專利名稱：制備含有交聯(lián)殼的核-殼型復(fù)合物的方法及其得到的核-殼型復(fù)合物的制作方法
專利說明制備含有交聯(lián)殼的核-殼型復(fù)合物的方法及其得到的核-殼型復(fù)合物
背景技術(shù)：
鉀(K+)是最豐富的細(xì)胞內(nèi)陽離子，在人體中包含～35-40mEq/kg。參見Agarwal，R，等人(1994)Gastroenterology 107548-571；Mandal，AK(1997)Med Clin North Am 81611-639。其中僅有1.5-2.5％是細(xì)胞外的。鉀是通過飲食獲得的，主要是通過蔬菜、水果、肉食和乳制品，某些食物例如馬鈴薯、大豆、香蕉、牛肉和火雞肉特別富含該元素。參見Hunt，CD和Meacham，SL(2001)J Am Diet Assoc 1011058-1060；Hazell，T(1985)World Rev Nutr Diet 461-123。在美國，攝取量是～80mEq/日。攝取量中大約80％是由胃腸道中吸收的，并從尿中排泄，余量在汗液和糞便中排泄出。這樣，鉀的體內(nèi)平衡主要是通過腎臟排泄的調(diào)節(jié)來維持的。當(dāng)K+的腎臟排泄受損時(shí)，將發(fā)生血清K+水平升高。高鉀血癥是一種其中血清鉀大于約5.0mEq/L的疾病。
盡管血清鉀為約5.0-6mEq/L的輕度高鉀血癥不會(huì)威脅正常的生活，但中度至重度高鉀血癥(血清鉀大于(約)6.1mEq/L)會(huì)有嚴(yán)重的后果。心律失常和ECG波形改變是高鉀血癥的診斷標(biāo)志。參見Schwartz，MW(1987)Am J Nurs 871292-1299。當(dāng)血清鉀水平提高到約9mEq/L以上時(shí)，會(huì)發(fā)生房室分離、室性心動(dòng)過速或心室纖維性顫動(dòng)。
高鉀血癥在健康個(gè)體的一般群體中是很罕見的。但是，某些人群明確顯示出高鉀血癥的發(fā)病率升高。在住院的患者中，根據(jù)高鉀血癥的定義，高鉀血癥的發(fā)病率范圍是約1-10％。生命末期的患者，不論是早產(chǎn)兒或老年人都具有高危險(xiǎn)性。腎臟功能降低、生殖泌尿疾病、癌癥、嚴(yán)重的糖尿病和多藥治療的存在也可以使患者易患高鉀血癥。
當(dāng)前大多數(shù)高鉀血癥的治療選擇都只限于在醫(yī)院使用。例如，由于必需的大劑量會(huì)導(dǎo)致患者順應(yīng)性非常差、胃腸副作用嚴(yán)重和鈉的引入量顯著(可能導(dǎo)致高鈉血癥和相關(guān)的液體潴留及高血壓)，離子交換樹脂例如聚磺苯乙烯并不適合門診患者或長期治療。由于潛在的腎病和經(jīng)常發(fā)生相關(guān)的利尿劑耐性，可以通過腎從患者中除去鈉和鉀的利尿劑通常效力有限。利尿劑對(duì)于不希望有血壓降低和血容不足的患者也是禁忌的(例如，除了患低血壓外還患有CHF的患者通常會(huì)與誘導(dǎo)高鉀血癥的藥物例如ACE抑制劑和留鉀利尿藥聯(lián)用)。
已經(jīng)報(bào)道了使用陽離子結(jié)合型樹脂來結(jié)合無機(jī)單價(jià)陽離子例如鉀離子和鈉離子。例如，Notenbomer的U.S.5,718,920公開了聚合物核-殼型顆粒，據(jù)述其可以有效地結(jié)合陽離子例如鈉離子和鉀離子。
盡管本領(lǐng)域已經(jīng)有了一些進(jìn)步，但仍然需要改善的組合物來結(jié)合無機(jī)單價(jià)陽離子例如鉀離子和鈉離子，特別是對(duì)這些單價(jià)陽離子的結(jié)合選擇性超過二價(jià)陽離子例如鎂離子和鈣離子。特別地，仍然需要改善的核殼型顆粒，其在生理學(xué)相關(guān)的pH范圍內(nèi)對(duì)于鉀離子或鈉離子具有治療有效的結(jié)合能力，其中該核殼型顆?；旧鲜巧锊豢山到獾?，基本上不可吸收的并且由于沒有毒性因此是適用的。此外，本領(lǐng)域仍然需要使用這種改善組合物的改善的方法，例如用于與從環(huán)境中除去單價(jià)陽離子有關(guān)的藥學(xué)和其他應(yīng)用中。特別地，仍然非常需要使用這些改善的組合物來進(jìn)行高鉀血癥以及相關(guān)的適應(yīng)癥的改善治療。
發(fā)明簡述 方法。在第一個(gè)總的方面，本發(fā)明提供制備核-殼型復(fù)合物，例如核-殼型顆粒的方法。
在總的第一個(gè)實(shí)施方案中，該優(yōu)選方法包括形成包含核組分和與核組分的表面相結(jié)合的殼聚合物的核-殼中間體，該核-殼中間體是在例如第一液相中形成的。從第一液相的本體部分中相分離出該核-殼中間體，優(yōu)選地，用第二液相相分離該核-殼中間體，第二液相與第一液相基本上不混溶。優(yōu)選地，第二液相是殼聚合物的非溶劑，以使殼聚合物基本保留在包含核-殼中間體的第一液相中。在交聯(lián)條件下將相分離的核-殼中間體與交聯(lián)劑接觸(以交聯(lián)與核組分的表面相接合的殼聚合物)。所得到的產(chǎn)物是包含在核組分的表面上交聯(lián)的殼聚合物的核-殼型復(fù)合物。
在一個(gè)優(yōu)選的第二實(shí)施方案中，核組分可以是包含核聚合物，優(yōu)選親水性聚合物的聚合性核組分。第一液相可以是包含水溶液的第一水相。核組分可以是在第一水相中水合的。殼聚合物，優(yōu)選親水性聚合物可以溶解或基本上溶解于水溶液中。將殼聚合物與水合的核組分的表面接觸，以在第一水相中形成水合的核-殼中間體。從第一水相的本體部分中相分離出該水合的核-殼中間體，優(yōu)選地，用第二液相相分離該水合的核-殼中間體，優(yōu)選地，第二液相與第一水相基本上不混溶。優(yōu)選地，該親水性殼聚合物基本上不溶于第二液相。優(yōu)選地，第二液相可以包含交聯(lián)劑。在交聯(lián)條件下將相分離的水合的核-殼中間體與交聯(lián)劑接觸(以交聯(lián)與核組分的表面相互作用的殼聚合物)，以形成核-殼型復(fù)合物。
在本發(fā)明的第一個(gè)總的(方法)方面，本發(fā)明涉及制備藥物的方法(或可替代地涉及制備藥物組合物的方法)。該方法包括如上所述及下文詳述，根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面的第一或第二個(gè)實(shí)施方案的方法制備核-殼型顆粒。這些方法還可以包含配制這些核-殼型顆粒以制成藥物(或藥物組合物)。所制備的藥物優(yōu)選用于預(yù)防性或治療性地治療如下所述的各種適應(yīng)癥。該藥物可以包含核-殼型顆粒，任選與一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑組合。
在本發(fā)明的第一個(gè)方面的任意實(shí)施方案中，除去至少一部分的第一液相介質(zhì)是有利的。例如，在其中第一液相是第一水相的實(shí)施方案中，可以對(duì)該第一液相介質(zhì)脫水。不受權(quán)利要求未特別列舉的理論的束縛，除去第一液相介質(zhì)(例如，脫水)可以促進(jìn)殼聚合物與核組分的表面的結(jié)合(例如，可以促進(jìn)殼聚合物，例如溶解的殼聚合物與水合的核組分的表面的相互作用)。不受權(quán)利要求未特別列舉的理論的束縛，除去第一液相介質(zhì)(例如，脫水)也可以有利地影響相分離。該除去(例如，脫水)可以發(fā)生在相分離之前、之時(shí)和/或之后。優(yōu)選地，該除去(例如，脫水)至少是與殼-聚合物結(jié)合和/或與核組分相互作用，和/或相分離和/或交聯(lián)反應(yīng)同時(shí)發(fā)生的。最優(yōu)選地，脫水發(fā)生在相分離之后，并與交聯(lián)同時(shí)發(fā)生，以在交聯(lián)過程中將殼組分親水性聚合物限制到只占據(jù)較小的體積，較低溶脹狀態(tài)下時(shí)的交聯(lián)結(jié)果導(dǎo)致交聯(lián)密度較高和/或篩目尺寸較小。
物質(zhì)的組合物。在第二個(gè)總的方面，本發(fā)明提供了物質(zhì)的組合物例如藥物組合物例如核-殼型顆粒。
一般地，如上所述和如本文進(jìn)一步描述，在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和核-殼型顆?？梢允潜景l(fā)明的第一個(gè)方面的方法得到的產(chǎn)物。例如，該組合物可以是一種方法得到的產(chǎn)物，該方法包括制備包含核組分和在核組分的表面上形成的交聯(lián)的殼聚合物的核-殼型復(fù)合物(例如核-殼型顆粒)的步驟。特別地，本發(fā)明的核-殼型顆粒和組合物可以是某些原位交聯(lián)的多相方法得到的產(chǎn)物。在一個(gè)總的實(shí)施方案中，一種優(yōu)選的方法可以包括形成包含核組分和與核組分的表面相接合的殼聚合物的核-殼中間體。該核-殼中間體是在例如第一液相中形成的。從第一液相的本體部分中相分離出該核-殼中間體，優(yōu)選地，用第二液相相分離該核-殼中間體，第二液相與第一液相基本上不混溶。在交聯(lián)條件下將相分離的核-殼中間體與交聯(lián)劑接觸(以交聯(lián)與核組分的表面相接合的殼聚合物)。所得到的產(chǎn)物是包含在核組分的表面上交聯(lián)的殼聚合物的核-殼型復(fù)合物。在下文的進(jìn)一步詳述中描述了這種方法的其他實(shí)施方案，這些實(shí)施方案所得到的產(chǎn)物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在第一個(gè)方面的另一個(gè)第二實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含核-殼型顆粒的藥物組合物(如本發(fā)明的第二個(gè)方面的第一個(gè)實(shí)施方案所上述)。該藥物組合物還可以包含藥學(xué)可接受的賦形劑。附加地或可替代地，該藥物組合物還可以包含懸浮或分散該核-殼型顆粒的液體介質(zhì)。
在本發(fā)明的第一個(gè)總的方面的第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用作藥物的組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及在治療中使用(包括在預(yù)防性或治療性治療中使用)的組合物，用于治療各種適應(yīng)癥，如本發(fā)明的第二個(gè)方面(方法)在上下文中所述。該組合物可以包含核殼型顆粒，任選與一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑組合，附加地或可替代地，任選可以與懸浮或分散該核殼型顆粒的液體介質(zhì)聯(lián)合使用。該組合物可以配制成任何適當(dāng)?shù)男问?例如，片劑等等，如下文更完整所述)。該核殼型顆?？梢匀绫景l(fā)明的第一個(gè)方面的第一個(gè)實(shí)施方案所述。
在本發(fā)明的第一個(gè)總方面或第二個(gè)總方面的任意實(shí)施方案中，該核殼型顆粒的進(jìn)一步特征可以在于是或具有一個(gè)或多個(gè)附加的特征，如在本發(fā)明的簡述內(nèi)的下文的段落所述或如本發(fā)明的詳述所述。我們認(rèn)為這些附加特征可以互相組合或與本發(fā)明的第一或第二方面所述的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的任意或和所有可能相組合而構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
殼組分。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，如本文所述，殼組分包含具有一個(gè)或多個(gè)其他特征或特性(單獨(dú)或各種組合)的交聯(lián)聚乙烯(例如，聚乙烯胺)聚合物。在一些實(shí)施方案中，該聚乙烯類聚合物可以是稠密交聯(lián)的聚乙烯類聚合物。在一些實(shí)施方案中，例如，該聚乙烯類聚合物可以是交聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物包含比例不小于(約)2∶1，優(yōu)選比例范圍是(約)2∶1至(約)10∶1，范圍是(約)2.5∶1至(約)6∶1，或范圍是(約)3∶1至(約)5∶1和在一些實(shí)施方案中比例是(約)4∶1的交聯(lián)劑和聚乙烯類聚合物(例如，聚合物的可交聯(lián)官能團(tuán)或聚合物的重復(fù)單元)，在每種情況中都是以摩爾為基礎(chǔ)。在一些實(shí)施方案中，該交聯(lián)殼聚合物可以是交聯(lián)聚乙烯胺聚合物，其包含比例是不小于(約)0.05∶1，優(yōu)選不小于(約)0.1∶1，和優(yōu)選比例范圍是(約)0.1∶1至(約)1.5∶1，更優(yōu)選范圍是(約)0.5∶1至(約)1.25∶1，或(約)0.75∶1至(約)1∶1的交聯(lián)部分和胺部分，在每種情況中都是基于交聯(lián)聚乙烯胺聚合物中交聯(lián)部分與胺部分的摩爾當(dāng)量。
殼交聯(lián)劑。該殼可以用交聯(lián)劑交聯(lián)。一般地，該交聯(lián)劑包含具有至少兩個(gè)胺反應(yīng)性部分的化合物。在一些實(shí)施方案中，殼組分的交聯(lián)劑可以是疏水性交聯(lián)劑。
堅(jiān)固性。本發(fā)明的任意方面或?qū)嵤┓桨傅暮藲ば皖w粒優(yōu)選是足夠結(jié)實(shí)的以在使用的環(huán)境中生存-例如，以通過藥物應(yīng)用的胃腸系統(tǒng)(或代表性的體外分析環(huán)境)-而該核-殼型顆?；旧喜环至?，和/或基本上不改變?cè)摵藲ば皖w粒的物理性質(zhì)和/或性能特征。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在停留于感興趣的環(huán)境例如胃腸道中或通過該環(huán)境的時(shí)間里，該核殼型組合物的殼組分基本上不會(huì)分裂和/或具有在胃腸道(或體外代表性環(huán)境或模擬環(huán)境中)的生理?xiàng)l件下基本不會(huì)改變的物理性質(zhì)和/或性能特征。
可變形的聚合物。在一些實(shí)施方案中，殼組分優(yōu)選是可變形聚合物，更優(yōu)選是調(diào)節(jié)性改變核組分大小(例如，由于溶脹-例如在水環(huán)境中水合；或例如，進(jìn)行制造性操作-例如干燥；或例如，由于貯存-例如在潮濕環(huán)境中)的可變形交聯(lián)聚合物。
不吸收。優(yōu)選核殼型顆粒和包含該核殼型顆粒的組合物不會(huì)被胃腸道吸收。優(yōu)選地，(約)90％或更多的聚合物不會(huì)被吸收，更優(yōu)選(約)95％或更多不會(huì)被吸收，甚至更優(yōu)選(約)97％或更多不會(huì)被吸收，最優(yōu)選(約)98％或更多的聚合物不會(huì)被吸收。
鉀結(jié)合能力。本發(fā)明的任意方面或?qū)嵤┓桨傅暮藲ば皖w粒可以具有有效量的鉀結(jié)合性核，例如鉀結(jié)合性聚合物(例如，具有鉀結(jié)合能力的聚合物)。在一些實(shí)施方案中，該核殼型顆?？梢跃哂兄委熡行Я康拟浗Y(jié)合性核，以使得在施用于哺乳動(dòng)物患者例如人時(shí)，該核殼型顆粒有效地結(jié)合并平均除去至少(約)1.5mmol(或1.5mEq)或更高的鉀/gm核殼型顆粒。如本發(fā)明的詳述中所述，該核殼型顆粒的特征也在于其基于鉀的體外結(jié)合能力的結(jié)合能力。
鈉結(jié)合能力。本發(fā)明的任意方面或?qū)嵤┓桨傅暮藲ば皖w?？梢跃哂杏行Я康拟c結(jié)合性核，例如鈉結(jié)合性聚合物(例如，具有鈉結(jié)合能力的聚合物)。在一些實(shí)施方案中，該核殼型顆?？梢跃哂兄委熡行Я康拟c結(jié)合性核，以使得在施用于哺乳動(dòng)物患者例如人時(shí)，該核殼型顆粒有效地結(jié)合并平均除去至少(約)1.0mmol(或1.0mEq)，優(yōu)選至少(約)1.5mmol(或1.5mEq)或更高的鈉/gm核殼型顆粒。如本發(fā)明的詳述中所述，該核殼型顆粒的特征也在于其基于鈉的體外結(jié)合能力的結(jié)合能力。
選擇性。有利地，本發(fā)明的核殼型顆粒對(duì)單價(jià)陽離子的選擇性超過二價(jià)陽離子。該交聯(lián)殼聚合物可以是滲透選擇性聚合物，其對(duì)無機(jī)單價(jià)陽離子的滲透選擇性超過無機(jī)二價(jià)陽離子。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該殼聚合物對(duì)單價(jià)離子與二價(jià)離子的相對(duì)滲透性的特征可以是如適當(dāng)?shù)沫h(huán)境中代表性分析所測(cè)定的對(duì)單價(jià)離子(例如，鉀離子)的滲透性與對(duì)二價(jià)陽離子(例如，Mg++和Ca++)的滲透性的滲透性比例。例如，如在代表性的胃腸分析所測(cè)定，該滲透比例可以是至少(約)至少(約)2∶1，優(yōu)選至少(約)5∶1，或至少(約)10∶1或至少(約)100∶1，或至少(約)1,000∶1或至少(約)10,000∶1。如在代表性的胃腸分析所測(cè)定，該滲透比例的范圍是，例如，(約)1∶0.5至(約)1∶0.0001(即，(約)2∶1至(約)10,000∶1)，優(yōu)選范圍是(約)1∶0.2到(約)1∶0.01(即，(約)5∶1至(約)100∶1)。
持久性。本發(fā)明的核-殼型顆粒的選擇性(例如，滲透選擇性)是足夠持久的，以具有有益效果，例如有益的預(yù)防或有益的治療效果。特別地，在涉及胃腸環(huán)境的應(yīng)用中，本發(fā)明的組合物(核殼型顆粒)可以從胃腸道中除去比鈉離子更多的鉀離子(在代表通過下段結(jié)腸的通過時(shí)間的鉀-結(jié)合時(shí)間內(nèi))，對(duì)鉀離子具有超過一種或多種二價(jià)離子例如，鎂離子、鈣離子的持久選擇性(在代表通過胃腸道或其相關(guān)部分(例如通過小腸或結(jié)腸)的通過時(shí)間的二價(jià)離子-結(jié)合時(shí)間里)。
殼量/厚度/粒徑。該核殼型顆?？梢詢?yōu)選包含相對(duì)量范圍一般是(約)1∶1000至(約)1∶2重量的殼組分和核組分。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，殼組分與核組分的相對(duì)量的范圍可以是(約)1∶500至(約)1∶4重量，或范圍是(約)1∶100至(約)1∶5重量，或范圍是(約)1∶50至(約)1∶10重量。在一些實(shí)施方案中，殼組分的厚度范圍可以是(約)0.002微米至(約)50微米，優(yōu)選(約)0.005微米至(約)20微米，或(約)0.01微米至(約)10微米。
方法制備的產(chǎn)品。在其中核組分包含聚合物的實(shí)施方案中，該聚合物可以是均聚物或共聚物(例如，二元、三元或更高級(jí)的聚合物)，并且可以任選交聯(lián)。核組分的共聚物可以是無規(guī)共聚物、嵌段共聚物或通過活性自由基聚合作用制備的具有可控結(jié)構(gòu)的共聚物。殼組分的交聯(lián)聚乙烯類聚合物可以是均聚物或共聚物(例如，二元、三元或更高級(jí)的聚合物)。殼組分的共聚物可以是無規(guī)共聚物、嵌段共聚物或通過活性自由基聚合作用制備的具有可控結(jié)構(gòu)的共聚物。
核組分。在一些實(shí)施方案中，該核可以是有商業(yè)供應(yīng)的陽離子交換樹脂，例如聚磺苯乙烯(例如，商業(yè)上以Dowex樹脂(Aldrich)銷售)，或例如聚丙烯酸(例如，商業(yè)上以Amberlite(Rohm和Haas)銷售)。在一些實(shí)施方案中，核組分可以包含選自如下的聚合物聚-氟丙烯酸聚合物、聚-二氟馬來酸聚合物、聚-磺酸及其組合，在每種情況下可以任選(并一般優(yōu)選地)交聯(lián)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該核-組分聚合物包含與交聯(lián)劑交聯(lián)的2-氟丙烯酸。該聚合物核組分的交聯(lián)劑可以選自二乙烯基苯、1，7-辛二烯、1，6-庚二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，4-二乙烯氧丁烷、1，6-六亞甲基二丙烯酰胺、亞乙基二丙烯酰胺、N，N′-二(乙烯磺?；阴；?乙二胺、1，3-二(乙烯磺?；?2-丙醇、乙烯砜、N，N′-亞甲基二丙烯酰胺聚乙烯醚、聚烯丙基醚及其組合。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該交聯(lián)劑選自二乙烯基苯、1，7-辛二烯、1，4-二乙烯氧丁烷及其組合。在一些實(shí)施方案中，該核可以是質(zhì)子的形式、鈉鹽形式、鉀鹽形式、鈣鹽形式、銨鹽形式或其組合。
有利地，本發(fā)明的組合物和方法為從環(huán)境中例如從哺乳動(dòng)物的胃腸道中除去單價(jià)離子提供了重大的優(yōu)點(diǎn)。特別地，本發(fā)明的組合物和方法提供了結(jié)合單價(jià)離子優(yōu)選超過競(jìng)爭性溶質(zhì)，特別是存在于該環(huán)境中的二價(jià)陽離子例如鎂離子和/或鈣離子的改善的選擇性。本發(fā)明的組合物和方法也提供了單價(jià)離子的改善的保留，甚至是在較大濃度的競(jìng)爭性溶質(zhì)例如二價(jià)陽離子存在之下并且甚至在較長時(shí)間的情況下。本發(fā)明的組合物和方法實(shí)現(xiàn)的性能特征的改善可以轉(zhuǎn)變?yōu)闉橹委熑撕推渌溉閯?dòng)物的離子平衡性疾病提供重大的益處。特別地，例如，本發(fā)明的組合物和方法為(預(yù)防性或治療性)治療高鉀血癥和與鉀離子體內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)的其他適應(yīng)癥、治療高血壓和與鈉離子體內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)的其他適應(yīng)癥提供了改善的途徑(組合物和方法)。特別地，使用本發(fā)明的組合物和方法可以實(shí)現(xiàn)這些預(yù)防性和/或治療性益處，同時(shí)也可以減小可能的脫靶效應(yīng)的危險(xiǎn)(例如，低鈣血癥和低鎂血癥的危險(xiǎn))。
附圖簡述 附

圖1到附圖12中每個(gè)圖都顯示了本發(fā)明的核殼型顆粒對(duì)某些陽離子的結(jié)合性質(zhì)-顯示了隨著時(shí)間所結(jié)合的陽離子的量/核殼型顆粒的單位重量(meq/gm)。數(shù)據(jù)顯示的是包含聚磺苯乙烯核上的交聯(lián)聚乙烯胺殼的核殼型顆粒(如實(shí)施例1到3制備)和包含沒有殼的聚磺苯乙烯[Dowex(Na)]的對(duì)照顆粒，每種情況中都是通過三種不同的代表性的體外胃腸道分析確定的-如實(shí)施例4A(附圖1到4)、實(shí)施例4B(附圖5到8)和實(shí)施例4C(附圖9到12)所述。
附圖13A和13B顯示的是在相對(duì)低放大倍數(shù)(附圖13A)和相對(duì)高放大倍數(shù)(附圖13B)下如實(shí)施例1制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#253)的SEM圖像。
附圖14A和14B顯示的是在相對(duì)低放大倍數(shù)(附圖14A)和相對(duì)高放大倍數(shù)(附圖13B)下如實(shí)施例2制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#293)的SEM圖像。
附圖15A和15B顯示的是在相對(duì)低放大倍數(shù)(附圖15A)和相對(duì)高放大倍數(shù)(附圖15B)下如實(shí)施例3制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#291)的SEM圖像。
附圖16A和16B顯示的是在相對(duì)低放大倍數(shù)(附圖16A)和相對(duì)高放大倍數(shù)(附圖16B)下沒有殼的顆粒[Dowex(Na)](在實(shí)施例4的實(shí)驗(yàn)中用作對(duì)照)的SEM圖像。
附圖17A到17C顯示的是沒有殼的單獨(dú)核顆粒[Dowex(Na)](附圖17A)，如實(shí)施例2制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#293)(附圖17B)，如實(shí)施例1制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#253)(附圖17C)的共焦圖像。
附圖18(a)的圖顯示的是當(dāng)珠濃度為10mg/ml時(shí)用分析No.I(無干擾(NI)條件)測(cè)定的37℃下具有Dowex(Na)核與交聯(lián)聚乙烯胺(PVAm)殼(500g涂層的批次)的珠的結(jié)合性質(zhì)。
附圖18(b)的圖顯示的是當(dāng)珠濃度為10mg/ml時(shí)用分析No.II號(hào)(鉀特異性干擾分析(K-SPIF)條件)測(cè)定的37℃下具有Dowex(Na)核與交聯(lián)聚乙烯胺(PVAm)殼(500g涂層的批次)的珠的結(jié)合性質(zhì)。
附圖19的圖顯示的是沒有殼的Dowex 50W X4-200核和包含相同核與各種交聯(lián)聚乙烯胺殼的各種受試物質(zhì)的糞便提取物結(jié)合性質(zhì)。
附圖20是設(shè)計(jì)用于測(cè)定交聯(lián)聚乙烯胺殼對(duì)豬的陽離子排泄的作用的研究的示意圖。
附圖21(a)的圖顯示的是在豬的糞便中鈉、鉀、鎂和鈣離子的排泄。
附圖21(b)的圖顯示的是在豬的尿中鈉、鉀、鎂和鈣離子的排泄。
附圖22是設(shè)計(jì)用于測(cè)定交聯(lián)聚乙烯胺殼對(duì)大鼠的陽離子排泄的作用的研究的示意圖。
附圖23(a)的圖顯示的是在大鼠的尿中鈉和鉀離子的排泄。
附圖23(b)的圖顯示的是在大鼠的糞便中鈉和鉀離子的排泄。
附圖24(a)的圖顯示的是在用具有pH 6.5的殼水溶液涂層期間ECH/Ben(50)-PEI比例對(duì)于包含Dowex(Na)核與交聯(lián)Ben(50)-PEI殼的核殼型顆粒的陽離子結(jié)合的作用。
附圖24(b)的圖顯示的是在用具有pH 7的殼水溶液涂層期間ECH/Ben(50)-PEI比例對(duì)于包含Dowex(Na)核與交聯(lián)Ben(50)-PEI殼的核殼型顆粒的陽離子結(jié)合的作用。
附圖24(c)的圖顯示的是在用具有pH7.4的殼水溶液涂層期間ECH/Ben(50)-PEI比例對(duì)于包含Dowex(Na)核與的交聯(lián)Ben(50)-PEI殼的核殼型顆粒的陽離子結(jié)合的作用。
附圖24(d)的圖顯示的是在用具有pH7.6的殼水溶液涂層期間ECH/Ben(35)-PEI比例對(duì)于包含Dowex(Na)核與交聯(lián)Ben(35)-PEI殼的核殼型顆粒的陽離子結(jié)合的作用。
附圖25(a)的圖顯示的是在涂層期間當(dāng)使用20wt.％的殼聚合物時(shí)ECH/Ben(50)-PEI比例對(duì)于包含Dowex(Na)核與交聯(lián)Ben(50)-PEI殼的核殼型顆粒的陽離子結(jié)合的作用。
附圖25(b)的圖顯示的是在涂層期間當(dāng)使用15wt.％的殼聚合物時(shí)ECH/Ben(50)-PEI比例對(duì)于包含Dowex(Na)核與交聯(lián)Ben(50)-PEI殼的核殼型顆粒的陽離子結(jié)合的作用。
附圖25(c)的圖顯示的是在涂層期間當(dāng)使用10wt.％的殼聚合物時(shí)ECH/Ben(50)-PEI比例對(duì)于包含Dowex(Na)核與交聯(lián)Ben(50)-PEI殼的核殼型顆粒的陽離子結(jié)合的作用。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供物質(zhì)的組合物，包括用作藥物和在治療中使用的藥物組合物和組合物，在每種情況中，所述組合物包含核殼型顆粒。本發(fā)明也提供方法，包括從包含陽離子的環(huán)境中除去單價(jià)陽離子，例如無機(jī)單價(jià)陽離子，在一些實(shí)施方案中從哺乳動(dòng)物的胃腸道中除去陽離子的方法。本發(fā)明也提供治療藥學(xué)適應(yīng)癥的方法，該適應(yīng)癥基于或者直接或間接起源于異常升高的單價(jià)陽離子，例如異常升高的血清鉀離子(例如，高鉀血癥)或異常升高的血清鈉離子(例如，高血壓)。本發(fā)明也提供包含核殼型顆粒的組合物在制備藥物中的應(yīng)用。該藥物優(yōu)選用于預(yù)防性或治療性治療各種如本文(在本段，在上文的段落中和在下文的段落中)所述的適應(yīng)癥。本發(fā)明也提供治療動(dòng)物患者，優(yōu)選哺乳動(dòng)物的試劑盒。
本發(fā)明的組合物和方法提供了超過現(xiàn)有技術(shù)途徑的改善，特別是在對(duì)單價(jià)離子的結(jié)合能力、選擇性和保留的方面。本發(fā)明的組合物和方法也為人和其他哺乳動(dòng)物的離子平衡疾病的治療提供了重大的益處。
核-殼型顆粒 一般來說，本發(fā)明的各個(gè)方面包含核殼型顆粒。該核殼型顆粒包含核組分和殼組分。
由于核組分在生理?xiàng)l件下具有凈負(fù)電荷(以提供結(jié)合單價(jià)陽離子的能力)，殼聚合物在生理?xiàng)l件下具有凈正電荷，該核和殼組分彼此有效吸引，結(jié)果，殼聚合物和核組分可能形成滲透聚合物網(wǎng)。但是，這兩種組分的的互相滲透傾向于減小核組分對(duì)鉀的結(jié)合能力。這兩種組分的的互相滲透也可能減小該殼層的完整性，并由此降低核殼型顆粒對(duì)單價(jià)陽離子的、超過二價(jià)陽離子的滲透選擇性。因此，一般優(yōu)選，使用于殼和核組分的物質(zhì)的互相滲透最小。影響核和殼組分，特別是聚電解質(zhì)聚合物是否互相滲透的一個(gè)因素是殼聚電解質(zhì)與核的孔徑的相對(duì)尺寸。一般來說，該互相滲透的可能性隨著殼聚合物的分子量降低或核的孔徑增大而增加。因此在一些實(shí)施方案中，該殼聚合物的分子量是大于(約)1500道爾頓，優(yōu)選地，大于(約)5000道爾頓，仍然更優(yōu)選地，大于(約)10,000道爾頓。類似地，在一些實(shí)施方案中，陽離子交換聚合物核的平均孔徑是小于(約)1μm；優(yōu)選地，小于(約)500nm，仍然更優(yōu)選地，小于(約)250nm；和甚至更優(yōu)選地，小于(約)50nm。在一些實(shí)施方案中，該核殼型顆粒包含殼組分和核組分，該殼組分包含或基本上由分子量大于(約)1500道爾頓、優(yōu)選地大于(約)5000道爾頓、更優(yōu)選地大于(約)10,000道爾頓的殼聚合物(在每種情況下都與適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑交聯(lián))組成，核組分包含或基本上由陽離子交換樹脂組成，該樹脂是平均孔徑小于(約)1μm、優(yōu)選地小于(約)500nm、更優(yōu)選小于(約)250nm、和甚至更優(yōu)選小于(約)50nm的交聯(lián)聚合物，包括上述分子量和平均孔徑的組合的各種排列。在本段中描述的實(shí)施方案是本發(fā)明的一般性特征，可以與本文所述的本發(fā)明的其他各種特征組合使用。
核組分一般可以包含有機(jī)物質(zhì)(例如，有機(jī)聚合物)或無機(jī)物質(zhì)。優(yōu)選地，核組分可以具有結(jié)合單價(jià)陽離子(例如，無機(jī)單價(jià)陽離子例如鉀離子或鈉離子)的能力(例如，核組分可以包含具有該能力的聚合物)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，核組分是陽離子交換樹脂(有時(shí)稱作陽離子交換聚合物)，優(yōu)選包含交聯(lián)聚合物。下面將描述適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無機(jī)核物質(zhì)。
一般來說，殼組分包含交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)的親水性聚合物。優(yōu)選地，殼組分包含具有乙烯重復(fù)單元例如乙烯胺或其他包含胺的單體來源的重復(fù)單元的交聯(lián)聚合物。該殼聚合物也可以包含疏水性部分，例如具有親水性和疏水性重復(fù)單元的共聚物(例如，無規(guī)共聚物或嵌段共聚物)。殼組分可以包含陽離子聚電解質(zhì)，該聚電解質(zhì)包含具有乙烯胺重復(fù)單元的聚合物。特別地，在本發(fā)明的各個(gè)方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，殼組分包含交聯(lián)聚乙烯胺。
殼組分 殼組分包含交聯(lián)殼聚合物。一般地，殼聚合物聚合作用的順序，殼聚合物的交聯(lián)和/或在核組分上涂層殼聚合物并不是非常關(guān)鍵的。在一個(gè)實(shí)施方案中，在聚合反應(yīng)中，該殼聚合物交聯(lián)已形成交聯(lián)聚合物；在一個(gè)可替代的實(shí)施方案中，該單體是聚合化的，接著用交聯(lián)劑處理所得到的(非交聯(lián))聚合物以形成交聯(lián)聚合物。在本段剛提到的前一個(gè)實(shí)施方案中，可以在將殼聚合物涂層到核上之前制備該交聯(lián)聚合物；或可替代地，可以在聚合反應(yīng)期間將該交聯(lián)聚合物涂層到核上。在本段剛提到的后一個(gè)實(shí)施方案中，可以在將殼聚合物涂層到核上之前用交聯(lián)劑處理該殼聚合物以形成交聯(lián)聚合物，或可替代地，在用交聯(lián)劑處理該殼聚合物以形成交聯(lián)聚合物前將該(非交聯(lián))殼聚合物涂層到核上。下面的描述可以用于如本段所述的各種可能的聚合、交聯(lián)和/或涂層的順序，并在下文中進(jìn)一步詳細(xì)地解釋。該殼聚合物可以包含親水性聚合物。該殼聚合物可以具有胺官能團(tuán)。該殼聚合物可以包含聚乙烯類聚合物。該殼聚合物可以包含聚乙烯胺聚合物?？商娲兀摎ぞ酆衔锟梢园巯┗瘉啺肪酆衔?例如，聚乙烯亞胺)。盡管聚乙烯類聚合物例如聚乙烯胺聚合物和聚烯化亞胺聚合物是優(yōu)選的殼聚合物，但在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中也可以使用其他的殼聚合物。下文將會(huì)描述一些其他的殼聚合物，但并不是限制本發(fā)明。
