，將四甲基曱硅烷(TMS)用作內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移以ppm表示。多重性使用以下縮寫表示d雙重峰、t三重峰、m多重峰等。為簡明起見，選擇完全表征(包括NMR)化合物各小類的兩個(gè)代表性實(shí)例。低拆分質(zhì)鐠(LRMS)用單四極管(WatersZMD,ShimadzuQP8000a或Agilent1100-SL)、離子阱(ThermoFmmganLCQDeca)或飛行時(shí)間(WatersLCT)質(zhì)語進(jìn)行，其采用正向^t式的電噴霧離子化(ESI)。所有試劑由商業(yè)來源(Acros,Aldrich，F(xiàn)luorochem，...)購買，；故作為標(biāo)準(zhǔn)使用。柱色語法用60A硅膠，60-200pm(ROCC)進(jìn)行。薄層色譜法用珪膠60254板(Merck)進(jìn)行。分析HPLC用配備Waters9%光電二極管陣列-檢測器的WatersAlliance2690(泵+自動(dòng)取樣器)(系統(tǒng)l)或配備Agilentgl316A二極管陣列-檢測器的Agilent100-SL系統(tǒng)(系統(tǒng)2)或配備ShimadzuSPD-M10A二極管陣列-檢測器的ShimadzuQP8000a系統(tǒng)進(jìn)行。為檢測最終產(chǎn)物的純度，使用具有3種不同系統(tǒng)之一的色譜系統(tǒng)。系統(tǒng)l:柱WatersXterramSCI8,(3.5pm,4.60mmx100mm)，流動(dòng)相A:10mM,在水中的CH3COONH4，流動(dòng)相B:CH3CN。分析在30。C下用lmL/mm流速采用如下梯度進(jìn)4t:0mm:5%B,10mm:95%B,12mm:95%B,在每種情況下，注射10^1的lmM溶液。兩次試-驗(yàn)間的平tf時(shí)間為3分鐘。以單一波長(；ax)檢測洗脫峰。系統(tǒng)2:柱ZorbaxExtend-C18，(3.5pm,4.60mmx150mm),流動(dòng)相A:CH3CN,流動(dòng)相B:lOmM在水中的NH3。分析在下用ImL/min流速采用如下梯度進(jìn)行Omin:2%A,lOmin:98%A,15mm:98%A。在220-320nmUV范圍內(nèi)檢測洗脫峰。系統(tǒng)3:柱AlltechPrefailCI8,(3.0|im，4.60mmx50mm),流動(dòng)相A:lOmM在CH3CN中的HCOOH,流動(dòng)相B:lOmM在水中的HCOOH。分析在5(TC下用4mL/min流速采用如下梯度進(jìn)行Omin:100%B,8mm:0%B，lOmin:0%B。洗脫峰在250-350nmUV范圍內(nèi)才企測。滯留時(shí)間以分鐘記錄和報(bào)丄i。詳細(xì)描述一種化合物的合成，其它化合物以與已經(jīng)描述的相同方法合成。所有化合物用LRMS鑒定。方案1.合成{1-千基-3-[(3,4-二氨基-苯磺?；?-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基卜氨基曱酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯衍生物(78-138)(i)異丁胺，CH2C12;(ii)千基氯甲酸酯,Et3N，CH2C12;(111)HCI/i-PrOH,CH3OH;(iv)碳酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氫呋喃并[2,3-b]呋喃陽3-基酯，Et3N,CH2C12;(v)Pd/C,H2,CH3OH;(vi)3-氟-4-硝基-苯磺酰基鹽，飽和NaHC03/H20,CH2C12;(vii)RNH2,DIPEA,THF/i-PrOH/H20;(viii)Pd/C,NH4+HCOCT,2畫甲基陽四氬吹喃。方案1的化學(xué)反應(yīng)描述(1_千基_2_羥基_3_異丁基氨基_丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(2)化合物由商業(yè)獲得的(l-環(huán)氧乙烷基-2-苯基-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯(i)與異丁基胺反應(yīng)，從而形成氨基醇2合成。g，J.S.;Przybyla,C.A.;Zhang,S.methodofpreparingretroviralproteaseinhibitorintermediatesviadiasterereomerpurification.PCT國際申請1996，WO9622275。(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-異丁基-氨基甲酸千基酯(3)將(l-千基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(2)(24.50g,72.80mmol，l當(dāng)量)和三乙胺(7.37g,72.80mmol,l當(dāng)量)溶解在二氯曱烷(500mL)中，將該溶液冷卻到-1.5。C，隨后滴加芐基氯甲酸酯U2.40g，72.80mmol，1當(dāng)量)。在(TC攪拌該溶液24小時(shí)。由于反應(yīng)不完全，向溶液中加入千基氯甲酸酯(2.40g，14.07mmol)和三乙胺(1.44g,M.23mmo1)。在室溫下攪拌該溶液24小時(shí)。用2%Na2C03溶液(300ml.)稀釋該溶液，并攪拌混合物10分鐘。分離有才幾層，用水(2x)和飽和氯化鈉溶液(lx)洗滌。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾和蒸發(fā)至干得到呈淺黃色油狀的期望的產(chǎn)物(34.30g，72.80mmol,定量)。