專利名稱：順-9、反-11共軛亞油酸和異油酸的組合物及其用途的制作方法
順-9、反-11共軛亞油酸和異油酸的組合物及其用途 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及共軛亞油酸或其鹽或酯的順-9、反-11異構(gòu)體(順 -9、反-11 CLA)和異油酸(反-11-十八碳烯酸)或其鹽或酯(VA)在治療或 預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、粘液 高分泌、以及肺臟炎癥和皮膚炎癥中的 一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)中 的用途。本發(fā)明還涉及包含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽 或酯的組合物，以及所述組合物在治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒 細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚 炎癥中的一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)中的用途。具體地，本發(fā)明的藥 物用途、組合物和方法可用于治療或預防諸如哞喘和皮炎以及相關(guān)病 癥等疾病狀態(tài)。
背景具有特應(yīng)性的人對常見的環(huán)境變應(yīng)原具有產(chǎn)生IgE抗體的 遺傳傾向，并且他們通常患有包括變應(yīng)性鼻炎、哮喘和特應(yīng)性濕瘆在 內(nèi)的一種或多種特應(yīng)性疾病(Kay， 2001)。具有特應(yīng)性的個體對變應(yīng)原 具有夸大的應(yīng)答，其特征在于增加的IgE抗體水平，以及它們的T細 胞通過產(chǎn)生包括白細胞介素-4 (IL-4)、 IL-5、 IL-9和IL-13在內(nèi)的2型 輔助(Th2)細胞活素對變應(yīng)原進行應(yīng)答，而不是產(chǎn)生代表正常應(yīng)答的1 型輔助(Thl)細胞活素IL-2和干擾素-7(IFN-力。使具有特應(yīng)性的人暴露于變應(yīng)原能夠?qū)е滤侔l(fā)型超敏反 應(yīng)，在該反應(yīng)中肥大細胞表面上的變應(yīng)原、IgE和FceRI的配合物觸 發(fā)了組胺、類胰蛋白酶和脂質(zhì)介質(zhì)(lipid mediators)白三烯、前列腺素 以及血小板活化因子的釋放。白三烯C4、 D4和E4造成平滑肌的收縮、 血管舒張、增強的血管滲透性以及粘液高分泌。類胰蛋白酶刺激信號 通路，這導致選擇性吸引嗜酸粒細胞和嗜i成粒細胞的內(nèi)皮細胞和上皮
細胞上細胞粘附分子的增量調(diào)節(jié)。在接下來的晚期反應(yīng)中，嗜酸粒細
胞和嗜中性粒細胞在肺中堆積，然后是CD4+T細胞。在不存在速發(fā) 型超敏反應(yīng)的情況下能夠引發(fā)晚期反應(yīng)，這表明單獨的T細胞足以引 發(fā)患有變應(yīng)性哞喘的患者的氣道變窄。嗜酸粒細胞的增加數(shù)目是變應(yīng)性疾病的標志，并且哞喘對 象的氣道中的嗜酸粒細胞被富集至高達100倍。近期的綜述報道了嗜 酸粒細胞增多的程度和疾病嚴重性之間存在廣泛的相關(guān)性。嗜酸粒細 胞是季節(jié)性鼻炎和常年性鼻炎(Christodoulopoulus等人，2000)和鼻息 肉病(Lamblin等人，1999)的特有特征。特應(yīng)性皮炎中的嗜酸粒細胞的 數(shù)目有所增加，以及被感染的皮膚中具有嗜酸粒細胞堿性蛋白的沉積 (Erjefalt等人，1999)。脫粒嗜酸粒細胞能夠通過釋放被認為造成支氣 管痙攣的有毒的堿性蛋白、半胱氨酰白三烯和血小板活化因子而損害 粘膜表面；并能夠削弱負責控制膽堿能應(yīng)答的M2毒蕈堿受體。脫粒 嗜酸粒細胞被提出在哞喘、鼻息肉病、變應(yīng)性鼻炎和嗜酸細胞性肺炎 中起致病作用(Lieferman， 1989; Gleich等人，1989)。
抗體結(jié)合而觸發(fā)哮喘發(fā)作。結(jié)合觸發(fā)了肥大細胞脫粒化以及組胺和白 三烯的釋放。這些分子引起支氣管的平滑肌細胞收縮，使該支氣管內(nèi) 腔變窄，吸引炎性細胞，特別是嗜酸粒細胞，并且介導粘液產(chǎn)生?，F(xiàn) 有的藥物是肥大細胞穩(wěn)定劑，其抑制即時的變應(yīng)性應(yīng)答，但在慢性孝 喘的治療中是無效的。抑制介質(zhì)從肥大細胞中釋放的藥物不太可能有 效治療哞喘，除非該藥物能夠被顯示具有某些其它活性，例如作為支 氣管擴張藥或嗜酸細胞性炎癥的抑制劑。吸入的皮質(zhì)類固醇由于其改善肺功能、減輕癥狀、減少惡 化以及能夠阻止超過一半的因哞喘造成的住院治療，因此其是目前被 推薦的治療哞喘的一線藥物(Suissa等人，2001)。吸入的皮質(zhì)類固醇有 效地降低因哮喘造成的發(fā)病率和死亡率，但是其必須被定期吸入以保 持效力。在某些情況下對吸入的皮質(zhì)類固醇以不適當?shù)母邉┝块_藥以 治療哮喘，有可能造成諸如骨質(zhì)疏松癥、白內(nèi)障和腎上腺抑制的不良 作用(Macdessi等人，2003)。將包括抗-IgE抗體(Milgrom等人，2001)、
白三烯受體拮抗劑(Frew等人，2001)、金和曱氨蝶呤(Niven等人，2003) 在內(nèi)的多種治療劑對哮喘患者進行給藥，這是由于其具有類固醇節(jié)約 效應(yīng)(steroid-sparing effect)。在類固醇抵抗性譯喘中，患者從類固醇使 用中獲得的益處減少，這是嚴峻的醫(yī)療挑戰(zhàn)并需要非類固醇的抗譯喘 藥的輸送(Thomas等人，1999)。
素。自從我們過著更田園式的生活方式，飲食方式有了顯著改變。流 行病學研究表明了食用油魚的有益效果(Hodge等人，1996),然而對魚 油的干預性研究的結(jié)果是不一致的。據(jù)報道，用膳食干預，例如服用 通常源自魚的含有7-亞麻酸和二十碳五烯酸(EPA)的組合的油，可使與 哮喘有關(guān)的炎癥介質(zhì)的水平降低(Spector等人，2003)。據(jù)報道，在食 品中添加富含EPA和二十二碳六烯酸(DHA)的魚油，對患有支氣管哞 喘的兒童是有益的(Nagakura等人，2000)。從富含Q-3脂肪酸DHA和 EPA的新西蘭青口貝(尸w"a c朋a"cw/M"提取的脂質(zhì)，據(jù)報道，其降低 了哮喘患者的白天喘鳴、呼出11202的濃度，并增加了哮喘患者的清晨 最大呼氣流量(Emelyanov等人，2002)。許多其它研究未顯示用魚油治 療的任何益處(Woods等人，2002)。近期研究調(diào)查了按預期進行跟蹤的2978名學前兒童中食物 攝入和譯喘癥狀之間的關(guān)系。其報道了經(jīng)常食用含乳脂的產(chǎn)品與嗜喘 癥狀風險的降低相關(guān)(Wijga等人，2003)。許多其它研究表明，食用乳 制品能夠阻止變應(yīng)性致敏或特應(yīng)性疾病的發(fā)展；相反，多不飽和脂肪 可能是有害的(Bolte等人，2001; Dunder等人，2001; von Mutius等 人，1998; Haby等人，2001)。乳脂含有多種生物活性脂肪酸。牛乳中研究最為廣泛的脂 肪酸是共軛亞油酸(CLA),據(jù)報道，其顯示多種有助于健康的益處 (Parodi， 2002)。豚鼠被喂食了富含t-10、 c-12異構(gòu)體的合成CLA兩 周后，其氣管顯示出對變應(yīng)原的收縮減弱，這與前列腺素E2 (PGE2) 釋放的增加相一致(國際專利申請WO 97/32008)。相反，同樣的作者 在兩篇后續(xù)的論文中報道，喂食合成的CLA的順-9、反-11異構(gòu)體和 反-10、順-12異構(gòu)體的約等量混合物減少了變應(yīng)原-秀發(fā)的組胺和PGE2