殼組分的聚合物(例如，親水性聚合物或聚乙烯類聚合物，例如聚乙烯胺聚合物或聚烯化亞胺聚合物例如聚乙烯亞胺)一般可以是均聚物或共聚物(例如，二元、三元或更高級(jí)的聚合物)。殼組分的共聚物可以是無規(guī)共聚物、嵌段共聚物或結(jié)構(gòu)可控的共聚物(例如，通過活性自由基聚合作用制備的具有可控結(jié)構(gòu)的共聚物)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該殼是包含來源于乙烯單體優(yōu)選來源于含乙烯胺單體的重復(fù)單元的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該殼是包含來源于烯基亞胺單體的重復(fù)單元的聚合物。一般來說，殼組分的電學(xué)特性會(huì)至少部分地影響核殼型顆粒的對(duì)單價(jià)陽離子的超過二價(jià)陽離子的滲透選擇性，而殼組分的電學(xué)特性會(huì)受到來源于乙烯胺、烯基亞胺或其他包含胺的單體的殼組分中重復(fù)單元的相對(duì)數(shù)量的影響。在生理?xiàng)l件下，這些重復(fù)單元的胺部分被質(zhì)子化，產(chǎn)生了凈正電荷的來源；通過增加來源于胺的重復(fù)單元相對(duì)于來源于其他單體的重復(fù)單元的數(shù)量密度，可以在生理?xiàng)l件下增加殼聚合物的陽離子電荷密度。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選殼組分所包含的聚合物，其中至少10％的重復(fù)單元來源于包含胺的單體。在該實(shí)施方案中，甚至更優(yōu)選殼組分所包含的聚合物，其中該聚合物中至少20％的重復(fù)單元來源于包含胺的單體。該實(shí)施方案中，甚至更優(yōu)選殼組分所包含的聚合物，其中該聚合物中至少30％的重復(fù)單元來源于包含胺的單體。仍然更優(yōu)選地，在該實(shí)施方案中，該聚合物中至少50％的重復(fù)單元來源于包含胺的單體。仍然更優(yōu)選地，在該實(shí)施方案中，該聚合物中至少75％的重復(fù)單元來源于包含胺的單體。在該實(shí)施方案的一些途徑中，優(yōu)選該聚合物中100％的重復(fù)單元來源于包含胺的單體。在上述的每種情況中，優(yōu)選包含胺的單體是乙烯胺單體和/或烯化亞胺單體。在共聚體系統(tǒng)中，來源于乙烯胺單體的重復(fù)單元、來源于烯化亞胺單體的重復(fù)單元，或來源于其他包含胺的單體的重復(fù)單元可以是分別獨(dú)立地或是各種組合，它們都包括在包含其他來源于不包含胺的單體的重復(fù)單元，例如其他來源于不包含胺的乙烯單體的重復(fù)單元的共聚物中。這些可以產(chǎn)生共聚體的乙烯單體包括例如乙烯酰胺單體。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該殼聚合物可以包含含有來源于包含胺的單體的重復(fù)單元和來源于包含酰胺的單體的共聚物；特別是例如，包含來源于乙烯胺和乙烯酰胺的重復(fù)單元的共聚體。仍然更優(yōu)選地，在該實(shí)施方案中，該聚合物是來源于包含乙烯胺的單體的均聚物、來源于包含烯化亞胺(例如，乙烯亞胺)單體的均聚物，或來源于包含乙烯胺的單體和烯化亞胺(例如，乙烯亞胺)單體的共聚物。在本段所述的各種實(shí)施方案中，優(yōu)選聚合物是交聯(lián)的。
殼組分所包含的聚合物的來源于乙烯胺單體的單元的胺部分可以是伯、仲、叔或季胺的形式。類似地，殼組分所包含的聚合物的來源于烯化亞胺單體的單元的胺部分可以是仲或叔胺的形式。在一些實(shí)施方案中，如下文所述，至少部分的胺部分是季胺部分。胺部分的取代程度，以及任意取代基的親水性/疏水性特性也可以影響生理?xiàng)l件下殼組分的滲透選擇性。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選殼組分包含具有來源于乙烯胺單體的重復(fù)單元、來源于烯化亞胺單體的重復(fù)單元、或其他來源于包含胺的單體的重復(fù)單元的聚合物，其中該重復(fù)單元中超過10％的胺部分包含烴基、取代的烴基或雜環(huán)取代基，優(yōu)選在每種情況下，該取代基是疏水性部分。在一些這樣的實(shí)施方案中，來源于乙烯胺單體的重復(fù)單元、來源于烯化亞胺單體的重復(fù)單元、或其他來源于包含胺的單體的重復(fù)單元可以是分別獨(dú)立地或是各種組合，它們都包括在包含其他來源于不包含胺的單體的重復(fù)單元，例如其他來源于不包含胺的乙烯單體的重復(fù)單元的共聚物中。這些可以產(chǎn)生共聚體的乙烯單體包括例如乙烯酰胺單體。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該殼聚合物可以包含含有來源于包含胺的單體的重復(fù)單元和來源于包含酰胺的單體的共聚物；特別是例如，包含來源于乙烯胺和乙烯酰胺的重復(fù)單元的共聚體。一般來說，包含烴基、取代的烴基、或雜環(huán)取代基的胺部分(例如，在每種情況下，作為疏水性部分)的相對(duì)百分比可以與殼組分中包含胺的重復(fù)單元的量相反；這樣，例如，當(dāng)來源于包含胺的單體的重復(fù)單元的百分比相對(duì)較低時(shí)，包含烴基、取代的烴基或雜環(huán)取代基的來源于包含胺的單體的百分比(與來源于包含胺的單體的重復(fù)單元的總數(shù)相比)較高。因此，例如，在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選超過25％的來源于包含胺的單體的重復(fù)單元包含烴基、取代的烴基或雜環(huán)取代基。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選超過50％的來源于包含胺的單體的重復(fù)單元包含烴基、取代的烴基或雜環(huán)取代基。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選超過98％或超過99％或(約)100％的來源于包含胺的單體的重復(fù)單元包含烴基、取代的烴基或雜環(huán)取代基。因此包含烴基、取代的烴基或雜環(huán)取代基的來源于包含胺的單體的重復(fù)單元的百分比典型地是在10和(約)100％之間，可替代的范圍是25-75％，對(duì)于一些途徑，殼組分中來源于包含胺的單體的重復(fù)單元的范圍是30-60％。在本段所述的各種實(shí)施方案中，優(yōu)選聚合物是交聯(lián)的。
優(yōu)選地，該殼聚合物可以是被修飾或衍生為包含另外一個(gè)烷基部分和/或另外一個(gè)N-烷基-芳基部分的聚乙烯胺聚合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中。聚乙烯胺殼聚合物的特征是聚合物或優(yōu)選交聯(lián)聚合物，在每種情況下該聚合物用式I表示
或其共聚物，其中n是至少4，R1和R2獨(dú)立地選自氫、烷基、苯基、芳基或雜環(huán)，和A是直鏈，其中A不存在(即，代表N原子和聚合物骨架的C原子之間的共價(jià)鍵)或選自烷基、芳基、雜環(huán)、羧烷基(-CO2-烷基)、甲酰氨基烷基(-CON-烷基)或氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2獨(dú)立地選自氫、烴基、取代的烴基、雜環(huán)部分和交聯(lián)劑的殘基(在本文中所描述的用于交聯(lián)聚合物)或與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)(即，乙烯基雜環(huán))。例如，在該實(shí)施方案中，R1和R2可以獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、烯基、炔基、(烷)雜環(huán)或(烷)芳基，其中(烷)雜環(huán)具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t，(烷)芳基具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t，m是0-10，t是0-5，HET是雜環(huán)部分，Ar是芳基部分，Rx是烴基或取代的烴基。當(dāng)R1或R2是-(CH2)m-HET-(Rx)t并且該雜環(huán)部分HET是雜芳環(huán)，或者當(dāng)R1或R2是-(CH2)m-Ar-(Rx)t時(shí)，有時(shí)優(yōu)選m是至少1。此外，當(dāng)R1或R2是-(CH2)m-Ar-(Rx)t并且m是1時(shí)，有時(shí)優(yōu)選t是至少1。此外，當(dāng)R1和R2其中之一是-(CH2)m-Ar-(Rx)t或-(CH2)m-HET-(Rx)t時(shí)，有時(shí)優(yōu)選另一個(gè)是氫、低級(jí)烷基(例如，甲基、乙基或丙基)或交聯(lián)劑的殘基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選取代的烷基，R2是-(CH2)m-HET-(Rx)t或-(CH2)m-Ar-(Rx)t，其中m是0-10，t是0-5，HET是雜環(huán)部分，Ar是芳基部分，和Rx是烴基或取代的烴基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2可以是氫、任選取代的烷基、-(CH2)m-HET-(Rx)t或-(CH2)m-Ar-(Rx)t，A是亞烴基(例如，亞甲基或亞乙基)，取代的亞烴基(例如，取代的亞甲基或取代的亞乙基)，雜環(huán)、羧基烷基(-CO2-烷基)、甲酰氨基烷基(-CON-烷基)或氨基烷基。在每個(gè)其中烴基(亞烴烷基)或雜環(huán)部分是取代的實(shí)施方案中，碳原子被雜原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵素原子取代；因此，例如，該烴基(亞烴基)或雜環(huán)部分可以被鹵素、雜環(huán)、烷氧基、烯氧基、炔氧基或芳氧基取代。在每個(gè)式I的聚合物的這些實(shí)施方案中，n是優(yōu)選至少10，或至少20，或至少40，或至少100，或至少400，或至少1000，或至少4000，或至少10,000。在式I的聚合物中，n可以優(yōu)選的范圍是4到100,000，優(yōu)選10到10,000。
在各種實(shí)施方案中，R1或R2具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t或式-(CH2)m-Ar-(Rx)t并且t是1-5；此外，Rx可以是C1-C18烷基。此外，R1或R2可以具有式VI
其中m是0到10；Rx是直鏈或支鏈C1-C18烷基、C1-C18烯基、C1-C18炔基或C1-C20芳基；和t是0到5。在一些實(shí)施方案中，對(duì)應(yīng)于式VI的(烷)芳基不是芐基。優(yōu)選地，當(dāng)R1或R2對(duì)應(yīng)于式VI時(shí)，Rx是直鏈或支鏈C1-C18烷基或C1-C18烯基；更優(yōu)選C1-C3烷基或C1-C3烯基。在各種優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R1或R2對(duì)應(yīng)于式VI時(shí)，m是1到3并且當(dāng)m是1到3時(shí)，t是1。
優(yōu)選的式I聚合物包括
優(yōu)選的式I聚合物的其他例子包括用替代的烷基(例如，乙基、丙基、丁基、戊基、己基等等)取代甲基的前段所示的結(jié)構(gòu)。其他優(yōu)選的式I聚合物包括
其中HET是雜環(huán)，Ar是芳基，Rx是任選取代的烷基、烯基、炔基或芳基，m是0到10；和t是1到5。在一些實(shí)施方案中，m是1到10。
甚至更優(yōu)選式I聚合物包括
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該聚合物的特征是聚合物或優(yōu)選交聯(lián)聚合物，在每種情況下該聚合物用式II表示
或其共聚物，其中n是至少4；R1、R2和R3獨(dú)立地選自氫、烷基、苯基、芳基或雜環(huán)或部分-C(＝NH)-NH2；X獨(dú)立地選自氫氧根、鹵素、磺酸根、硫酸根、羧酸根和磷酸根；A是連接基，其中A是沒有或選自烷基、芳基、雜環(huán)、羧烷基(-CO2-烷基)、甲酰氨基烷基(-CON-烷基)或氨基烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2和R3獨(dú)立地選自氫、烴基、取代的烴基、雜環(huán)和交聯(lián)劑的殘基，或R1和R2一起與和它們相連的氮原子形成雜環(huán)(即，乙烯雜環(huán))。例如，在該實(shí)施方案中，R1、R2和R3可以獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、烯基、炔基、(烷)雜環(huán)或(烷)芳基，其中(烷)雜環(huán)具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t，(烷)芳基具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t，m是0-10，t是0-5，HET是雜環(huán)部分，Ar是芳基部分，和Rx是烴基或取代的烴基。當(dāng)R1、R2或R3是-(CH2)m-HET-(Rx)t并且該雜環(huán)部分HET是雜芳環(huán)時(shí)，或者當(dāng)R1、R2或R3是-(CH2)m-Ar-(Rx)t時(shí)，有時(shí)優(yōu)選m是至少1。此外，當(dāng)R1、R2或R3是-(CH2)m-Ar-(Rx)t并且m是1時(shí)，有時(shí)優(yōu)選t是至少1。此外，當(dāng)R1、R2和R3其中之一是-(CH2)m-Ar-(Rx)t或-(CH2)m-HET-(Rx)t時(shí)，有時(shí)優(yōu)選另一個(gè)是氫、低級(jí)烷基(例如，甲基、乙基或丙基)或交聯(lián)劑的殘基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R3是任選取代的烷基和R2是-(CH2)m-HET-(Rx)t或-(CH2)m-Ar-(Rx)t，其中m是0-10，t是0-5，HET是雜環(huán)部分，Ar是芳基部分，和Rx是烴基或取代的烴基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2和R3可以是氫、任選取代的烷基、-(CH2)m-HET-(Rx)t或-(CH2)m-Ar-(Rx)t，和A是亞烴基(例如，亞甲基或亞乙基)，取代的亞烴基(例如，取代的亞甲基或取代的亞乙基)，雜環(huán)、羧基烷基(-CO2-烷基)、甲酰氨基烷基(-CON-烷基)或氨基烷基。在每個(gè)其中烴基(亞烴基)或雜環(huán)部分是取代的這些實(shí)施方案中，碳原子被雜原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵素原子取代；因此，例如，該烴基(亞烴基)或雜環(huán)部分可以被雜環(huán)、烷氧基、烯氧基、炔氧基或芳氧基取代。在每個(gè)式II的這些實(shí)施方案中，n是優(yōu)選至少10，或至少20，或至少40，或至少100，或至少400，或至少1000，或至少4000，或至少10,000。在式II的聚合物中，n可以優(yōu)選的范圍是4到100,000，優(yōu)選10到10,000。
優(yōu)選的式II聚合物包括
甚至更優(yōu)選式II聚合物包括
上述的聚乙烯胺聚合物是示例性的，而不是進(jìn)行限制。其他優(yōu)選的聚乙烯胺聚合物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，殼是包含來源于烯化亞胺單體，例如乙烯亞胺或丙烯亞胺單體的重復(fù)單元的聚合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，聚烯化亞胺胺殼聚合物可以特征是聚合物或優(yōu)選交聯(lián)聚合物，在每種情況下該聚合物用式IV表示
或其共聚物，其中n是至少2，R1選自氫、烴基、取代的烴基、雜環(huán)和交聯(lián)劑的殘基，和R11和R12獨(dú)立地是氫、烷基或芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，z是2到10；例如，當(dāng)z是2時(shí)，該重復(fù)單元是乙烯亞胺重復(fù)單元；當(dāng)z是3時(shí)，該重復(fù)單元是丙烯亞胺重復(fù)單元。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R11和R12是氫或烷基(例如，C1-C3烷基)；在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R11和R12是氫或甲基并且z是2或3。在每個(gè)這樣的實(shí)施方案中，R1可以例如，選自氫、任選取代的烷基、烯基、炔基、(烷)雜環(huán)或(烷)芳基，其中(烷)雜環(huán)具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t，(烷)芳基具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t，m是0-10，t是0-5，HET是雜環(huán)部分，Ar是芳基部分，和Rx是烴基或取代的烴基。當(dāng)R1-(CH2)m-HET-(Rx)t和該雜環(huán)部分HET，是雜芳環(huán)時(shí)，或者當(dāng)R1是-(CH2)m-Ar-(Rx)t時(shí)，有時(shí)優(yōu)選m是至少1。此外，當(dāng)R1是-(CH2)m-Ar-(Rx)t和m是1時(shí)，有時(shí)優(yōu)選t是至少1。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是-(CH2)m-HET-(Rx)t或-(CH2)m-Ar-(Rx)t，其中m是0-10，t是0-5，HET是雜環(huán)部分，Ar是芳基部分，和Rx是烴基或取代的烴基。在每個(gè)其中烴基(亞烴基)或雜環(huán)部分是取代的這些實(shí)施方案中，碳原子被雜原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵素原子取代；因此，例如，該烴基(亞烴基)或雜環(huán)部分可以被鹵素、雜環(huán)、烷氧基、烯氧基、炔氧基或芳氧基取代。在每個(gè)式IV的聚合物的這些實(shí)施方案中，n是優(yōu)選至少10，或至少20，或至少40，或至少100，或至少400，或至少1000，或至少4000，或至少10,000。在式IV的聚合物中，n可以優(yōu)選的范圍是4到100,000，優(yōu)選10到10,000。
在一個(gè)實(shí)施方案中，聚烯化亞胺胺殼聚合物可以特征是包含季胺重復(fù)單元的聚合物或優(yōu)選交聯(lián)聚合物，在每種情況下該聚合物用式V表示
或其共聚物，其中n是至少2，R1和R2獨(dú)立地選自烴基、取代的烴基、雜環(huán)和交聯(lián)劑的殘基，R11和R12獨(dú)立地是氫、烷基或芳基，和X-是陰離子(優(yōu)選獨(dú)立地選自氫氧根、鹵素、磺酸根、硫酸根、羧酸根和磷酸根)。在一個(gè)實(shí)施方案中，z是2到10；例如，當(dāng)z是2時(shí)，該重復(fù)單元是乙烯亞胺重復(fù)單元；當(dāng)z是3時(shí)，該重復(fù)單元是丙烯亞胺重復(fù)單元。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R11和R12是氫或烷基(例如，C1-C3烷基)；在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R11和R12是氫或甲基和z是2或3。在每個(gè)這樣的實(shí)施方案中，R1和R2可以獨(dú)立地選自任選取代的烷基、烯基、炔基、(烷)雜環(huán)或(烷)芳基，其中(烷)雜環(huán)具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t，(烷)芳基具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t，m是0-10，t是0-5，HET是雜環(huán)部分，Ar是芳基部分，和Rx是烴基或取代的烴基。當(dāng)R1或R2是-(CH2)m-HET-(Rx)t和該雜環(huán)部分HET是雜芳環(huán)時(shí)，或者當(dāng)R1或R2是-(CH2)m-Ar-(Rx)t時(shí)，有時(shí)優(yōu)選m是至少1。此外，當(dāng)R1或R2是-(CH2)m-Ar-(Rx)t和m是1時(shí)，有時(shí)優(yōu)選t是至少1(例如，(烷)芳基部分不是芐基)。此外，當(dāng)R1和R2其中之一是-(CH2)m-Ar-(Rx)t或-(CH2)m-HET-(Rx)t時(shí)，有時(shí)優(yōu)選另一個(gè)是是氫、低級(jí)烷基(例如，甲基、乙基或丙基)或交聯(lián)劑的殘基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是烴基或取代的烴基，和R2是-(CH2)m-HET-(Rx)t或-(CH2)m-Ar-(Rx)t，其中m是0-10，t是0-5，HET是雜環(huán)部分，Ar是芳基部分，和Rx是烴基或取代的烴基。在每個(gè)其中烴基(亞烴基)或雜環(huán)部分是取代的這些實(shí)施方案中，碳原子被雜原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵素原子取代；因此，例如，該烴基(亞烴基)或雜環(huán)部分可以被鹵素、雜環(huán)、烷氧基、烯氧基、炔氧基或芳氧基取代。在每個(gè)式V的聚合物的這些實(shí)施方案中，n是優(yōu)選至少10，或至少20，或至少40，或至少100，或至少400，或至少1000，或至少4000，或至少10,000。在式V的聚合物中，n可以優(yōu)選的范圍是4到100,000，優(yōu)選10到10,000。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，殼聚合物可以包含含有兩種或更多種具有不同單體重復(fù)單元的聚合物的共聚物，其中(i)至少一種聚合物是式I表示的交聯(lián)或非交聯(lián)聚合物，或(ii)至少一種聚合物是式II表示的交聯(lián)或非交聯(lián)聚合物，或(iii)至少一種聚合物是式I表示的交聯(lián)或非交聯(lián)聚合物和至少一種聚合物是式II表示的交聯(lián)或非交聯(lián)聚合物。
在一些實(shí)施方案中，該聚乙烯胺聚合物可以是乙烯雜環(huán)胺聚合物，例如具有選自乙烯吡啶、乙烯咪唑、乙烯吡唑、乙烯吲哚、乙烯三唑、乙烯四唑，以及其烷基衍生物，及其組合的重復(fù)單元的聚合物。例如，聚乙烯胺殼聚合物可以是具有選自乙烯吡啶、乙烯咪唑、乙烯吲哚的重復(fù)單元的聚合物，包括例如由式IIIA到IIIE中一個(gè)或多個(gè)表示的聚合物

其中在每種情況下n是至少4。式IIIA到IIIE的化合物可以任選是取代的或衍生的，以包括一個(gè)或多個(gè)其他的部分(該式中未表示)，例如在雜環(huán)上具有R-基，其中這些部分獨(dú)立地選自氫、烷基、苯基、芳基、或雜環(huán)、氫氧根、鹵素、磺酸根、硫酸根、羧酸根和磷酸根。在式IIIA到IIIE的聚合物中，n是優(yōu)選至少10，或至少20，或至少40，或至少100，或至少400，或至少1000，或至少4000，或至少10,000。在式I的聚合物中，n可以優(yōu)選的范圍是4到100,000，優(yōu)選10到10,000。
在一些實(shí)施方案中，該聚胺聚合物可以包含聚芐基胺聚合物。
在一些實(shí)施方案中，該聚胺聚合物可以包含環(huán)狀聚合物，例如由二烯丙基胺單體所形成。優(yōu)選的聚合物包括
其中n是至少4；R獨(dú)立地選自氫、烷基、苯基、芳基、或雜環(huán)；X獨(dú)立地選自氫氧根、鹵素、磺酸根、硫酸根、羧酸根和磷酸根。n優(yōu)選是至少10，或至少20，或至少40，或至少100，或至少400，或至少1000，或至少4000，或至少10,000。
在一些實(shí)施方案中，該胺聚合物可以包含胍基化(guanilylated)的化合物。在一些實(shí)施方案中，例如，聚乙烯胺部分(例如，如本文所述)可以具有胍基化的相似物，該相似物是由用例如吡唑胍處理其前體胺部分產(chǎn)生的。例如，這些處理可以通過如下概要圖表示的機(jī)理來進(jìn)行
該聚乙烯類(例如，聚乙烯胺)聚合物可以具有的重均分子量或數(shù)均分子量是至少(約)1000，優(yōu)選至少(約)10,000。在任意這樣的實(shí)施方案中，該聚乙烯類聚合物可以具有的重均分子量或數(shù)均分子量范圍是(約)1,000至(約)2,000,000，優(yōu)選(約)1,000至(約)1,000,000，或(約)10,000至(約)1,000,000，和優(yōu)選(約)10,000至(約)500,000。優(yōu)選地，該聚乙烯類(例如，聚乙烯胺)聚合物具有的多分散性指數(shù)(PDI)范圍可以是(約)1到10，優(yōu)選范圍是1到5，或1到2。
在一些實(shí)施方案中，殼組分可以包含聚乙烯類聚合物(例如，例如聚乙烯胺聚合物)作為稠密交聯(lián)的聚乙烯類聚合物。在一些實(shí)施方案中，例如，聚乙烯類(例如，聚乙烯胺)聚合物可以是包含交聯(lián)劑和聚乙烯類聚合物的交聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)物，其中交聯(lián)劑與聚合物的可交聯(lián)的官能團(tuán)的比例不小于(約)2∶1，優(yōu)選比例范圍是(約)2∶1至(約)10∶1，范圍是(約)2.5∶1至(約)6∶1，或范圍是(約)3∶1至(約)5∶1，在一些實(shí)施方案中該比例是(約)4∶1的摩爾比。在一些實(shí)施方案中，該交聯(lián)殼聚合物可以是交聯(lián)聚乙烯胺聚合物，其中所包含的交聯(lián)部分和胺部分的比例是不小于(約)0.05∶1，優(yōu)選不小于(約)0.1∶1，優(yōu)選比例范圍是(約)0.1∶1至(約)1.5∶1，更優(yōu)選范圍是(約)0.5∶1至(約)1.25∶1，或(約)0.75∶1至(約)1∶1，在每種情況下都是基于交聯(lián)聚乙烯胺聚合物的交聯(lián)部分與胺部分的摩爾當(dāng)量。
殼聚合物可以用交聯(lián)劑交聯(lián)。一般地，該交聯(lián)劑可以是具有兩個(gè)或更多個(gè)可與殼聚合物的官能團(tuán)反應(yīng)的部分的化合物。
對(duì)于包含具有胺官能團(tuán)的重復(fù)單元的殼聚合物，交聯(lián)劑一般可以是具有兩個(gè)或更多個(gè)胺反應(yīng)性部分的化合物。具有胺反應(yīng)性部分的適當(dāng)化合物可以包括，例如但不限于，選自環(huán)氧化物、烷基鹵化物、芐基鹵、酰鹵、活化的烯烴、異氰酸酯、異硫氰酸酯、活化的酯、酸酐和內(nèi)酯等等的化合物或部分。
在一些實(shí)施方案中，殼聚合物(例如，聚乙烯類聚合物例如聚乙烯胺聚合物)可以與分子量至多(約)500，優(yōu)選至多(約)300，或至多(約)200，或至多(約)100的小分子交聯(lián)劑交聯(lián)。在一些實(shí)施方案中，殼聚合物(例如，聚乙烯類聚合物例如聚乙烯胺聚合物)可以與具有胺反應(yīng)性部分的低聚物或聚合物交聯(lián)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該交聯(lián)劑可以選自環(huán)氧化物、鹵化物、活化的酯、異氰酸酯、酸酐及其組合。適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑包括表氯醇、烷基二異氰酸酯、烷基二鹵化物、或二酯。優(yōu)選地，該交聯(lián)劑可以是二-官能或多-官能的-環(huán)氧化物、-鹵化物、-異氰酸酯、-酸酐、-酯及其組合。
在一些實(shí)施方案中，殼組分的交聯(lián)劑可以是疏水性交聯(lián)劑。例如，交聯(lián)劑可以是N，N-二縮水甘油基苯胺(N，N-DGA)，或2，2’-[(1-甲基亞乙基)二(4，1-亞苯基氧亞甲基)]雙環(huán)氧乙烷，或2，4二異氰酸酯(TID)。
在一些實(shí)施方案中，殼組分的交聯(lián)劑可以選自表氯醇(ECH)、1，2-二-(2-碘乙氧基)乙烷(BIEE)和N，N-二縮水甘油基苯胺(N，N-DGA)及其組合。
在一些實(shí)施方案中，該交聯(lián)劑可以是選自下列交聯(lián)劑中的一種或多種(單獨(dú)或各種排列和組合)
交聯(lián)劑是商業(yè)銷售的，例如，可以來自商業(yè)來源，例如Aldrich、Acros、TCI或Lancaster。
殼組分可以是(例如，位于或形成于)核組分的表面上。殼組分可以是與核組分物理或化學(xué)連接(例如，物理或化學(xué)粘附或結(jié)合)。在一些實(shí)施方案中，例如，殼組分可以通過離子鍵與核組分粘附。在其他的實(shí)施方案中，例如，殼組分可以與核組分共價(jià)結(jié)合。作為一個(gè)非限制性的例子，殼組分可以通過酯、酰胺或氨基甲酸酯鍵與核組分共價(jià)結(jié)合。在一些情況中，殼聚合物通過物理結(jié)合、化學(xué)鍵或兩者的組合連接到核上。在前一種情況中，在使用時(shí)(例如在胃腸道中運(yùn)輸時(shí))，帶負(fù)電荷的核和帶正電荷的殼之間的靜電作用可以維持該核殼型組合物。在后一種情況中，可以在核殼界面進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，以在交聯(lián)的殼聚合物和核組分之間形成共價(jià)鍵。
殼聚合物(一般地)，例如親水性聚合物，聚乙烯類聚合物(例如，聚乙烯胺)和本文所述的其他聚合物一般是商業(yè)銷售的。例如，聚乙烯胺聚合物可以從BASF(例如，以商品名Lupramin)商業(yè)購買的。優(yōu)選的聚乙烯類聚合物如上所述。
核組分 核組分一般包含有機(jī)物質(zhì)(例如，有機(jī)聚合物)或無機(jī)物質(zhì)。優(yōu)選地，核組分可以具有與單價(jià)陽離子(例如，無機(jī)單價(jià)陽離子例如鉀離子或鈉離子)結(jié)合的能力。
有機(jī)核物質(zhì)優(yōu)選包括有機(jī)聚合物，特別是對(duì)單價(jià)陽離子(例如，無機(jī)單價(jià)陽離子)例如鉀離子或鈉離子具有結(jié)合能力的聚合物。聚丙烯酸聚合物、聚鹵代丙烯酸聚合物、聚苯乙烯聚合物、聚磺基聚合物和聚磺苯乙烯聚合物是優(yōu)選的核聚合物。
無機(jī)核物質(zhì)可以包括陶瓷、微孔物質(zhì)和介孔物質(zhì)(例如，沸石)。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，核組分可以包含的聚合物選自聚-氟丙烯酸聚合物、聚-二氟馬來酸聚合物、聚-磺酸及其組合，在每種情況下任選(并且一般優(yōu)選)交聯(lián)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該核-組分的聚合物包含用交聯(lián)劑交聯(lián)的2-氟丙烯酸。聚合物核組分的交聯(lián)劑可以是選自二乙烯基苯、1，7-辛二烯、1，6-庚二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，4-二乙烯氧丁烷、1，6-六亞甲基二丙烯酰胺、亞乙基二丙烯酰胺、N，N′-二(乙烯磺?；阴；?乙二胺、1，3-二(乙烯磺酰基)2-丙醇、乙烯砜、N，N′-亞甲基二丙烯酰胺聚乙烯醚、聚烯丙基醚及其組合。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，交聯(lián)劑選自二乙烯基苯、1，7-辛二烯、1，4-二乙烯氧丁烷及其組合。在一些實(shí)施方案中，該核可以是質(zhì)子的形式、鈉鹽形式、鉀鹽形式、鈣鹽形式、銨鹽形式或其組合。
核聚合物的優(yōu)選單體重復(fù)單元，例如α-氟丙烯酸和二氟馬來酸可以是由各種途徑制備的。參見例如，Gassen等人，J.FluorineChemistry，55，(1991)149-162，KF Pittman，C.U.，M.Ueda，等人(1980).Macromolecules 13(5)1031-1036。二氟馬來酸優(yōu)選是由氟代芳香化合物(Bogachev等人，Zhurnal Organisheskoi Khimii，1986，22(12)，2578-83)，或氟化的呋喃衍生物(參見U.S.5,112,993)的氧化而制備的。在EP 415214中給出了α-氟丙烯酸的優(yōu)選合成模式。其他方法包括從膦酸根、羧酸根、磷酸根、亞磺酸根、硫酸根和磺酸根官能化的化合物進(jìn)行的逐步生長的聚合。高密度的聚膦酸酯例如Rhodia銷售的Briquest是特另有用的。