LRMS(ES+):m/z471[M+H]+。1_，基_3-(節(jié)氧基羰基-異丁基-氨基)-2-羥基-丙基-氯化銨(4)將(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-異丁基-氨基曱酸千基酯(3)(34.30g，72.90mmol,1當(dāng)量)溶解在甲醇(170mL)中，隨后加入在異丙醇中的5-6N鹽酸(75mL)。在室溫下攪拌該溶液64小時(shí)。減壓蒸發(fā)揮發(fā)物。將粗產(chǎn)物與乙酸乙酯U50mL)共蒸發(fā)得到白色固體4(29.70g,72.卯mmo1,定量)丄RMS(ES+):m/z371[M+H]+。-氨基曱酸六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(5)在室溫下攪拌1-千基-3-(千氧基羰基-異丁基-氨基)-2-羥基-丙基-氯化銨(4)(29.70g,72.90mmo1,1當(dāng)量)、三乙胺(22.00g,220mmo1,3當(dāng)量)和碳酸2,5-二氧代-吡咯烷-l-基酯六氬呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯(19.80g,73.00mmo1,1當(dāng)量)在120mL二氯曱烷中的溶液。由于反應(yīng)不完全，向溶液中加入碳酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯(5.00g,18.43mmo1)。在室溫下攪拌該溶液24小時(shí)。用300mL水洗滌該溶液兩次，用300mL飽和NaHC03溶液洗滌一次。有機(jī)層用MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)至干得到期望的產(chǎn)物呈白色固體(37.04g,70.34mmo1,96.4%)。LRMS(ES+):m/z527[M+H]+。(l-卡基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基曱酸六氫呋喃并[2,3七]呋喃-3-基酯(6)在用N2置換空氣后，將鈀炭(10%,5.00g,47.00mmo1,0.32當(dāng)量)加入[1-節(jié)基-3-(千氧基羰基-異丁基-氨基)-2-羥基-丙基]-氨基曱酸六氬呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯(78.36g,148.80mmo1,1當(dāng)量)在四氫p夫喃中的溶液中。幾分鐘后，施用真空，并用氫氣替換。在室溫下攪拌24小時(shí)后。向燒瓶中引入氮N2以替換殘余H2。在N2下用dicalite床層過濾除去鈀催化劑，用四氫呋喃洗滌過濾器，濾液減壓蒸發(fā)。(58.40g,148.80mmo1,定量)丄RMS(ES+):m/z393[M+H]+;^畫NMR(CDC13)50.91(d,3H,CH3)，0.93(d,3H,CH3),1.45-1.57(m,2H,CH2,H4),1.58-1.83(m，1H,CH(異丁基))，2.43(dd,2H，CH2-N(異丁基))，2.66-2.81(m,3H,CH2C6H5的CH2-N和CH)，2.87-2.96(m，1H,CH,H3a),3.06(dd，1H,CH2C6H5的CH),3.51-3.57(m,1H,CH2,H5),3.67-3.75(m,2H,CH和CH2，H2),3.81-3.93(m,2H,CH隱OH和CH2，H5),3.94-4.00(m，1H，CH2，H2),5.01-5.08(m,1H,CH，H3)，5.10(d,1H,NH),5.64(d,1H,CH,H6a),7.16-7.31(m,5H,C6H5)。{1_千基_3_[(3-氟-4-硝基-苯磺?；?-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基曱酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯(7)將(l-節(jié)基-2-羥基-3-異丁基氨基-丙基)-氨基曱酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯(6)(9.81g,25mmo1，1當(dāng)量)溶解在二氯曱烷(100mL)中，隨后加入飽和NaHC03溶液(100mL)。向前述溶液中滴加3-氟-4-硝基-苯磺?；?6.11g,25.50mmo1,1.02當(dāng)量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。在20。C劇烈攪拌該溶液。在攪拌4小時(shí)后，分離有機(jī)層，用飽和NaHC03溶液U00mL)、水(100mL)、5%鹽酸溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾和蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物由2隱丙醇(550mL)重結(jié)晶(9.58g,25mmo1,64.30%)。LRMS(ES+):m/z596[M+H]+;工H-N慮(CDCI3)50.90(d,3H,CH3),0,92(d,3H,CH3),1.40-1.72(m，2H，CH2，H4),1.80-1.92(m,1H,CH(異丁基))，2.79(dd，1H,CH2-N)，2.87-3.19(m,5H，CH2-N(異丁基),CH,H3,CH2C6H5的CH2-N和CH),3.19-3.29(m，1H，CH2C6H5的CH),3.29-3.39(brs，1H,OH),3.60-3.78(m,2H,CH2,H5和H2),3.78-3.90(m,3H,CH,H5,CH-OH和CH),3.95(dd,1H,CH2,H2),4.90(d,1H,NH),4.98-5.10(m,1H，CH,H3),5.66(d，1H,CH,H6a),7.19-7.33(m,5H,C6H5),7.68-7,74(m,2H,C6H3FN02WCH),8.15-8.20(m,1H,C6H3FN〇2的CH)。