從變應(yīng)原敏化的豚鼠氣管中的釋放(Whigham等人，2001; Whigham 等人，200",但是不影響變應(yīng)原誘發(fā)的氣管收縮(Whigham等人，2001)。 WO 2005/107736報道了富含順-9、反-11 CLA的乳脂可用于治療或預 防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄和粘液高 分泌中的一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)，在此將該文獻引入作為參考。合成的源于種子的CLA對免疫功能的影響的公開數(shù)據(jù)的詳 盡分析表明不推薦在食譜中添加CLA(Kelley等人，2003)。合成的順 -9、反-11 CLA異構(gòu)體顯得相對有利；而相反，合成的反-10、順-12 異構(gòu)體顯示可改變體脂量(body fat mass),增加若干組織的脂肪含量， 增加循環(huán)的胰島素，并增加脂肪組織和肌肉的飽和脂肪酸含量(Kelley 等人，2003)。另外據(jù)報道，當以0.4% w/w對小鼠喂食4周，會造成 脂肪變性肝臟的顯著增大(Clement等人，2002)。另據(jù)顯示，反-10、 順-12CLA對人具有有害作用(Risers等人，2002)。該在后研究顯示， 反-10、順-12CLA使胰島素耐受性惡化并增加了 CRP和作為氧化應(yīng)激 標志的8-異構(gòu)前列腺素(8-iso-prostane)。反芻動物的瘤胃所產(chǎn)生的反式脂肪酸-異油酸(反-ll-十八 碳烯酸；VA)，是乳脂的主要成分，其構(gòu)成總脂肪酸含量的約1.7% (范 圍0.4。/o至4。/。)(Precht等人，1996)。在小鼠的組織中(Santora等人， 2000)以及人的組織中(Turpeinen等人，2003), VA通過5(9)-去飽和酶 而轉(zhuǎn)變?yōu)轫?9、反-11 CLA。迄今為止，未研究過VA減弱炎癥性疾病或變應(yīng)性疾病的能 力。已報道了癌癥領(lǐng)域中VA與CLA的潛在相互作用。Banni等人(2001) 證明，對小鼠喂食VA增加了具有抗癌性能的順-9、反-llCLA的組織 濃度。在暴露于化學致癌物中以后，癌前乳腺損害的數(shù)量相應(yīng)減少。 Corl等人(2003)通過證實膳食CLA和VA的加性效應(yīng)而擴展了這些發(fā) 現(xiàn)。該組合造成在乳腺脂肪墊中CLA的累積的劑量依賴性增加以及腫 瘤數(shù)目和發(fā)病率的平行減少。因此，對于癌癥預防，VA向順-9、反-11 CLA的轉(zhuǎn)化和順-9、反-11 CLA的膳食濃度同樣重要。順-9、反-11 CLA對免疫細胞功能的作用已得到廣泛研究 (0'Shea等人2004的綜述)。相反，還未研究VA的免疫調(diào)節(jié)作用。順
-9、反-11 CLA異構(gòu)體能夠誘發(fā)Jurkat T細胞凋亡，而VA無影響 (Bergamo等人，2005),這表明順-9、反-11 CLA和VA對免疫細胞產(chǎn) 生了不同的作用。據(jù)顯示，反式脂肪酸會增加炎癥，尤其是增加炎性 細胞活素的產(chǎn)生(Wu, 2004; Lopez-Garcia等人，2005; Mozaffarian 等人，2004)。在癌癥的治療中，有人主張VA可以不依賴于順-9、反-11 CLA而發(fā)揮其作用，其證據(jù)在于，與硬脂酸相比，VA能夠適當?shù)匾?制HT-29人結(jié)腸癌細胞的生長(Awad等人，1995)。然而，該發(fā)現(xiàn)不能 被不同的研究組重現(xiàn)(Lampen等人，2005)。變應(yīng)性皮炎(也稱為特應(yīng)性皮炎或濕滲)是通過與被感染的 人所過敏的物質(zhì)接觸所引起的皮膚炎癥(Boguniewicz等人，2006)。該 癥狀是干、癢的鱗狀皮滲，其通常產(chǎn)生在頭皮、面頰、以及肘、眼瞼、 頸、肘皺褶以及膝蓋的背面上。變應(yīng)性皮炎是尤其在嬰兒和兒童中最 常見的皮膚疾病之一。外用皮質(zhì)類固醇最常用于治療皮炎，但是它們 具有它們的問題。它們能夠增加皮膚變薄的風險以及其它副作用，包 括頭痛、消化不良、食欲增加、躁動以及感染風險增加。面部對皮膚 變薄尤其敏感。外用皮質(zhì)類固醇在面部的使用能夠?qū)е卵軘U大(毛細 管擴張)、擦傷、粉刺以及繃緊痕跡(細溝)。存在顯示較少的副作用并 能夠常規(guī)應(yīng)用于面部的治療的空間。在前面剛報道的CLA對皮炎的影 響的研究中，以每天90mg/kg的劑量給予CLA(80。/。純度，c9、tl1 CLA 與t10、 c12 CLA的比率為l:l)未改善犬特異性皮炎的臨床癥狀(Noli 等人，2006),但是未單獨測試順-9、反-llCLA異構(gòu)體。因此期望提供改良的方法以治療或預防與白細胞浸潤、嗜 酸粒細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌以及肺臟炎癥和 皮膚炎癥中的 一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)，該方法克服或改善與所報 道治療相關(guān)的問題；或者至少期望向公眾提供可用的選擇。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一方面涉及基本包含或僅包含順-9、反-11 共輒亞油酸(CLA)或其鹽或酯和異油酸(VA)或其鹽或酯的組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及基本包^或^f又包含約1%至約99%重 量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和約99%至約1%重量比的VA或 其鹽或酯的組合物。本發(fā)明的另一方面涉及富含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和 VA或其鹽或酯的組合物，其中所述組合物是食品、飲料、食品添加劑、 飲料添加劑、膳食補充劑、營養(yǎng)品、藥膳食品或保健品。