另一種產(chǎn)生α-氟丙烯酸珠的方法是直接懸浮聚合。典型地，使用懸浮穩(wěn)定劑例如聚乙烯醇或聚丙烯酸以防止在該方法中顆粒的聚結(jié)。已經(jīng)觀測(cè)到，在水相中加入NaCl和/或水相聚合抑制劑例如亞硝酸鈉(NaNO2)減少了聚結(jié)和顆粒聚集。用于該目的的其他適當(dāng)?shù)柠}包括在該水相中可溶的鹽。用于該目的的其他適當(dāng)?shù)囊种苿┌ㄔ谠撍嘀锌扇艿幕虮砻婊钚缘囊种苿?。在該?shí)施方案中，所加入的水溶性鹽的重量％是(約)0.1至(約)10，優(yōu)選(約)1至(約)7.5，甚至更優(yōu)選(約)2.5至(約)5。在該實(shí)施方案中，加入的聚合抑制劑的重量ppm是(約)0ppm至(約)500ppm，優(yōu)選(約)10ppm至(約)200ppm，甚至更優(yōu)選(約)50至(約)200ppm。在該實(shí)施方案中，也可以使用緩沖劑例如磷酸鹽緩沖液來維持反應(yīng)的pH。所加入的緩沖劑的重量％是0到2％。已經(jīng)觀測(cè)到，在α-氟丙烯酸(例如，MeFA)懸浮聚合的情況中，自由基引發(fā)劑的性質(zhì)在懸浮的特性包括顆粒的穩(wěn)定性、珠的收率和球形的保持方面發(fā)揮了作用。使用水溶性自由基引發(fā)劑例如月桂基過氧化物導(dǎo)致似乎不產(chǎn)生凝膠，而以高收率產(chǎn)生珠。我們發(fā)現(xiàn)，水溶性低于0.1g/L，優(yōu)選低于0.01g/L的自由基引發(fā)劑會(huì)產(chǎn)生最好的結(jié)果。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，polyMeFA珠是用低水溶性自由基引發(fā)劑，在水相中存在鹽NaCl和/或存在水性聚合抑制劑例如檸檬酸鈉和緩沖溶液的條件下產(chǎn)生的。
一般地，核組分可以包含交聯(lián)的核聚合物。該核聚合物可以是用多官能化交聯(lián)劑交聯(lián)的。作為非限制性的例子，聚合物核組分的交聯(lián)劑可以是選自二乙烯基苯、1，7-辛二烯、1，6-庚二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，4-二乙烯氧丁烷、1，6-六亞甲基二丙烯酰胺、亞乙基二丙烯酰胺、N，N′-二(乙烯磺?；阴；?乙二胺、1，3-二(乙烯磺?；?2-丙醇、乙烯砜、N，N′-亞甲基二丙烯酰胺聚乙烯醚、聚烯丙基醚及其組合。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，交聯(lián)劑選自二乙烯基苯、1，7-辛二烯、1，4-二乙烯氧丁烷及其組合。在一些實(shí)施方案中，該核可以是質(zhì)子的形式、鈉鹽形式、鉀鹽形式、鈣鹽形式、銨鹽形式或其組合。
其他優(yōu)選的核聚合物將在下文描述。
結(jié)合能力 本發(fā)明的核殼型顆粒對(duì)于單價(jià)陽離子例如鉀離子和鈉離子具有較高的結(jié)合能力(并如下文所述，優(yōu)選也具有較高(和持久的)選擇性和較高的保留性)。
本發(fā)明的核殼型顆?？梢跃哂杏行Я康拟浗Y(jié)合型核，例如鉀結(jié)合性聚合物(例如，具有結(jié)合鉀的能力的聚合物)，以使得在施用于哺乳動(dòng)物患者例如人時(shí)，核殼型顆?？梢杂行У亟Y(jié)合并除去平均至少(約)1.5mmol(或1.5mEq)或更高的鉀/gm核殼型顆粒。優(yōu)選結(jié)合能力或在人體內(nèi)(在其他感興趣的哺乳動(dòng)物內(nèi))結(jié)合和從人(或其他哺乳動(dòng)物)內(nèi)除去的鉀的量是(約)2mmol或更大/gm，更優(yōu)選的是(約)3mmol或更大/gm，甚至更優(yōu)選是(約)4mmol或更大/gm，或(約)5mmol/gm，或(約)6mmol或更大/gm，在每種情況下為每gm核殼型顆粒。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該平均結(jié)合能力或在人體內(nèi)(在其他感興趣的哺乳動(dòng)物內(nèi))結(jié)合的鉀的平均量的范圍可以是(約)1.5mmol/gm至(約)8mmol/gm，優(yōu)選(約)2mmol/gm至(約)6mmol/gm，在每種情況下為每gm核殼型顆粒。
在一些實(shí)施方案中，在pH大于(約)5.5時(shí)核殼型顆粒與鉀的平均體外結(jié)合能力或所結(jié)合的鉀的平均量是大于(約)1.5mmol/gm的核殼型復(fù)合物(例如，核殼型顆粒)。在其他優(yōu)選的實(shí)施方案中，核殼型顆粒與鉀的平均體外結(jié)合能力或所結(jié)合的鉀的平均量是至少(約)2.0mmol/gm，優(yōu)選大于(約)2.0mmol/gm，例如優(yōu)選至少(約)2.5mmol/gm，或至少(約)3.0mmol/gm，或至少(約)3.5mmol/gm或至少(約)4.0mmol/gm或至少(約)4.5mmol/gm或至少(約)5.0mmol/gm，在每種情況下mmol/gm是指每克的核殼型復(fù)合物(例如，核殼型顆粒)，和在每種情況下如模擬胃腸道的生理?xiàng)l件的體外分析所測(cè)定。優(yōu)選地，該體外結(jié)合能力/所結(jié)合的鉀的量可以由選自GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其組合的分析確定的，在每種情況下如下文所詳述的定義和描述。
本發(fā)明的核殼型顆?？梢粤硗饣蚩商娲鼐哂杏行Я康拟c結(jié)合性的核，例如鈉結(jié)合性聚合物(例如，具有與鈉結(jié)合的能力的聚合物)，以使得在施用于哺乳動(dòng)物患者例如人時(shí)，核殼型顆?？梢杂行У亟Y(jié)合并除去平均至少(約)1.5mmol(或1.5mEq)或更高的鈉/gm核殼型顆粒。優(yōu)選體內(nèi)鈉結(jié)合能力或在人體內(nèi)(在其他感興趣的哺乳動(dòng)物內(nèi))結(jié)合的鈉的量是(約)2mmol或更大/gm，更優(yōu)選的是(約)3mmol或更大/gm，甚至更優(yōu)選是(約)4mmol或更大/gm，或(約)5mmol/gm，或(約)6mmol或更大/gm，在每種情況下為每gm核殼型顆粒。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，平均體內(nèi)鈉結(jié)合能力或在人體內(nèi)(在其他感興趣的哺乳動(dòng)物內(nèi))結(jié)合的鈉的平均量的范圍可以是(約)2mmol至(約)6mmol/gm，優(yōu)選(約)3mmol至(約)6mmol/gm，在每種情況下在每種情況下為每gm核殼型顆粒。
在一些實(shí)施方案中，在pH大于(約)2或在一些實(shí)施方案中pH大于(約)5.5時(shí)核殼型顆粒與鈉的平均體外結(jié)合能力或所結(jié)合的鈉的量大于(約)1.0mmol/gm，或優(yōu)選大于(約)1.5mmol/gm的核殼型顆粒。在其他優(yōu)選的實(shí)施方案中，核殼型顆粒可以具有的平均體外結(jié)合能力或所結(jié)合的鈉的量是至少(約)2.0mmol/gm，優(yōu)選大于(約)2.0mmol/gm，例如優(yōu)選至少(約)2.5mmol/gm，或至少(約)3.0mmol/gm，或至少(約)3.5mmol/gm或至少(約)4.0mmol/gm或至少(約)4.5mmol/gm或至少(約)5.0mmol/gm，在每種情況下mmol/gm是指每克的核殼型復(fù)合物(例如，核殼型顆粒)，和在每種情況下如模擬胃腸道的生理?xiàng)l件的體外分析所測(cè)定。優(yōu)選地，該體外結(jié)合能力/所結(jié)合的鈉的量可以由選自GI分析No.I，GI分析No.II，GI分析No.III，及其組合的分析確定的，在每種情況下如下文所詳細(xì)的定義和描述。
典型地，在哺乳動(dòng)物例如人中確定體內(nèi)結(jié)合能力或所結(jié)合的離子的量(例如，特異性結(jié)合特定的離子)。在人中確定體內(nèi)鉀或鈉的結(jié)合能力的技術(shù)是本領(lǐng)域公知的。例如，在給患者施用鉀-結(jié)合性或鈉-結(jié)合性聚合物后，糞便中鉀或鈉的量可以與沒施用該聚合物的患者的糞便中發(fā)現(xiàn)的離子的量相比較。在存在聚合物時(shí)排出的離子相對(duì)于沒有聚合物時(shí)增加可以用于評(píng)價(jià)與每克核殼型顆粒結(jié)合的體內(nèi)鉀或鈉。平均體內(nèi)的結(jié)合量優(yōu)選是在一組正常的人類患者中評(píng)價(jià)的，該組是(約)5或更多個(gè)人類患者，優(yōu)選(約)10或更多個(gè)人類患者，甚至更優(yōu)選(約)25或更多個(gè)人類患者，和最優(yōu)選(約)50或更多個(gè)人類患者，和在一些情況中甚至是100或更多個(gè)人類患者。
也可以在體外確定在干擾性二價(jià)離子和其他物質(zhì)存在下核殼型顆粒上鉀或鈉的結(jié)合量。優(yōu)選在模擬胃腸道，特別是結(jié)腸的生理?xiàng)l件的條件下確定體外鉀或鈉的結(jié)合。一般地，體外結(jié)合能力/與感興趣的特定單價(jià)離子的特異性結(jié)合量可以是由選自GI分析No.I，GI分析No.II，GI分析No.III及其組合的分析確定的，在每種情況下如下文所詳細(xì)的定義和描述。
如下所述，聚合物核殼型顆粒或組合物單價(jià)離子結(jié)合越高，使得能夠施用越低劑量的組合物，來除去治療有益量的鈉或鉀。
選擇性/滲透選擇性 有利地，本發(fā)明的核殼型顆粒對(duì)單價(jià)陽離子的選擇性超過二價(jià)陽離子。這種選擇性優(yōu)選持續(xù)很長的時(shí)間，包括有效使用本發(fā)明的組合物和方法治療如下所述的各種疾病和/或病癥所允許的時(shí)間。
不拘于任何未在權(quán)利要求中列舉的具體理論，交聯(lián)聚乙烯類(例如，聚乙烯胺)殼聚合物調(diào)節(jié)競(jìng)爭性溶質(zhì)例如鎂和/或例如鈣通過殼進(jìn)入到核組分中。交聯(lián)殼聚合物是對(duì)于無機(jī)單價(jià)陽離子的滲透選擇性超過無機(jī)二價(jià)陽離子。與單價(jià)離子例如鉀離子或鈉離子相比，競(jìng)爭性的陽離子從外部環(huán)境通過殼的滲透性較低。這些競(jìng)爭性陽離子的例子包括但不限于，Mg++、Ca++和質(zhì)子化的胺。在一些實(shí)施方案中，殼對(duì)于單價(jià)和二價(jià)陽離子都是可滲透的；但是由于滲透率的不同，即，由于影響滲透率的動(dòng)力學(xué)-而不是結(jié)合單價(jià)陽離子的平衡選擇的結(jié)果，核殼型顆粒保持了結(jié)合單價(jià)陽離子的選擇性。
殼聚合物對(duì)單價(jià)離子與二價(jià)離子的相對(duì)滲透性的特征可以是如適當(dāng)?shù)沫h(huán)境中代表性分析所測(cè)定的對(duì)單價(jià)離子(例如，鉀離子)的滲透性與對(duì)二價(jià)陽離子(例如，Mg++和Ca++)的滲透性的滲透性比例。例如，如在代表性的胃腸分析所測(cè)定，該滲透比例的范圍可以是(約)1∶0.5至(約)1∶0.0001(即，(約)2∶1至(約)10,000∶1)，可以優(yōu)選的范圍是(約)1∶0.2和(約)1∶0.01(即，(約)5∶1至(約)100∶1)。下文描述了對(duì)確定滲透率的方法的進(jìn)一步詳述。
對(duì)于感興趣的環(huán)境，一般可以設(shè)計(jì)并優(yōu)化(即，調(diào)節(jié))交聯(lián)聚乙烯類聚合物，(例如交聯(lián)聚乙烯胺)相對(duì)無機(jī)二價(jià)離子的對(duì)無機(jī)單價(jià)離子的滲透選擇性。特別地，對(duì)于可以使用核殼型顆粒的環(huán)境，可以調(diào)節(jié)殼組分以使得與單價(jià)陽離子的滲透性相比，對(duì)更高價(jià)的陽離子(二價(jià)陽離子例如鎂離子和鈣離子)的滲透性降低。一般地，可以通過改變平均孔徑、電荷密度和膜的疏水性來調(diào)節(jié)殼聚合物對(duì)堿土金屬陽離子的滲透性。下文列出了對(duì)改變滲透選擇性(以及如下文所述的持久性)的途徑的進(jìn)一步詳述。
保留性/持久性 優(yōu)選地，核殼型顆粒和包含該核殼型顆粒(例如，本文所述的鉀結(jié)合性聚合物組合物和鈉-結(jié)合性聚合物組合物)的組合物結(jié)合目標(biāo)無機(jī)單價(jià)離子并在感興趣的環(huán)境中保持該目標(biāo)離子很長的時(shí)間，例如在與胃腸道中鉀離子或鈉離子的結(jié)合有關(guān)的應(yīng)用中，該核殼型顆?？梢栽诜謩e具有相對(duì)高濃度的鉀離子或鈉離子的胃腸道區(qū)域中結(jié)合鉀離子或鈉離子。這些所結(jié)合的鉀離子或鈉離子優(yōu)選保持與核殼型顆粒的結(jié)合，并以具有治療學(xué)益處的足夠量排出到體外。從可替代的看法出發(fā)，在得到希望的有益效果前，該核殼型顆粒不能在感興趣的環(huán)境中例如胃腸道中顯著地釋放所結(jié)合的單價(jià)陽離子。本文所述的核殼型顆粒和組合物可以保留足夠量的所結(jié)合的單價(jià)離子例如鉀離子或鈉離子。本文所使用的術(shù)語“足夠量”并不是指保留了完全量的所結(jié)合的鉀。優(yōu)選保留了至少一些所結(jié)合的單價(jià)離子，以獲得治療/或預(yù)防性的益處。相對(duì)于初始結(jié)合的量，可以保留的優(yōu)選的結(jié)合單價(jià)離子的量的范圍是(約)5％至(約)100％。優(yōu)選聚合物組合物保留了(約)25％的結(jié)合單價(jià)離子，更優(yōu)選的是(約)50％，甚至更優(yōu)選是(約)75％，最優(yōu)選保留了(約)100％的結(jié)合單價(jià)離子。
保留時(shí)間一般優(yōu)選是在感興趣的環(huán)境中使用核殼型顆?；蚪M合物的時(shí)間。例如，對(duì)于在胃腸道中結(jié)合離子有關(guān)的應(yīng)用，該時(shí)間是足以產(chǎn)生治療性和/或預(yù)防性有益效果的時(shí)間。在其中使用該組合物從胃腸道中結(jié)合和除去單價(jià)離子的實(shí)施方案中，保留時(shí)間一般可以是該組合物保留在胃腸道中的時(shí)間，更特別是在結(jié)腸中的平均保留時(shí)間。
有利地，本發(fā)明的核殼型顆粒的選擇性(例如，滲透選擇性)是足夠持久的，以具有有益效果，例如有益的預(yù)防或有益的治療效果。該核殼型顆粒的持久選擇性(例如，持久的滲透選擇性)對(duì)于在胃腸道中結(jié)合單價(jià)離子，特別是結(jié)合鉀離子是特別有利的。該核殼型顆粒的持久選擇性(例如，持久滲透選擇性)對(duì)于結(jié)合胃腸道的鈉離子是特另有利的。
特別地，胃腸道包含基本上不同組的環(huán)境-特別是在陽離子濃度的方面。根據(jù)飲食，胃和小腸中的陽離子濃度是非常不同的。但是，根據(jù)平均的飲食可以進(jìn)行評(píng)價(jià)。參見，例如，Hunt，C.D.等人，“Aluminum，boron，calcium，copper，iron，magnesium，manganese，molybdenum，phosphorus，potassium，sodium，and zincconcentrationsin common western foods and estimated daily intakes by infants；toddlers；and male and female adolescents，adults，and seniors in theUnited States.”J Am Diet Assoc 101(9)1058-60(2001)。也可參見USDA National Nutrient Database for Standard References，Release16-1。一般地，在小腸中(例如，如在回腸末端測(cè)定)，鈉離子和鉀離子的濃度約等于血清中這些離子的濃度(由于生理學(xué)調(diào)節(jié))，而鈣離子和鎂離子依賴于飲食和排泄，并且在廣泛的范圍內(nèi)各不相同。下端結(jié)腸(例如，乙狀結(jié)腸)中的離子濃度一般是已知的。參見，例如，Wrong，O.，A.Metcalfe-Gibson，等人(1965).″In Vivo Dialysis ofFaeces as a Method of Stool Analysis.I.Technique and Results inNormal Subjects.″Clin Sci 28357-75。也可參見，Wrong，O.M.(1971).″Role of the human colon in Homeostasis.″Scientific Basis ofMedicine192-215。也可參見，Salas-Coll，C.A.，J.C.Kermode，等人(1976).″Potassium trahsport across the distal colon in man.″Clin SciMol Med 51(3)287-9。也可參見Agarwal，R.，R.Afzalpurkar，等人(1994).″Pathophysiology of potassium absorption and secretion bythe human intestine.″Gastroenterology 107(2)548-71。
表1顯示了如文獻(xiàn)報(bào)道，在胃腸道的不同區(qū)域各種無機(jī)單價(jià)和二價(jià)陽離子的典型濃度。
*值是飲食依賴性的；所報(bào)導(dǎo)的范圍基于美國的平均飲食。
對(duì)于單價(jià)陽離子的結(jié)合，例如氫離子在胃(例如，胃酸)中是特別普遍的；鈉離子在回腸和結(jié)腸的前區(qū)(例如，升結(jié)腸)中是特別普遍的，但是在結(jié)腸的后區(qū)(例如，降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸)較少(參見，例如，Ross，E.J.等人″Observations on cation exchange resins in thesmall and large intestines.″Clin Sci(Lond)13(4)555-66(1954)；也可參見Spencer，A.G.等人，″Cation exchange in the gastrointestinaltract.″Br Med J 4862603-6(1954))；鉀離子在結(jié)腸的后區(qū)(例如，降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸)中是特別普遍的(參見，例如，Wrong，O.，A.等人，″In Vivo Dialysis of Faeces as a Method of Stool Analysis.I.Technique and Results in Normal Subjects.″Clin Sci 28357-75(1965)；也可參見Wrong，O.M.，″Role of the human colon inHomeostasis.″Scientific Basis of Medicine192-215(1971)；也可參見Salas-Coll，C.A.等人，″Potassium transport across the distal colonin man.″Clin Sci Mol Med 51(3)287-96(1976)；也可參見Agarwal，R.，R.等人，″Pathophysiology of potassium absorptionand secretion by the human intestine.″Gastroenterology 107(2)548-71(1994)。
二價(jià)陽離子，例如Mg++和Ca++在整個(gè)小腸和結(jié)腸一般都是普遍的(參見Shiga，A.，T.等人，″Correlations among pH and Mg，Ca，P，Na，K，Cl-and HCO3-contents of digesta in the gastro-intestinal tract ofrats.″Nippon Juigaku Zasshi 49(6)973-9(1987)；也可參見McCarthy，J.等人，“Divalent Cation Metabolismcalcium”，in Atlas of Diseases ofthe Kidney.Vol.1.R.W.Schrier，editor.Blackwell Sciences，Philadelphia(1999)；也可參見McCarthy，J.等人，“Divalent CationMetabolismMagnesium”in Atlas of Diseases of the Kidney.Vol.1.R.W.Schrier，editor.Blackwell Sciences，Philadelphia(1999))。
持久選擇性-鉀 顯著地，本發(fā)明的組合物(例如，藥物組合物)和該核殼型顆粒選擇性地結(jié)合鉀離子，超過與競(jìng)爭性無機(jī)二價(jià)離子例如鎂和/或鈣的結(jié)合，該選擇性是持久的。認(rèn)識(shí)本發(fā)明的組合物(和核殼型顆粒)對(duì)鉀離子的超過一種或多種二價(jià)離子(例如，鎂離子，鈣離子)的持久選擇性，包括有效降低(例如，基本上最小化、阻止或消除)無機(jī)二價(jià)離子(特別是鎂離子和/或鈣離子)的結(jié)合程度，并在感興趣的應(yīng)用的很長的時(shí)間里維持這種結(jié)合程度的降低。例如，在與胃腸道中結(jié)合的鉀離子有關(guān)的應(yīng)用中，這些二價(jià)離子占據(jù)的結(jié)合位置(例如，陽離子交換樹脂上)優(yōu)選在運(yùn)輸該組合物至小腸和結(jié)腸所需的時(shí)間里最小(或消除掉)，在小腸和結(jié)腸中二價(jià)離子例如鎂離子和鈣離子是普遍的。特別地，與單價(jià)陽離子相比，二價(jià)陽離子優(yōu)選通過陽離子交換樹脂(例如，包含陽離子交換樹脂作為聚合物的核組分)結(jié)合；這樣，二價(jià)離子作為干擾物對(duì)于單價(jià)離子結(jié)合的重要性是很大的，并且不與二價(jià)離子與單價(jià)離子的相對(duì)濃度直接有關(guān)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，例如用鉀-結(jié)合型核上的滲透選擇性殼來實(shí)現(xiàn)超過二價(jià)離子的持久選擇性，其中該殼對(duì)鉀具有超過無機(jī)二價(jià)離子，包括鎂離子和/或鈣離子的持久滲透選擇性。
同樣顯著地，在核殼型顆粒和組合物在胃腸道中的應(yīng)用中，本發(fā)明的核殼型顆粒和組合物可以有效地優(yōu)先從胃腸道中除去鉀(甚至超過了可能的競(jìng)爭性鈉離子)，基于相對(duì)較快地從該核殼型顆粒中交換單價(jià)離子的能力。特別地，該核殼型顆粒和組合物可以有效地結(jié)合鉀離子，基于胃腸環(huán)境的各種區(qū)域的鉀和鈉的相對(duì)濃度與一定率結(jié)合鉀離子的能力相匹配，其中所述率允許陽離子交換樹脂優(yōu)先轉(zhuǎn)變?yōu)樵阝涬x子濃度超過鈉離子濃度的胃腸環(huán)境的區(qū)域中負(fù)載鉀離子。特別地，本發(fā)明的核殼型顆粒和組合物在下段結(jié)腸(例如，末端結(jié)腸)中可以有效地優(yōu)先結(jié)合鉀離子，超過了競(jìng)爭性鈉離子，優(yōu)選在組合物停留于該下段結(jié)腸的時(shí)間內(nèi)。與小腸(例如，回腸)中的鉀離子相比，在胃腸道中鈉離子以相對(duì)較高濃度存在；但是，由于該組合物進(jìn)一步運(yùn)輸?shù)轿改c道下游，上述關(guān)系改變-與下段結(jié)腸(例如，遠(yuǎn)端結(jié)腸)中的鈉離子相比，鉀離子以相對(duì)高濃度存在。因此，如果鉀的交換動(dòng)力學(xué)是足夠快的以在下段結(jié)腸(例如，遠(yuǎn)端結(jié)腸)的時(shí)間內(nèi)鉀大量地結(jié)合，單價(jià)陽離子交換樹脂在胃腸道中優(yōu)先與鉀結(jié)合，超過了鈉。
因此，本發(fā)明的組合物(和核殼型顆粒)優(yōu)選用作鉀結(jié)合劑，特別是在哺乳動(dòng)物的胃腸道中。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物(和核殼型顆粒)結(jié)合比鈉離子更大量的鉀離子(在下段結(jié)腸的通過時(shí)間所代表的鉀-結(jié)合時(shí)間內(nèi))，同時(shí)對(duì)鉀離子具有超過一種或多種二價(jià)離子，例如鎂離子、鈣離子的持久選擇性(在胃腸道或其相關(guān)位置(例如，通過小腸和結(jié)腸)的通過時(shí)間所代表的二價(jià)離子-結(jié)合時(shí)間內(nèi))。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物可以包含含有核組分和殼組分的核殼型顆粒。核組分可以是具有與鉀離子結(jié)合的能力的聚合物。殼組分可以是對(duì)鉀離子具有超過鎂離子和/或鈣離子的持久滲透選擇性聚合物。該組合物(和核殼型顆粒)的進(jìn)一步特征在于(i)在相對(duì)較短的鉀-結(jié)合時(shí)間(例如，一般小于(約)10小時(shí))內(nèi)結(jié)合有效量的鉀離子，和(ii)阻止了二價(jià)陽離子(例如，鎂離子和/或鈣離子)的結(jié)合，所阻止的結(jié)合維持了相對(duì)較長的鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣-結(jié)合時(shí)間(例如，一般超過(約)12小時(shí))的組合。
一般地，對(duì)于其中核組分包含核聚合物，而核聚合物是陽離子交換樹脂的本發(fā)明的實(shí)施方案，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解該感興趣的特定離子的結(jié)合時(shí)間(例如，鉀離子的鉀-結(jié)合時(shí)間)，因?yàn)檫@反映了陽離子交換的時(shí)間長度(例如，陽離子-交換時(shí)間)-特別是例如，單價(jià)陽離子交換的時(shí)間長度(對(duì)于單價(jià)離子-結(jié)合時(shí)間)，或例如，二價(jià)離子交換的時(shí)間長度(對(duì)于二價(jià)離子-結(jié)合時(shí)間)。同時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解在本文的實(shí)施方案中單價(jià)或二價(jià)離子的“結(jié)合”，其是指并包括在一段時(shí)間內(nèi)陽離子和陽離子交換介質(zhì)之間的很多相互作用，在該時(shí)間中特定的陽離子可以平衡地交換，以適應(yīng)環(huán)境中陽離子濃度的改變，在一般確定和可理解的驅(qū)動(dòng)力內(nèi)達(dá)到(或恢復(fù))平衡。不受理論的束縛，核殼型顆粒的陽離子交換介質(zhì)中的陽離子的總數(shù)是基本恒定的；陽離子可以隨著時(shí)間動(dòng)態(tài)地進(jìn)入并離開陽離子交換介質(zhì)。在陽離子交換介質(zhì)內(nèi)，陽離子可以自由地分散到顆粒中，和/或可以在一段時(shí)間里與固定的電荷組締合。
一般地，對(duì)于本發(fā)明的組合物的持久選擇性，有效量的鉀離子在小于(約)6小時(shí)，優(yōu)選小于(約)5小時(shí)，或小于(約)5小時(shí)，或小于(約)3小時(shí)，或小于(約)2小時(shí)，或小于(約)1小時(shí)的鉀-結(jié)合時(shí)間內(nèi)優(yōu)先與本發(fā)明的組合物結(jié)合。一般地，該組合物對(duì)鉀離子的相對(duì)無機(jī)二價(jià)離子(特別是鎂離子和/或鈣離子)的持久選擇性可以在超過(約)18小時(shí)，優(yōu)選超過(約)24小時(shí)，更優(yōu)選超過(約)30小時(shí)，和在一些實(shí)施方案中，超過(約)36小時(shí)，超過(約)40小時(shí)，超過(約)42小時(shí)，超過(約)48小時(shí)，或超過(約)72小時(shí)的鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣-結(jié)合時(shí)間內(nèi)保持?？梢栽O(shè)想鉀結(jié)合時(shí)間(優(yōu)選較短)與鎂離子結(jié)合時(shí)間和/或鈣離子結(jié)合時(shí)間的各種組合，例如，一般優(yōu)選該鉀-結(jié)合時(shí)間小于(約)6小時(shí)，并且鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣結(jié)合時(shí)間超過(約)18小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，鉀-結(jié)合時(shí)間小于(約)4小時(shí)，并且鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣結(jié)合時(shí)間超過(約)24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，該鉀-結(jié)合時(shí)間小于(約)2小時(shí)，并且鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣結(jié)合時(shí)間超過(約)30小時(shí)或36小時(shí)或42小時(shí)或48小時(shí)或72小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，鉀-結(jié)合時(shí)間小于(約)1小時(shí)，并且鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣結(jié)合時(shí)間超過(約)30小時(shí)，或36小時(shí)，或42小時(shí)，或48小時(shí)，或72小時(shí)。下文將會(huì)更完整地描述其他組合。
如下所述，對(duì)鉀離子的相對(duì)二價(jià)離子例如鎂離子和/或鈣離子的持久選擇性，以及對(duì)鉀離子的相對(duì)鈉離子的有效優(yōu)先結(jié)合可以更具體地表征。
在第一個(gè)途徑中，例如，可以基于特定的結(jié)合性質(zhì)來表征持久選擇性和優(yōu)先的結(jié)合-隨著時(shí)間鉀離子的結(jié)合程度和隨著時(shí)間鎂離子和/或鈣離子的結(jié)合(減少、阻礙或消除)的程度所定義的。優(yōu)選地，例如，該組合物(或核殼型顆粒)對(duì)鉀離子的特異性結(jié)合是至少(約)1.5mmol/gm，優(yōu)選至少(約)2.0mmol/gm或2.5mmol/gm或3.0mmol/gm，或3.5mmol/gm或4.0mmol/gm或4.5mmol/gm或5.0mmol/gm，在每種情況下都是在小于(約)6小時(shí)的鉀-結(jié)合時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)的，及各種組合，該組合物對(duì)鎂離子和/或鈣離子的特異性結(jié)合是至多5.0mmol/gm，或至多4.0mmol/gm或至多3.0mmol/gm，優(yōu)選至多2.0mmol/gm，更優(yōu)選至多(約)1.5mmol/gm，最優(yōu)選至多(約)1.0mmol/gm或至多(約)0.75mmol/gm或至多(約)0.5mmol/gm，在每種情況下都是在超過(約)18小時(shí)的鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣-結(jié)合時(shí)間里所維持的。該特異性結(jié)合可以是體內(nèi)確定的，或者使用一種或多種分析方案進(jìn)行體外確定，優(yōu)選其中這些方案模擬或是代表胃腸道特別是下段腸和/或結(jié)腸的無機(jī)離子的典型濃度。優(yōu)選地，該特異性結(jié)合可以是用選自GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其組合的體外分析確定的，在每種情況下如下文所詳細(xì)的定義和描述。鉀-結(jié)合時(shí)間優(yōu)選小于(約)4小時(shí)，或小于(約)2小時(shí)，或小于(約)1小時(shí)，并考慮其各種組合，鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣-結(jié)合時(shí)間優(yōu)選超過(約)24小時(shí)，或超過(約)30小時(shí)，或超過(約)36小時(shí)，或超過(約)42小時(shí)，或超過(約)48小時(shí)，或超過72小時(shí)。例如，在一些特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，鉀-結(jié)合時(shí)間優(yōu)選小于(約)2小時(shí)，并且鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣-結(jié)合時(shí)間優(yōu)選超過(約)36小時(shí)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，鉀-結(jié)合時(shí)間優(yōu)選小于(約)1小時(shí)，鎂-結(jié)合性和/或鈣-結(jié)合時(shí)間優(yōu)選超過(約)42小時(shí)。