(1-千基-3-{[3-(2,4-二氟-千基氨基)-4-硝基-苯磺酰基]-異丁基-氨基}-2-羥基-丙基)-氨基曱酸六氫呋喃并[2,3七]吹喃-3-基酯(11)將{1-芐基-3-[(3-氟-4-硝基-苯磺?；?-異丁基-氨基]-2-羥基-丙基}-氨基曱酸六氬呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(7)(0.40g,0.67mmo1,1當(dāng)量)和2,4-二氟-千胺(0.14g,lmmol,1.49當(dāng)量)溶解在四氫吹喃(10mL)中?；亓骷訜嵩撊芤?8小時(shí)。濃縮該溶液，將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(15mL)中。用飽和NaHC03溶液(15mL)洗滌有才幾層。分離有才/L層，減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(0.48g,0.67mmo1,定量)。LRMS(ES+):m/z719[M+H]+。實(shí)施例1苯磺?；鵠-異丁基-氨基}-1-千基-2-羥基-丙基)-氨基甲酸六氬呋喃并[2,3-b]吹喃-3-基酯(78)將(1-千基-3-{[3-(2,4-二氟-千基氨基)-4-硝基-苯磺?；鵠-異丁基-氨基}-2-羥基-丙基)-氨基甲酸六氫呋喃并[2,3七]呋喃-3-基酯(11)(O.lOg,0.14mmo1，1當(dāng)量)、4巴炭(10%,0.45g,0.42mmo1,3當(dāng)量)和甲酸銨(0.050g,0.84mmo1,6當(dāng)量)懸浮在甲醇(lmL)中。加熱回流該溶液4分鐘。用Celite床過濾催化劑，過濾蒸發(fā)至干。4且產(chǎn)物在二氯曱烷和水之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾和減壓蒸發(fā)(0.10g,0.14mmol,100%)。LRMS(ES+):m/z689[M+H]+;HPLC(系統(tǒng)3)tR9.65mm,95%;^隱腿R(CDCI3)50.87(d,3H,CH3),0.93(d,3H，CH3),1.39-1.51(m,1H,CH2,H4),1.59-1.70(m,1H，CH2，H4),1.70-1.90(m,1H,CH(異丁基))，2.65(dd,1H,CH2-N),2.71-2.98(m,4H,CH2-N(異丁基),CH2-N,CH,H3a)，3.02(d,IH，CH2C6H5的CH),3.08(d,1H,CH2C6H5的CH),3.57-3.78(m,3H,CH，CH，H2和CH,H5),3.78-4.00(m,3H,CH-OH,CH,H2和CH,H5)，4.37(d,2H,CH2C6H5的CH2),4.85(d，1H,NH)，4.92-5.07(m,1H,H3),5.62(d,1H,CH,H6a),6.75(d,1H，CHarom),6.78-6.90(m,2H,CHarom(2x)),6.94-7.03(m,1H,CHarom)，7.07-7.32(m，11H,CHarom(llx))。實(shí)施例2-苯磺?；鶀-異丁基-氨基)小千基-2-羥基-丙基]-氨基甲酸六氬呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯(80)的制備LRMS(ES+):m/z655[M+H]+;HPLC(系統(tǒng)3)tR8.39min，94%;丄H隱NMR(CDCl3)50.70(d，3H,CH3)，0.78(d,3H,CH3),1.15-1.28(m,1H,CH2,H4),1.28-1.49(m,1H,CH2,H4),1.69-1.92(m,1H,CH(異丁基))，2.32(dd,1H,CH2-N(異丁基))，2.40-2.58(m,2H,CH2-N(異丁基)和CH，H3a)，2.60-2.82(m,2H,CH2,CH2-N),3.00(d,1H,C6H2C6H5的CH),3.19(d,1H,CH2C6H5的CH),3.25-3.42(m,1H,CH,H5),3.42-3.65(m,3H,CH-OH，CH,CH,H2)，3.65-3.78(m,1H,CH,H5),3.78-3.91(m,1H，CH,H2),4.40(s，2H,CH2C5H4N的CH2),4.72-4.85(m,1H,CH,H3),4.90(d,1H,NH),5.48(d,1H,CH，H6a),5.55-5.78(m,1H,NH),6.48-6.65(m,2H,CHa匪(2x)),6.80(d,1H，CHarom),7.01-7.15(m,1H,CHarom),7.15-7.29(m,5H,CHarom(5x)),7.30(d,1H,CHarom),7.62-7.80(m,1H，CHarom)，8.50(d,1H，CHarom)。表l列出了根據(jù)式(I)的具有Ri和R2取代基的某些化合物，其用上述方法合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>表1<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>根據(jù)如下方法進(jìn)行細(xì)胞測定。HIV或模擬感染的MT4-LTR-EGFP細(xì)胞在各種濃度的本發(fā)明化合物存在下培養(yǎng)3天。當(dāng)感染時(shí)，病毒tat蛋白質(zhì)活化GFP受體。在培養(yǎng)周期結(jié)束時(shí)，測量GFP信號。