本發(fā)明的另 一方面涉及富含第二組合物的第 一組合物，該第二組合物基本包含或 僅包含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯，其中所述組合 物是食品、飲料、食品添加劑、飲料添加劑、膳食補充劑、營養(yǎng)品、 藥膳食品或保健 品。本發(fā)明的另一方面涉及包含、基本包含或僅包含約5%至約 30%重量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和約95%至約70%重量比的 VA或其鹽或酯的組合物。本發(fā)明的另一方面涉及包含、基本包含或僅包含重量比為 約0.5:9.5至約3:7的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯的 組合物，所述組合物包含基于該組合物重量的至少約7%重量比的順 隱9、反-11 CLA或其鹽或酯。本發(fā)明的另一方面涉及包含、基本包含或僅包含重量比為 約1:12至約1:6的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯的組 合物，所述組合物包含基于該組合物重量的至少約7%重量比的順-9、 反-11 CLA或其鹽或酯。本發(fā)明的另一方面涉及基本包含或僅包含順-9、反-11 CLA 或其鹽或酯，VA或其鹽或酯以及藥物可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及基本包含或僅包含順-9、反-11 CLA 或其鹽或酯，VA或其鹽或酯，藥物可接受的載體以及任選的一種或多 種選自支氣管擴張劑、抗膽堿能藥劑和抗炎劑的藥劑的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及包含、基本包含或僅包含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，VA或其鹽或酯以及藥物可接受載體的藥物組合物， 其中所述組合物包含基于順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或 酯組合的重量的約1%至約99%重量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯
和約99%至約1%重量比的VA或其鹽或酯。本發(fā)明的另 一方面涉及包含、基本包含或僅包含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，VA或其鹽或酯以及藥物可接受載體的藥物組合物， 其中所述組合物包含基于順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或 酯組合的重量的約5%至約30%重量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯 和約95%至約70%重量比的VA或其鹽或酯。本發(fā)明的另一方面涉及順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA 或其鹽或酯在制備用于治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、 氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚炎癥中的一 種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)的組合物中的用途。在一實施方案中，所述 疾病狀態(tài)選自以下所列的疾病狀態(tài)，包括特應(yīng)性疾病狀態(tài)、嗜酸粒細 胞增多和Th2介導的疾病狀態(tài)。在一實施方案中，所述疾病狀態(tài)是哞 喘或皮炎。本發(fā)明的另一方面涉及順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA 或其鹽或酯在制備用于治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、 氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚炎癥中的一 種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)的組合物中的用途，其中所述組合物基本包 含或僅包含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，VA或其鹽或酯以及任選的 一種或多種選自支氣管擴張劑、抗膽堿能藥劑和抗炎劑的藥劑。本發(fā)明的另一方面涉及順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA 或其鹽或酯在制備用于治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、 氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚炎癥中的一 種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)的藥物中的用途，其中所述藥物基本包含或 僅包含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，VA或其鹽或酯，藥物可接受的 載體以及任選的 一種或多種選自支氣管擴張劑、抗膽堿能藥劑和抗炎 劑的藥劑。本發(fā)明的另 一方面涉及順-9、反-11 CLA和VA在制備用于 以類固醇節(jié)約效應(yīng)的方式治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、 氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚炎癥中的一 種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)的組合物中的用途。在一實施方案中，所述 疾病狀態(tài)是類固醇依賴型疾病狀態(tài)，其包括皮質(zhì)類固醇依賴型哮喘， 嚴重濕滲和包括嗜酸性胃腸炎、嗜酸性肺炎和嗜酸細胞過多綜合征在 內(nèi)的嗜酸性病癥。本發(fā)明的另 一方面涉及治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒 細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚
炎癥中的一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，該方法包括將順-9、反 -11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯分別、同時或順序?qū)τ行枰?對象進行給藥。在一實施方案中，所述疾病狀態(tài)選自以下所列的疾病 狀態(tài)，包括特應(yīng)性疾病狀態(tài)、嗜酸粒細胞增多和Th2介導的疾病狀態(tài)。 在一實施方案中，所述疾病狀態(tài)是哮喘或皮炎。在一實施方案中，所 述方法包括將本發(fā)明的組合物對有需要的對象進行給藥。本發(fā)明的另 一方面涉及以類固醇節(jié)約效應(yīng)的方式治療或預 防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高 分泌以及肺臟炎癥和皮月夫炎癥中的一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)的方 法，該方法包括將順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯分別、 同時或順序?qū)τ行枰膶ο筮M行給藥。在一實施方案中，所述疾病狀 態(tài)是類固醇依賴型疾病狀態(tài)，其包括皮質(zhì)類固醇依賴型哮喘，嚴重濕 滲和包括嗜酸性胃腸炎、嗜酸性肺炎和嗜酸細胞過多綜合征在內(nèi)的嗜 酸性病癥。在一實施方案中，所述方法包括將本發(fā)明的組合物對有需 要的對象進行給藥。本發(fā)明的另一方面涉及含有順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和 VA或其鹽或酯組合制劑的產(chǎn)品，作為同時、分別或順序用于與白細胞 浸潤、嗜酸粒細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌以及肺 臟炎癥和皮膚炎癥中的一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)的治療的組合制 劑。下面的實施方案可涉及上述任一方面。在一實施方案中，所述組合物基本由順-9、反-llCLA或其 鹽或酯和VA或其鹽或酯組成。在另一實施方案中，所述組合物由順 -9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯組成。在另一實施方案中， 所述組合物包含、基本包含或僅包含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，
VA或其鹽或酯，以及選自支氣管擴張劑、抗膽堿能藥劑和抗炎劑的藥 劑。在另一實施方案中，所述組合物包含、基本包含或僅包含順-9、 反-11 CLA或其鹽或酯，VA或其鹽或酯，和選自支氣管擴張劑、抗膽 堿能藥劑和抗炎劑的藥劑，以及任選的藥物可接受載體。在一實施方案中，所述組合物還包含一種或多種選自支氣 管擴張劑、抗膽堿能藥劑和抗炎劑的藥劑?？捎玫闹夤軘U張劑包括 但不限于/3-2激動劑；抗膽堿能藥劑包括但不限于抗毒蕈堿劑和抗尼 古丁劑；以及抗炎劑包括但不限于可吸入類固醇、鼻用類固醇、類固 醇霜劑和軟膏、口服類固醇、白三烯受體拮抗劑、白三烯拮抗劑和5-脂氧合酶抑制劑。在一實施方案中，所述組合物基本不含反-10、順-12 CLA 異構(gòu)體。在另一實施方案中，所提供的組合物不是乳或乳脂。在一實施方案中，所述組合物包含約0.1%至約99.9%重量 比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和約99.9%至約0.1%重量比的VA 或其鹽或酯。在另一實施方案中，所述組合物包含約1%至約99%重 量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和約99%至約1%重量比的VA或 其鹽或酯。在另一實施方案中，所述組合物包含約5%至約95%重量 比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和約95%至約5%重量比的VA或其 鹽或酯。在一實施方案中，所述組合物包含至少約0.1%、0.2%、0.5%、 1%、 5%、 10%、 15%、 20%、 25%、 30%、 35%、 40%、 45%、 50%、 55%、 60%、 65%、 70%、 75%、 80%、 85%、 90%、 95%、 99%、 99.5%、 99.8%或99.9%重量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，并且可用的范 圍可在任意這些值之間選擇(例如，約0.1%至約50%、約0.2%至約 50%、約0.5%至約50%、約1%至約50%、約5%至約50%、約10% 至約50%、約15%至約50%、約20%至約50%、約25%至約50%、約 30%至約50%、約35%至約50%、約40%至約50%、約45%至約50%、 約0.1%至約60%、約0.2%至約60%、約0.5%至約60%、約1%至約 60%、約5%至約60%、約10%至約60%、約15%至約60%、約20% 至約60%、約25%至約60%、約30%至約60%、約35%至約60%、約
40%至約60%、約45%至約60%、約0.1%至約70%、約0.2%至約70%、 約0.5%至約70%、約1%至約70%、約5%至約70%、約10%至約70%、 約15%至約70%、約20%至約70%、約25%至約70%、約30%至約 70%、約35%至約70%、約40%至約70%、約45%至約70%、約0.1% 至約80%、約0.2%至約80%、約0.5%至約80%、約1%至約80%、約 5%至約80%、約10%至約80%、約15%至約80%、約20%至約80%、 約25%至約80%、約30%至約80%、約35%至約80%、約40%至約 80%、約45%至約80%、約0.1%至約90%、約0.2%至約90%、約0.5% 至約90%、約1%至約90%、約5%至約90%、約10%至約90%、約 15%至約90%、約20%至約90%、約25%至約90%、約30%至約90%、 約35%至約90%、約40%至約90%、約45%至約90%、約0.1%至約 99%、約0.2%至約99%、約0.5%至約99%、約1%至約99%、約5% 至約99%、約10%至約99%、約15%至約99%、約20%至約99%、約 25%至約99%、約30%至約99%、約35%至約99%、約40%至約99% 以及約45%至約99%)。在一實施方案中，所述組合物包含至少約0.1%、0.2%、0.5%、 1%、 5%、 10%、 15%、 20%、 25%、 30%、 35%、 40%、 45%、 50%、 55%、 60%、 65%、 70%、 75%、 80%、 85%、 90%、 95%、 99%、 99.5%、 99.8%或99.9%重量比的VA或其鹽或酯，并且可用的范圍可在任意這 些值之間選擇(例如，約0.1%至約50%、約0.2%至約50%、約0.5%至 約50%、約1%至約50%、約5%至約50%、約10%至約50%、約15% 至約50%、約20%至約50%、約25%至約50%、約30%至約50%、約 35%至約50%、約40%至約50%、約45%至約50%、約0.1%至約60%、 約0.2%至約60%、約0.5%至約60%、約1%至約60%、約5%至約60%、 約10%至約60%、約15%至約60%、約20%至約60%、約25%至約 60%、約30%至約60%、約35%至約60%、約40%至約60%、約45% 至約60%、約0.1%至約70%、約0.2%至約70%、約0.5%至約70%、 約1%至約70%、約5%至約70%、約10%至約70%、約15%至約70%、 約20%至約70%、約25%至約70%、約30%至約70%、約35%至約 70%、約40%至約70%、約45%至約70%、約0.1%至約80%、約0.2%