在第二個(gè)途徑中，例如，可以基于相對(duì)結(jié)合性質(zhì)來表征持久選擇性和優(yōu)先的結(jié)合-隨著時(shí)間測(cè)定的鉀離子相對(duì)于所結(jié)合的總的無機(jī)陽離子的相對(duì)結(jié)合定義的，以及隨著時(shí)間鎂離子和/或鈣離子的結(jié)合(減少、阻礙或消除)相對(duì)于所結(jié)合的總的無機(jī)陽離子的相對(duì)結(jié)合所定義的。優(yōu)選地，例如，該組合物(或核殼型顆粒)對(duì)鉀離子的相對(duì)結(jié)合是總結(jié)合的陽離子的至少(約)20％mol，優(yōu)選總結(jié)合的陽離子的至少(約)30％mol，更優(yōu)選總結(jié)合的陽離子的至少(約)40％mol，甚至更優(yōu)選總結(jié)合的陽離子的至少(約)45％mol，或總結(jié)合的陽離子的至少(約)50％mol，或總結(jié)合的陽離子的至少(約)55％mol，或總結(jié)合的陽離子的至少(約)60％mol，或總結(jié)合的陽離子的至少(約)65％mol，或總結(jié)合的陽離子的至少(約)70％mol，在每種情況下是在小于(約)6小時(shí)的鉀-結(jié)合時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)的，及各種組合，該組合物對(duì)鎂離子和/或鈣離子的相對(duì)結(jié)合是總結(jié)合的陽離子的至多(約)80％mol，優(yōu)選總結(jié)合的陽離子的至多(約)70％mol，更優(yōu)選總結(jié)合的陽離子的至多(約)60％mol，甚至更優(yōu)選總結(jié)合的陽離子的至多(約)40％mol，仍然更優(yōu)選總結(jié)合的陽離子的至多(約)35％mol，或總結(jié)合的陽離子的至多(約)30％mol，或總結(jié)合的陽離子的至多(約)25％mol，或總結(jié)合的陽離子的至多(約)20％mol，或總結(jié)合的陽離子的至多(約)15％mol，或總結(jié)合的陽離子的至多(約)10％mol，或總結(jié)合的陽離子的至多(約)5％mol，在每種情況下在超過(約)18小時(shí)的鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣-結(jié)合時(shí)間里所維持的。該相對(duì)結(jié)合可以是體內(nèi)確定的，或者使用一種或多種分析方案進(jìn)行體外確定，優(yōu)選其中這些方案模擬或是代表胃腸道特別是下段腸和/或結(jié)腸的無機(jī)離子的典型濃度。優(yōu)選地，該相對(duì)結(jié)合可以是用選自GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其組合的體外分析確定的，在每種情況下如下文所詳細(xì)的定義和描述。鉀-結(jié)合時(shí)間優(yōu)選小于(約)4小時(shí)，或小于(約)2小時(shí)，或小于(約)1小時(shí)，并考慮其各種組合，鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣-結(jié)合時(shí)間優(yōu)選超過(約)24小時(shí)，或超過(約)30小時(shí)，或超過(約)36小時(shí)，或超過(約)42小時(shí)，或超過(約)48小時(shí)，或超過(約)72小時(shí)。例如，在一些特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該鉀-結(jié)合時(shí)間優(yōu)選小于(約)2小時(shí)，并且鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣-結(jié)合時(shí)間優(yōu)選超過(約)36小時(shí)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，鉀-結(jié)合時(shí)間優(yōu)選小于(約)1小時(shí)，鎂-結(jié)合性和/或鈣-結(jié)合時(shí)間優(yōu)選超過(約)42小時(shí)。
在第三個(gè)途徑中，例如，可以基于相對(duì)于離子結(jié)合的平衡值的滲透選擇性來表征本發(fā)明的組合物(或核殼型顆粒)的持久選擇性和優(yōu)先結(jié)合。也就是說，如果本發(fā)明的核殼型顆?？梢栽谝欢螘r(shí)間保持平衡，那么該組合物(或核殼型顆粒)最終以類似于單獨(dú)的核的程度來結(jié)合陽離子。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，殼組分對(duì)于鉀離子的滲透率足夠地高，以使在環(huán)境中(例如，結(jié)腸中)的平均保留時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)高水平的結(jié)合(但可能不是結(jié)合的平衡水平)，而殼組分對(duì)競(jìng)爭性無機(jī)陽離子(例如，Mg2+和/或Ca2+)的滲透率較低，以使得這些競(jìng)爭性二價(jià)陽離子在平均保留時(shí)間在不能足夠程度地達(dá)到或接近結(jié)合平衡水平。對(duì)于這些實(shí)施方案，人們可以定義滲透選擇性的保留時(shí)間的測(cè)定。特別地，保留時(shí)間可以是在反映結(jié)腸電解質(zhì)性質(zhì)的條件下達(dá)到結(jié)合平衡(約)20％到(約)80％程度所需的時(shí)間(即，t20至t80)。優(yōu)選地，該組合物(或核殼型顆粒)對(duì)鉀離子(和一般的單價(jià)陽離子)的保留時(shí)間-定義為達(dá)到結(jié)合平衡的(約)20％或50％或80％的時(shí)間t20或t50或t80-是至多(約)6小時(shí)，優(yōu)選至多(約)5小時(shí)，或至多(約)4小時(shí)，或至多(約)2小時(shí)，或至多(約)1小時(shí)，在各種組合中，該組合物對(duì)鎂離子和/或鈣離子的保留時(shí)間-定義為達(dá)到結(jié)合平衡的(約)20％或50％或80％的時(shí)間t20或t50或t80-分別超過(約)18小時(shí)，優(yōu)選超過(約)24小時(shí)，或超過(約)30小時(shí)，或超過(約)36小時(shí)，或超過(約)40小時(shí)，或超過(約)42小時(shí)，或超過(約)48小時(shí)，或超過(約)72小時(shí)。在該途徑中，結(jié)合的程度和結(jié)合平衡可以是體內(nèi)確定的，或者使用一種或多種分析方案進(jìn)行體外確定，優(yōu)選其中這些方案模擬或是代表胃腸道特別是下段腸和/或結(jié)腸的無機(jī)離子的典型濃度。優(yōu)選地，該結(jié)合的程度和該結(jié)合平衡可以是用選自GI分析No.I，GI分析No.II，GI分析No.III，及其組合的體外分析確定的，在每種情況下如下文所詳細(xì)的定義和描述。當(dāng)用于確定平衡值時(shí)，這些分析可以擴(kuò)展到在很長的時(shí)間運(yùn)行，優(yōu)選至少至下列時(shí)間的較短者(i)可以在連續(xù)24小時(shí)的時(shí)間里檢測(cè)的上清液離子濃度沒有進(jìn)一步改變的時(shí)間，或(ii)2周。
持久選擇性-鈉 此外，本發(fā)明的組合物或核殼型顆粒(例如，藥物組合物)以超過競(jìng)爭性無機(jī)二價(jià)離子例如鎂和/或鈣的選擇性與鈉離子結(jié)合。一般來說，一般對(duì)鈉離子的選擇性和對(duì)鈉離子的持久選擇性，均為相對(duì)于二價(jià)離子，可以是基于或特征在于是上述與對(duì)鉀離子的選擇性和持久性有關(guān)的相同方式。
在一些核殼型顆粒和組合物結(jié)合胃腸道中的鈉的應(yīng)用中，本發(fā)明的核殼型顆粒和組合物可以以超過競(jìng)爭性鉀離子的結(jié)合性優(yōu)先結(jié)合鈉離子，特別是在鈉特別普遍的小腸中-典型地其濃度遠(yuǎn)大于鉀離子。在這些應(yīng)用中，本發(fā)明的核殼型顆粒和組合物可以包含核組分和殼組分。核組分可以對(duì)鈉離子具有結(jié)合能力的聚合物。殼組分可以是持久滲透選擇性超過鎂離子和/或鈣離子的聚合物(對(duì)鈉離子的滲透性高于對(duì)鎂離子和/或鈣離子的滲透性)。該組合物(和核殼型顆粒)的進(jìn)一步特征在于下列的一個(gè)或多個(gè)，在各種組合中(i)在相對(duì)較短的鈉-結(jié)合時(shí)間里具有結(jié)合有效量的鈉離子的能力，其中鈉-結(jié)合時(shí)間表示通過小腸的通過時(shí)間(例如，一般小于(約)12小時(shí))；(ii)相對(duì)較長的鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣-結(jié)合時(shí)間里維持阻止(或消除)結(jié)合阻止(或消除)二價(jià)陽離子(例如，鎂離子和/或鈣離子)的結(jié)合的持久選擇性，鎂-結(jié)合時(shí)間和/或鈣-結(jié)合時(shí)間表示通過小腸和結(jié)腸的通過時(shí)間(例如，一般超過(約)12小時(shí))；和(iii)該殼聚合物對(duì)于競(jìng)爭性無機(jī)單價(jià)離子(例如，鉀)，也優(yōu)選競(jìng)爭性二價(jià)離子(例如，鎂離子和/或鈣離子)具有滲透性，所述滲透性可以通過胃腸道的環(huán)境(例如，例如該組合物從小腸移動(dòng)到結(jié)腸的(約)pH-pH典型地從約pH 7.5降低到約pH5.5；或例如，該組合物從胃移動(dòng)到小腸的(約)pH或例如從小腸的入口(十二指腸)到小腸的末端(末端回腸)的pH的提高)有效地調(diào)節(jié)，以使得在胃腸道區(qū)域和胃腸道區(qū)域以外鈉-結(jié)合性核和環(huán)境之間的進(jìn)一步離子交換(例如，運(yùn)輸通過殼組分)發(fā)生極大地減少或消除，小腸中鈉濃度從其高點(diǎn)值降低。
在下列相關(guān)申請(qǐng)中提供了涉及調(diào)節(jié)殼組分的滲透性的進(jìn)一步詳述和說明2004年3月30日提交的U.S.申請(qǐng)序列號(hào)No.11/095,918，它是2004年3月30日提交的U.S.申請(qǐng)序列號(hào)No.10/814,749的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
堅(jiān)固性 本發(fā)明的核殼型顆粒優(yōu)選是足夠堅(jiān)固的，以在欲使用的環(huán)境中存續(xù)。在一個(gè)應(yīng)用中，例如，該核殼型顆粒是足夠堅(jiān)固的，以通過胃腸系統(tǒng)(或代表其的體外分析條件)-而核殼型顆粒基本不會(huì)分裂。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在保留和通過胃腸道的時(shí)間里，該核殼型組合物的殼組分在胃腸道的生理?xiàng)l件(或代表或模擬其的體外條件)下基本上是堅(jiān)固的(例如，不會(huì)分裂、撕裂和/或分層)。例如，核殼型顆粒和核殼型顆粒的殼組分在選自下組的體外條件下基本不會(huì)分裂(i)在pH(約)3的水溶液中超過(約)6小時(shí)，(ii)在pH(約)8的水溶液中超過(約)10小時(shí)，(iii)在pH(約)6的水溶液中超過(約)20小時(shí)及其組合，在每種情況下均在(約)37℃的溫度下攪拌。
在一些實(shí)施方案中，該核殼型顆?？梢允菆?jiān)固的-除了不分裂，還涉及其他方面，包括例如涉及物理性質(zhì)和/或性能特征。物理性質(zhì)可以包括顆粒大小、粒徑分布和/或表面性質(zhì)，例如用顯微鏡例如電子顯微鏡和/或共焦顯微鏡進(jìn)行視覺評(píng)價(jià)。性能特征可以包括特異性的結(jié)合能力，選擇性(例如，滲透選擇性)和持久性。例如用于調(diào)節(jié)核殼型顆粒的目的，一些可以用于確定堅(jiān)固性的優(yōu)選體外分析包括GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其組合，在每種情況下如下文所詳述。
在一些實(shí)施方案中，殼組分可以賦予與堅(jiān)固性有關(guān)的其他性質(zhì)，例如有足夠的抵抗力以承受與核聚合物的溶脹和/或配制(例如，在制片期間遇到的壓力)相關(guān)的機(jī)械力或強(qiáng)制力。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，殼組分可以保護(hù)核組分免受外部環(huán)境例如胃腸道的破壞。例如，殼組分可以保護(hù)核組分(例如，核聚合物)的官能團(tuán)(例如，酸性基團(tuán))并防止其暴露于胃腸環(huán)境中。
在其他實(shí)施方案中，該核殼型組分可以包含核組分，殼組分(例如，包含如上所述的交聯(lián)聚乙烯類聚合物)，和在交聯(lián)聚乙烯類聚合物上的一種或多種其他殼組分。例如，這些其他的殼組分可以包含腸溶衣，例如不溶于酸的聚合物，其防止了藥物與胃的酸性物質(zhì)之間的接觸，但是在小腸或結(jié)腸的較高pH中崩解，并釋放出藥物。本領(lǐng)域描述了腸溶衣的適當(dāng)例子。例如，參見RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy by A.R.Gennaro(Editor)，20th Edition，2000。
不吸收 優(yōu)選核殼型顆粒和包含該核殼型顆粒的組合物不會(huì)在胃腸道中被吸收。術(shù)語“不吸收”及其語法等價(jià)詞并不是指所施用的聚合物的所有量都不會(huì)被吸收。能夠預(yù)期的是可以吸收一定量的聚合物。優(yōu)選(約)90％或更多的聚合物不會(huì)被吸收，優(yōu)選(約)95％或更多不會(huì)被吸收，甚至更優(yōu)選(約)97％或更多不會(huì)被吸收，最優(yōu)選(約)98％或更多的聚合物不會(huì)被吸收。
平衡離子 核殼型顆粒，特別是該核殼型顆粒的核聚合物和/或殼聚合物包括一種或多種平衡離子。對(duì)無機(jī)單價(jià)離子具有結(jié)合能力的核聚合物可以優(yōu)選包含一種或多種陽離子平衡離子。該陽離子可以是金屬、非金屬或其組合。金屬離子的例子包括但不限于，Ca2+-形式、H+-形式、NH4+-形式、Na+-形式或其組合。非金屬離子的例子包括但不限于，烷基銨、羥基烷基銨、膽堿、?；撬?、肉毒堿、胍、肌酸、腺嘌呤和氨基酸或其衍生物。
殼的量或厚度/核殼型顆粒大小 核殼型顆粒的大小并不是非常關(guān)鍵的，可以根據(jù)感興趣的特定環(huán)境和/或感興趣的具體應(yīng)用而進(jìn)行調(diào)節(jié)。特別地，殼組分的量和/或殼組分的厚度可以根據(jù)本文所述的各種性質(zhì)和特性進(jìn)行控制和/或優(yōu)化，這些性質(zhì)和特性是例如特異性的結(jié)合能力、選擇性、持久性、堅(jiān)固性等等，在每種情況下都是基于本文提供的指導(dǎo)。
一般地，例如，該核殼型顆粒的大小的典型范圍是(約)100nm至(約)5mm，優(yōu)選(約)200nm至(約)2mm，或(約)500nm至(約)1mm，或(約)1微米至(約)500微米。在一些實(shí)施方案中，該核殼型顆粒的大小是超過(約)1微米，更優(yōu)選的是超過(約)10微米，甚至更優(yōu)選是超過(約)20微米，最優(yōu)選是超過(約)40微米。在一些實(shí)施方案中，該核殼型顆粒的大小是小于(約)250微米，更優(yōu)選的是小于(約)150微米。在一些實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的大小是(約)100微米。在一些實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的大小是小于(約)100微米，最優(yōu)選是小于(約)50微米。
粒徑分布并不是非常關(guān)鍵的。相對(duì)較窄的粒徑分布會(huì)產(chǎn)生具有基本上類似的動(dòng)力學(xué)行為的顆粒，所述動(dòng)力學(xué)行為是指單價(jià)陽離子的交換時(shí)間和二價(jià)陽離子的交換時(shí)間。一般地，該粒徑分布可以根據(jù)達(dá)到所需的離子交換動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的離子交換的動(dòng)力學(xué)，或根據(jù)壓制性或堆密度，或配制或使用時(shí)感興趣的其他性質(zhì)進(jìn)行控制。粒徑分布可以是單一形態(tài)或多形態(tài)的(例如，包含兩組或更多組的顆粒的混合物，每組具有良好限定并相對(duì)狹窄的粒徑分布)。
顆粒形狀同樣也不是非常關(guān)鍵的，但在一些實(shí)施方案中是很有意義的。在一個(gè)實(shí)施方案中，例如，對(duì)于作為口服混懸液遞送，顆?？梢允乔蛐蔚?例如，用于減小口腔和咽喉的粗糙感或砂粒感)，顆粒的直徑可以是(約)＜200um，優(yōu)選小于＜100um，仍然優(yōu)選小于75，60，50或40um。在另一個(gè)實(shí)施方案中，例如，對(duì)于片劑(例如，可吞吃的片劑)或膠囊劑，顆?？梢允欠乔蛐蔚?，可以是不規(guī)則形狀的顆粒。優(yōu)選具有相對(duì)較寬的粒徑分布，以改善壓制性、增加密度并改善片劑強(qiáng)度。
核組分的表面上的殼組分的量和/或殼組分的厚度并不是非常關(guān)鍵的，可以根據(jù)感興趣的特定環(huán)境和/或感興趣的具體應(yīng)用而進(jìn)行調(diào)節(jié)。特別地，可以根據(jù)本文所述的各種性質(zhì)和特性進(jìn)行控制和/或優(yōu)化，這些性質(zhì)和特性是例如特異性的結(jié)合能力、選擇性、持久性、堅(jiān)固性等等，在每種情況下都是基于本文提供的指導(dǎo)。
該核殼型顆粒優(yōu)選包含相對(duì)量范圍一般是(約)1∶1000至(約)1∶2重量的殼組分和核組分。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，殼組分和核組分的相對(duì)量的范圍可以是(約)1∶500至(約)1∶4重量，或范圍是(約)1∶100至(約)1∶5重量，或范圍是(約)1∶50至(約)1∶10重量。
在一些實(shí)施方案中，殼組分的厚度范圍可以是(約)0.002微米至(約)50微米，優(yōu)選(約)0.005微米至(約)20微米，或(約)0.01微米至(約)10微米。在一些實(shí)施方案中，殼厚度可以是超過(約)0.5微米，優(yōu)選超過(約)2微米，或超過(約)5微米。在一些實(shí)施方案中，殼厚度可以是小于(約)30微米，優(yōu)選小于(約)20微米，或小于(約)10微米，或小于(約)5微米。
體外分析 本發(fā)明的核殼型顆粒和該組合物的特征在于各種性質(zhì)，例如對(duì)特定陽離子(例如，鉀離子或鈉離子)的結(jié)合程度、選擇性和/或持久性。優(yōu)選地，在特別設(shè)置的條件確定該組合物(或核殼型顆粒)的這些性質(zhì)特征。
在一些情況中，可以用模擬或代表胃腸道特別是腸下段和/或結(jié)腸的典型無機(jī)離子濃度的體外分析方案確定該組合物(或核殼型顆粒)的性質(zhì)特征。此外，該分析可以包括模擬一般在胃腸道中發(fā)現(xiàn)的其他物質(zhì)(除無機(jī)離子以外)的組分。優(yōu)選地，用下列定義的選自GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其組合(即，其中兩種或多種的組合)的體外分析確定這些性質(zhì)。
第一分析，本文稱作GI分析No.I，是涉及等摩爾濃度的鉀離子和鎂離子的相對(duì)簡單的競(jìng)爭性分析，其中所述濃度選自在腸道的各個(gè)區(qū)域可見的一般典型和代表性濃度，其中在該分析期間鎂離子以足夠高的濃度過量地存在(例如，以在分析期間避免鎂離子基本被排空)。第一分析基本上包括將濃度為4mg/ml的組合物(或核殼型顆粒)在第一分析溶液中培養(yǎng)。第一分析溶液包含，優(yōu)選基本上由pH 6.5的55mM KCl，55mM MgCl2和緩沖液50mM 2-嗎啉代乙磺酸一水合物組成，溫度為37℃。將該組合物在攪拌下培養(yǎng)48小時(shí)。直接或間接測(cè)定(例如，如下所述)隨著時(shí)間與藥物組合物結(jié)合的陽離子。
第二分析，本文稱作GI分析No.II，是涉及鉀離子、鎂離子和某些可以調(diào)節(jié)殼物質(zhì)的性質(zhì)的陰離子(例如，包括在上段胃腸環(huán)境中遇到的陰離子)的相對(duì)復(fù)雜的競(jìng)爭性分析。第二分析基本上包括將濃度為4mg/ml的組合物(或核殼型顆粒)在第二分析溶液中培養(yǎng)。第二分析溶液包含，優(yōu)選基本上由50mM KCl、50mM MgCl2、5mM?；悄懰徕c、30mM油酸鹽、1.5mM檸檬酸鹽和緩沖液、50mM 2-嗎啉代乙磺酸一水合物組成。將該組合物在37℃的溫度和pH 6.5下攪拌培養(yǎng)48小時(shí)。直接或間接測(cè)定(例如，如下所述)隨著時(shí)間與組合物結(jié)合的陽離子。
第三分析，本文稱作GI分析No.III，是涉及在人糞便的水提取物中所存在的離子的離體分析，所述提取物一般代表下段結(jié)腸中所見的離子含量和濃度。第三(糞便水)分析基本上包括將濃度為4mg/ml的組合物(或核殼型顆粒)在糞便的水溶液中培養(yǎng)。糞便的水溶液是通過將人的糞便在4℃下以50,000g離心16小時(shí)并通過0.2um的過濾器過濾上清液得到的離心過濾上清液。將該組合物在37℃的溫度下在糞便的水溶液中攪拌48小時(shí)。直接或間接測(cè)定(例如，如下所述)隨著時(shí)間與組合物結(jié)合的陽離子。
在每種的上述分析方案GI分析No.I、GI分析No.II和GI分析No.III中，所結(jié)合陽離子的直接測(cè)定，可以包括復(fù)原該組合物(核殼型顆粒)并分析其離子含量，例如，通過用酸或堿處理來釋放所結(jié)合的陽離子，并測(cè)定釋放的陽離子。在每種的上述分析方案中，所結(jié)合陽離子的間接測(cè)定可以包括在要評(píng)價(jià)的核殼型顆?；蚪M合物存在或不存在的條件下，確定分析溶液中離子濃度的改變。
這些分析方案(即，GI分析No.I，GI分析No.II，和GI分析No.III)都描述了在包含各種離子的分析溶液中培養(yǎng)濃度為4mg/mL的組合物(或核殼型顆粒)。這些組合物(或核殼型顆粒)的濃度并不是非常關(guān)鍵的，可以使用其他濃度來替代地進(jìn)行這些分析，并考慮到下述因素，例如，(1)所分析的核殼型顆粒的結(jié)合能力，(2)預(yù)期的施用劑量，(3)期望的信噪比(它會(huì)隨著核殼型顆粒的濃度升高而增加)，和(4)在胃腸道的各個(gè)位置內(nèi)所含的靶離子的濃度，對(duì)于鉀離子，其作為通過胃腸道距離(即，從胃到空腸、回腸并到結(jié)腸)函數(shù)而增加。在分析溶液中，這些替代性的濃度可以是，例如，范圍是(約)2mg/mL至(約)50mg/mL。在該分析的各種實(shí)施方案中，該核殼型顆粒的濃度可以是10mg/mL、20mg/mL、或40mg/mL。具有包括這些替代性的核殼型顆粒濃度的方案的分析可以用于本文所述的本發(fā)明的實(shí)施方案中。
測(cè)定滲透性 測(cè)定滲透系數(shù)的方法是已知的。例如，參見，W.Jost，Diffusionin Solids，Liquids and Gases，Acad.Press，New-York，1960。例如，測(cè)定殼聚合物的離子滲透系數(shù)，可以包括將該聚合物作為膜覆于固體多孔物質(zhì)上，然后與包含感興趣的離子的生理學(xué)溶液(供體)接觸，測(cè)定所述離子通過該受體溶液中膜的穩(wěn)態(tài)滲透率。然后可以優(yōu)化膜的特性，以在選擇性和滲透率動(dòng)力學(xué)方面達(dá)到最佳的協(xié)同作用。改變膜的結(jié)構(gòu)特性，可以包括改變例如，聚合物的體積分?jǐn)?shù)(在溶脹的膜中)、該聚合物的化學(xué)性質(zhì)及其性質(zhì)(疏水性、交聯(lián)密度、電荷密度)、聚合物混合的組成(如果使用一種以上的聚合物)、用添加劑例如濕潤劑、增塑劑進(jìn)行配制和/或制備方法。
滲透選擇性/持久性的調(diào)節(jié) 如上述討論，殼聚合物對(duì)無機(jī)單價(jià)離子的超過無機(jī)二價(jià)離子的滲透選擇性和/或持久性一般可以根據(jù)感興趣的環(huán)境進(jìn)行設(shè)計(jì)和優(yōu)化(即，調(diào)節(jié))。特別地，對(duì)于使用核殼型顆粒的環(huán)境，可以調(diào)節(jié)殼組分以使其與對(duì)單價(jià)陽離子的滲透性相比，對(duì)更高價(jià)的陽離子(二價(jià)陽離子例如鎂離子和鈣離子)的滲透性降低。如下表2所示，與單價(jià)陽離子例如K+和Na+相比，Mg++和Ca++的水合離子尺寸較大(NightingaleE.R.，J.Phys.Chem.，63，(1959)，1381-89)。
表2 無機(jī)陽離子的大小差異和電學(xué)性質(zhì)是滲透性差異的基礎(chǔ)，這使得可以在感興趣的環(huán)境中，在感興趣的時(shí)間內(nèi)區(qū)別這些陽離子。一般地，可以通過改變平均孔徑、電荷密度和膜的疏水性來調(diào)節(jié)堿土金屬陽離子對(duì)殼聚合物的滲透性。
一些有效降低對(duì)二價(jià)陽離子的滲透性的方法是本領(lǐng)域一般已知的，包括例如對(duì)于電滲析的陽離子-交換膜的前述分析(例如，Sata等人，J.Membrane Science，206(2002)，31-60)。所公開的方法通常是基于孔徑尺寸排阻和靜電作用及其組合。
當(dāng)殼物質(zhì)的篩目大小與溶質(zhì)尺寸在相同大小范圍內(nèi)時(shí)，可以足夠地減少較大的二價(jià)離子通過殼組分?jǐn)U散。例如，實(shí)驗(yàn)性分析(Krajewska，B.，Reactive and Functional polymers 47，2001，37-47)報(bào)道了纖維素酯或交聯(lián)殼聚糖凝膠膜對(duì)離子和非離子溶質(zhì)的滲透系數(shù)。這些研究表明當(dāng)膜的篩目大小與溶質(zhì)大小接近時(shí)，較大的溶質(zhì)的滲透率較低。在溶脹(例如，水合)的樹脂中聚合物的體積分?jǐn)?shù)是組合物中篩目大小的一個(gè)良好的指示；理論性的研究已經(jīng)表明，例如，篩目大小一般與φ-3/4成比例，其中φ是溶液中溶脹的殼組分中聚合物的體積分?jǐn)?shù)。接著，膜的溶脹比率取決于下列因素，包括疏水性、交聯(lián)密度、電荷密度和溶劑的離子強(qiáng)度。
在調(diào)節(jié)滲透性的途徑中，基于靶單價(jià)離子和競(jìng)爭性二價(jià)離子的電學(xué)性質(zhì)的差異可以包括包含或基本上由陽離子聚電解質(zhì)組成的殼聚合物。例如，可以物理吸附陽離子聚電解質(zhì)的薄層，以產(chǎn)生排斥荷電較高的陽離子例如Mg++和Ca++的強(qiáng)電場(chǎng)(同時(shí)對(duì)荷電較低的陽離子例如K+和Na+只有較小的斥力)。優(yōu)選的陽離子聚電解質(zhì)包括具有乙烯重復(fù)單元例如乙烯胺重復(fù)單元的均聚物或共聚物。例如可以與優(yōu)選的陽離子聚電解質(zhì)聯(lián)合使用的其他適當(dāng)?shù)年栯x子聚電解質(zhì)包括但不限于，具有選自以下重復(fù)單元的均聚物或共聚物乙烯亞胺、丙烯亞胺、丙烯胺、乙烯吡啶，烷基氨基烷基(甲基)丙烯酸酯、烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺、氨基甲基苯乙烯、殼聚糖、脂肪胺或芳香胺與親電子物(例如，例如表氯醇、鹵代烷基或環(huán)氧化物)的加成物，其中胺任選是季胺形式。脂肪胺或芳香胺與二鹵化烷的加成物也稱作離子聚合物(ionenes)。
在另一途徑中，控制核殼型顆粒的滲透選擇性，還可以通過pH，例如改變pH(或在感興趣的環(huán)境中利用pH改變的益處)以實(shí)現(xiàn)核聚合物電荷密度或殼聚合物電荷密度的相應(yīng)改變，和/或?qū)崿F(xiàn)核聚合物或殼聚合物的溶脹率隨著質(zhì)子化或去質(zhì)子化率或程度而相應(yīng)地改變。特別地，核聚合物或殼聚合物可以具有離子交換的性質(zhì)，所述性質(zhì)隨著環(huán)境的局部pH而改變。例如，包含核聚合物的核顆粒具有在胃pH(例如，低至2到3)下相對(duì)較低的結(jié)合能力，在pH大于(約)5.5.時(shí)具有相對(duì)較高的結(jié)合能力。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的核聚合物在pH低于(約)3時(shí)可以具有一部分的結(jié)合能力，例如受pH影響(即在pH(約)12)時(shí)測(cè)定)為完全能力的(約)0-10％。該部分可用的結(jié)合能力可以更大，例如在pH大于(約)4，和優(yōu)選大于(約)5或大于(約)5.5時(shí)是完整能力的(約)50％以上。
核殼型顆粒的一些系統(tǒng)可以帶有正電荷并具有疏水性。例如，優(yōu)選的殼聚合物可以包括胺官能化的聚合物，例如上述的那些，其任選用疏水性試劑烷基化。在一些情況中，烷化劑可以包含兩個(gè)或更多個(gè)胺-反應(yīng)性部分，并作為交聯(lián)烷化劑使用。在一些情況中，可以通過與疏水性交聯(lián)劑，例如二縮水甘油基苯胺的交聯(lián)反應(yīng)引入烷化劑。
烷基化涉及聚合物的氮原子和烷化劑(通常是帶有胺-反應(yīng)性親電子基團(tuán)的烷基、烷芳基)之間的反應(yīng)。
優(yōu)選的烷化劑是親電子試劑，例如帶有官能團(tuán)的化合物例如鹵化物、環(huán)氧化物、酯、酐、異氰酸酯或α，β-不飽和的羰基化物。它們具有式RX，其中R是C1-C20烷基(優(yōu)選C4-C20)、C1-C20羥基-烷基(優(yōu)選C4-C20羥基烷基)、C6-C20芳烷基、C1-C20烷基銨(優(yōu)選C4-C20烷基銨)或C1-C20烷基酰氨基(優(yōu)選C4-C20烷基酰氨基)和X包括一個(gè)或多個(gè)親電子基團(tuán)?！坝H電子基團(tuán)”是指在烷化反應(yīng)期間被聚合物的氮原子置換或與氮原子發(fā)生反應(yīng)的基團(tuán)。優(yōu)選的親電子基團(tuán)的例子，其中X包括鹵素、環(huán)氧、甲苯磺酸基和甲磺酸基。在例如環(huán)氧基的情況中，烷化反應(yīng)導(dǎo)致三元環(huán)氧環(huán)打開。
優(yōu)選的烷化劑的例子包括C3-C20烷基鹵化物(例如，正丁基鹵化物、正己基鹵化物、正辛基鹵化物、正癸基鹵化物、正十二烷基鹵化物、正十四烷基鹵化物、正十八烷基鹵化物及其組合)；C1-C20羥基烷基鹵化物(例如，11-鹵素-1-十一烷醇)；C1-C20芳烷基鹵化物(例如，芐基鹵化物)；C1-C20鹵代烷基的銨鹽(例如(4-鹵代丁基)三甲基銨鹽、(6-鹵代己基)三甲基-銨鹽、(8-鹵代辛基)三甲基銨鹽、(10-鹵代癸基)三甲基銨鹽、(12-鹵代十二烷基)-三甲基銨鹽及其組合)；C1-C20烷基環(huán)氧銨鹽(例如，(縮水甘油基丙基)-三甲基銨鹽)；和C1-C20環(huán)氧烷基酰胺(例如，N-(2，3-環(huán)氧丙烷)丁酰胺、N-(2，3-環(huán)氧丙烷)己酰胺及其組合)。更優(yōu)選芐基鹵化物和十二烷基鹵化物。
可以在將殼應(yīng)用于核珠上之前，在單獨(dú)的反應(yīng)中進(jìn)行聚胺殼前體的烷基化步驟?？商娲?，當(dāng)聚胺殼前體置于核珠上后可以進(jìn)行烷基化。在后一種情況中，優(yōu)選用包含至少兩個(gè)親電子基團(tuán)X的烷化劑進(jìn)行烷基化，以使得烷基化也包括與殼層交聯(lián)。優(yōu)選的多官能烷化劑包括二-鹵代烷、二鹵代聚乙二醇和表氯醇。包含酰基氯、異氰酸酯、硫氰酸酯、氯代磺?；?、活化的酯(N-羥基琥珀酰亞胺)或碳二亞胺中間體的其他交聯(lián)劑也是適當(dāng)?shù)摹?br> 典型地，根據(jù)聚胺前體的性質(zhì)和在烷化中使用烷基的大小來調(diào)節(jié)烷基化的水平?？梢杂绊懫谕耐榛乃降囊粋€(gè)因素包括在胃腸道條件下殼聚合物的不溶性。特別地，在胃中普遍的的低pH能夠溶解離子化pH為(約)5及以上的烷基化的聚胺聚合物。出于溶解性的考慮，優(yōu)選更高程度的烷基化和/或更長鏈的烷基。作為一個(gè)替代方案，我們可以使用腸溶衣來保護(hù)殼物質(zhì)免受酸性pH的破壞。當(dāng)核殼型顆粒通過下段胃腸道例如腸時(shí)可以釋放出腸溶衣?？梢杂绊懫谕耐榛乃降牧硪粋€(gè)因素包括期望的滲透選擇性/持久性。例如，當(dāng)烷基化的程度較低時(shí)，對(duì)競(jìng)爭性離子(例如，Mg2+，Ca2+)的滲透選擇性的持久性相對(duì)較短，例如，比在結(jié)腸中的典型保留時(shí)間更短。相反，當(dāng)烷基化的程度(疏水基的重量份數(shù))較高時(shí)，殼聚合物對(duì)無機(jī)陽離子的可滲透性降低，可以具有更長的持久性。如果烷基化程度太高，那么殼聚合物對(duì)于大多數(shù)無機(jī)陽離子會(huì)變得不可滲透(例如，因此，K+平衡的速率或接近K+平衡的速率會(huì)不希望地變長)。優(yōu)選地，可以調(diào)節(jié)烷基化的程度，并通過考慮到這些因素的途徑來選擇烷基化的程度。