在病毒對照樣品(不存在任何抑制劑)中，得到最大熒光信號。監(jiān)測化合物對病毒感染細(xì)胞的抑制活性，用ECs。表示。這些數(shù)值表示保護(hù)50%細(xì)胞不受病毒感染所需的化合物的量(表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>作為參考化合物，使用具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的稱為TMC114或地瑞那韋的化合物，一種在臨床研究中用于治療HIV感染的蛋白酶抑制劑。地瑞那韋具有以下化學(xué)名稱(3R，hS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基N-[(1S,2R)-1-芐基-2-羥基-3-(Nl-異丁基對氨基苯磧酰氨基)丙基]氨基曱酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>得到的結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>生物利用度用于腸內(nèi)吸收的Caco-2滲透性試-驗(yàn)根據(jù)由Augustijns等(Augustijns等，(1998)Int.J.ofPharm,166,45-54)描述的Caco-2試驗(yàn)方案評價(jià)不同化合物的滲透性，其中，使傳代數(shù)在32-45之間的Caco-2細(xì)胞在24孔細(xì)胞培養(yǎng)板上生長21至25天。通過測量經(jīng)上皮電阻(TEER)檢查細(xì)胞間層的完整性。該測試在pH7.4和100pM供體化合物濃度下進(jìn)行。在不同pH水平下的水溶性在熱動(dòng)力條件下才莫擬腸胃溶液中的平衡溶解性是化合物在胃和腸的不同部分中溶解性特征的良好度量。模擬胃液(SGF)(不含胃蛋白酶)設(shè)定為pH1.5。才莫擬腸液(SIF)(不含膽汁鹽)設(shè)定為pH5、pH6.5、pH7和pH7.5。實(shí)-瞼方案采用96孔平底微滴寺反，其中在每個(gè)孔中加入lmg化合物(在曱醇中的儲備溶液)，蒸發(fā)至干。將化合物重新溶解在SGF和SIF中，用水平振蕩裝置上在37。C培養(yǎng)過夜。過濾后，用UV-分光光度法測量化合物的濃度。在大鼠中的口服利用率將化合物在DMSO、PEG400或40%環(huán)糊精水溶液中配制成20mg/ml溶液或懸浮液。對大多數(shù)大鼠實(shí)驗(yàn)(雄性或雌性)，形成3個(gè)劑量組1/使用DMSO制劑的單腹膜內(nèi)(IP)劑量20mg/kg;2/使用PEG400制劑的單口服劑量，20mg/kg和3/使用PEG400制劑的單口服劑量20mg/kg。在給藥后以規(guī)定的時(shí)間間隔采集血樣，用LC-MS生物分析法測定血清中的藥物濃度。血清濃度表示為ng/mg，可測量在30分鐘(30，)和3小時(shí)(180，)時(shí)的血清濃度，因?yàn)檫@些數(shù)值反映吸收程度(30，)和消除速度(180，)。大幅增加系統(tǒng)生物利用度對于所述類型的化合物(蛋白酶抑制劑)，已知代謝降低過程的抑制可通過降低肝的通過代謝和從血漿代謝清除來顯示增加系統(tǒng)利用率。該'大幅增加，原理可應(yīng)用于臨床藥物的藥理學(xué)作用，該原理還在大鼠或狗中通過同時(shí)給藥抑制Cyt-P450代謝酶的化合物來研究。已知的阻斷劑是例如利托那韋和酮康唑。在大鼠和狗中5mg/kg利托那韋的單口服劑量可導(dǎo)致系統(tǒng)利用率增加。蛋白質(zhì)結(jié)合分析已知人類血清蛋白質(zhì)如白蛋白(HSA)或a-l酸糖蛋白質(zhì)(AAG)結(jié)合許多藥物，導(dǎo)致這些化合物的功效可能降低。為測定本發(fā)明的化合物是否將受這些結(jié)合的不利影響，在人類血清存在下測量化合物的抗HIV活性，從而評價(jià)蛋白酶抑制劑結(jié)合那些蛋白質(zhì)的功效。膜包衣片片芯的制備將100g活性成分(即式(I或II)化合物)、570g乳糖和200g淀粉充分混合，隨后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯基吡咯烷酮在約200ml水中的溶液潤濕。將濕粉末混合物過篩、干燥和再次過篩。然后，加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將所有組分充分混合，壓制成片劑，得到10.000片，每片含有10mg活性成分。包衣向10g曱基纖維素在75ml變性乙醇中的溶液中加入5g乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液。隨后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1,2,3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔化，并溶解在75ml二氯甲烷中，將后面的溶液加入前面的溶液中，然后，加入2.5g十八烷酸鎂、5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml濃色素懸浮液，全部均勻。在包衣裝置中用如此得到的混合物對片芯進(jìn)行包衣。權(quán)利要求1.