至約80%、約0.5%至約80%、約1%至約80%、約5%至約80%、約 10%至約80%、約15%至約80%、約20%至約80%、約25%至約80%、 約30%至約80%、約35%至約80%、約40%至約80%、約45%至約 80%、約0.1%至約90%、約0.2%至約90%、約0.5%至約90%、約1% 至約90%、約5%至約90%、約10%至約90%、約15%至約90%、約 20%至約90%、約25%至約90%、約30%至約90%、約35%至約90%、 約40%至約90%、約45%至約90%、約0.1%至約99%、約0.2%至約 99%、約0.5%至約99%、約1%至約99%、約5%至約99%、約10% 至約99%、約15%至約99%、約20%至約99%、約25%至約99%、約 30%至約99%、約35%至約99%、約40%至約99%以及約45%至約 99%)。在另一實施方案中，本發(fā)明的組合物中或?qū)Ρ景l(fā)明所述對 象輸送的組合物中的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯與VA或其鹽或酯的 比率為約1:100至約100:1、約1:10至約10:1、約1:5至約5:1、約1:2 至約2:1，優(yōu)選約2:3或約3:2。在另一實施方案中，本發(fā)明的組合物 中或?qū)Ρ景l(fā)明所述對象輸送的組合物中的順-9、反-11 CLA或其鹽或 酯與VA或其鹽或酯的比率為約0.5:9.5至約9.5:0.5，或約0.5:9.5至約 3:7,或約1:12至約1:6。在一實施方案中，所述組合物包含約0.001克至約19克的 順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和0.001克至約19克的VA或其鹽或酯。 在另 一 實施方案中，所述組合物是大量消費品(bulk consumer product), 所述組合物可包含高至約130克的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和約 550克的VA或其鹽或酯。在一實施方案中，所述組合物包含至少約0.001克、0.01克、 0.05克、0.1克、0.15克、0.2克、0.3克、0.4克、0.5克、1克、2克、 3克、4克、5克、6克、7克、8克、9克、IO克、11克、12克、13 克、14克、15克、16克、17克、18克或19克的順-9、反-llCLA或 其鹽或酯，并且可用的范圍可在任意這些值之間選擇(例如，約0.01 克至約1克、約0.01克至約10克、約0.01克至約19克、約0.1克至 約1克、約0.1克至約10克、約0.1克至約19克、約1克至約5克、
約l克至約10克、約l克至約19克、約5克至約10克以及約5克至 約19克)。在一實施方案中，所述組合物包含至少約0.001克、0.01克、 0.05克、O.l克、0.15克、0.2克、0.3克、0.4克、0.5克、1克、2克、 3克、4克、5克、6克、7克、8克、9克、IO克、11克、12克、13 克、14克、15克、16克、17克、18克或19克的VA或其鹽或酯，并 且可用的范圍可在任意這些值之間選擇(例如，約0.01克至約1克、 約0.01克至約10克、約0.01克至約19克、約0.1克至約1克、約0.1 克至約10克、約0.1克至約19克、約1克至約5克、約I克至約IO 克、約1克至約19克、約5克至約IO克以及約5克至約19克)。在一實施方案中，所述組合物還包含、基本包含或僅包含 約0.1%、 0.5%、 1%、 5%、 10%、 15%、 20%、 25%、 30%、 35%、 40%、 45%或50%重量比的新鮮的、重組的或粉狀的全脂乳或乳衍生物，可 用的范圍可在任意這些值之間選擇(例如，約0.1至約50%、約0.2至 約50%、約0.5至約50%、約1至約50%、約5至約50%、約10至約 50%、約15至約50%、約20至約50%、約25至約50%、約30至約 50%、約35至約50%、約40至約50%以及約45至約50%)。乳衍生 物優(yōu)選自重組的、粉狀的或新鮮的脫脂乳、再生的全脂奶粉或脫脂奶 粉、脫脂乳濃縮物、脫脂乳滲余物、濃縮乳、酪乳、超濾乳滲余物、 乳蛋白濃縮物(MPC)、乳蛋白分離物(MPI)、脫鈣乳蛋白濃縮物(MPC)、 低脂乳、低脂乳蛋白濃縮物(MPC)、酪蛋白、酪蛋白酸鹽、乳脂、脫 水乳脂(AMF)、初乳、初乳分餾物(colostrum fraction),初乳蛋白濃縮 物(CPC)、初乳乳清、來自初乳的免疫球蛋白分餾物、乳清、乳清蛋白 分離物(WPI)、乳清蛋白濃縮物(WPC)、甜乳清、乳酸乳清、無機酸乳 清、再生的乳清粉、得自任何乳或初乳工業(yè)生產(chǎn)液流的組合物、得自 通過〗壬何乳或初乳工業(yè)生產(chǎn)液流的超濾或孩t過濾(microfiltration)所獲 得的滲余物或滲透物(permeate)的組合物、或得自通過任何乳或初乳工 業(yè)生產(chǎn)液流的色譜(包括但不限于離子和凝膠滲透色譜)分離所獲得的 穿透的或吸附的分餾物的組合物。在一實施方案中，所述組合物還包含藥物可接受的載體。
在一實施方案中，所述組合物的形式為片劑、嚢片、丸劑、硬或軟的 膠嚢或錠劑。在一實施方案中，組合物是膠嚢、可分配的粉末、顆粒、 懸浮液、酏劑、液體的形式或任何能夠被加入到食品或飲料中的其它 形式，包括如水或果汁。在一實施方案中，所述組合物包含、基本包含或僅包含順-9、 反-11 CLA或其鹽或酯，VA或其鹽或酯和抗炎性的食品成分。在另一 實施方案中，所述組合物包含、基本包含或僅包含順-9、反-11 CLA 或其鹽或酯，VA或其鹽或酯和抗炎性的乳成分。在一實施方案中，順-9、反-11 CLA或其酯選自來自天然源 的順-9、反-11 CLA (例如分離自動物源或植物源)；合成順-9、反-11 CLA;游離脂肪酸形式的順-9、反-11 CLA;酯化形式的順-9、反-11 CLA;與甘油結(jié)合的順-9、反-llCLA，包括甘油單脂、甘油二酯或甘 油三酯的形式；存在或不存在其它脂肪酸的情況下，與磷脂結(jié)合的順 -9、反-llCLA;或其混合物。在 一 實施方案中，所述組合物還包含在貯存期間或給藥后 防止或減少該組合物降解的 一種或多種組分(例如抗氧化劑)。在一實施方案中，所述組合物為或被配制為食品、飲料、 食品添加劑、飲料添加劑、膳食補充劑、營養(yǎng)品、藥膳食品、保健品、 藥劑或藥物。優(yōu)選地，所述組合物為或被配制為粉末、液體、食物棒、 涂抹食品(spread)、調(diào)味料、軟膏、片劑或膠嚢。在一實施方案中，所 述組合物是奶粉、乳飲料、酸乳酪、酸乳酪粉、酸乳飲料、黃油或乳 酪。在一實施方案中，將所述組合物配制用于口服給藥、鼻內(nèi) 給藥、局部給藥或腸胃外給藥(包括皮下給藥、肌內(nèi)給藥以及靜脈內(nèi)給 藥)。在一實施方案中，將所述組合物配制用于才聶食、吸入或局 部應(yīng)用。當將所述組合物配制用于吸入時，優(yōu)選將其配制為可吸入4分 末、溶液或氣溶膠。當為局部應(yīng)用配制所述組合物時，優(yōu)選將其配制 為軟膏、霜劑或洗劑。在一實施方案中，將所述組合物配制用于將順-9、反-11 CLA