在控制滲透性(接著控制滲透選擇性和/或持久性)的另一個(gè)途徑和實(shí)施方案中，帶正電荷的殼與存在于胃腸中的一些疏水性陰離子的相互作用可以實(shí)現(xiàn)更高水平的滲透性和/或持久性(例如，特征在于Mg2+和Ca2+的t20或t80增加)。這些疏水性陰離子包括膽汁酸、脂肪酸和陰離子的蛋白質(zhì)消化物?？商娲?，陰離子表面活性劑可以提供相同或相似的益處。在該實(shí)施方案中，可以施用該核殼型顆粒(例如施用到胃腸環(huán)境中，在該環(huán)境中脂肪酸或膽汁酸或其鹽可以與殼聚合物在體內(nèi)相互作用)，或可替代地，該核殼型顆粒可以與脂肪酸或膽汁酸鹽或甚至合成的陰離子去污劑例如但不限于烷基硫酸鹽、烷基磺酸鹽和烷基芳基磺酸鹽配制。
更詳細(xì)地，在通過上段胃腸道時(shí)，核殼型組合物的殼聚合物可以具有通過被動(dòng)吸收至少部分可以控制的滲透選擇性。存在于胃腸道中的許多組分，包括飲食、代謝產(chǎn)物、分泌物等等的組分易于以半可逆的方式吸收到殼上和殼內(nèi)，可以強(qiáng)烈地改變殼的滲透方式。這些可溶性物質(zhì)的主要部分是帶負(fù)電荷的，顯示出不同水平的疏水性。這些物質(zhì)中的一些具有典型的兩親性質(zhì)，例如脂肪酸、磷脂、膽汁酸鹽，可以具有表面活性劑的行為。表面活性劑可以非特異性地通過疏水性相互作用、離子相互作用及其組合吸附到表面上。在該實(shí)施方案中，這種現(xiàn)象可以用于在結(jié)合鉀離子的過程中改變聚合性組合物的滲透性。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸可以用于改變殼的滲透性，在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用膽汁酸。脂肪酸和膽汁酸都會(huì)形成聚集物(微?；蚰遗?。當(dāng)與帶正電荷的聚合物混合時(shí)也可以形成不溶性復(fù)合物(參見例如，Kaneko等人，Macromolecular RapidCommunications(2003)，24(13)，789-792)。脂肪酸和膽汁酸與合成的陰離子表面活性劑顯示出具有相似之處，很多研究報(bào)道了在陰離子表面活性劑和帶正電荷的聚合物之間形成了不溶性復(fù)合物(例如，Chen，L.等人，Macromolecules(1998)，31(3)，787-794)。在該實(shí)施方案中，殼物質(zhì)選自包含疏水性和陽離子基團(tuán)的共聚物，以使得殼與在胃腸道中典型地可發(fā)現(xiàn)的帶z正電荷的疏水物例如膽汁酸、脂肪酸、膽紅素及相關(guān)化合物形成復(fù)合物。適當(dāng)?shù)慕M合物也包括稱作膽汁酸螯合劑的聚合物，例如在US 5,607,669；6,294,163；和5,374,422；Figuly等人，Macromolecules，1997，30，6174-6184中描述的那些。復(fù)合物的形成誘導(dǎo)殼的膜瓦解，接著減慢了很多二價(jià)陽離子的擴(kuò)散，同時(shí)優(yōu)選鉀的滲透性保持不變。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過胃腸道中的酶活性調(diào)節(jié)核殼型組合物的殼聚合物的滲透性。普通的結(jié)腸微生物群產(chǎn)生了很多的分泌酶。例如類桿菌、普里沃菌、卟啉菌和梭型桿菌產(chǎn)生了很多的分泌酶，包括膠原酶、神經(jīng)氨酸酶、脫氧核糖核酸酶[DNase]、肝素酶和蛋白水解酶。在該實(shí)施方案中，該殼包含具有親水性實(shí)體的疏水性骨架，其中該親水性實(shí)體可以通過腸中的酶反應(yīng)清除。當(dāng)酶反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，聚合物膜變得越來越疏水，并從高溶脹狀態(tài)高滲透率的物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆呓獾牡退闲阅?，該膜?duì)較大的水合陽離子例如Mg++和Ca++的滲透性很小。親水性實(shí)體可以選自一般在胃腸道中分泌的酶的天然底物。這些實(shí)體包括氨基酸、肽、碳水化合物、酯、磷酸酯、氧磷酸單酯、O-和S-磷硫酰、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、偶氮基等等。對(duì)化學(xué)性改變殼聚合物敏感的腸酶的例子包括但不限于，脂肪酶、磷脂酶、羧酸酯酶、糖苷酶、偶氮還原酶、磷酸酶、酰胺酶和蛋白酶。殼對(duì)于鉀離子是可滲透的，直至它進(jìn)入到近側(cè)結(jié)腸，近側(cè)結(jié)腸中存在的酶可以與殼化學(xué)反應(yīng)，以減小它對(duì)二價(jià)陽離子的滲透性。
一般地，不管所采用的控制或調(diào)節(jié)核殼型顆粒的滲透選擇性和/或持久性的特定途徑如何，都可以通過研究它們的滲透選擇性作為聚合物組合物的函數(shù)和物理性質(zhì)來優(yōu)化本發(fā)明的滲透選擇性殼聚合物膜。
滲透選擇性優(yōu)選是在與所使用環(huán)境(例如，結(jié)腸)接近的條件下測(cè)定。在一個(gè)典型的試驗(yàn)中，供體溶液是含有離子組合物的合成液體，其具有模擬結(jié)腸液體的重量克分子滲透壓濃度和pH，或可替代地，通過回腸造口術(shù)或陰道切開術(shù)收集的動(dòng)物液體，或從口或肛門插入到胃腸道中的試管的提取液。在另一個(gè)實(shí)施方案中，膜與模擬在胃腸道的不同部分即胃、十二指腸、空腸和回腸的條件的液體連續(xù)接觸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過微囊化方法將殼沉積于質(zhì)子形式的陽離子交換樹脂珠上，并與氫氧化鈉水溶液接觸。接著通過檢測(cè)pH或電導(dǎo)性，可以計(jì)算出NaOH通過膜的滲透速率。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用鋰陽離子預(yù)負(fù)載樹脂并通過離子色譜法檢測(cè)鋰的釋放和鈉、鉀、鎂、鈣和銨的吸收?？梢杂糜跍y(cè)定滲透選擇性的，例如此處用于調(diào)節(jié)核殼型顆粒的，一些優(yōu)選的體外分析包括GI分析No.I、GI分析No.II、GI分析No.III及其組合，在每種情況下都如上詳述。
殼聚合物-其他的實(shí)施方案 盡管殼聚合物優(yōu)選包含交聯(lián)聚合物(即，均聚物或共聚物)，例如交聯(lián)親水性聚合物或交聯(lián)聚乙烯類聚合物，在一些實(shí)施方案中本發(fā)明的該殼聚合物一般還可以包括其它單體重復(fù)單元的聚合物(即，均聚物或共聚物)，一般可以是交聯(lián)或非交聯(lián)聚合物。殼聚合物可以形成具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的交聯(lián)凝膠，其中鏈通過共價(jià)鍵、離子或其他鍵(例如，氫鍵或疏水性相互作用)交聯(lián)。優(yōu)選地，聚合物分子(聚合物鏈)是通過共價(jià)鍵交聯(lián)的。一般地，該殼聚合物可以是成膜聚合物。本發(fā)明的殼聚合物一般包含天然或合成的聚合物。
在一些實(shí)施方案中，該殼聚合物一般可以包含胺官能化的聚合物(具有包含一個(gè)或多個(gè)胺官能團(tuán)的重復(fù)單元的聚合物)。一般地，胺官能團(tuán)任選可以是季胺的形式?？梢匀芜x用一種或多種疏水性試劑將胺官能化的聚合物烷基化，其詳述(例如，優(yōu)選的烷化劑，烷基化方案，烷基化的程度等等)如上文中控制/調(diào)節(jié)滲透選擇性和持久性方面的描述，同樣可以用于本方面。
在一些實(shí)施方案中，殼聚合物可以具有選自下列組的重復(fù)單元，例如，乙烯亞胺、丙烯亞胺、烯丙胺、乙烯吡啶，烷基氨基烷基(甲基)丙烯酸酯、烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺、氨基甲基苯乙烯、殼聚糖、脂肪胺或芳香胺與親電子物(例如表氯醇、鹵代烷基或環(huán)氧化物)的加成物或離子聚合物(ionenes)中的一種或多種。
在一些實(shí)施方案中，該殼聚合物可以包含聚鄰胺。
在一些實(shí)施方案中，該殼聚合物可以包含具有包含一個(gè)或多個(gè)帶電部分的重復(fù)單元的聚合物，在一些情況中，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)帶電部分不是(質(zhì)子化的)胺部分。例如，該殼聚合物可以包含具有包含一個(gè)锍部分的重復(fù)單元的聚合物。
在一些實(shí)施方案中，該殼聚合物可以包含具有疏水性基團(tuán)或部分的重復(fù)單元。例如，該殼聚合物可以包含疏水性單體(例如，長鏈醇(甲基)芳基化物，N-烷基(甲基)丙烯酰胺)的重復(fù)單元。
在一些實(shí)施方案中，該殼聚合物可以具有含有離子化以改變pH的基團(tuán)或部分的重復(fù)單元。例如，該殼聚合物可以包含堿性單體的重復(fù)單元。在一些實(shí)施方案中，這些堿性單體可以在低pH下離子化，并在超過它們的pKa(例如，乙烯-吡啶、二烷基氨基乙基(甲基)丙烯酰胺)時(shí)保持中性。
在一些實(shí)施方案中，殼聚合物可以包含包括疏水性單體和酸性單體的重復(fù)單元。在一些實(shí)施方案中，疏水性單體和酸性單體的相對(duì)量可以是平衡的。例如，疏水性單體與酸性單體的相對(duì)比例的范圍可以是例如，(約)1∶2至(約)2∶1，和優(yōu)選(約)2∶3至(約)3∶2。在文獻(xiàn)中廣泛描述了這種系統(tǒng)。例如，參見Kraft等人Langmuir，2003，19，910-915；Ito等人，Macromolecule，(1992)，25，7313-7316?？梢钥刂剖杷詥误w和酸性單體的相對(duì)量以獲得如上所述的物理性質(zhì)和性能特征(例如，堅(jiān)固性和/或控制/調(diào)節(jié)滲透選擇性和持久性)。
在其他實(shí)施方案中，該殼物質(zhì)與核組分的核聚合物可以是化學(xué)等同的，但是從核組分向外至殼組分，交聯(lián)密度增加。
在一些實(shí)施方案中，殼組分可以是刷子構(gòu)型的殼聚合物-而不是成膜聚合物。這些聚合物的刷型殼組分可以包含個(gè)體聚合物條，該聚合物與核組分在聚合物條的末端共價(jià)連接。在這些實(shí)施方案中，可以通過在核組分的表面上固定的鏈的密度、通過殼組分的聚合物條的分子量來決定篩目大小。控制聚合物刷型殼組分對(duì)不同大小和/或重量的溶質(zhì)的滲透性的聚合物刷設(shè)計(jì)變量是本領(lǐng)域已知的。例如，參見WO 0102452(并在本文中參考)。
一般地，殼組分可以包含交聯(lián)聚合物，包括本文所述的殼的各種實(shí)施方案的交聯(lián)聚合物。交聯(lián)劑一般可以與上述的聚乙烯類聚合物例如聚乙烯胺聚合物所述的相同。
一般地，本文所述的殼聚合物的實(shí)施方案都是示例和非限制性的。一般地，本文所述的殼聚合物的各種實(shí)施方案可以以彼此的各種排列和組合使用。一般地，可以從本文所述的殼聚合物的實(shí)施方案和本領(lǐng)域已知的其他聚合物中選擇和優(yōu)化殼聚合物，在每種情況下都獲得了上述的核殼型復(fù)合物例如核殼型顆粒的物理性質(zhì)和性能特征(例如，堅(jiān)固性和/或控制/調(diào)節(jié)滲透選擇性和持久性)。
核聚合物-其他實(shí)施方案 聚合物核可替代地可以包含其他的單價(jià)離子-結(jié)合性聚合物。在一些實(shí)施方案中，該單價(jià)離子結(jié)合性聚合物包含質(zhì)子化或離子化形式的酸性基團(tuán)，例如磺酸根(-SO3-)、硫酸根(-OSO3-)、羧酸根(-CO2-)、膦酸根(-PO3--)、磷酸根(-(OPO3--)或氨基磺酸根(-NHSO3-)。優(yōu)選地，在結(jié)腸的生理pH下，酸性基團(tuán)的離子化份數(shù)大于(約)75％，鉀結(jié)合能力大于(約)5mmol/gm。優(yōu)選酸性基團(tuán)的離子化大于(約)80％，更優(yōu)選大于(約)90％，最優(yōu)選(約)100％。在一些實(shí)施方案中，包含酸的聚合物包含超過一種類型的酸性基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，包含酸的聚合物是以酸酐的形式施用，當(dāng)與生理溶液接觸時(shí)，一般是離子化形式。
在一些其他的實(shí)施方案中，減小pKa的基團(tuán)，優(yōu)選吸電子取代基與酸性基團(tuán)鄰近，優(yōu)選它在酸性基團(tuán)的α或β位。優(yōu)選的吸電子取代基是羥基、醚基、酯基或鹵素原子，最優(yōu)選F。優(yōu)選的酸性基團(tuán)是磺酸根(-SO3-)、硫酸根(-OSO3-)、羧酸根(-CO2-)、膦酸根(-PO3--)、磷酸根(-(OPO3--)或氨基磺酸根(-NHSO3-)。其他的優(yōu)選的聚合物是由α-氟丙烯酸、二氟馬來酸或其酸酐聚合產(chǎn)生的。
用于核聚合物的單價(jià)離子-結(jié)合性聚合物的其他適當(dāng)單體的例子在2005年3月30日提交的相關(guān)申請(qǐng)U.S.申請(qǐng)序列號(hào)No.11/096,209中進(jìn)行了描述，將其通過參考引入本文。例如這些核聚合物的一些具有表3所述的重復(fù)單元。

核聚合物可替代地選自其他適當(dāng)?shù)年栯x子交換聚合物，包括例如
其中n等于或大于1，Z代表SO3H或PO3H。優(yōu)選n是(約)50或更大，更優(yōu)選n是(約)100或更大，甚至更優(yōu)選是n(約)200或更大，最優(yōu)選是n(約)500或更大。
核聚合物可以包含適當(dāng)?shù)撵⑺狨误w的重復(fù)單元，所述膦酸酯單體包括乙烯膦酸酯、乙烯1，1二膦酸酯和膦酰羧酸酯的乙烯衍生物、低聚(亞甲基膦酸酯)和羥基乙烷-1，1-二膦酸。這些單體的合成方法是本領(lǐng)域公知的。
核聚合物也可以包含氨基磺酸(即當(dāng)Z＝SO3H時(shí))或磷酰胺酸(即當(dāng)Z＝PO3H時(shí))聚合物。這些聚合物可以用磺化劑例如三氧化硫/銨加成物或膦酸化劑例如P2O5處理胺聚合物或單體前體獲得。典型地，在pH(約)6至(約)7時(shí)，膦酸基的酸性質(zhì)子與陽離子例如鈉或鉀是可互換的。
核聚合物可以包含來源于單體例如乙烯磺酸酯、乙烯膦酸酯或乙烯氨基磺酸酯的自由基聚合物。
本發(fā)明的核聚合物也可以包括陽離子交換樹脂，該樹脂包含天然產(chǎn)生的聚合物例如糖聚合物和半合成聚合物，任選官能化以在骨架或其附帶的殘基上產(chǎn)生離子交換位點(diǎn)。感興趣的多糖的例子包括植物或動(dòng)物來源的物質(zhì)，例如纖維物質(zhì)、半纖維素、烷基纖維素、羥烷基纖維素、羧甲基纖維素、磺乙基纖維素、淀粉、木聚糖、支鏈淀粉、軟骨素、透明質(zhì)酸鹽、肝素、瓜爾膠、黃色素、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、殼多糖和殼聚糖。最優(yōu)選的是在胃腸道的生理?xiàng)l件下不分解并保持不吸收的聚合物，包括羧甲基纖維素、殼聚糖和磺乙基纖維素。
一般地，可以通過均相或異相的聚合方法形成包含核聚合物的核組分；在前一種情況中，通過可溶性聚合物鏈與交聯(lián)劑的反應(yīng)獲得交聯(lián)凝膠，形成較大的凝膠，將其擠出并微粒化，或粉碎成較小的顆粒。在前一種情況中，通過乳化或分散可溶的聚合物前體，接著交聯(lián)來獲得顆粒。在另一種方法中，通過在乳液中聚合單體、懸浮、微乳化或分散方法來獲得顆粒。連續(xù)相是水性載體或有機(jī)溶劑。當(dāng)使用懸浮方法時(shí)，任何適當(dāng)類型的變形都是可能的，包括方法例如“模板化聚合”、“多階段植入懸浮”，它們都主要可以得到單分散顆粒。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，用“水沖”法形成珠(參見U.S.4，427，794)，而包含單體和引發(fā)劑混合物的液體的管通過振動(dòng)噴嘴進(jìn)入到連續(xù)相中。噴嘴可以在旋轉(zhuǎn)塔上排列以在離心力下影響液體。
核殼型顆粒的合成 殼是可以在核組分的表面上形成的組分。優(yōu)選地，可以在核組分的整個(gè)暴露表面上形成殼組分，特別是在其中核組分包含顆粒的實(shí)施方案中更是如此。優(yōu)選地，可以是在核組分的表面上基本上均勻地形成(例如，涂層)殼組分。在一些實(shí)施方案中，殼組分基本上沒有小孔或大的孔隙。
一般地，可以通過化學(xué)或非化學(xué)方法形成殼(或交聯(lián)殼的殼前體)。非化學(xué)方法包括噴涂、流化床涂層、在有機(jī)溶劑或超臨界CO2中溶劑凝聚、溶劑蒸發(fā)、噴霧干燥、旋轉(zhuǎn)盤涂層、擠壓(環(huán)狀噴嘴)或疊層。化學(xué)方法的例子包括界面聚合、接枝自、接枝至和核殼聚合。
一般可以用交聯(lián)劑在交聯(lián)條件下交聯(lián)殼聚合物來形成交聯(lián)殼。例如，可以如上所述，通過化學(xué)或非化學(xué)方法和交聯(lián)形成(非交聯(lián))殼前體。交聯(lián)可以是單獨(dú)的獨(dú)立步驟(典型地在單獨(dú)、獨(dú)立的反應(yīng)區(qū)中)，或可以與例如如上所述化學(xué)或非化學(xué)方法結(jié)合。在聚合物核上形成交聯(lián)殼聚合物的典型方法可以包括，例如，疊層方法，其中帶電荷的核物質(zhì)例如陽離子-結(jié)合性聚合物(例如，陽離子交換樹脂)與相反電荷的殼聚合物例如聚電解質(zhì)相接觸以形成聚合復(fù)合物?？梢灾貜?fù)接觸步驟，任選使用不連續(xù)的干燥步驟，直至多層的殼聚合物堆積于核表面上。然后物理分離在核上形成了多層殼聚合物的復(fù)合物，任選洗滌或處理，隨后在單獨(dú)的獨(dú)立步驟中典型地在獨(dú)立的反應(yīng)區(qū)交聯(lián)。
制備殼的優(yōu)選方法-多相原位交聯(lián) 在一個(gè)優(yōu)選的方法中，用原位交聯(lián)的多相方法制備包含核組分和在核組分的表面上形成的交聯(lián)殼聚合物的核殼型復(fù)合物(例如核殼型顆粒)。
在第一個(gè)一般的實(shí)施方案中，該優(yōu)選方法可以包括形成包含核組分和與核組分的表面相連的殼聚合物的核殼型中間體，該核殼型中間體是在例如第一液相中形成的。該核殼型中間體從第一液相的本體部分中相分離出來。優(yōu)選地，用第二液相將核殼型中間體相分離出來，第二液相與第一液相是基本上不可混溶的。優(yōu)選地，第二液相不是殼聚合物的溶劑，以使得殼聚合物基本上保留在包含核殼型中間體的第一液相中。在交聯(lián)條件下將相分離的核殼型中間體與交聯(lián)劑接觸(以交聯(lián)與核組分的表面相連的殼聚合物)。所得到的產(chǎn)物是包含在核組分的表面上的交聯(lián)殼聚合物的核殼型復(fù)合物。
在優(yōu)選的第二實(shí)施方案中，核組分可以是包含核聚合物-優(yōu)選親水性聚合物-的聚合物核組分。第一液相可以是包含水溶液的第一水相。核組分可以在第一水相中被水合。殼聚合物，優(yōu)選親水性殼聚合物，可以溶解或基本上溶解于水溶液。殼聚合物可以與水合的核組分相互作用以在第一水相中形成水合的核殼型中間體。該水合的核殼型中間體可以從第一液相的本體部分中相分離出來。優(yōu)選地，用第二液相將水合的核殼型中間體分離出來。優(yōu)選地，第二液相與第一液相是基本上不可混溶的。優(yōu)選地，該親水性殼聚合物基本不溶于第二液相。優(yōu)選地，第二液相可以包含交聯(lián)劑。在交聯(lián)條件下將相分離的水合的核殼型中間體與交聯(lián)劑接觸(以交聯(lián)與核組分的表面相互作用的殼聚合物)以形成核殼型復(fù)合物。
在一些實(shí)施方案中，除去至少一部分的第一液相介質(zhì)是有利的。例如，在其中第一液相是第一水相的實(shí)施方案中，可以對(duì)該第一液相介質(zhì)脫水。不受權(quán)利要求未特別列舉的理論的束縛，除去第一液相介質(zhì)(例如，脫水)可以促進(jìn)殼聚合物與核組分的表面的結(jié)合(例如，可以促進(jìn)殼聚合物，例如溶解的殼聚合物，與水合的核組分的表面的相互作用)。不受權(quán)利要求未特別列舉的理論的束縛，除去第一液相介質(zhì)(例如，脫水)也可以有利地影響相分離。該除去(例如，脫水)可以發(fā)生在相分離之前、之時(shí)和/或之后。優(yōu)選地，該除去(例如，脫水)至少是與殼-聚合物連接和/或與核組分相互作用，和/或相分離和/或交聯(lián)反應(yīng)同時(shí)發(fā)生的。最優(yōu)選地，脫水發(fā)生在相分離之后，并與交聯(lián)同時(shí)發(fā)生，以在交聯(lián)過程中將殼組分親水性聚合物限制到只占據(jù)較小的體積，溶脹狀態(tài)較差的交聯(lián)的結(jié)果導(dǎo)致交聯(lián)密度較高和/或篩目尺寸較小。
因此優(yōu)選地，制備核-殼型復(fù)合物的方法的各種實(shí)施方案(包括但不限于一般性的第一實(shí)施方案和優(yōu)選的第二實(shí)施方案(如上所述)以及其他實(shí)施方案(如下所述))可以進(jìn)一步包括除去至少一部分的第一液相(例如第一液相的第一液體的部分)。在其中第一液相是第一水相的實(shí)施方案中，該方法可以進(jìn)一步包括脫水以除去水。
在另一個(gè)一般性的第三個(gè)實(shí)施方案方案中，例如，可以如下制備包含聚合物核組分和交聯(lián)聚合物殼組分的核殼型復(fù)合物。在第一液體中制備包含聚合物核組分和殼聚合物的第一相，殼聚合物可以溶解或基本上溶解于第一溶液中。在第二液體中制備包含交聯(lián)劑的第二相。第二液體基本上與第一液體不混溶。優(yōu)選地，殼聚合物基本上不溶于第二液體。可以合并第一相和該第二相以形成非均勻的多相介質(zhì)。(優(yōu)選地，從形成的非均勻的多相介質(zhì)中相分離出核殼型中間體(包含核組分和與核組分的表面相連的殼聚合物))。從非均勻的多相介質(zhì)中除去至少一部分的第一液體。用交聯(lián)劑交聯(lián)殼聚合物(在核組分的表面上)以在多相介質(zhì)中形成該核殼型復(fù)合物。
在另一個(gè)優(yōu)選的第四個(gè)實(shí)施方案，核組分可以是包含核聚合物-優(yōu)選親水性聚合物-的聚合物核組分。第一液相可以是第一水相(包含水溶液)。在第一水相中，核組分可以是水合的。殼聚合物，優(yōu)選親水性殼聚合物，可以溶解或基本上溶解于第一水相(在水溶液)中。可以合并第一水溶液并與第二相混合。第二相可以包含交聯(lián)劑。第二相可以優(yōu)選基本上與第一水相不混溶，以合并和混合形成非均勻的多相介質(zhì)。殼聚合物優(yōu)選基本上不溶于第二相。優(yōu)選對(duì)該非均勻的多相介質(zhì)脫水。用交聯(lián)劑交聯(lián)殼聚合物(在核組分的表面上)以形成該核殼型復(fù)合物。
在另一個(gè)優(yōu)選的第五個(gè)實(shí)施方案，在水溶液的存在下形成了核殼型復(fù)合物，而不從水溶液的本體部分中物理分離水合的核殼型中間體。簡言之，該方法可以包括在水溶液中將核組分水合，核組分包含(親水性)核聚合物，將殼聚合物溶解于水溶液中(其中優(yōu)選殼聚合物是親水性殼聚合物)，并允許殼聚合物與水合的核組分相互作用，以在水溶液中形成水合的核殼型中間體。無需從水溶液的本體部分中物理分離水合的核殼型中間體，在交聯(lián)條件下將水合的核殼型中間體與交聯(lián)劑接觸，以形成核殼型復(fù)合物。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通過彼此同時(shí)實(shí)施的一些步驟可以有利地制備核殼型復(fù)合物。例如，在另一組的實(shí)施方案中，制備核殼型復(fù)合物的方法可以包括將核組分(優(yōu)選包含親水性核聚合物)在水溶液中水合，將殼聚合物溶解或基本上溶解于水溶液中。殼聚合物優(yōu)選是親水性殼聚合物。該方法可以進(jìn)一步包括同時(shí)實(shí)施的下列步驟(i)、(ii)和/或(iii)中的任意兩個(gè)或全部三個(gè)步驟(i)讓殼聚合物與水合的核組分的表面相互作用，以形成水合的核殼型中間體，(ii)在交聯(lián)條件下將水合的核殼型中間體與交聯(lián)劑接觸，以形成核殼型復(fù)合物，和(iii)從水溶液中除去水。特別地，例如，第六個(gè)實(shí)施方案包括同時(shí)(i)讓殼聚合物(優(yōu)選親水性聚合物，優(yōu)選溶解或基本上溶解于水溶液中)與水合的核組分的表面相互作用，以形成水合的核殼型中間體，和(ii)在交聯(lián)條件下將水合的核殼型中間體與交聯(lián)劑接觸，以形成核殼型復(fù)合物。第七個(gè)實(shí)施方案可以包含同時(shí)(i)在交聯(lián)條件下將水合的核殼型中間體(由殼聚合物(優(yōu)選親水性聚合物，優(yōu)選溶解或基本上溶解于水溶液中)與水合的核組分的表面相互作用形成)與交聯(lián)劑接觸，以形成核殼型復(fù)合物，和(ii)從水溶液中除去水。第八個(gè)實(shí)施方案可以包括同時(shí)發(fā)生的下列步驟的每一個(gè)(i)讓殼聚合物(優(yōu)選親水性聚合物，優(yōu)選溶解或基本上溶解于水溶液中)與水合的核組分的表面相互作用，以形成水合的核殼型中間體，(ii)在交聯(lián)條件下將水合的核殼型中間體與交聯(lián)劑接觸，以形成核殼型復(fù)合物，和(iii從水溶液中除去水。
優(yōu)選地，在優(yōu)選的第九個(gè)實(shí)施方案中，通過形成核殼型復(fù)合物而基本上不在水溶液的本體部分中形成交聯(lián)殼聚合物聚集物來有利地制備核殼型復(fù)合物。該方法進(jìn)一步包括將核組分在水溶液中水合(例如，包含親水性核聚合物的核組分)，將殼聚合物溶解于該水溶液中(例如，殼聚合物是親水性殼聚合物)，讓殼聚合物與水合的核組分的表面相互作用，以形成水合的核殼型中間體，并在交聯(lián)條件下將水合的核殼型中間體與交聯(lián)劑接觸，而基本上不在水溶液的本體部分中形成交聯(lián)殼聚集物。
該方法的進(jìn)一步詳述、特征和特性將在下文中描述，其可以與上述的一般和優(yōu)選的實(shí)施方案及本文描述的特征以各種排列和組合使用。
優(yōu)選的殼聚合物可以如上述定義(即對(duì)核殼型顆粒的描述)。
優(yōu)選的核組分可以是無機(jī)或有機(jī)核組分。特別優(yōu)選的核組分是如上所述的核聚合物(即對(duì)核殼型顆粒的描述)。
優(yōu)選的交聯(lián)劑可以是如上所述(即對(duì)核殼型顆粒的描述)。優(yōu)選地，進(jìn)料的交聯(lián)劑與殼聚合物(例如，與殼聚合物的重復(fù)單元或與殼聚合物的殼交聯(lián)官能團(tuán))的摩爾比(或量)是不小于1∶1，優(yōu)選不小于(約)2∶1，或不小于(約)3∶1，或不小于(約)3.5∶1或不小于(約)4∶1。在一些實(shí)施方案中，進(jìn)料的交聯(lián)劑與殼聚合物(例如，與殼聚合物的重復(fù)單元或與殼聚合物的殼交聯(lián)官能團(tuán))的摩爾比(或量)甚至更高，包括不小于(約)4.5∶1，或不小于(約)5∶1或不小于(約)6∶1。不受任何未在權(quán)利要求中列舉的具體理論的束縛，極大過量的交聯(lián)劑可以促進(jìn)(水合)核殼型中間體與交聯(lián)劑的接觸?？梢匀缟纤龃_定特定系統(tǒng)的具體比/量，以獲得優(yōu)選的物理性質(zhì)和/或性能特征，在每種情況下都如上述定義(即對(duì)核殼型顆粒的描述)。
交聯(lián)條件并不是非常關(guān)鍵的，一般可以根據(jù)所使用的特定交聯(lián)劑、殼聚合物和本領(lǐng)域公知的其他因素來確定。一般地，在一定溫度下可以實(shí)現(xiàn)交聯(lián)，該溫度足以熱啟動(dòng)和/或維持該方法中殼聚合物的交聯(lián)。例如，可以提高溫度以開始交聯(lián)，例如溫度范圍是(約)70℃至(約)100℃?？商娲?，加入交聯(lián)劑期間的溫度可以是(約)50℃至(約)90℃。然后可以調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度至溫度范圍(約)70℃至(約)120℃；優(yōu)選(約)85℃至(約)110℃。在上述溫度下加熱反應(yīng)混合物(約)1到約12小時(shí)。考慮到液相的揮發(fā)性和/或系統(tǒng)的壓力，可以避免高溫。
優(yōu)選地，用本領(lǐng)域已知的一種或多種單元操作例如脫水可以進(jìn)行液體的除去。在優(yōu)選的途徑中，例如可以通過蒸餾方法包括例如共沸蒸餾來除去液體，以選擇性地除去(包含殼聚合物的)第一相中的液體，而基本上不會(huì)除去(包含交聯(lián)劑的)第二相中的液體。
優(yōu)選地，如本文所述的任意實(shí)施方案，可以用本領(lǐng)域已知的設(shè)備和方案攪動(dòng)(例如，攪拌)多相介質(zhì)。不受任何未在權(quán)利要求中列舉的具體理論的束縛，并非限制地，攪動(dòng)可以促進(jìn)相分離以及交聯(lián)劑和核殼型中間體的接觸。
在任意情況中，多相原位交聯(lián)方法可以進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)處理步驟，例如從非均勻的多相混合物中分離所形成的核殼型復(fù)合物并純化，例如在一種或多種溶劑中洗滌。
在一個(gè)特別優(yōu)選的途徑中，可以如下制備包含聚合物核組分和交聯(lián)聚合物殼組分的核殼型復(fù)合物。制備第一水相，其包含聚合物核例如聚磺苯乙烯核(例如，可商購的Dowex)和溶解于第一水溶液中的聚乙烯類殼聚合物(例如，聚乙烯胺)。分別地，制備第二相，其包含在第二有機(jī)相中的交聯(lián)劑，優(yōu)選疏水性交聯(lián)劑(例如，N，N-二縮水甘油基苯胺)，或優(yōu)選在第二有機(jī)相中優(yōu)先分配的交聯(lián)劑(例如，表氯醇，N，N-二縮水甘油基苯胺)，在每種情況下例如第二有機(jī)相包含甲苯、二甲苯等等。合并第一相和第二相以形成非均勻的多相介質(zhì)。優(yōu)選地，例如通過攪拌混合均勻的混合物，并通過升高系統(tǒng)溫度至(約)85℃(約)2小時(shí)來啟動(dòng)交聯(lián)條件。接著，將多相介質(zhì)脫水以除去水，優(yōu)選例如在(約)110℃的溫度下使用Dean-Starke蒸餾。將殼聚合物與交聯(lián)劑(在核組分的表面上)交聯(lián)，以在多相介質(zhì)中形成核殼型復(fù)合物。例如通過傾倒出多相介質(zhì)的液體部分來分離核殼型復(fù)合物。然后洗滌核殼型復(fù)合物，例如，在單獨(dú)的步驟中使用甲醇，隨后使用水洗滌。
這種多相原位交聯(lián)方法提供了超越常規(guī)方法的重大優(yōu)點(diǎn)。一般地，例如，該方法對(duì)核組分表面上形成的交聯(lián)殼聚合物的量和/或厚度和/或均勻性提供了改善的控制。特別地，例如與涉及吸收并隨后交聯(lián)的疊層方法相比，用如本文所述的多相原位交聯(lián)法可以在核組分上形成更大量/厚度的殼聚合物。在一些實(shí)施方案中，用本發(fā)明的方法制備的殼的厚度可以超過疊層方法可實(shí)現(xiàn)厚度的10倍以上，或50倍以上，或甚至100倍以上或甚至500倍以上。同時(shí)，與再循環(huán)的流化床(Wurster)涂層途徑相比，用如本文所述的多相原位交聯(lián)法可以在核組分上形成更小量/厚度的殼聚合物(例如，為一層，優(yōu)選一個(gè)均勻的層)。在一些實(shí)施方案中，用本發(fā)明的方法制備的核殼型復(fù)合物的殼物質(zhì)的量可以是用典型的再循環(huán)流化床方法可實(shí)現(xiàn)的(約)5％以下，或(約)10％以下或(約)15％以下(在每種情況下，基于殼組分的重量相對(duì)于核殼型復(fù)合物的核組分的重量)。因此，該方法為制備核殼型復(fù)合物提供了獨(dú)特的途徑，其中該復(fù)合物具有不同的并且商業(yè)上重要量/厚度的交聯(lián)殼聚合物。特別地，該方法可以用于制備殼厚度如上述一般所列范圍的核殼型復(fù)合物物質(zhì)，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，例如，該方法可以制備厚度范圍是(約)0.002微米至(約)50微米，優(yōu)選(約)0.005微米至(約)20微米，或(約)0.01微米至(約)10微米的殼組分。此外，多相原位交聯(lián)方法為制備該核殼型復(fù)合物提供了可放大規(guī)模的、商業(yè)合理的途徑。
制備殼的其他方法 在流化床涂層中，典型地將核珠保持在再循環(huán)流化床(Wurster型)中，并用涂層溶液或混懸液噴霧。涂層聚合物可以以醇、乙酸乙酯、酮或其他適當(dāng)溶劑中的溶液或以膠乳形式使用。典型地，優(yōu)化條件和配方/組合物，以形成緊密和均勻的膜層，確保當(dāng)顆粒與水性載體接觸時(shí)溶脹不會(huì)形成裂縫。優(yōu)選可以以一定的體積擴(kuò)張和伸長獲得該膜聚合物，以適應(yīng)大小變化?？梢酝ㄟ^選擇與水接觸時(shí)溶脹到一定程度的殼聚合物組合物來達(dá)到該目的，并通過水極大地增塑。聚合物膜的斷裂伸長率大于10％，優(yōu)選大于30％。這些途徑的例子在Ichekawa H.等人，International Journal of Pharmaceuticals，216(2001)，67-76中進(jìn)行了報(bào)道。