下式的化合物或其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體形式、外消旋混合物、前藥、酯或代謝物其中R1和R2各自獨(dú)立地是氫、任選被C1-6烷氧基、羥基、C3-7環(huán)烷基、芳基、苯并二氧戊環(huán)基、Het1、Het2或X取代的C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基，其中X是任選被-C(＝O)-NH2、C1-6烷氧基-C(＝O)-或C1-6烷基-C(＝O)-取代的碳或氮；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的芳基是指包括任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代的苯基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、鹵素、羥基、任選單或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、Het1、Het2、任選單或二取代的氨基羰基、亞甲二氧基、甲硫基或甲基磺酰基；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的Het1定義為具有優(yōu)選3-14個(gè)環(huán)成員，更優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)成員和更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其含有選自氮、氧或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子環(huán)成員，其任選在一個(gè)或多個(gè)氮和/或碳原子上被下述取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、鹵素、羥基、乙?；⒀醮?、任選單或二取代的氨基、任選單或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、任選單或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基和具有3-14個(gè)環(huán)成員的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)環(huán)或雜環(huán)；和其中作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的Het2定義為具有優(yōu)選3-14個(gè)環(huán)成員，更優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)成員和更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其含有選自氮、氧或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子環(huán)成員，其任選在一個(gè)或多個(gè)氮和/或碳原子上被任選下述取代基取代被C3-7環(huán)烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、鹵素、羥基、任選單或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、任選單或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基、Het1和具有3-12個(gè)環(huán)成員的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)或雜環(huán)。2.權(quán)利要求l的化合物，其中Ri是氫和R2是被囟素取代的芳基取代的Cw烷基，優(yōu)選d-4烷基，或其中所述CL6烷基，優(yōu)選d—4烷基被Hef取代，或其中所述d-6烷基，優(yōu)選CM烷基被苯并二氧戊環(huán)基取代。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R！是H和R2是被氟二取代的芳基取代的CM烷基，或其中所述d—4烷基被含氮的具有6個(gè)環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)取代。4.下式的化合物或其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體形式、外消旋混合物、前藥、酯或代謝物^巾R^和R2各自獨(dú)立地是氳、任選被Cw烷氧基、羥基、Cg-7環(huán)烷基、芳基、苯并二氧戊環(huán)基、Het1、Hef或X取代的d—6烷基，優(yōu)選Cw烷基，其中X是任選被-C(=0)-NH2、d-6烷氧基-C(=0)-或Cw烷基-C(=0)-取代的碳或氮；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的芳基是指包括任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代的苯基d—6烷基、d—6烷氧基、氨基d—6烷基、鹵素、羥基、任選單或二取代的氨基、硝基、氰基、卣代C^6烷基、羧基、Cw烷基羰基、Cw環(huán)烷基、Het1、Het2、任選單或二取代的氨基羰基、亞甲二氧基、曱硫基或曱基磺?；?；作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的He—定義為具有優(yōu)選3-14個(gè)環(huán)成員，更優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)成員和更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其含有選自氮、氧或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子環(huán)成員，其任選在一個(gè)或多個(gè)氮和/或碳原子上被下述取代基取代d—6烷基、d_6烷氧基、氨基C"烷基、鹵素、羥基、乙?；?