或其鹽或酯和VA或其鹽或酯分別、同時或順序給藥。在一實施方案 中，配制單獨的組合物以便將順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其 鹽或酯分別、同時或順序給藥。在一實施方案中，將順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，VA或 其鹽或酯和選自包括但不限于支氣管擴張劑、抗膽堿能藥劑和抗炎劑 的治療劑的藥劑分別、同時或順序進行給藥。在一實施方案中，所述疾病狀態(tài)是特應(yīng)性疾病狀態(tài)。在另 一實施方案中，所述疾病狀態(tài)是變態(tài)反應(yīng)。在另一實施方案中，所述 疾病狀態(tài)是嗜酸粒細胞增多。在另 一實施方案中，所述疾病狀態(tài)是Th2 介導的疾病狀態(tài)。在一實施方案中，所述疾病狀態(tài)選自變應(yīng)性鼻炎、枯草熱、 特應(yīng)性鼻結(jié)膜炎、蕁麻滲、哞喘和特應(yīng)性濕滲。在一實施方案中，所述疾病狀態(tài)選自接觸性皮炎，濕滲(也 被稱為變應(yīng)性皮炎或特應(yīng)性皮炎)，蕁麻疹(urticaria),變應(yīng)性結(jié)膜炎， 枯草熱，變應(yīng)性鼻炎，包括樹(例如樺樹花粉)、雜草(例如豚草)和草花 粉過敏在內(nèi)的經(jīng)空氣傳播的過敏，乳膠過敏，食物過敏(例如花生、貝 類、乳蛋白質(zhì))，藥物過敏(例如對青霉素)，昆蟲叮咬過敏(例如蜜蜂過 敏、胡蜂過敏、大黃蜂過敏、小黃蜂過敏、火蟻過敏)，霉菌過敏(例 如對鏈格孢屬(alternaria)、 枝孢屬(cladosporium)、 曲霉菌屬 (aspergillus)、青霉屬(penicillium)、長蠕孑包屬(helminthosporium)、附球 菌屬(epicoccum)、鐮刀菌屬(fusarium)、毛霉屬(mucor)、才艮霉屬(rhizopus) 和短梗霉屬(aureobasidium)的過敏)，塵螨過敏，動物過敏(例如家庭寵 物，如貓和狗)，變應(yīng)性支氣管肺曲菌病，職業(yè)性哮喘以及伴隨嗜酸粒 細胞增多的陣發(fā)性血管性水腫。在一實施方案中，所述疾病狀態(tài)選自氣道、肺、血液和皮 膚的嗜酸粒細胞增多。在另一實施方案中，嗜酸粒細胞增多選自嗜酸 性腹水、嗜酸性蜂窩組織炎、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性胃腸炎、腹腔疾 病、變應(yīng)性結(jié)腸炎、嗜酸性食管炎、嗜酸性胰腺炎、嗜酸性肺炎、支 氣管擴張、嗜酸性滑膜炎、鼻嗜酸粒細胞增多、熱帶性肺嗜酸粒細胞 增多、Churg-Strauss綜合征、肺嗜酸粒細胞增多、特發(fā)性嗜酸粒細胞
過多綜合征、炎性腸病、嗜酸性膽管炎、嗜酸性白血病和其它嗜酸性 癌癥、家族性嗜酸粒細胞增多(遺傳性嗜酸粒細胞增多)、嗜酸性肉芽 腫、結(jié)節(jié)病、嗜酸粒細胞增多性肌痛綜合征、嚢性纖維化、鼻息肉病、 嗜酸性腦膜炎、韋格納氏肉芽腫病、結(jié)節(jié)性多動脈炎、類風濕性關(guān)節(jié) 炎、尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡、皰滲樣皮炎、多形性紅斑、嗜 酸性蜂窩組織炎、寄生蟲感染(犬弓蛔蟲、絲蟲病、鉤蟲病、旋毛蟲病、 糞類圓線蟲病、肝片形吸蟲病、血吸蟲病)。在一實施方案中，所述疾病狀態(tài)選自Th2介導的哮喘、過 敏、濕滲、微生物或寄生蟲感染，以及包括潰瘍性結(jié)腸炎在內(nèi)的自身 免疫疾病。本發(fā)明在提及所公開的數(shù)字范圍(例如，1至10)時，還旨在 包含提及該范圍內(nèi)的全部有理數(shù)(例如，1、 1.1、 2、 3、 3.9、 4、 5、 6、 6.5、 7、 8、 9和10),以及該范圍內(nèi)任意有理數(shù)范圍(例如，2至8、 1.5 至5.5以及3.1至4.7)，并且因此本發(fā)明所清楚公開的所有范圍的全部 子范圍是清楚公開的。僅列舉具有特定意圖的實例，并且應(yīng)認為所列 舉的最小值和最大值之間數(shù)值的全部可能的聯(lián)合在本申請中是以相似 方式清楚指明的。
附圖的簡要描述

圖1顯示喂食含有VA和順-9、反-11 CLA組合的食物抑制 小鼠哮喘模型中的氣道炎癥。用OVA對小鼠進行鼻內(nèi)免疫并激發(fā)，所 述小鼠被喂食AIN93G飲食；或其中豆油被VA和順-9、反-llCLA部 分替代的同樣的飲食；或等量的VA和順-9、反-11 CLA補充劑的組合。 OVA激發(fā)6天后對全體小鼠進行BAL。顯示總BAL細胞、單核細胞/ 巨噬細胞、淋巴細胞和嗜酸粒細胞的平均數(shù)(士 SEM) (n-5至6小鼠/ 組)。*表示來自對照的統(tǒng)計學顯著性。圖2顯示由對每 一 動物左肺的阿利新藍-PAS(alcian blue-PAS)染色的包埋石蠟的切片的檢測而確定的組織病理學評分。將 肺臟炎癥、血管周圍的/細支氣管周圍的浸潤、氣道上皮細胞肥大、杯 狀細胞增生、細支氣管縮窄和吞噬性巨噬細胞的有益存在按0 (無變化)
至4 (顯著變化)進行分級。每一動物基于對每一標準的單個分數(shù)的總 和而獲得組織病理學總評分。檢查切片的粘蛋白高分泌，也按0(無變 化)至4(顯著變化)對其進行分級，每一動物獲得粘液指數(shù)。以盲檢方 式(不知飲食治療/小組分配)對全部載玻片進行評價，對5至6動物/ 組，評分表示為平均值士SEM。 *表示來自對照的統(tǒng)計學顯著性。圖3顯示由ELISA測定的變應(yīng)原激發(fā)后支氣管液中的IL-5 水平。數(shù)據(jù)表示為平均值土SEM， n-5至6只小鼠。*表示來自對照的 統(tǒng)計學顯著性。
發(fā)明的詳細描述 1.定義本說明書和權(quán)利要求中所用術(shù)語"包含"意為"至少部分 由......組成"。當解釋本說明書和權(quán)利要求中包含該術(shù)語的敘述時，在每