在本領(lǐng)域已經(jīng)描述了溶劑凝聚。例如，參見Leach，K.等人，J.Microencapsulation，1999，16(2)，153-167。在該方法中，典型地，將兩種聚合物，核聚合物和殼聚合物溶解于溶劑中，進(jìn)一步作為微滴在水相中乳化。微滴的內(nèi)部典型地是均勻的二元聚合物溶液。然后通過精餾緩慢餾出溶劑。由于聚合物的體積分?jǐn)?shù)增加，每個(gè)微滴中的聚合物都會(huì)發(fā)生相分離。聚合物中的一種移動(dòng)到水/微滴界面，并形成近似完美的核殼型顆粒(或雙壁型微球)。
溶劑凝聚是另一種方法，可以用于在核上沉積殼聚合物的可控的膜。在一個(gè)實(shí)施方案中，該凝聚技術(shù)包括將核珠分散在包含溶解形式的殼物質(zhì)的連續(xù)液相中。然后，凝聚過程包括逐漸改變連續(xù)相的溶解力以將殼物質(zhì)的不溶性增強(qiáng)。在沉淀開始時(shí)，一些殼物質(zhì)變成珠表面的精細(xì)沉淀或膜。可以通過各種的物理化學(xué)方法來引起溶解力的改變，例如但不限于，改變pH、離子強(qiáng)度(即，重量克分子滲透壓)、溶劑組成(通過加入溶劑或蒸餾)、溫度(例如，當(dāng)使用具有LCST(較低的臨界溶液溫度)的殼聚合物時(shí))、壓力(特別是當(dāng)使用特別關(guān)鍵性的液體時(shí))。更優(yōu)選的是當(dāng)引發(fā)因素是pH或溶劑組成時(shí)的溶劑凝聚方法。典型地，當(dāng)使用pH引發(fā)時(shí)和當(dāng)聚合物選自胺型物質(zhì)時(shí)，在低pH下聚合物首先溶解。在第二步驟中，逐漸提高pH以達(dá)到不溶性的范圍并誘導(dǎo)殼沉積；pH改變通常是通過在強(qiáng)烈攪拌下加入堿產(chǎn)生的。另一種可替代的方案是通過前體的熱水解(例如，熱處理尿素以產(chǎn)生銨)以產(chǎn)生堿。最優(yōu)選的凝聚方法是使用包含殼物質(zhì)和殼物質(zhì)的溶劑/非溶劑混合物的三元系統(tǒng)。將核珠分散在該均勻溶液中，通過蒸餾逐漸除去溶劑?？梢酝ㄟ^在線或離線檢測(cè)連續(xù)相中的殼聚合物控制殼涂層的程度。在一些殼物質(zhì)沉淀以膠體形式或分散顆粒沉淀于核表面以外的大多數(shù)普通的情況中，通過簡單過濾和過篩可以便利地分離核殼型顆粒。通過開始時(shí)核與殼重量比以及稍早所述的殼聚合物凝聚的程度可以典型地控制殼厚度。然后處理該核殼型珠以改善外膜的完整性，其中完整性是通過競(jìng)爭性結(jié)合測(cè)定的。
在本領(lǐng)域中描述了超臨界CO2涂層。例如，參見Benoit J.P.等人，J.Microencapsu-lation，2003，20(1)87-128。該途徑在某種程度上是溶劑凝聚的變形。將第一該殼涂層物質(zhì)溶解于超臨界CO2中，然后將活性物在超臨界條件下分散在上述液體中。冷卻反應(yīng)器至液體CO2條件下，其中殼物質(zhì)不再可溶，并沉淀到核珠上。用選自小分子例如蠟和石蠟的殼物質(zhì)可以舉例說明該方法。將核殼型物質(zhì)復(fù)原成粉末。
旋轉(zhuǎn)盤涂層技術(shù)是基于在涂層中形成核顆粒的混懸液，然后使用旋轉(zhuǎn)盤除去微滴形式的過量涂層液體，同時(shí)在核-顆粒周圍保留了殘留的涂層。參見U.S.4,675,140。
在疊層方法中，將帶電的核物質(zhì)與帶相反電荷的聚電解質(zhì)接觸，形成了聚合復(fù)合物。重復(fù)該步驟，直至多層沉積在核表面上。任選進(jìn)一步交聯(lián)這些多層。
界面聚合作用包括將包含一種反應(yīng)單體的核物質(zhì)分散在包含共反應(yīng)單體的連續(xù)相中。在核界面中發(fā)生了聚合反應(yīng)，產(chǎn)生了殼聚合物。該核可以是親水性或疏水性的。用于該目的的典型單體可以包括二?；?二胺、二異氰酸酯/二胺、二異氰酸酯/二醇、二酰基氯/二醇和二氯甲酸酯和二胺或二醇。也可以使用三官能團(tuán)的單體來控制孔隙率的程度和膜的韌性。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，形成殼，包括將離子交換物質(zhì)與帶有相反電荷的聚合物分散體(即，核物質(zhì)典型地帶負(fù)電荷，殼帶正電荷)接觸，過濾珠顆粒，并在高于殼聚合物的轉(zhuǎn)變溫度(或軟化點(diǎn))的溫度下，在流化床中處理這些珠顆粒。在該實(shí)施方案中，聚合物分散體是乳液或顆粒大小是微米到亞微米范圍內(nèi)的聚合物膠態(tài)分散體。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，殼物質(zhì)的形成包括用反應(yīng)性單體或聚合物處理含酸核物質(zhì)或其衍生物例如甲基酯或?；?。優(yōu)選酸反應(yīng)性物質(zhì)是聚合物，更優(yōu)選聚胺例如在高溫下在有機(jī)溶劑中用聚乙烯亞胺處理羧化的核聚合物，以在COOH基和NH和NH2基之間形成酰胺鍵?；罨嵝怨倌軋F(tuán)也是有用的，以促進(jìn)酰胺鍵的形成，例如，通過用亞硫酰氯或氯磺酸處理COOH或SO3H基，以將所述基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊孽；鹊男问健⒁奡ata等人，Die AngewandteMakromolekulare Chemie 171，(1989)101-117(Nr2794)。
“接枝自(grafting from)”方法包括在單層中的表面產(chǎn)生能在核表面和聚合物鏈上引發(fā)聚合作用的活性位點(diǎn)?；钚缘木酆戏椒ɡ缪趸瘉喌?介導(dǎo)的活性聚合、ATRP、RAFT、ROMP是最適當(dāng)?shù)?，但是也可以使用非活性聚合?br> 在“接枝至(grafting onto)”方法中，引入小分子(典型地是親電子試劑例如環(huán)氧化物、異氰酸酯、酸酐等等)與聚合物核物質(zhì)接觸，所述核帶有反應(yīng)體(典型地是親電子基團(tuán)例如胺、醇等等)。通過殼小分子前體的分散速率和與核的反應(yīng)速率可以控制所形成的殼的厚度。緩慢-分散/高反應(yīng)物質(zhì)局限于距離核表面的較短的反應(yīng)，因此產(chǎn)生了薄殼。然而，快速分散/緩慢的反應(yīng)物質(zhì)會(huì)侵入到?jīng)]有確定的殼的整個(gè)核中，并在核的界面上形成了梯度而不是尖銳的殼。
核殼聚合可以是乳液聚合、懸浮/微-乳液聚合或分散聚合。所有這些方法都使用了自由基聚合。在乳化聚合中，聚合發(fā)生在含有表面活性劑的水性介質(zhì)、水溶性較低的單體和水溶性自由基引發(fā)劑中，通過膠束或均勻成核或兩者形成了聚合物顆粒。理論上通過首先進(jìn)料核單體，其次進(jìn)料殼單體來形成核殼性顆粒，只要隨著單體進(jìn)料可以自發(fā)地消耗即可(“饑餓法”)。鉀結(jié)合型核珠優(yōu)選是由水不溶性單體(例如，氟-丙烯酸的烷基酯)制成的。
在懸浮/微乳液聚合中，用單體溶解自由基引發(fā)劑。將單體和引發(fā)劑預(yù)溶解，用表面活性劑或兩親聚合物乳化成穩(wěn)定的微滴。該方法可以將預(yù)-形成的聚合物(例如，殼聚合物)良好地溶解。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，殼聚合物和核聚合物相分離，形成了期望的核殼型顆粒。
在分散聚合中，將單體和引發(fā)劑溶解于連續(xù)相(通常是有機(jī)溶劑)中。使用嵌段共聚物作為立體穩(wěn)定劑。通過均勻成核并隨后生長形成聚合物顆粒。顆粒大小的范圍是1到10微米并單分散。
在一個(gè)優(yōu)選的分散方法中，聚合作用使用了Stover H.等人，Macromolecules，1999，32，2838-2844報(bào)道的精制，如下所述殼單體包含較大部分的二乙烯單體，例如1，4二乙烯基苯，而核顆粒在它們的表面上存在一些可聚合的雙鍵；殼聚合的機(jī)制是基于在連續(xù)相中形成短的低聚基團(tuán)，通過顆粒表面上存在的雙鍵俘獲了這些低聚基團(tuán)。低聚體本身包含補(bǔ)充反應(yīng)性雙鍵的表面的未反應(yīng)的不飽和性。凈結(jié)果是產(chǎn)生了含有殼和核物質(zhì)的具有尖銳界面的交聯(lián)殼。
在一個(gè)實(shí)施方案中，合成本發(fā)明的核殼型組合物，包括用適當(dāng)?shù)膯误w以常規(guī)的逆懸浮方法形成陽離子交換核；通過利用用顆粒核上存在的酸性基團(tuán)的反應(yīng)用反應(yīng)性雙鍵修飾顆粒表面；并分散在典型的分散聚合溶劑例如乙腈(例如，陽離子交換型核聚合物的非溶劑)中并加入具有官能化單體的DVB或EGDMA聚合混合物中。
核殼型組合物的應(yīng)用/治療方法 本文所述的方法和組合物適合用于治療疾病和/或使用某些藥物而導(dǎo)致的高鉀血癥。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本文所述的組合物和方法用于治療鉀排泄減少，特別是當(dāng)攝取未減少時(shí)，導(dǎo)致的高鉀血癥。腎的鉀排泄減少的一般原因是腎衰竭(特別是腎小球?yàn)V過率降低時(shí))，通常與影響鉀排泄的藥物例如留鉀利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、非甾體抗炎藥、肝素或甲氧芐啶的攝入有關(guān)。遠(yuǎn)端小管對(duì)醛固酮的應(yīng)答性受損，例如在糖尿病中觀測(cè)到的IV型腎小管性酸中毒以及鐮狀紅細(xì)胞病和/或慢性局部尿路梗阻，是鉀排泄減少的另一個(gè)原因。在擴(kuò)散性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥或Addison病和選擇性醛固酮減少癥中也抑制了排泄。當(dāng)糖尿病發(fā)展成為低腎素性醛固酮減少癥或腎功能障礙時(shí)，會(huì)普遍發(fā)生高鉀血癥(Mandal，A.K.1997.HypokalemiaHypokalemia and hyperkalemia.Med Clin North Am.81611-39)。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，長期施用本文所述的鉀結(jié)合性聚合物。典型地，這種長期治療能夠使患者繼續(xù)使用導(dǎo)致高鉀血癥的藥物，例如留鉀利尿藥、ACEI、非甾體抗炎藥、肝素或甲氧芐啶。同時(shí)使用本文所述的聚合物組合物能夠使某些本不能使用導(dǎo)致高鉀血癥的藥物的患者群使用這些藥物。
在一些長期使用的情況中，所使用的優(yōu)選的鉀結(jié)合性聚合物是能夠每天除去小于(約)5mmol鉀或范圍為每天(約)5-(約)10mmol鉀的那些。在短期的條件下，所使用的優(yōu)選的鉀結(jié)合性聚合物能夠每天除去(約)15-(約)60mmol鉀。
在一些其他的實(shí)施方案中，本文所述的組合物和方法用于治療由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外間隙移動(dòng)導(dǎo)致的高鉀血癥。細(xì)胞破裂導(dǎo)致的感染或創(chuàng)傷，特別是橫紋肌溶解或肌肉細(xì)胞(主要的鉀貯藏庫)的溶解和腫瘤溶解可以導(dǎo)致急性高鉀血癥。更常見地，鉀細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)的輕度到中度的損壞見于糖尿病酮癥酸中毒、急性酸中毒、治療代謝性堿中毒時(shí)的氯化銀或氯化賴氨酸輸注或高滲溶液例如50％葡萄糖或甘露醇的輸注。β-受體阻滯藥可以通過抑制腎上腺素的效果導(dǎo)致高鉀血癥。
在一些其他的實(shí)施方案中，本文所述的組合物和方法用于治療鉀攝取過量導(dǎo)致的高鉀血癥。單獨(dú)的鉀攝取過量不是高鉀血癥的常見原因。更常見地，高鉀血癥是由患者的鉀消耗紊亂引起的，其中患者的鉀細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)或腎鉀排泄的機(jī)制受損。例如，飲食不當(dāng)?shù)耐肝龌颊叩耐蝗凰劳隹梢詺w因于高鉀血癥。
在本發(fā)明中，該鉀-結(jié)合性聚合物和該核殼型組合物可以與其他活性藥劑聯(lián)合給藥。這種聯(lián)合給藥包括在相同的劑型中同時(shí)施用這兩種藥劑，在不同的劑型中同時(shí)施用和分別施用。例如，對(duì)于高鉀血癥的治療，鉀-結(jié)合性聚合物和核殼型組合物可以與導(dǎo)致高鉀血癥的藥物例如留鉀利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、非甾體抗炎藥、肝素或甲氧芐啶聯(lián)用。聯(lián)用的藥物可以配制在相同的劑型中，同時(shí)施用。可替代地，它們可以同時(shí)施用，其中這兩種藥劑存在于不同的制劑中。在另一個(gè)可替代的方案中，藥物的是分別施用的。在分別施用的方案中，藥物可以相隔幾分鐘，或相隔幾小時(shí)，或相隔幾天施用。
本文使用的術(shù)語“治療”包括達(dá)到治療性益處和/或預(yù)防性益處。治療性益處是指根除、改善或預(yù)防要治療的可能疾病，例如在高鉀血癥患者中，治療性益處包括根除或改善可能的高鉀血癥。同時(shí)，治療性益處是實(shí)現(xiàn)根除、改善或預(yù)防與該可能的疾病有關(guān)的一種或多種生理學(xué)癥狀，以使得在患者中觀測(cè)到改善，盡管患者可能仍然受到該可能疾病的折磨。例如，給患高鉀血癥的患者施用鉀-結(jié)合性聚合物提供了治療性益處，不僅是在患者的血清鉀水平降低時(shí)，而且是在患者中觀測(cè)到與高鉀血癥并發(fā)的其他疾病例如腎衰竭的改善的時(shí)候。至于預(yù)防性益處，可以將鉀-結(jié)合性聚合物施用于有發(fā)生高鉀血癥危險(xiǎn)的患者或報(bào)告了一種或多種高鉀血癥的生理癥狀的患者，即使還沒有做出高鉀血癥的診斷。
本發(fā)明的藥物組合物包括其中鉀結(jié)合性聚合物以有效量存在的組合物，即，該量可以有效地達(dá)到治療性或預(yù)防性益處。具體應(yīng)用的實(shí)際有效量將取決于患者(例如，年齡、體重等等)、要治療的疾病和施用途徑。確定有效量在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，特別是根據(jù)本文所公開的內(nèi)容。
人所使用的有效量可以由動(dòng)物模型來確定，例如可以配制人的劑量以達(dá)到在動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)有效的胃腸濃度。
一般地，動(dòng)物中鉀結(jié)合性聚合物(或鈉結(jié)合性聚合物)的劑量將取決于要治療的疾病、施用途徑和要治療的患者的身體素質(zhì)。治療和/或預(yù)防性使用的鉀結(jié)合性聚合物的劑量可以是(約)0.5gm/日至(約)30gm/日或(約)0.5gm/日至(約)25gm/日。優(yōu)選這些聚合物隨食物一起施用。該組合物可以一天1次，一天2次或一天3次施用。最優(yōu)選的劑量是(約)15gm/日或更小。優(yōu)選的劑量范圍是(約)5gm/日至(約)20gm/日，更優(yōu)選的是(約)5gm/日至(約)15gm/日，甚至更優(yōu)選是(約)10gm/日至(約)20gm/日，最優(yōu)選是(約)10gm/日至(約)15gm/日。該劑量可以隨食物一起施用。
在一些實(shí)施方案中，核殼型組合物所結(jié)合的鉀的量大于如果在沒有殼的情況下使用核組分-即鉀結(jié)合性聚合物-時(shí)的量。因此，在一些實(shí)施方案中，與當(dāng)使用沒有殼的核時(shí)相比，當(dāng)與殼組合時(shí)核組分的劑量較低。因此，在一些核殼型藥物組合物的實(shí)施方案中，核殼型藥物組合物中所存在的核組分的量小于沒有殼組分時(shí)施用于動(dòng)物的量。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的單價(jià)離子-結(jié)合性聚合物具有較弱導(dǎo)致副作用的趨勢(shì)，例如由于釋放有害離子而產(chǎn)生高鈉血癥和酸中毒。本文使用的術(shù)語“有害離子”是指不希望在使用期間由本文所述的組合物釋放到體內(nèi)的離子。典型地，組合物的有害離子取決于要治療的疾病、化學(xué)性質(zhì)和/或組合物的結(jié)合性質(zhì)。例如，有害離子可以是H+，它會(huì)導(dǎo)致酸中毒，或鈉，它會(huì)導(dǎo)致高鈉血癥。優(yōu)選所結(jié)合的靶單價(jià)離子(例如，鉀離子或鈉離子)與引入的有害陽離子的比例是1∶(約)2.5至(約)4。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的單價(jià)離子-結(jié)合性聚合物有較弱的導(dǎo)致其他有害副作用例如胃腸道不適、便秘、消化不良等等的趨勢(shì)。
有利地，可以通過本發(fā)明的核殼型顆粒和組合物來減小可能的脫靶效果，例如不慎除去臨床相關(guān)量的Ca和Mg(相對(duì)于使用沒有殼的陽離子交換結(jié)合劑)。特別地，文獻(xiàn)中很多的研究報(bào)道了通過陽離子結(jié)合樹脂除去鈣離子和鎂離子。參見，例如，Spencer，A.G.等人，Cationexchange in the gastrointestinal tract.Br Med J.4862603-6(1954)；也可參見Evans，B.M.，等人，Ion-exchange resins in the treatment ofanuria.Lancet.265791-5(1953)。也可參見Berlyne，G.M.等人，Cation exchange resins in hyperkalaemic renal failure.Isr J Med Sci.345-52(1967)；也可參見McChesney，E.W.，Effects of long-termfeeding of sulfonic ion exchange resin on the growth and mineralmetabolism of rats.Am J Physiol.177395-400(1954)。特別地，已經(jīng)報(bào)道了評(píng)價(jià)通過用聚磺苯乙烯樹脂處理誘導(dǎo)的低鈣血癥的(“手足抽搐”)的研究。參見Angelo-Nielsen K，等人，Resonium A-inducedhypocalcaemic tetany.Dan Med Bull.Sep；30(5)348-9(1983)；也可參見Ng YY，等人，Reduction of serum calcium by sodium sulfonatedpolystyrene resin，J Formos Med Assoc.May；89(5)399-402(1990)。由于本發(fā)明的組合物和核殼型顆粒具有超過鎂離子和鈣離子的選擇性，因此本發(fā)明可以減小低鈣血癥和低鎂血癥的危險(xiǎn)。
本文所述的組合物可以用作食品和/或食物添加劑?？梢栽谑秤们鞍b將它們加入食物用于降低鉀和/或鈉的水平，并在食用前除去它們以使得不會(huì)攝取該組合物和所結(jié)合的鉀和/或鈉。有利地，在這種應(yīng)用中，與非選擇性的組合物相比，選擇性的核/殼組合物將向食物或飲料中釋放較少的平衡離子，除去較少的Mg和Ca。因此，可以使用較少的物質(zhì)完成鉀和/或鈉的除去，并減少食物或飲料的離子組成的不希望的“脫靶”改變。該組合物也可以用于動(dòng)物的飼料以降低K+水平(或Na+水平)，其中降低K+水平是例如豬和家禽的飼料所希望的，以減少水的排泄。
制劑和施用途徑 本文所述的聚合性組合物和核殼型組合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以通過廣泛種類的施用途徑或模式遞送給患者。最優(yōu)選的施用途徑是口服、腸或直腸。
一般地，在一些實(shí)施方案中，該核殼型顆?？梢园b或包括在袋或囊中(例如，在透析袋中，或在紙袋中)。在一些實(shí)施方案中，該核殼型顆?？梢栽谥С纸橘|(zhì)例如微孔性基質(zhì)或聚合物凝膠中配制。在一些實(shí)施方案中，該核殼型顆?？梢栽谝后w介質(zhì)中配制成混懸液或分散液。所述混懸液或分散液可以是均勻的或不均勻的。在一些實(shí)施方案中，該核殼型顆粒可以配制成空心纖維、囊泡、膠囊、片劑或膜。
如果必要，該聚合物和核殼型組合物可以與其他治療劑聯(lián)合施用。可以與本發(fā)明的化合物聯(lián)用的治療劑的選擇將部分取決于要治療的疾病。
該聚合物(或其藥學(xué)可接受的鹽)可以以本身或以藥物組合物的形式施用，其中活性化合物與一種或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合?？梢砸猿Ｒ?guī)方式，使用一種或多種包含賦形劑和輔料的生理可接受的載體來配制根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物，其中賦形劑和輔料促進(jìn)了將活性化合物制成可以在藥學(xué)中使用的藥劑。適當(dāng)?shù)闹苿⑷Q于所選擇的施用途徑。
對(duì)于口服施用，可以通過將化合物與本領(lǐng)域公知的藥學(xué)可接受的載體組合來容易地配制該化合物。這些載體能夠?qū)⒈景l(fā)明的化合物配制成片劑、丸劑、錠劑、膠囊、液體、凝膠劑、糖漿、膏劑、混懸液、薄片等等，用于要治療的患者口服攝取。在一個(gè)實(shí)施方案中，該口服制劑沒有腸溶衣?？诜褂玫乃幬镏苿┛梢宰鳛楣腆w賦形劑獲得，任選研磨所得到的混合物，如果需要，在加入適當(dāng)?shù)妮d體后處理該顆粒的混合物，以獲得片劑或錠劑核。特別地，適當(dāng)?shù)馁x形劑是，填充劑例如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制品例如微晶纖維素、玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸及其鹽例如海藻酸鈉。
錠劑的核可以具有適當(dāng)?shù)耐繉?。為此目的，可以使用濃的糖溶液，所述溶液可以任選包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦，涂漆溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或有機(jī)混合物，可以將染料或色素加入到片劑或錠劑涂層中，以識(shí)別或表征活性化合物劑量的不同組合。
為了口服，可以將該化合物配制成持續(xù)釋放的制劑。配制持續(xù)釋放制劑的很多技術(shù)都是本領(lǐng)域已知的。
可以用于口服的藥物制劑包括由明膠制成的推壓配合式膠囊，以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨糖醇制成的軟、封閉膠囊。推壓配合式膠囊可以包含活性成分與填充劑例如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或乳化劑例如滑石或硬脂酸鎂和任選的穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊中，可以將活性化合物溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)囊后w，例如脂肪油、液狀石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可以加入穩(wěn)定劑?？诜乃兄苿?yīng)當(dāng)是適合施用的劑量形式。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚合物是以咀嚼片形式的藥物組合物提供的。除了活性成分，通常使用下列類型的賦形劑提供必要的味道的甜味劑、及當(dāng)前者對(duì)于產(chǎn)生足夠的片劑硬度不足夠時(shí)還加入粘合劑；使模具壁上的摩擦效果最小并促進(jìn)片劑排出的潤滑劑；和在一些制劑中加入少量的崩解劑以促進(jìn)咀嚼。一般地，常規(guī)使用的可咀嚼片劑中的賦形劑水平是活性成分的3-5倍，而甜味劑構(gòu)成了非活性成分中的較大部分。
本發(fā)明提供了咀嚼片，其包含本發(fā)明的一種或多種聚合物和適合配制咀嚼片的一種或多種藥物賦形劑。當(dāng)運(yùn)輸通過口腔和食管時(shí)，在本發(fā)明的咀嚼片中使用的聚合物優(yōu)選具有的溶脹率小于(約)5，優(yōu)選小于(約)4，更優(yōu)選小于(約)3，更優(yōu)選小于2.5，和最優(yōu)選小于(約)2。包含聚合物和適當(dāng)?shù)馁x形劑的組合的片劑提供了可接受的感官特性例如口感、味覺和牙齒感覺，同時(shí)不會(huì)在咀嚼和與唾液接觸后有堵塞食管的危險(xiǎn)。
在本發(fā)明的一些方面，聚合物提供了機(jī)械和熱學(xué)性質(zhì)，這一般是通過賦形劑實(shí)現(xiàn)的，因此降低了制劑所需的賦形劑的量。在一些實(shí)施方案中，活性成分(例如，聚合物)構(gòu)成了咀嚼片的(約)30％以上，更優(yōu)選(約)40％以上，甚至更優(yōu)選(約)50％以上，最優(yōu)選超過(約)60％重量，剩余部分包含適當(dāng)?shù)馁x形劑。在一些實(shí)施方案中，該聚合物占片劑總重的(約)0.6gm至(約)2.0gm，優(yōu)選(約)0.8gm至(約)1.6gm。在一些實(shí)施方案中，聚合物在片劑中超過(約)0.8gm，優(yōu)選超過(約)1.2gm，最優(yōu)選超過(約)1.6gm。制備該聚合物以具有適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度/脆性和粒徑，提供常用的賦形劑所提供的相同性質(zhì)，例如適當(dāng)?shù)挠捕?、良好的口感、壓制性等等。在本發(fā)明的咀嚼片中使用的聚合物的未溶脹粒徑小于(約)80，70，60，50，40，30，或20微米的平均粒徑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，未溶脹的粒徑小于(約)80，更優(yōu)選小于(約)60，最優(yōu)選小于(約)40微米。
在本發(fā)明的咀嚼片中有用的藥物賦形劑包括粘合劑例如微晶纖維素、膠體硅及其組合(Prosolv 90)、聚羧乙烯、聚維酮和黃胞膠；調(diào)味劑，例如蔗糖、甘露醇、木糖醇、糊精-麥芽精、果糖或山梨糖醇；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉和基于植物的脂肪酸；和任選的崩解劑例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠凝糖、低取代的纖維素羥丙基醚、羥乙酸淀粉鈉。其他的添加劑可以包括增塑劑、色素、滑石等等。這些添加劑和其他適當(dāng)?shù)某煞质潜绢I(lǐng)域公知的；參見，例如，Gennaro AR(ed)，Remington′s PharmaceuticalSciences，20th Edition。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其配制成包含本文所述的聚合物和適當(dāng)?shù)馁x形劑的咀嚼片。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其配制成包含本文所述的聚合物、填充劑和潤滑劑的咀嚼片。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其配制成包含本文所述的聚合物、填充劑和潤滑劑的咀嚼片，其中填充劑選自蔗糖、甘露醇、木糖醇、糊精-麥芽精、果糖和山梨糖醇，其中潤滑劑是鎂的脂肪酸鹽例如硬脂酸鎂。
片劑可以是與咀嚼性和口腔崩解相容的任意大小和形狀，優(yōu)選是圓柱性，直徑是(約)10mm至(約)40mm并且高度是(約)2mm至(約)10mm，最優(yōu)選直徑是(約)22mm并且高度是(約)6mm。
在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物可以與高Tg/高熔點(diǎn)的低分子量賦形劑例如甘露醇、蔗糖配制，以形成其中聚合物和賦形劑直接混合的固體溶液?？梢允褂没旌戏椒ɡ鐢D出、噴霧干燥、冷干燥、冷凍干燥或濕法制粒。通過已知的物理方法例如差示掃描熱量法或動(dòng)態(tài)機(jī)械分析來給出混合水平的指示。
制備包含藥物成分(包括聚合物)的咀嚼片的方法是本領(lǐng)域已知的。參見，例如，歐洲專利申請(qǐng)EP373852A2和U.S.6,475,510，和Remington’s Pharmaceutical Sciences，因此將它們以整體通過參考引入本文。
在一些實(shí)施方案中，聚合物是以囊劑或藥包形式的干燥粉末提供的，可以將其與水或患者選擇的其他飲料混合。當(dāng)粉末與水混合時(shí)，任選地，該粉末可以與提供改善的感覺性的藥劑配制在一起，其中所述感覺性是例如粘度、味道、氣味和口感。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚合物是以液體制劑形式的藥物組合物提供的。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物包含分散在適當(dāng)?shù)囊后w賦形劑中的離子-結(jié)合性聚合物。適當(dāng)?shù)囊后w賦形劑是本領(lǐng)域已知的；參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences。
在本說明書中，術(shù)語“約”和“左右”是表明在一個(gè)實(shí)施方案中指該相應(yīng)的精確值，而在另一個(gè)實(shí)施方案中指大約的值。因此，例如，“至少約1000”在一個(gè)實(shí)施方案中可以解釋為是指“至少1000”，在另一個(gè)實(shí)施方案中可以解釋為是指“至少約1000”。
定義 本文單獨(dú)或作為其他基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“?；笔侵竿ㄟ^從有機(jī)羧酸的-COOH中除去羥基而形成的部分，例如RC(O)-，其中R是R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1是烴基、雜原子取代的烴基、或雜環(huán)，和R2是氫、烴基或取代的烴基。
除非另有說明，本文所述的烷基優(yōu)選是在主鏈中包含1到8個(gè)碳原子，最多20個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。它們可以是取代的或未取代的，直鏈或支鏈或環(huán)狀，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等等。
除非另有說明，本文所述的烯基優(yōu)選是在主鏈中包含2到8個(gè)碳原子，最多20個(gè)碳原子的低級(jí)烯基。它們可以是取代的或未取代的，直鏈或支鏈或環(huán)狀，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等等。
除非另有說明，本文所述的炔基優(yōu)選是在主鏈中包含2到8個(gè)碳原子，最多20個(gè)碳原子的低級(jí)炔基。它們可以是取代的或未取代的，直鏈或支鏈，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等。
本文單獨(dú)或作為其他基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“芳基”或“芳”是指任選取代的同環(huán)芳基，優(yōu)選在環(huán)部分包含6到12個(gè)碳的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、取代的苯基、取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是優(yōu)選的芳基部分。
本文使用的術(shù)語“烷芳基”是指芳基取代的任選取代的烷基。示例性的芳烷基是取代或未取代的芐基、苯乙基、苯丙基等等。
術(shù)語“羧酸”涉及RC(O)OH化合物，其中R可以是氫或取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、取代的芳基。
術(shù)語“雜原子”應(yīng)當(dāng)是指碳和氫以外的其他原子。