、氧代、任選單或二取代的氨基、任選單或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、卣代Cw烷基、羧基、d—6烷基羰基、Cw環(huán)烷基、任選單或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺?；?、芳基和具有3-14個(gè)環(huán)成員的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或雜環(huán)；和其中作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的Hef定義為具有優(yōu)選3-14個(gè)環(huán)成員，更優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)成員和更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其具有選自氮、氧或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子環(huán)成員，其任選在一個(gè)或多個(gè)氮和/或碳原子上被任選被下述取代基取代Cg—7環(huán)烷基取代的d-6烷基、d—6烷氧基、氨基d—6烷基、卣素、羥基、任選單或二取代的氨基、硝基、氰基、卣代Cw烷基、羧基、C"烷基羰基、Cw環(huán)烷基、任選單或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基、HeP和具有3-12個(gè)環(huán)成員的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)或雜環(huán)。5.權(quán)利要求4的化合物，其中Rj是氫和R2是被卣素取代的芳基取代的Cw烷基，優(yōu)選d—4烷基，或其中所述Cw烷基，優(yōu)選Cw烷基被HeP取代，或其中所述Q-6烷基，優(yōu)選Cl4烷基被苯并二氧戊環(huán)基取代。6.權(quán)利要求5的化合物，其中Ri是氪和R2是被氟二取代的芳基取代的Cw烷基，或其中所述d—4烷基被含氮的具有6個(gè)環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)取代。7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物是(3-{[4-氨基-3-(2,4-二氟-千基氨基)-苯磺?；鵠-異丁基-氨基}-1-千基-2-羥基-丙基)-氨基曱酸六氫呋喃并[2,3七]呋喃-3-基酯或[3-({4-氨基-3-[(吡啶-2-基曱基)■氨基]-苯磺?；?-異丁基氨基)-1-千基-2-羥基-丙基]-氨基曱酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯。8.藥物組合物，其含有有效量的至少一種如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物和藥物可接受的賦形劑。9.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物用作藥物。10.—種抑制感染逆轉(zhuǎn)錄病毒的哺乳動(dòng)物中的多藥耐藥性所述逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶的方法，其包括向需要的所述哺乳動(dòng)物給藥蛋白酶抑制量的根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。11.一種治療或?qū)乖诓溉閯?dòng)物中與多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染有關(guān)的感染或疾病的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。12.—種抑制多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的方法，其包括使逆轉(zhuǎn)錄病毒與有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物接觸。13.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或?qū)共溉閯?dòng)物中與多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染有關(guān)的感染或疾病的藥物中的用途。14.組合物，含有用于同時(shí)、分開或順次使用的至少(a)如權(quán)利要求1-7中所述的式(I)或(II)化合物和(b)第二種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。全文摘要本發(fā)明涉及取代的氨基苯基磺酰胺化合物、它們作為蛋白酶抑制劑，尤其是廣譜HIV蛋白酶抑制劑的用途、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物和診斷試劑盒。本發(fā)明還涉及本發(fā)明取代的氨基苯基磺酰胺化合物與另一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合。其還進(jìn)一步涉及它們作為參考化合物或試劑在測定中的用途。文檔編號A61K31/427GK101316850SQ200680044252公開日2008年12月3日申請日期2006年11月28日優(yōu)先權(quán)日2005年11月28日發(fā)明者D·L·N·G·素爾萊勞克斯,H·A·德科克,P·J·G·M·布南茨,P·T·B·P·威格林克,S·J·拉斯特,T·H·M·瓊克斯申請人:泰博特克藥品有限公司