一^l述中以該術(shù)語起始的特征都必須存在，但是其它特征也可以存在。 諸如"包含(comprise)"和"包含(comprised)"的相關(guān)術(shù)語應(yīng)以相同方式 來解釋。"有效量"是賦予治療效果所需要的量。Freireich等人(1966) 描述了動物和人的劑量相互關(guān)系(基于毫克/平方米體表面)。從對象的 身高和體重能夠大約確定出體表面積。參見例如Scientific Tables (科學 制表)，Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, 1970, 537。本領(lǐng)域技術(shù) 人員了解，有效的劑量還隨著給藥途徑、載體的使用等而變化。術(shù)語"富含順-9、反-11 CLA和VA"以及"富含由順-9、 反-11 CLA和VA組成的組合物"意指已將順-9、反-llCLA或其鹽或 酯和VA或其鹽或酯或者基本包含或僅包含順-9、反-11 CLA或其鹽或 酯和VA或其鹽或酯的組合物加入到食品、飲料、食品添加劑、飲料 添加劑、膳食補充劑、營養(yǎng)品、藥膳食品或保健品組合物中，使得與 加入順_9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯前相比，組合物中 具有較高濃度的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯。相對 于組合的組合物的總的最終重量，組合物優(yōu)選富含5%、 10%、 15%、 20%、 25%、 30%、 35%、 40%、 45%、 50%、 55%、 60%、 65%、 70%、75%、 80%、 85%、 90%、 95%、 99%、 99.5%、 99.8%或99.9%重量比 的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯，或者富含5%、 10%、 15%、 20%、 25%、 30%、 35%、 40%、 45%、 50%、 55%、 60%、 65%、 70%、 75%、 80%、 85%、 90%、 95%、 99%、 99.5%、 99.8%或99.9% 重量比的僅包含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯的組合 物。術(shù)語"藥物可接受的載體"意指包括但不限于賦形劑、稀 釋劑、助劑或其組合的載體，當以足以輸送有效量的順-9、反-llCLA 或其鹽或酯和VA或其鹽或酯的劑量進行給藥時，所述載體能夠作為 本發(fā)明組合物的成分對對象進行給藥而不降低該組合物的活性且不具 有毒性。該制劑能夠口服給藥、鼻內(nèi)給藥、局部給藥或腸胃外給藥(包 括肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥以及靜脈內(nèi)給藥)。依照本發(fā)明，"對象"是動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選哺乳 類伴侶動物或人。優(yōu)選的伴倡動物包括貓、狗和馬。術(shù)語"類固醇節(jié)約"意指給予對象的類固醇藥物治療的劑 量能夠被減少至低于該對象開始接受本發(fā)明組合物前被給予的劑量水 平。日劑量或周劑量或月劑量優(yōu)選能夠;陂減少至少10%、 15%、 20%、 25%、 30%、 35%、 40%、 45%、 50%、 55%、 60%、 65%、 70%、 75%、 80%、 85%、 90%、 95%或99%。術(shù)語"治療"或其派生詞應(yīng)被解釋為其最廣泛可能的涵義。 該術(shù)語不應(yīng)被理解為暗示對對象進行治療直至恢復健康。從而，"治療" 廣義上包括對癥狀發(fā)作或具體的疾病狀態(tài)的嚴重性的改善和/或防止； 例如減少白細胞浸潤或嗜酸粒細胞增多、損傷，或者預防或降低產(chǎn)生 變態(tài)反應(yīng)或者疾病癥狀的風險。術(shù)語"治療"在廣義上還包括使敏感 個體維持良好呼吸作用的健康狀況以及建立疾病預防的持久力。
2.順-9、反-11 CLA和VA聯(lián)合用于治療哮喘順-9、反-11 CLA和VA的聯(lián)合能夠減弱很多哞喘癥狀，包 括肺臟炎癥(包括嗜酸粒細胞增多)、氣道上皮細胞肥大、杯狀細胞增 生、白細胞浸潤、氣道重塑、支氣管縮窄(細支氣管縮窄)和粘液高分
泌。該聯(lián)合在維持或修復肺健康、哮喘或其它變應(yīng)性疾病狀態(tài)的癥狀 緩解中具有功效，并且對減少癥狀表達具有功效。 VA和順-9、反-11 CLA的聯(lián)合顯著地抑制粘液高分泌，而 單獨使用順-9、反-llCLA或單獨使用VA不能達到顯著效果。 Santora等人(2000)報道，在兩周喂食期間內(nèi)，小鼠所食用 的約12%的VA作為順-9、反-11 CLA以其甘油三酯形式被保留。作為 對比，在人體中的平均轉(zhuǎn)化率為約19。/()(Turpeinen等人，2002)。在下 文實施例中，將每1.4 Kg食物中含有2 g的順-9、反-11 CLA和3 g的 VA對小鼠進行喂食。在不期望受理論束縛的情況下，由Santora等人(2000)的發(fā) 現(xiàn)，預計小鼠所食用的VA會使食物中順-9、反-11 CLA的水平增加4義 18%,至2.36g。順-9、反-11 CLA水平增加18%無法解釋聯(lián)合食用所 看到的效果。單獨喂食的VA和順-9、反-11 CLA對肺病理學不具有顯著 效果，并且二者均使白細胞向氣道內(nèi)腔中的浸潤增加。VA和順-9、反 -11 CLA的聯(lián)合顯著降低了白細胞浸潤，尤其降低了淋巴細胞和嗜酸 粒細胞浸潤。下文描述的結(jié)果表明，VA和順-9、反-11 CLA在抑制變應(yīng) 原特異性重塑和肺臟炎癥中均起協(xié)同作用。含有VA和順-9、反-11 CLA組合的飲食可用于預防和/或治 療哮喘以及相關(guān)病癥的癥狀。相信含有VA和順-9、反-11 CLA組合的飲食還可用于預防 和/或治療皮炎以及相關(guān)病癥的癥狀。
3.順-9、反-11 CLA和VA的來源順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯可以是合成 的，或來源于天然源，或其混合物。Chin等人(1992)描述了順-9、反-11 CLA的天然源，其包括動物源、細菌源和植物源。例如，通過生胞梭 菌(C7ostn'c^i/m 5/ orogew&y)、 乂又酵才炎菌(C7os^nYZ/i/m 6z/ermew/aws)、 索氏 才炎菌(C7os^nV;^wz soWe〃z7)和厭氧擬4干菌(Bacteroides sp)的細菌發(fā)酵作