本文單獨(dú)或作為其他基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指任選取代的、完全飽和或不飽和的，單環(huán)或雙環(huán)、芳香或非芳香基團(tuán)，其在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。優(yōu)選地，雜環(huán)或雜環(huán)部分的每個(gè)環(huán)具有5或6個(gè)原子，其中至少一個(gè)是雜原子。雜環(huán)基優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個(gè)氧原子和/或1到4個(gè)氮原子，通過碳或雜原子與分子的剩余部分連接。示例性的雜環(huán)基包括如下所述的雜芳基。示例性的取代基包括下列基團(tuán)中的一種或多種烴基、取代的烴基、羥基、受保護(hù)的羥基、?；ⅤＱ趸?、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、鹵素、酰氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文單獨(dú)或作為其他基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”是指在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子的任選取代的芳基。優(yōu)選地，雜芳基部分的每個(gè)環(huán)具有5或6個(gè)原子，其中至少一個(gè)是雜原子。該雜芳基優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個(gè)氧原子和/或1到4個(gè)氮原子，通過碳或雜原子與分子的剩余部分連接。示例性的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、聯(lián)苯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等等。示例性的取代基包括下列基團(tuán)中的一種或多種烴基、取代的烴基、羥基、受保護(hù)的羥基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、鹵素、酰氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文使用的術(shù)語“烴”和“烴基”描述了僅由碳和氫元素構(gòu)成的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。這些部分也包括用其他的脂肪烴或環(huán)烴基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，例如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有說明，這些部分優(yōu)選包含1到20個(gè)碳原子。
本文使用的術(shù)語“季胺”描述的是一種有機(jī)氮部分，其中中心氮原子與四個(gè)有機(jī)基團(tuán)共價(jià)結(jié)合。
本文所述的“取代的烴基”部分是用至少一個(gè)碳原子以外的原子取代的烴基部分，包括其中用雜原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵素原子取代的碳鏈原子的部分。這些取代基包括鹵素、雜環(huán)、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、受保護(hù)的羥基、?；?、酰氧基、硝基、酰氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
實(shí)施例 下列實(shí)施例是意欲解釋本發(fā)明范圍內(nèi)的一些實(shí)施方案。這些實(shí)施例并不是意欲從任何方面限制權(quán)利要求所限定的主題。
實(shí)施例1 制備含有交聯(lián)聚乙烯胺殼的核殼型顆粒(2gm/100ml規(guī)模)(參考代號(hào)#253) 本實(shí)施例說明了核殼型顆粒的制備，該顆粒包含含有聚磺苯乙烯的核組分和含有交聯(lián)聚乙烯胺的殼組分，在100ml規(guī)模的反應(yīng)器中用2gm核聚合物和表氯醇交聯(lián)劑進(jìn)行多相原位交聯(lián)。
殼聚合物。聚乙烯胺(Mw，340,000；＞90％水解)是由BASF以lupamin9095的商品名提供的(20～22wt％水溶液)。如本文所述，超過90％的聚乙烯甲酰胺被水解(或脫保護(hù))以產(chǎn)生聚乙烯胺，但聚合物的的其它部分包含甲酰胺基，因此使用了聚乙烯胺和聚乙烯酰胺的共聚物。在其中聚合物如所述90％水解的各個(gè)實(shí)施例中，該共聚物一般是起始物質(zhì)。用超純水將溶液稀釋成2.5wt％。在涂層前使用33.3wt％NaOH將溶液的pH調(diào)節(jié)為pH8.5。

聚乙烯胺，PVAm線性高分子量和水溶性聚合物 核聚合物。聚磺苯乙烯物質(zhì)，Dowex 50WX4-200，是由Aldrich供應(yīng)的。將其在1M HCl中充分洗滌，以將其轉(zhuǎn)變?yōu)镠-形式。然后在1M NaOH中充分洗滌。通過在H2O中洗滌除去過量的NaOH。凍干該樹脂，并貯存于干燥器中。
交聯(lián)劑。表氯醇(ECH)購自Aldrich并直接使用。

FW92.53，密度1.183 反應(yīng)器。100ml圓底燒瓶。
多相原位交聯(lián)。向100ml圓底燒瓶中加入2gm的Dowex(Na)珠(核聚合物)和6ml Lupamin 9095的2.5wt％水溶液(pH8.5)(殼聚合物)以形成第一混合物。將第一混合物溫和攪拌10分鐘。然后將包含6ml甲苯和0.584mlECH的另外的第二混合物加入到該第一混合物中。在85℃油浴中將合并的非均勻多相反應(yīng)混合物劇烈攪拌24小時(shí)，并冷卻至室溫。
處理。傾倒出溶劑以回收涂層珠。用10ml的甲醇洗滌這些珠10分鐘，然后用10ml的水洗滌3次。過濾分離該珠并冷凍干燥3天。
收率。獲得(約)1.8gm的核殼型顆粒。
實(shí)施例2 制備含有交聯(lián)聚乙烯胺殼的核殼型顆粒(100gm/1L規(guī)模)(參考代號(hào)#293) 本實(shí)施例說明了核殼型顆粒的制備，該顆粒包含含有聚磺苯乙烯的核組分和含有交聯(lián)聚乙烯胺的殼組分，在1L規(guī)模的反應(yīng)器中用100gm核聚合物和表氯醇交聯(lián)劑進(jìn)行多相原位交聯(lián)。
殼聚合物。聚乙烯胺溶液(Mw，45,000；＞90％水解)是由BASF以lupamin5095的商品名提供的(20～22wt％水溶液)。用超純水將溶液稀釋成2.5wt％。在涂層前使用33.3wt％NaOH將溶液的pH調(diào)節(jié)為pH8.5。
核聚合物。核聚合物是聚磺苯乙烯物質(zhì)，Dowex 50WX4-200，如實(shí)施例1所述。
交聯(lián)劑。該交聯(lián)劑是表氯醇(ECH)。ECH是通過將29.2ml的ECH與300ml的甲苯混合而在甲苯溶液中(8.9％v/v)提供的。
反應(yīng)器1L的加套ChemGlass反應(yīng)器配有攪拌器和反應(yīng)器。該反應(yīng)器與內(nèi)部溫度傳感器、氮進(jìn)氣口、注射泵、和具有冷凝器和相連的鼓泡器的100ml Dean-Stark蒸餾阱相連接。通過具有Solvay SolexisH-Galden ZT180熱傳遞液(氫氟聚醚)的Julabo FP40-ME循環(huán)器控制溫度。內(nèi)部和外套溫度的最大差異可以是20℃。
多相原位交聯(lián)。向上述的1L反應(yīng)器中加入100gm干燥的Dowex(Na)珠(核聚合物)和300ml的2.5wt％lupamin5095水溶液(殼聚合物)作為第一混合物。通過機(jī)械攪拌器以200rpm攪拌該第一混合物并在0.5小時(shí)內(nèi)從室溫加熱到50℃。將第一混合物的溫度維持在50℃，然后在1小時(shí)內(nèi)將包含8.9％ECH的甲苯溶液的第二混合物滴加到第一混合物中，同時(shí)以400rpm的攪拌速度攪拌，形成多相的非均勻混合物。提高反應(yīng)溫度至85℃并在該溫度下維持3小時(shí)。隨后通過在內(nèi)部溫度110℃下共沸蒸餾2小時(shí)從非均勻的多相反應(yīng)混合物中除去水，以同時(shí)將多相混合物脫水并進(jìn)一步交聯(lián)。在該過程中從反應(yīng)器中除去了(約)110ml的水。在交聯(lián)反應(yīng)后，經(jīng)2小時(shí)將反應(yīng)混合物冷卻至25℃。
處理。如下純化和分離所得到的珠。從冷卻的混合物中傾倒出甲苯以回收所得到的核殼型顆粒。(當(dāng)傾倒溶劑中丟失了一些核殼型顆粒。)然后在攪拌下在30分鐘里將500ml的甲醇加入到該混合物中。停止攪拌以使這些珠沉積于底部。再倒出液相，甲醇。然后將800ml的水加入到珠中，并在攪拌下混合30分鐘。然后倒出水。將水洗滌程序進(jìn)行3次。將包含珠的漿體倒入到600ml的玻璃漏斗中，并減壓除去過量的水。在80℃下凍干這些濕潤的珠并冷凍干燥。
收率。得到(約)98gm的核殼型顆粒。
實(shí)施例3 制備含有交聯(lián)聚乙烯胺殼的核殼型顆粒(4gm/100ml規(guī)模)(參考代號(hào)#291) 本實(shí)施例說明了核殼型顆粒的制備，該顆粒包含含有聚磺苯乙烯的核組分和含有交聯(lián)聚乙烯胺的殼組分，在100ml規(guī)模的反應(yīng)器中用4gm核聚合物和N，N-二縮水甘油基苯胺交聯(lián)劑進(jìn)行多相原位交聯(lián)。
殼聚合物。聚乙烯胺溶液(Mw，45,000；＞90％水解)是由BASF以lupamin5095的商品名提供的(20～22wt％水溶液)。用超純水將溶液稀釋成2.5wt％。在涂層前使用33.3wt％NaOH將溶液的pH調(diào)節(jié)為pH8.5。
核聚合物。核聚合物是聚磺苯乙烯物質(zhì)，Dowex 50WX4-200，如實(shí)施例1所述。
交聯(lián)劑。所使用的N，N-二縮水甘油基苯胺(N，N-DGA)是從Aldrich得到的并直接使用。

FW205.26；密度，1.153 反應(yīng)器100ml圓底燒瓶，配有蒸餾阱。
多相原位交聯(lián)。向100ml的圓底燒瓶中加入4gm的Dowex(Na)珠(核聚合物)和12ml Lupamin 9095的2.5wt％水溶液(pH8.5)(殼聚合物)以形成第一混合物。將第一混合物小心溫和攪拌10分鐘。然后將包含12ml的甲苯和1.32ml的N，N’-DGA的第二混合物加入到該第一混合物中，形成非均勻的多相反應(yīng)混合物。在85℃油浴中將多相反應(yīng)混合物劇烈攪拌3小時(shí)，隨后通過在120℃下共沸蒸餾40分鐘以除去水。在從反應(yīng)燒瓶中除去四分之一的水后，停止反應(yīng)。將多相反應(yīng)混合物冷卻至室溫。
處理。如下純化和分離所得到的珠。傾倒出溶劑。用20ml的甲醇洗滌這些珠～10分鐘，然后用20ml的水洗滌。重復(fù)水洗滌程序3次。過濾分離該珠并冷凍干燥3天。
收率。沒有確定收率。
實(shí)施例4 含有交聯(lián)聚乙烯胺殼的核殼型顆粒的結(jié)合性質(zhì) 本實(shí)施例說明了在鎂離子存在下，如實(shí)施例1，實(shí)施例2和實(shí)施例3制備的核殼型顆粒與鉀離子結(jié)合的結(jié)合能力，如代表胃腸道的體外分析所確定。對(duì)照樣品是可商購的聚磺苯乙烯陽離子樹脂(Dowex50W X4-200(Na)100um珠-沒有殼組分)。
該分析及結(jié)果如下所述。下表4總結(jié)了實(shí)施例4評(píng)價(jià)的樣品，它們的來源、它們的內(nèi)部參考代號(hào)，各個(gè)附圖報(bào)告了各種樣品的結(jié)果。
實(shí)施例4A用I號(hào)分析確定的結(jié)合性質(zhì) 在本實(shí)施例中，用與上述的稱為GI分析No.I所指定的基本上相同的體外分析確定實(shí)施例1到3的核殼型顆粒的結(jié)合特性。該分析是一種競(jìng)爭性分析，涉及等濃度的鉀離子和鎂離子，選擇這些濃度以使其是在胃腸道的各個(gè)區(qū)域可見的一般典型和代表性的濃度。將沒有殼聚合物的Dowex(Na)核用作對(duì)照物。
簡言之，在該分析中，將濃度為4mg/ml的核殼型顆粒在pH 6.5的分析溶液(50mM KCl，50mM MgCl2和緩沖液50mM 2-嗎啉代乙磺酸一水合物)中培養(yǎng)，并在37℃的溫度下攪拌48小時(shí)。確定隨著時(shí)間與該組合物結(jié)合的陽離子，時(shí)間間隔為2小時(shí)，6小時(shí)，24小時(shí)和48小時(shí)。
結(jié)果如附圖1到4所示。參考這些附圖，GI分析No.I可替代地可以稱為NI分析(非干擾性分析)和/或在NI條件下進(jìn)行。
該分析中對(duì)照品Dowex(Na)核-單獨(dú)，沒有殼聚合物-的結(jié)合數(shù)據(jù)如附圖1所示。如本文所示，沒有殼聚合物的Dowex(Na)核在分析條件下所結(jié)合的K+的量為(約)0.5meq/gm，所結(jié)合的Mg++的量為超過(約)3.5meq/gm。在2小時(shí)到48小時(shí)的持續(xù)時(shí)間里這些值基本上不會(huì)改變。在該附圖1(及一般如附圖2到12所示)中，鈉的負(fù)結(jié)合能力(單位為mEq/g的所結(jié)合的離子的負(fù)數(shù))代表交換離開了聚合物的鈉。這為總的結(jié)合能力和交換率提供了內(nèi)部對(duì)照。
附圖2顯示了如實(shí)施例1制備的Dowex(Na)核聚合物上包含交聯(lián)聚乙烯胺殼聚合物的核殼型顆粒(例如，使用本文的縮寫符號(hào)[xPVAm/Dowex(Na)])(Ref.#253)的結(jié)合性質(zhì)。在2小時(shí)的持續(xù)時(shí)間里，在這些核殼型顆粒中觀測(cè)到了K+的結(jié)合為3.3meq/gm，Mg2+的結(jié)合為(約)0.5meq/gm。在6小時(shí)的持續(xù)時(shí)間里觀測(cè)到改變相對(duì)較小。在從超過約6小時(shí)到研究結(jié)束時(shí)的時(shí)間里，Mg2+的結(jié)合逐漸增加，K+的結(jié)合減少。但是特別地，在6小時(shí)的持續(xù)時(shí)間里和24小時(shí)的持續(xù)時(shí)間里K+的結(jié)合＞2meq/gm。在24小時(shí)的持續(xù)時(shí)間里觀測(cè)到Mg2+的結(jié)合是(約)1.5meq/gm。在48小時(shí)時(shí)，觀測(cè)到K+的結(jié)合值是1.6meq/gm。與對(duì)照品[Dowex(Na)]珠的結(jié)合值(0.5meq/gm)相比，該數(shù)據(jù)表明在48小時(shí)的持續(xù)時(shí)間里K+的結(jié)合值改善了(約)3倍。
附圖3顯示了在該分析中如實(shí)施例2制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#293)的結(jié)合性質(zhì)。如圖所示，表明它與如實(shí)施例1制備的核殼型具有大致相同(如果沒有少許改善)的選擇性和持久性。由于用實(shí)施例1(2gm核聚合物/100ml反應(yīng)器)和實(shí)施例2(100g核聚合物/1L反應(yīng)器)制備的核殼型顆粒獲得了基本上類似的結(jié)果，該數(shù)據(jù)證明了多相原位交聯(lián)方法的再現(xiàn)性和規(guī)?？缮炜s性。
附圖4顯示了在該分析中如實(shí)施例3用N-DGA交聯(lián)劑制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#291)所得到的結(jié)合性質(zhì)。該核殼型顆粒證明了在48小時(shí)的測(cè)定時(shí)間里，在這些分析條件下K+結(jié)合的程度很高。顯著地，在該分析的條件下，這些含有xPVAm殼聚合物的交聯(lián)核殼型顆粒對(duì)鉀離子的結(jié)合具有超過鎂離子結(jié)合的顯著的持久滲透選擇性。
實(shí)施例4B用II號(hào)分析確定的結(jié)合性質(zhì) 在本實(shí)施例中，用稱為GI分析No.II的體外分析確定實(shí)施例1到3的核殼型顆粒的結(jié)合特性。該分析是一種競(jìng)爭性分析，涉及在上段胃腸環(huán)境中的鉀離子和鎂離子和某些其他的陰離子。將沒有殼聚合物的Dowex(Na)核用作對(duì)照物。
在該分析中，將濃度為4mg/ml的核殼型顆粒在pH 6.5的分析溶液(50mM KCl，50mM MgCl2，5mM牛磺膽酸鈉，30mM油酸鹽，1.5mM檸檬酸鹽和緩沖液50mM 2-嗎啉代乙磺酸一水合物)中培養(yǎng)，并在37℃的溫度下攪拌48小時(shí)。確定隨著時(shí)間與該組合物結(jié)合的陽離子，時(shí)間間隔為2小時(shí)、6小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)。
結(jié)果如附圖5到8所示。參考這些附圖，GI分析No.II可替代地可以稱為K-SPIF分析(鉀特異性干擾性分析)和/或在K-SPIF條件下進(jìn)行。
該分析中沒有殼聚合物的對(duì)照品Dowex(Na)核的結(jié)合數(shù)據(jù)如附圖5所示。如本文所示，Dowex(Na)核在分析條件下所結(jié)合的鉀離子的量為(約)0.8meq/gm，但所結(jié)合的鎂離子是約4meq/gm。在48小時(shí)的持續(xù)時(shí)間里這些對(duì)照珠的結(jié)合能力基本上不會(huì)改變。
附圖6顯示了如實(shí)施例1制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)])(Ref.#253)的結(jié)合性質(zhì)。在第一個(gè)6小時(shí)里，這些核殼型顆粒所結(jié)合的K+的量為～3.0meq/gm。在24小時(shí)和48小時(shí)，該核殼型顆粒所結(jié)合的K+的量為(約)～2.5meq/gm(24小時(shí)時(shí)間點(diǎn))和略＞2.0meq/gm(48小時(shí)時(shí)間點(diǎn))。該核殼型顆粒只結(jié)合較小量的Mg++，特別是在2小時(shí)，6小時(shí)和24小時(shí)的持續(xù)時(shí)間里，在該分析的條件下都≤2meq/gm。在48小時(shí)的持續(xù)時(shí)間里，在該分析條件下所結(jié)合的Mg++的量略＜2.0meq/gm。這些數(shù)據(jù)如果不是略有改善的話，一般也與GI分析No.I的相應(yīng)數(shù)據(jù)(參見附圖2)相當(dāng)，表明了在相對(duì)更復(fù)雜的分析中具有期望的性能特征。
附圖7顯示了在該分析中如實(shí)施例2制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#293)的結(jié)合性質(zhì)。這些數(shù)據(jù)顯示了在2小時(shí)、6小時(shí)和24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)時(shí)核殼型顆粒的K+結(jié)合為～3.0meq/gm。該數(shù)據(jù)也表明在24小時(shí)以上時(shí)，對(duì)鉀離子具有超過鎂離子的持久滲透選擇性。例如，甚至在48小時(shí)，所結(jié)合的鎂離子的量是略＜2.0。該數(shù)據(jù)也證明了多相原位交聯(lián)方法的可再現(xiàn)性和規(guī)?？缮炜s性。(將基于實(shí)施例1(2gm核聚合物/100ml反應(yīng)器)的核殼型組合物的附圖6的結(jié)果與基于實(shí)施例2(100g核聚合物/1L反應(yīng)器)的核殼型組合物的結(jié)果進(jìn)行比較)。
附圖8顯示了在該分析中如實(shí)施例3用N-DGA交聯(lián)劑制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#291)所得到的結(jié)合性質(zhì)。該核殼型顆粒證明了在48小時(shí)的測(cè)定時(shí)間里，在這些分析條件下K+結(jié)合的程度很高。顯著地，在該分析的條件下，這些含有xPVAm殼聚合物的交聯(lián)核殼型顆粒對(duì)鉀離子的結(jié)合具有超過鎂離子結(jié)合的顯著的持久滲透選擇性。
實(shí)施例4C用III號(hào)分析確定的結(jié)合性質(zhì) 在本實(shí)施例中，用稱為GI分析No.III的體外分析確定實(shí)施例1到3的核殼型顆粒的結(jié)合特性。該分析是一種離體分析，涉及存在于人糞便水提取液中的離子，其中該提取液代表在下段結(jié)腸中可見的離子含量和濃度。將沒有殼聚合物的Dowex(Na)核用作對(duì)照物。
在該糞便水分析中，在37℃的溫度和攪拌下將濃度為4mg/ml的核殼型顆粒在糞便的水溶液中培養(yǎng)48小時(shí)。該糞便的水溶液是通過將人的糞便在4℃下以50，000g離心16小時(shí)、然后通過0.2um的過濾器過濾所得到的上清液得到的。確定隨著時(shí)間與該組合物結(jié)合的陽離子。
結(jié)果如附圖9到12所示。參考這些附圖，GI分析No.III可替代地可以稱為FW分析(糞便水分析)和/或在FW條件下進(jìn)行。
該分析中沒有殼聚合物的對(duì)照品Dowex(Na)核的結(jié)合數(shù)據(jù)如附圖9所示。如本文所示，Dowex(Na)核在糞便水分析的條件下所結(jié)合的鉀離子的量為(約)0.5到(約)0.8meq/gm，合并考慮，所結(jié)合的鈣離子和鎂離子是(約)～3.5meq/gm。這些對(duì)照品珠的結(jié)合能力在研究的持續(xù)時(shí)間里基本上不會(huì)改變。
附圖10顯示了如實(shí)施例1制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)])(Ref.#253)的結(jié)合性質(zhì)。在48小時(shí)的研究中，這些核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)]所結(jié)合的K+的量為超過(約)2.0，表明在這些條件下與單獨(dú)的核(附圖9)相比鉀結(jié)合能力改善了2.5倍。這些核殼型顆粒也能有效地減小鈣離子和鎂離子的結(jié)合，其中每一種的結(jié)合量都小于0.5meq/gm，在每種情況下都是在糞便水分析的條件下。這些核殼型顆粒的結(jié)合能力隨著研究的持續(xù)時(shí)間只有小幅改變，證明了該核殼型顆粒的持久滲透選擇性。
附圖11顯示了如實(shí)施例2制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)])的結(jié)合性質(zhì)。這些核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#293)所結(jié)合的K+的量在約40小時(shí)為超過(約)2.0，在48小時(shí)為略小的量，表明在這些條件下與單獨(dú)的核(附圖9)相比鉀結(jié)合能力改善了2倍到2.5倍。這些核殼型顆粒也能有效地減小鈣離子和鎂離子的結(jié)合，其中每一種的結(jié)合量都小于0.5meq/gm，在每種情況下都是在糞便水分析的條件下。這些核殼型顆粒的結(jié)合能力隨著研究的持續(xù)時(shí)間只有小幅改變，證明了該核殼型顆粒的持久滲透選擇性。
附圖12顯示了如實(shí)施例3制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#291)的所得到的結(jié)合性質(zhì)。這些核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)]所結(jié)合的鉀離子的量為(約)2.0，表明在這些條件下與單獨(dú)的核(附圖9)相比鉀結(jié)合能力改善了2倍以上，有效地排除了鈣離子和鎂離子的結(jié)合，其中每一種的結(jié)合量都可忽略不計(jì)，在每種情況下都是在糞便水分析的條件下。這些核殼型顆粒的結(jié)合能力隨著研究的持續(xù)時(shí)間基本不變，證明了該核殼型顆粒在48小時(shí)的研究中的持久滲透選擇性。
實(shí)施例5 含有交聯(lián)聚乙烯胺殼的核殼型顆粒的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像 獲得實(shí)施例1到3制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)]的掃描電鏡(SEM)圖像。這些圖像顯示了相對(duì)均勻的殼表面。
附圖13A和13B顯示的是在相對(duì)低放大倍數(shù)(附圖13A)和相對(duì)高放大倍數(shù)(附圖13B)下如實(shí)施例1制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#253)的SEM圖像。
附圖14A和14B顯示的是在相對(duì)低放大倍數(shù)(附圖14A)和相對(duì)高放大倍數(shù)(附圖13B)下如實(shí)施例2制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#293)的SEM圖像。
附圖15A和15B顯示的是在相對(duì)低放大倍數(shù)(附圖15A)和相對(duì)高放大倍數(shù)(附圖15B)下如實(shí)施例3制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#291)的SEM圖像。
附圖16A和16B顯示的是在相對(duì)低放大倍數(shù)(附圖16A)和相對(duì)高放大倍數(shù)(附圖16B)下沒有殼的[Dowex(Na)]顆粒(在實(shí)施例4的實(shí)驗(yàn)中用作對(duì)照)的SEM圖像。
實(shí)施例6 含有交聯(lián)聚乙烯胺殼的核殼型顆粒的共焦圖像 獲得實(shí)施例1和實(shí)施例2制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)]的共焦圖像。也獲得了沒有殼聚合物的Dowex(Na)聚磺苯乙烯陽離子樹脂珠的共焦圖像。
簡言之，用1mg AlexaFluor 488(Molecular Probes，或Cat#A 10436)在200ml緩沖液中將聚合物核殼型顆粒染色。然后簡單洗滌它們以除去未結(jié)合的熒光團(tuán)。用Zeiss 510UV/Vis Meta共焦顯微鏡將所制備的顆粒成像。
附圖17A到17C顯示的是沒有殼的單獨(dú)核顆粒[Dowex(Na)](附圖17A)，如實(shí)施例2制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#293)(附圖17B)，如實(shí)施例1制備的核殼型顆粒[xPVAm/Dowex(Na)](Ref.#253)(附圖17C)的共焦圖像。在附圖17A到1C中標(biāo)明了50um和2um的尺度條。
這些圖像顯示了包含殼聚合物的均勻殼組分，它在約～120um的聚合物核組分上形成薄膜(膜厚度為約2um)(附圖17B和附圖17C)。
實(shí)施例7通過在5L反應(yīng)器中以500gm規(guī)模用交聯(lián)聚乙烯胺(PVAm)將聚磺苯乙烯(PSS或Dowex(Na))涂層來制備核殼型顆粒的實(shí)施例(涂層代號(hào)#340) 本實(shí)施例說明了核殼型顆粒(或珠)的制備，該顆粒(或珠)包含含有聚磺苯乙烯的核組分和含有交聯(lián)聚乙烯胺的殼組分，在5L規(guī)模的反應(yīng)器中用500克的核聚合物和表氯醇交聯(lián)劑進(jìn)行多相原位交聯(lián)。
殼物質(zhì)。聚乙烯胺溶液(Mw，45,000；＞90％水解)是由BASF以lupamin5095的商品名提供的(20～22wt％水溶液)。用超純水將溶液稀釋成2.5wt％。在涂層前使用33.3wt％氫氧化鈉(NaOH)將溶液的pH調(diào)節(jié)為pH8.5。

聚乙烯胺，PVAm線性高分子量和水溶性聚合物 Dowex 50WX4-200是由Aldrich供應(yīng)的。將其在1M HCl中充分洗滌，以轉(zhuǎn)變?yōu)镠+-形式。然后在1M NaOH中充分洗滌以將其轉(zhuǎn)變?yōu)镹a+-形式。通過在H2O中洗滌除去過量的NaOH。冷凍干燥該樹脂，并貯存于干燥器中。

交聯(lián)劑。表氯醇(ECH)和其他化學(xué)品購自Aldrich并直接使用。

FW92.53，密度1.183 ECH的甲苯溶液(22.6％v/v)是通過將146ml的ECH與500ml的甲苯混合制得的。
反應(yīng)器在5L的加套的、改良的Buchi反應(yīng)器中進(jìn)行聚乙烯胺對(duì)Dowex(Na)涂層和交聯(lián)。該反應(yīng)器配有內(nèi)部溫度傳感器、氮進(jìn)氣口、注射泵、和具有冷凝器和相連的鼓泡器的1000ml Dean-Stark蒸餾器、機(jī)械攪拌器和鋼球閥型出口。通過具有Solvay Solexis H-GaldenZT180熱傳遞液(氫氟聚醚)的Julabo FP40-ME循環(huán)器控制溫度。內(nèi)部和外套溫度的最大差異可以是20℃。
涂層/交聯(lián)過程。向5L反應(yīng)器中加入干燥的Dowex(Na)珠(500克)和1500ml的2.5wt.％lupamin5095水溶液。通過機(jī)械攪拌器以200rpm攪拌該混合物30分鐘并加入500ml的甲苯。將反應(yīng)混合物加熱到85℃，在1小時(shí)內(nèi)將646ml22.6％ECH的甲苯溶液滴加到該珠混合物中，同時(shí)以600rpm的速度攪拌。升高內(nèi)部的油溫至110℃，以通過6小時(shí)的共沸蒸餾除去水。然后將反應(yīng)混合物在2小時(shí)中冷卻至25℃，并在該過程中除去約700ml的水。
純化和分離。從冷卻的混合物中傾倒出甲苯并在攪拌下在30分鐘里將3L的甲醇加入到該混合物中。停止攪拌以使珠沉降，并再次倒出甲醇液相。重復(fù)該過程2次。向珠中加入水(3L)，并在攪拌下混合30分鐘然后在用水(3x3L)洗滌后倒出水。將漿狀的珠倒入到3000mL的玻璃漏斗中，減壓除去過量的水。冷凍該濕潤的珠并干燥。
收率。獲得約480克干燥的涂層珠。
涂層珠的表征。在本實(shí)施例所述的條件下制備的核殼型顆?？梢酝ㄟ^I號(hào)分析(如上文實(shí)施例4A所述，稱作非干擾性(NI)條件)和II號(hào)分析(如上文實(shí)施例4B所述，稱作鉀特異性干擾分析(K-SPIF)條件)來測(cè)定。附圖18(a)和18(b)的圖顯示了如本實(shí)施例所述的方法制備的珠在NI和K-SPIF條件下測(cè)定的結(jié)合性質(zhì)。在每組條件下，交聯(lián)聚乙烯胺/Dowex(Na)珠在高達(dá)并包括72小時(shí)里顯示了對(duì)鉀離子結(jié)合的持久性和選擇性。
也可以通過X-射線光電子光譜法(XPS)表征根據(jù)該方法制備的涂層珠。該XPS數(shù)據(jù)一般表明了所試驗(yàn)的核殼型顆粒的組成并鑒別出聚乙烯胺殼中的伯、仲、叔和季氮原子。根據(jù)上述方法制備樣品FL337，其中交聯(lián)劑(ECH)與聚乙烯胺中氮的數(shù)量的比例是1∶1。根據(jù)上述方法制備樣品EC64028，只是ECHN(PVAm中)的比例是4∶1。XPS數(shù)據(jù)概述于表5中。
表5.具有PVAm殼的PSS核的XPS結(jié)果 a由于舍入誤差的近似值 實(shí)施例8包含PSS核和交聯(lián)PVAm殼的核殼型顆粒在糞便提取物分析中的結(jié)合性質(zhì) 糞便提取物的收集和制備。糞便樣品是由高加索血統(tǒng)的健康男性志愿者提供的。將糞便樣品收集到1-加侖的Ziploc袋中，立即混合并轉(zhuǎn)移到PPCO Oak Ridge離心管(Nalgene/Nunc 3319-0050)中。將該糞便樣品(代表若干天的收集物)在4℃下以21,000rpm離心20小時(shí)(Beckman JS-25.50rotor in Beckman-Coulter Avanti J-E離心機(jī))。合并所得到的上清液，并用Nalgene 0.2um一次性過濾單元過濾。將該糞便提取物在-20℃下冷凍直至需要時(shí)。
確定糞便和結(jié)腸提取物中核殼型珠結(jié)合的陽離子的方法。將糞便提取物于室溫的水浴中融化，并在磁力攪拌板上攪拌。加入青霉素G/鏈霉素(Gibco，15140-122)，使最終濃度為100單位/ml的青霉素G和100ug/ml的鏈霉素。加入疊氮化鈉至最終濃度為100ug/ml。在分析期間加入抗生素和疊氮化鈉以阻止細(xì)菌和/或真菌生長。
將核殼型顆粒聚合物樣品以一式二份加入到16x100mm的玻璃管中，每個(gè)管接受約50mg的干燥的、精確稱重的樣品。在攪拌下，將糞便提取物分配到該管中，以使最終濃度為每ml提取物含10mg的受試樣品。另外再將提取物分配到不含受試樣品的雙份的管中。將所有的管在37℃下培養(yǎng)72小時(shí)，在電轉(zhuǎn)混合器中旋轉(zhuǎn)。在6小時(shí)，24小時(shí)，48小時(shí)和72小時(shí)，將每份25uL的樣品稀釋到475uL的Milli-Q純凈水(1∶20稀釋)中。然后通過Microcon YM-3過濾單元(3000MWCO)以13,200rpm離心1小時(shí)來過濾稀釋的樣品。將濾液轉(zhuǎn)移到1mL的96-孔板中，并通過離子色譜法分析陽離子的濃度。通過各種交聯(lián)聚乙烯胺(PVAm)殼聚合物將Dowex珠涂層。通過實(shí)施例2所述的方法制備PVAm殼FL293，其中ECH∶N的比例是4∶1；通過實(shí)施例2所述的方法制備PVAm殼FL294，其中所使用的ECH∶PVAm中N的比例是5∶1，通過實(shí)施例2所述的方法制備PVAm殼FL298，其中所使用的ECH∶PVAm中N的比例是3∶1。
在糞便和結(jié)腸提取物中測(cè)定陽離子濃度的離子色譜法。用強(qiáng)陽離子交換柱套件(Dionex CG16 50x5mm ID和CS16 250x5mm ID)，在配有Dionex WPS3000自動(dòng)進(jìn)樣器、DS3電流池和CSRS-Ultra II 4mm抑制器的Dionex ICS2000系統(tǒng)上分析糞便和結(jié)腸提取物樣品中陽離子的濃度。離子色譜檢測(cè)法包括用流速為1mL/分鐘的30mM的甲磺酸進(jìn)行等度洗脫，總的運(yùn)行時(shí)間是每份樣品30分鐘。
數(shù)據(jù)分析。用(C初始-Ceq)/(C珠*離子價(jià))計(jì)算陽離子結(jié)合，其中C初始是在糞便或結(jié)腸提取物中陽離子的起始濃度(毫摩爾)，Ceq是在暴露于試劑后平衡時(shí)樣品中保留的陽離子的濃度(毫摩爾)，C珠對(duì)應(yīng)的是提取物中試劑的濃度(mg/mL)。鉀和銨的離子價(jià)是1(即每摩爾1當(dāng)量)，鈣和鎂的離子價(jià)是2(即每摩爾2當(dāng)量)。以一式二份法試驗(yàn)所有樣品，所報(bào)告的值是平均值(Avg)±C初始和Ceq中合并方差的平方根(表6，附圖19)。用下列等式來計(jì)算合并方差。
其中sP2是合并方差，s12和s22分別代表第一和第二樣品的方差，n1和n2代表第一和第二樣品中的數(shù)據(jù)個(gè)數(shù)。
結(jié)果。在Dowex 50W X4-200核上存在交聯(lián)聚乙烯胺殼會(huì)增加材料所結(jié)合的鉀和銨的量，在6小時(shí)到72小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定值為每克結(jié)合物質(zhì)所結(jié)合的陽離子mEq(表6，附圖19)。這些殼的存在相應(yīng)地減少了所結(jié)合的二價(jià)陽離子(鎂和鈣)的量。

實(shí)施例9包含PSS核和交聯(lián)PVAm殼的核殼型顆粒(珠)在糞便提取物分析中的結(jié)合性質(zhì) 基本上如實(shí)施例8所述進(jìn)行一系列的糞便結(jié)合試驗(yàn)，有兩點(diǎn)差異。首先，測(cè)定結(jié)合時(shí)聚合物濃度是4mg/ml糞便提取物，而不是10mg/ml糞便提取物。其次，采用的時(shí)間點(diǎn)是2、6、24和48小時(shí)。結(jié)果如表7所示。通過各種交聯(lián)聚乙烯胺(PVAm)殼聚合物將Dowex珠涂層。通過實(shí)施例1所述的方法制備PVAm殼FL253；通過實(shí)施例1所述的方法制備PVAm殼FL275，只是使用5g的規(guī)模，和通過實(shí)施例3所述的方法制備PVAm殼FL291。

實(shí)施例10包含PSS核和交聯(lián)PVAm殼的珠在結(jié)腸提取物分析中的結(jié)合性質(zhì) 基本上如實(shí)施例8所述進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，有一點(diǎn)差異。不使用糞便樣品，所使用的樣品是最近進(jìn)行了結(jié)腸造口術(shù)而截去部分末端結(jié)腸的女性志愿者通過使用結(jié)腸造瘺袋提供的結(jié)腸液。該研究的結(jié)果如表8所示。PVAm殼FL293、FL294和FL298如上文實(shí)施例8所述。

實(shí)施例11核殼型顆粒(在聚磺苯乙烯核上包含交聯(lián)的聚乙烯胺殼)對(duì)豬陽離子排泄的作用 試驗(yàn)品。鈉-形式的聚磺苯乙烯(Kayexalate；Newton Pharmacy，Canada)和Y5017N6(交聯(lián)聚乙烯胺-涂層的鈉-形式的聚磺苯乙烯珠(Dowex 50WX4-200)的混合物；珠批次FL332，F(xiàn)L336和FL327)。通過實(shí)施例7所述的方法制備批次FL332和FL335，通過(與實(shí)施例7)類似的方法制備FL327，只是在50℃的溫度下加入交聯(lián)劑(ECH)。
研究設(shè)計(jì)。全部的研究設(shè)計(jì)如附圖20所示。將18只豬置于能夠分離并收集總的糞便和尿排出的代謝箱中。讓它們適應(yīng)正常的豬生長食物7天，加入額外的鈉補(bǔ)償Y5017N6中作為平衡離子存在的鈉。然后讓7只動(dòng)物繼續(xù)食用鈉-調(diào)節(jié)的生長食物，而4只動(dòng)物轉(zhuǎn)變?yōu)橛肶5017N6補(bǔ)充的正常生長食物，以給予1g/kg/天的每日劑量，另外7只動(dòng)物轉(zhuǎn)變?yōu)橛镁刍潜揭蚁?鈉-形式的聚磺苯乙烯)補(bǔ)充的正常生長食物，以給予1g/kg/天的每日劑量。在D(1)日和D(9)日的第一餐中給予三氧化二鐵作為傳送時(shí)間的指示劑。收集尿液和糞便，并在D(1)日的白天開始直到研究結(jié)束每日進(jìn)行。在D(3)日到D(8)日測(cè)定尿液和糞便的陽離子含量，確定Y5017N6治療和對(duì)照組對(duì)于尿液和糞便陽離子排泄的作用。
動(dòng)物分配。在該研究中使用18只約9周大的完整生長的閹公豬(Camborough 15或22 dams x Terminal Sire boars；PIC Canada Inc.)，重量約25kg。將明顯有健康問題(例如，虛弱、殘疾、疝氣、腹瀉)或單睪丸的動(dòng)物排除出本研究。將7只豬隨機(jī)分配為對(duì)照和聚磺苯乙烯治療組。4只豬隨機(jī)指定為Y5017N6處理組。在研究期間，將豬圈養(yǎng)在代謝箱中，這可以分離和收集這些動(dòng)物排泄的尿和糞便。在該研究中，在一個(gè)治療期期間提供三種飲食治療物(一種對(duì)照飲食，兩種試驗(yàn)飲食)。在治療期期間，用補(bǔ)充有1克聚磺苯乙烯或Y5017N6/kg體重的生長飲食喂養(yǎng)治療組。用補(bǔ)充有適當(dāng)量的碳酸氫鈉(以提供與聚磺苯乙烯和Y5017N6相同量的鈉/kg體重)的標(biāo)準(zhǔn)生長飲食喂養(yǎng)對(duì)照組。
順應(yīng)期。在順應(yīng)期之前，用標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)飲食喂養(yǎng)豬。在順應(yīng)期開始時(shí)，將18只豬稱重，選擇并按重量分級(jí)。在順應(yīng)期期間，訓(xùn)練豬食用所提供的所有食物。在試驗(yàn)飲食期前3天，根據(jù)順應(yīng)期開始時(shí)它們的體重調(diào)節(jié)每只豬的實(shí)際食用量，以使每只豬對(duì)每次治療飲食的固定包含率達(dá)到1g聚磺苯乙烯或Y5017N6/kg體重/日。以相同方式調(diào)節(jié)豬所食用的對(duì)照飲食的量。然后在研究的剩余部分將每只豬的食用量保持不變。在整個(gè)研究中，將個(gè)體豬的每日食用量分為兩個(gè)等份，在約08∶30和15∶30提供。
試驗(yàn)飲食期。在順應(yīng)后，將11只試驗(yàn)豬的食物轉(zhuǎn)變?yōu)榘?g聚磺苯乙烯或Y5017N6/kg體重的飲食。7只對(duì)照豬保持對(duì)照(順應(yīng))飲食。這些飲食持續(xù)10天。
收集期。每天收集每只動(dòng)物的糞便和尿并混合。通過與皮膚連接的環(huán)將塑料袋固定在豬的肛門周圍以收集糞便。分別將每袋糞便樣品稱重，然后在-20℃下冷凍。繼續(xù)收集糞便，直至治療期結(jié)束。對(duì)于每只豬，當(dāng)由于第二劑三氧化二鐵而出現(xiàn)紅色糞便時(shí)，停止糞便收集。通過位于每只豬的代謝箱下面的收集盤收集尿液。每個(gè)盤下面連接的漏斗引入到包含約20mLHCl的塑料瓶中。繼續(xù)收集尿液，直至提供第二劑三氧化二鐵。在收集期的每一天將所收集的尿液的重量記錄2次。每只豬的每天(24小時(shí))糞便和尿液樣品與該豬的其他樣品保持分離。
當(dāng)收集期完成后，融化各個(gè)冷凍的糞便樣品，徹底混合(即，將每份24-小時(shí)的樣品混合，但與另外的24-小時(shí)的樣品保持分離)并冷凍干燥。通過1mm篩磨碎凍干的糞便樣品以達(dá)到分析所需的均勻性。
在尿液和糞便中陽離子含量的分析。將凍干的糞便樣品在1MHCl中提取48小時(shí)。通過離心使樣品變澄清，通過火焰光譜法分析上清液中的陽離子含量。融化尿液樣品，徹底混合，并在50mM HCl中以1/30稀釋。過濾稀釋、混合后的樣品，并通過離子色譜法分析陽離子的含量。通過D(3)到D(8)日的糞便和D(1)到D(8)日的尿液比較對(duì)照組中排泄的平均陽離子和受試組中排泄的陽離子來評(píng)價(jià)受試體對(duì)陽離子排泄的作用。糞便分析期包括在糞便中最后一次出現(xiàn)第一三氧化二鐵以后到治療期結(jié)束時(shí)停止治療前的那段時(shí)間。
結(jié)果。劑量為約1g/kg/天的聚磺苯乙烯導(dǎo)致豬的糞便中鈉、鉀、鎂和鈣的糞便排泄增加，豬的尿液中這些陽離子的排泄減少(附圖21(a)和附圖21(b))。與對(duì)照糞便和尿液相比，Y5017N6也導(dǎo)致糞便中排泄的鈉和鉀的平均量增加，尿液中排泄的鈉、鉀和鎂減少。
當(dāng)與聚磺苯乙烯-治療組相比時(shí)，Y5017N6組顯示出在糞便中的鈉排泄增加，二價(jià)陽離子排泄減少。對(duì)尿排泄的期望的相反作用(即，減少鈉的排泄和增加二價(jià)陽離子排泄)來補(bǔ)償糞便排泄的這種改變。與聚磺苯乙烯相比，Y5017N6治療組顯示了尿液中排泄的鉀減少，但是沒有相應(yīng)的糞便中鉀的排泄增加。
實(shí)施例12核殼型顆粒(包含交聯(lián)的聚乙烯胺殼)對(duì)大鼠陽離子排泄的作用 試驗(yàn)品。鈉-形式的聚磺苯乙烯珠(Dowex 50WX4-200；Sigma-Aldrich，Inc，St.Louis，MO)和來自FL293(通過實(shí)施例2所述的方法制備，其中ECH∶N比例是4∶1)批次的的鈉-形式交聯(lián)聚乙烯胺涂層的聚磺苯乙烯珠。
研究設(shè)計(jì)。全部的研究設(shè)計(jì)如附圖22所示。給于42只大鼠正常的鼠類食物(HD2018；Harlan Teklad Inc.，Madison，WI)。3天后，將它們轉(zhuǎn)變?yōu)榈外}飲食，設(shè)計(jì)用于導(dǎo)致大鼠的糞便鈣排出量類似于人(TD04498，Harlan Teklad Inc.，Madison，WI)。在順應(yīng)該飲食三天后，將大鼠稱重，隨機(jī)指定成7組，每組6只動(dòng)物，并移到可以分離和收集總的糞便和尿液的代謝籠中。讓它們?cè)龠m應(yīng)24小時(shí)。然后在研究的D(1)日，將6組轉(zhuǎn)變?yōu)檠a(bǔ)充有附圖22和表9所述的試驗(yàn)物質(zhì)的TD04498。在TD04498上保留一組(組1)。在D(-1)日和D(3)、D(4)、D(5)和D(6)日每天收集并混合尿液和糞便。在D(3)到D(6)測(cè)定尿液和糞便的陽離子含量，確定試驗(yàn)品治療和對(duì)照組對(duì)于尿液和糞便的陽離子排出的影響。
飲食。在該研究的D(-4)到D(7)日使用的基礎(chǔ)飲食是TD04498。以0.5克/100g飲食(0.5％)、1克/100g飲食(1％)或2克/100g飲食(2％)將試驗(yàn)品直接混入到粉末形式的TD04498中。利用標(biāo)準(zhǔn)的代謝籠操作給動(dòng)物喂食補(bǔ)充有試驗(yàn)品的飲食。每組在D(3)日消耗的試驗(yàn)品的實(shí)際劑量概述于表9中。
表9研究組概述 動(dòng)物。在該研究中使用的動(dòng)物是
大鼠(Charles River，Wilmington，MA)，在研究的D(-1)日為8周大，約250g。任意提供食物和水。
方法和測(cè)定。尿液電解質(zhì)將尿液樣品在50mM鹽酸中30倍稀釋，并過濾(Whatman 0.45微米PP濾板，1000xg，10分鐘)。在配有DionexAS50自動(dòng)進(jìn)樣器、DS3電流池和CSRS-Ultra II 4mm抑制器的DionexICS2000系統(tǒng)上，用強(qiáng)陽離子交換柱套件(Dionex CG1650x5mm ID和CS 16250x5mm ID)分析尿液樣品中陽離子的濃度。離子色譜檢測(cè)法包括用流速為1mL/分鐘的31mM的甲磺酸進(jìn)行等度洗脫，總的運(yùn)行時(shí)間是每份樣品33分鐘。
糞便電解質(zhì)在從代謝籠中收集后，在-20℃下冷凍該糞便。冷凍干燥上述冷凍的糞便，并測(cè)定干重。用研缽和研棒將所有干燥的24小時(shí)的糞便樣品進(jìn)行均質(zhì)化處理，并在室溫下貯存。
向15mL的圓錐管中加入200mg的均質(zhì)化糞便和10mL的1N HCl。室溫下在旋轉(zhuǎn)混合器上將糞便混合物培養(yǎng)約40小時(shí)。在離心(2000xg，15分鐘)和過濾(Whatman 0.45微米PP濾板，1000xg 10分鐘)后分離糞便上清液樣品。用Milli-Q H2O將濾液稀釋2倍。
通過電感耦合等離子體光發(fā)射光譜法(ICP-OES)用ThermoIntrepid II XSP Radial View測(cè)定濾液中陽離子的含量。用蠕動(dòng)泵和CETAC ASX-510自動(dòng)進(jìn)樣器將樣品注入噴霧室中。使用內(nèi)標(biāo)物釔(10ppm，在1M鹽酸中)來校正樣品流量以及等離子條件的波動(dòng)。用于定量不同陽離子的發(fā)射譜線在表10中列出 表10通過ICP-OES定量陽離子的發(fā)射譜線 數(shù)據(jù)分析。用下列等式以毫克當(dāng)量/天(mEq/日)為單位計(jì)算糞便電解質(zhì)。

在上式中，mEq/L電解質(zhì)是在調(diào)節(jié)稀釋因子和離子價(jià)后通過ICP報(bào)告的電解質(zhì)的濃度，每天的總糞便克數(shù)是在冷凍干燥后在24小時(shí)時(shí)間段收集的糞便的量。
用下列等式計(jì)算尿液中的電解質(zhì)，單位是每天排泄的mEq電解質(zhì)(mEq/日)(mEq電解質(zhì)/L)*(24小時(shí)尿液體積)。通過用治療組的值減去對(duì)照組的平均值來計(jì)算治療效果。
用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差和/或通過具有誤差條表示的標(biāo)準(zhǔn)差的平均值的條形圖來表示數(shù)據(jù)。確定每組的平均值，包括將每組動(dòng)物的D(3)日到D(6)治療日的合并mEq/日電解質(zhì)值平均，并將每個(gè)治療組的平均結(jié)果平均。
用GraphPad Prism v4.03(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用與對(duì)比組Tukey后檢驗(yàn)的單向ANOVA計(jì)算概率(p)值。
在大鼠尿液中鈉和鉀的陽離子的結(jié)果如表11A和附圖23(a)所示。
表11A.
糞便中鈉和鉀陽離子的結(jié)果如表11B和附圖23(b)所示。
112 表11B.
結(jié)論。所有組中1％劑量的FL293導(dǎo)致尿液鉀排泄的減少最大。由于在試驗(yàn)品中作為平衡離子給藥的鈉增加，用Dowex或FL293治療導(dǎo)致尿液中鈉排泄增加。
平均起來，與相同水平給藥的Dowex相比，1％劑量的FL293導(dǎo)致，對(duì)給藥的每克聚合物，糞便中鉀排泄增加了112％，鈉排泄增加了111％。這對(duì)鈉具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異(p＜0.05)。
實(shí)施例13通過原位交聯(lián)的多相方法制備具有PSS核和交聯(lián)芐基化-聚乙烯亞胺(Ben-PEI)殼的核殼型顆粒 核聚合物。核聚合物是Dowex(Na)形式的PSS。Dowex(H)50W×4-200是由Aldrich提供的，在用殼聚合物涂層前，將其轉(zhuǎn)換為Dowex(Na)。
殼聚合物。殼聚合物是芐基化程度為35-80％mol的Ben-PEI。合成這些聚合物，并命名為Ben(35)-PEI、Ben(50)-PEI、Ben(65)-PEI和Ben(84)-PEI，分別對(duì)應(yīng)地表示芐基化為約35mol％(Ben(35)-PEI)、約50mol％(Ben(50)-PEI)、約65mol％(Ben(65)-PEI)和約84mol％Ben(84)-PEI的聚乙烯亞胺聚合物。也測(cè)定了乙烯芐基化的PEI聚合物(在下列結(jié)構(gòu)中R＝乙烯基)的溶解度，將其標(biāo)記為v-Ben(40)-PEI。

一般地，這些殼聚合物按如下制備將稱取的PEI-10K(27.83g，Polysciences)置于250mL 3-頸燒瓶中，然后加入23.77gNaHCO3、71.31g乙醇和0.02g叔丁基兒茶酚。將該燒瓶設(shè)置在通風(fēng)櫥中，并裝配回流冷凝器、鼓泡器和頂攪拌器。將該燒瓶加熱至70℃并在2小時(shí)里加入適當(dāng)量的芐基氯或乙烯基-芐基氯。將反應(yīng)在該溫度下加熱24小時(shí)，并將反應(yīng)混合物冷卻6小時(shí)。攪拌下向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷，并讓混合物沉降12小時(shí)。通過粗制流速快并有凹槽的濾紙過濾除去固體鈉鹽。將所得到的溶液以1000rpm離心1小時(shí)。倒出清澈的溶液，并加入己烷以沉淀官能化的聚合物。用己烷洗滌聚合物數(shù)次。將聚合物在26℃下減壓干燥24小時(shí)并如前述使用。分離出51.0g聚合物。
使用表氯醇(ECH)；它和其他化學(xué)品購自Aldrich并直接使用。
殼的溶解性質(zhì)。進(jìn)行殼溶解性的研究，以篩選出用于原位交聯(lián)的多相涂層法的殼物質(zhì)。優(yōu)選對(duì)于該方法，殼可以基本上溶解于水相，基本不溶于有機(jī)相。殼溶液的pH確實(shí)會(huì)影響殼聚合物的水溶性。具有不同芐基化程度的Ben-PEI的溶解性數(shù)據(jù)如表9所列。
如表12所示，芐基化程度較低的Ben-PEI溶于水，但不溶于有機(jī)溶劑例如甲苯、己烷和十二烷。隨著芐基化的程度提高，Ben-PEI的水溶性降低。但是，可以通過降低溶液的pH來調(diào)節(jié)Ben-PEI的水溶性。例如，當(dāng)殼溶液pH在6.5以下時(shí)，Ben(65)-PEI可溶于水。再例如，不依賴于pH，Ben(80)-PEI略溶于水。如下所述，篩選出Ben(35)-PEI和Ben(50)-PEI來研究原位交聯(lián)的多相涂層法。
表12芐化PEI的溶解性質(zhì)
原位交聯(lián)的多相涂層法的變形。在庫形式的4×6反應(yīng)器中進(jìn)行研究交聯(lián)涂層的試驗(yàn)，其中各孔之間的交聯(lián)劑/殼聚合物比例和殼溶液pH各異。交聯(lián)劑/殼聚合物比例是基于每個(gè)殼聚合物中的氮原子對(duì)應(yīng)的交聯(lián)劑的當(dāng)量數(shù)。每個(gè)孔包含約300mg的Dowex(Na)珠，將其與2.5wt.％Ben(35)-PEI或Ben(50)-PEI的水溶液預(yù)混合。與Dowex(Na)珠的重量相比，殼的量是7.5wt.％，加入ECH的有機(jī)溶劑例如己烷溶液。將每個(gè)孔都加熱至85℃，并在該溫度下反應(yīng)10小時(shí)。將涂層珠用甲醇洗滌3次，用水洗滌2次。凍干這些珠以在50mM KCl和50mMMgCl2的非干擾性MES緩沖液中篩選。通過確定鉀離子超過鎂離子的持久選擇性的程度來評(píng)價(jià)涂層質(zhì)量。這些結(jié)果如附圖24(a)到24(d)所示。
進(jìn)行其他的涂層試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)涂層厚度對(duì)殼結(jié)合性質(zhì)的作用。也可以在庫形式的4×6反應(yīng)器中進(jìn)行這些試驗(yàn)。將包含10wt.％Ben(50)-PEI的殼溶液和Dowex(Na)珠以預(yù)定量的殼溶液預(yù)混合。向這些混合物中加入ECH的己烷溶液。該涂層方法與在本實(shí)施例中所述的前述方法類似。結(jié)合結(jié)果如附圖25(a)到25(c)所示。
附圖24(a)描述了ECH/Ben(50)-PEI比例對(duì)交聯(lián)核殼型珠的結(jié)合性質(zhì)的作用。當(dāng)ECH/Ben(50)-PEI比例較低時(shí)，涂層珠沒有顯示出選擇性的鉀離子結(jié)合；它們的行為更像沒有殼聚合物的核珠。隨著ECH/Ben(50)-PEI比例提高，該涂層珠在2到24小時(shí)的持續(xù)時(shí)間里顯示了超過鎂離子的對(duì)鉀離子的選擇性結(jié)合。結(jié)合曲線也表明涂層珠持久地結(jié)合鉀離子，這反映了良好的涂層質(zhì)量和良好的殼組合物。隨著ECH/Ben(50)-PEI比例的進(jìn)一步提高，殼對(duì)鉀離子的超過鎂離子的結(jié)合選擇性隨著時(shí)間而下降。適當(dāng)?shù)腅CH/Ben(50)-PEI比例范圍是約3.6到約8.4，它一般提供了對(duì)單價(jià)離子具有期望的選擇性的殼。
附圖24(b)和附圖24(c)顯示了分別由pH 7.0和7.4的殼溶液制備的具有交聯(lián)Ben(50)-PEI殼的Dowex(Na)核的更多結(jié)合數(shù)據(jù)。這些附圖表明，涂層質(zhì)量對(duì)于殼溶液pH是敏感的。在這些條件下，在6.5到7的殼溶液pH下獲得了期望的Ben(50)-PEI涂層質(zhì)量。如果殼溶液pH太高，由于殼的去質(zhì)子化，殼和核之間的界面相互作用將會(huì)減弱。但是如果殼溶液pH太低，由于殼和核之間強(qiáng)烈的界面相互作用將不能有效地交聯(lián)。因此，在該系統(tǒng)中，特別的pH范圍提供了期望的涂層覆蓋性質(zhì)和程度可接受的交聯(lián)。
附圖24(d)顯示了ECH/Ben(35)-PEI比例對(duì)交聯(lián)核殼型珠的結(jié)合性質(zhì)的作用。與上述的ECH/Ben(50)-PEI比例范圍相比，觀測(cè)了類似范圍的ECH/Ben(35)-PEI比例。但是，可以在比Ben(50)-PEI更高的pH下可接受地將Ben(35)-PEI涂層和交聯(lián)。
附圖25(a)到25(c)顯示了殼涂層量分別為20wt.％、15wt.％和10wt.％的交聯(lián)Ben(50)-PEI/Dowex(Na)顆粒的結(jié)合性質(zhì)。在Dowex(Na)珠上含有20wt.％殼聚合物的較厚的殼顯示了結(jié)合持久性和高達(dá)24小時(shí)的結(jié)合持久性(附圖25(a))。當(dāng)在Dowex(Na)核上是15wt.％的殼聚合物時(shí)，結(jié)合選擇性在2小時(shí)是更期望的，在24小時(shí)對(duì)單價(jià)離子的超過二價(jià)離子的選擇性降低。在Dowex(Na)核上使用的10wt.％殼聚合物甚至在2小時(shí)也沒有顯示對(duì)單價(jià)離子的超過二價(jià)離子的選擇性結(jié)合。這些結(jié)果表明，殼的涂層厚度是制備組合物的一個(gè)因素，其中該組合物為單價(jià)離子提供了超過二價(jià)離子的選擇性和持久性結(jié)合。
這些實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明，及其一些目的和優(yōu)點(diǎn)。這些實(shí)施例是解釋性的而不是限制性的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到如權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)的其他替代方案。
權(quán)利要求
1.一種制備包含核組分和交聯(lián)聚合性殼組分的核-殼型復(fù)合物的方法，該方法包括
形成包含核組分和殼聚合物的核-殼中間體，其中殼聚合物與核組分的表面結(jié)合，該核-殼中間體是在第一液相中形成的，
用第二液相從第一液相的本體部分中相分離核-殼中間體，該第二液相與第一液相基本上不混溶，和
將相分離的核-殼中間體與交聯(lián)劑在交聯(lián)條件下接觸，以將與核組分的表面結(jié)合的殼聚合物交聯(lián)，從而形成核-殼型復(fù)合物。
2.一種制備包含聚合性核組分和交聯(lián)聚合性殼組分的核-殼型復(fù)合物的方法，該方法包括
將核組分在包含水溶液的第一水相中水合，該核組分包含含有親水性重復(fù)單元的核聚合物，
將殼聚合物溶解于所述水溶液中，該殼聚合物包含親水性重復(fù)單元，
讓殼聚合物與水合的核組分的表面相互作用，以在第一水相中形成水合的核-殼中間體，
用包含交聯(lián)劑的第二液相從第一液相的本體部分中相分離核-殼中間體，該第二液相與第一液相基本上不混溶，和
將相分離的水合的核-殼中間體與交聯(lián)劑在交聯(lián)條件下接觸，以形成核-殼型復(fù)合物。
3.一種制備包含聚合性核組分和交聯(lián)聚合性殼組分的核-殼型復(fù)合物的方法，該方法包括
在第一液體中制備包含聚合性核組分和殼聚合物的第一相，該殼聚合物基本上溶解于第一液體，
在第二液體中制備包含交聯(lián)劑的第二相，該第二液體與第一液體基本上不混溶，所述殼聚合物基本上不溶于該第二液體，
合并第一相和該第二相以形成非均勻的多相介質(zhì)，
從該非均勻的多相介質(zhì)中除去至少一部分的第一液體，
并在核組分的表面上用交聯(lián)劑交聯(lián)殼聚合物以在該多相介質(zhì)中形成核-殼型復(fù)合物。
4.一種制備包含聚合性核組分和交聯(lián)聚合性殼組分的核-殼型復(fù)合物的方法，該方法包括
將核組分在第一水相中水合，該核組分包含親水性聚合物，
將殼聚合物溶解于第一水相，
將第一水相與第二相混合，第二相包含交聯(lián)劑并且與第一水相基本上不混溶，以形成非均勻的多相介質(zhì)，
將該非均勻的多相介質(zhì)脫水，并
在核組分的表面上用交聯(lián)劑交聯(lián)殼聚合物以形成核-殼型復(fù)合物。
5.一種制備包含聚合性核組分和交聯(lián)聚合性殼組分的核-殼型復(fù)合物的方法，該方法包括
將核組分在水溶液中水合，該核組分包含親水性核聚合物，
將殼聚合物溶解于該水溶液中，該殼聚合物是親水性殼聚合物，
讓殼聚合物與水合的核組分的表面相互作用，以在該水溶液中形成水合的核-殼中間體，和
將水合的核-殼中間體與交聯(lián)劑在交聯(lián)條件下接觸以形成核-殼型復(fù)合物，該核-殼型復(fù)合物的形成無需從所述水溶液的本體中物理分離水合的核-殼中間體。
6.一種制備包含聚合性核組分和交聯(lián)聚合性殼組分的核-殼型復(fù)合物的方法，該方法包括
將核組分在水溶液中水合，該核組分包含親水性核聚合物，
將殼聚合物溶解于該水溶液中，該殼聚合物是親水性殼聚合物，和
同時(shí)(i)讓殼聚合物與水合的核組分的表面相互作用以形成水合的核-殼中間體，和(ii)將水合的核-殼中間體與交聯(lián)劑在交聯(lián)條件下接觸，以形成核-殼型復(fù)合物。
7.一種制備包含聚合性核組分和交聯(lián)聚合性殼組分的核-殼型復(fù)合物的方法，該方法包括
將核組分在水溶液中水合，該核組分包含親水性核聚合物，
將殼聚合物溶解于該水溶液中，該殼聚合物是親水性殼聚合物，
讓殼聚合物與水合的核組分的表面相互作用以形成水合的核-殼中間體，和
同時(shí)(i)將水合的核-殼中間體與交聯(lián)劑在交聯(lián)條件下接觸以形成核-殼型復(fù)合物，和(ii)從該水溶液中除去水。
8.一種制備包含聚合性核組分和交聯(lián)聚合性殼組分的核-殼型復(fù)合物的方法，該方法包括
將核組分在水溶液中水合，該核組分包含親水性核聚合物，
將殼聚合物溶解于該水溶液中，該殼聚合物是親水性殼聚合物，和
同時(shí)(i)讓殼聚合物與水合的核組分的表面相互作用以形成水合的核-殼中間體，(ii)從該水溶液中除去水，和(iii)將水合的核-殼中間體與交聯(lián)劑在交聯(lián)條件下接觸以形成核-殼型復(fù)合物。
9.一種制備包含聚合性核組分和交聯(lián)聚合性殼組分的核-殼型復(fù)合物的方法，該方法包括
將核組分在水溶液中水合，該核組分包含親水性核聚合物，
將殼聚合物溶解于該水溶液中，該殼聚合物是親水性殼聚合物，
讓殼聚合物與水合的核組分的的表面相互作用以形成水合的核-殼中間體，和
將水合的核-殼中間體與交聯(lián)劑在交聯(lián)條件下接觸，和
形成核-殼型復(fù)合物，而基本上不會(huì)在該水溶液的本體中形成交聯(lián)殼聚合物的聚集物。
10.權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括控制第一相的pH。
11.權(quán)利要求1到10任一項(xiàng)的方法，其中核組分包含陽離子交換型聚合物，且殼聚合物含有帶胺部分的凈正電荷的交聯(lián)胺聚合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中殼聚合物中至少2％的胺部分是季銨。
13.權(quán)利要求11的方法，其中該方法還包括用烷化劑處理該核-殼型復(fù)合物以將至少2％的胺部分轉(zhuǎn)換為季銨。
14.權(quán)利要求11到13任一項(xiàng)的方法，其中胺部分被烷基、具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t的(烷)雜環(huán)部分或具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t的(烷)芳基部分所取代，其中m是0-10，t是0-5，HET是雜環(huán)部分，Ar是芳基部分，和Rx是烴基或取代的烴基。
15.權(quán)利要求11到14任一項(xiàng)的方法，其中核-殼型顆粒的大小是1μm到500μm，在大于5.5的pH下對(duì)鉀的結(jié)合能力是至少1.5mmol/g。
16.權(quán)利要求11到14任一項(xiàng)的方法，其中交聯(lián)的胺聚合物包含烯化亞胺重復(fù)單元。
17.權(quán)利要求14的方法，其中交聯(lián)的胺聚合物包含乙烯亞胺重復(fù)單元，且烯化亞胺重復(fù)單元被烷基、(烷)雜環(huán)部分或(烷)芳基部分取代。
18.權(quán)利要求14的方法，其中交聯(lián)的胺聚合物包含乙烯重復(fù)單元。
19.權(quán)利要求18的方法，其中乙烯重復(fù)單元用式I表示
或其共聚物，
其中n是至少4，
R1和R2獨(dú)立地是取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜環(huán)，和
A是取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)，羧烷基-其中烷基是取代或未取代的，甲酰氨基烷基-其中烷基是取代或未取代的，或氨基烷基-其中烷基是取代或未取代的。
20.權(quán)利要求19的方法，其中R1或R2具有式-(CH2)m-HET-(Rx)t。
21.權(quán)利要求19的方法，其中R1或R2具有式-(CH2)m-Ar-(Rx)t。
22.權(quán)利要求20或21的方法，其中Rx是C1-C18烷基或C1-C18烯基。
23.權(quán)利要求19的方法，其中R1或R2具有下式
其中
m是0到10；
Rx是直鏈或支鏈C1-C18烷基、C1-C18烯基、C1-C18炔基或C1-C20芳基；和
t是0到5。
24.權(quán)利要求11到23任一項(xiàng)的方法，其中HET是雜環(huán)部分，選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、聯(lián)苯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基及其組合。
25.權(quán)利要求11到23任一項(xiàng)的方法，其中m是1-3。
26.權(quán)利要求11到23任一項(xiàng)的方法，其中m是1-3，和t是1。
27.一種制備藥物的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求1到26任一項(xiàng)的方法制備核-殼型顆粒。
28.權(quán)利要求27的方法，進(jìn)一步包含配制核-殼型顆粒以形成藥物。
29.權(quán)利要求27或28任一的方法，其中該藥物是用于預(yù)防性或治療性治療高鉀血癥的。
30.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1到26任一項(xiàng)的方法制備的核-殼型顆粒。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受的賦形劑。
32.權(quán)利要求30或31的藥物組合物在預(yù)防性或治療性治療高鉀血癥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了使用核殼型復(fù)合物及包含該核殼型復(fù)合物的組合物治療離子失衡的方法和組合物。特別地，本發(fā)明提供包含鉀結(jié)合性聚合物的核殼型顆粒和組合物，和包含鈉結(jié)合性聚合物的核殼型顆粒和組合物，及在每種情況中的藥物組合物。也公開了具有治療和/或預(yù)防性優(yōu)點(diǎn)的使用該聚合性和藥物組合物的方法。本發(fā)明的組合物和方法為高鉀血癥和與鉀離子體內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)的其他適應(yīng)癥的治療，及高血壓和與鈉離子體內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)的其他適應(yīng)癥的治療提供了改善的途徑。
文檔編號(hào)A61K31/74GK101321519SQ200680044285
公開日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2006年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日
發(fā)明者劉福田, H-T·常, D·查莫特, E·康納, P·曼斯基, 劉明軍 申請(qǐng)人:伊立普薩公司