用可將亞油酸轉(zhuǎn)變?yōu)镃LA (Verhulst等人，1985)。其它可用于細菌發(fā) 酵的微生物包括溶纖維丁酸弧菌(Butyrivibrio fibrisolvens)、遲緩真細 菌(Bubacterium lentum)、費氏丙酸4干菌 (Propionibacterium freudenreichi)、 嗜酸乳才干菌(Lactobavillus acidophilus)、 羅伊氏乳4干菌 (Lactobacillus reuteri〕、 埃氏巨球形菌(Megasphaera elsdenii)和短雙歧 桿菌(Bifidobacterium breve)。 通過溶纖維丁酸弧菌(Butyrivibrio fibrisolvens)的細菌發(fā)酵作用可將亞油酸轉(zhuǎn)變?yōu)镃LA和VA (Fukuda等 人，2005)。在一實施方案中，當順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和/或VA 或其鹽或酯是合成的時，可對CLA和/或VA進行化學改性以改善效能、 穩(wěn)定性、輸送和半衰期。在一實施方案中，順-9、反-11 CLA或VA或這兩者可以游 離脂肪酸形式包含在本發(fā)明的組合物中。在另一實施方案中，順-9、 反-11 CLA或VA或這兩者可以是酯化的形式，包括但不限于烷基酯(包 括但不限于曱酯、乙酯、丙酯、異丙脂、丁酯、仲丁酯、異丁酯、叔 丁酯、戊酯、己酯和庚酯)。在另一實施方案中，順-9、反-llCLA或 VA或這兩者可以是鹽的形式，包括但不限于鈉鹽和鋅鹽。在另一實施 方案中，在存在或不存在其它脂肪酸的情況下， 一種或多種順-9、反 -11 CLA或VA分子或這兩類分子可與同一或不同的諸如甘油或鞘氨 醇的多元醇結(jié)合，以形成例如甘油單脂、甘油二酯或甘油三酯。在另 一實施方案中，在存在或不存在其它脂肪酸的情況下，順-9、反-11 CLA 或VA或這兩者可與同一或不同的磷脂(包括但不限于磷脂酰乙醇胺、 磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿和鞘磷脂)或神經(jīng)酰胺(包括 但不限于糖基神經(jīng)酰胺和乳糖基神經(jīng)酰胺)結(jié)合。在另一實施方案中， 本發(fā)明組合物中可包含順-9、反-11 CLA和VA的這些形式的混合物。分別含有約65%和76%亞油酸的向日葵和紅花^fr油目前用 作CLA產(chǎn)品的原料。大規(guī)模生產(chǎn)所用的最佳條件導致大約等量的順-9、 反-ll和反-10、順-12異構(gòu)體的生成。因此，基于紅花的產(chǎn)品能夠含有 各約36%的順-9、反-11異構(gòu)體和反-10、順-12異構(gòu)體。次要峰包括9、 11 CLA和10、 12 CLA的順、順和反、反異構(gòu)體，每一峰約占0.5%至1%。還存在痕量的順-11、反-13 (其通過加熱反-10、順-12異構(gòu)體 形成)和反-8、順-10(其通過加熱順-9、反-ll異構(gòu)體形成)。用于本發(fā)明所述用途的組合物還可任選地包含能夠預防順 -9、反-11 CLA或VA或其鹽或酯降解的至少一抗氧化劑或其它試劑。 VA可以是天然的(包括通過細菌發(fā)酵產(chǎn)生的VA或從諸如 乳的天然源分離的VA)或合成的?；蛘撸琕A，順-9、反-llCLA，其混合物，和/或?qū)е马?9、 反-11 CLA和VA形成的的代謝中間產(chǎn)物的混合物可由任一微生物發(fā) 酵法獲得，所述微生物發(fā)酵法使用不飽和脂肪酸作為該方法的進料以 及使用瘤胃細菌用于發(fā)酵。
4.本發(fā)明可用的組合物本發(fā)明可用的組合物可被配制為食品、飲料、食品添加劑、 飲料添加劑、膳食補充劑、營養(yǎng)品、藥膳食品、保健品、藥劑或藥物。 優(yōu)選地，本發(fā)明組合物被配制為粉末、液體、食物棒、涂抹食品、調(diào) 味料、軟膏、片劑或膠嚢。適當?shù)氖称泛惋嬃习ㄈ橹破泛头侨橹破?食品和飲料。在一實施方案中，所述組合物是奶粉、乳飲料、酸乳酪、 酸乳酪粉、酸乳飲料、黃油或乳酪。依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)和本說明書的教導， 本領(lǐng)域技術(shù)人員可制備適當?shù)闹苿??？蓪Ρ景l(fā)明可用的組合物進行配制，使其通過任何所選途 徑對對象給藥，包括但不限于口服給藥、鼻內(nèi)給藥、局部給藥或腸胃 外給藥(包括皮下給藥、肌內(nèi)給藥和靜脈內(nèi)給藥)。因此，可將本發(fā)明的藥物組合物與根據(jù)預計的給藥途徑和 標準藥學實踐所選擇的合適的藥物可接受載體(包括賦形劑和稀釋劑) 一起配制。例如，能夠?qū)⒈景l(fā)明的組合物以粉末、溶液、片劑或膠嚢 形式進行口服給藥，或者以軟膏、霜劑或洗劑形式進行局部給藥。合 適的制劑可按需要含有額外的試劑，包括乳化劑、抗氧化劑、調(diào)味劑 或著色劑，并且可適應(yīng)于立即釋放、延遲釋放、控釋、緩釋、脈沖釋 放或控制釋放。所述組合物還能夠通過吸入(經(jīng)口吸入或鼻內(nèi)吸入)進行給
藥，并且在使用或不使用本領(lǐng)域公知的適當推進劑的情況下，該組合 物以從加壓容器、泵、噴嘴、噴霧器或霧化器中提供的干粉吸入劑或 氣溶膠噴霧劑形式方便地被輸送。在一優(yōu)選實施方案中，配制用于本發(fā)明用途的組合物以用 于攝食、吸入或局部應(yīng)用。本發(fā)明可用的組合物可以單獨使用或與一種或多種其它治 療劑聯(lián)合使用。所述治療劑可以是食品、飲料、食品添加劑、飲料添 加劑、食品成分、飲料成分、膳食補充劑、營養(yǎng)品、藥膳食品、保健 品、藥劑或藥物。治療劑優(yōu)選有效地削弱一種或多種嗜喘癥狀，維持 或恢復肺健康，幫助緩解哞喘或其它變應(yīng)性疾病狀態(tài)的癥狀或者減少 變應(yīng)性癥狀的表達?？蛇x擇地或另外地，治療劑優(yōu)選有效地削弱一種 或多種皮炎癥狀，維持或恢復皮膚健康，或幫助緩解皮炎的癥狀。在使用中，任選地與另一治療劑聯(lián)合，順-9、反-UCLA或 其鹽或酯VA或其鹽或酯以及任選的治療劑的給藥可以是同時的或順 序的。同時給藥包括包含全部成分的單一劑型的給藥以及基本同時將 單獨劑型的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，VA或其鹽或酯，以及任選 的治療劑進行給藥。順序給藥包括順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，VA 或其鹽或酯，以及任選的治療劑根據(jù)不同時間表的給藥，優(yōu)選使得提 供順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，VA或其鹽或酯，以及任選的治療劑 的時期有重疊。能夠與本發(fā)明組合物共同給藥的合適的藥劑包括支氣管擴 張劑(例如(8-2激動劑)、抗膽堿能藥劑(例如抗毒蕈堿劑和抗尼古丁劑) 或抗炎劑(例如可吸入類固醇、鼻用類固醇、類固醇霜劑和軟膏、口服 類固醇和白三烯拮抗劑以及5-脂氧合酶抑制劑)，以及本領(lǐng)域已知的其 它合適的藥劑。在一實施方案中，本發(fā)明的組合物還可以包含一種或多種 抗炎性乳成分或與一種或多種抗炎性乳成分一起給藥，該抗炎性乳成 分包括但不限于維生素D、酪蛋白水解物、 一種或多種已知免疫抑制 的酪蛋白肽、牛磺酸、0-乳球蛋白及其片段、TGF-/5、糖巨肽或其片段、 骨橋蛋白及其片段、Q-3脂肪酸、嗜乳脂蛋白、來自乳清的富含生長
因子的餾分以及植烷酸。所述組合物優(yōu)選為食品、飲料、食品添加劑、 飲料添加劑、膳食補充劑、營養(yǎng)品、藥膳食品或保健品。還可以使用 富含這些成分的乳餾分。在一實施方案中，本發(fā)明的組合物還可以包含一種或多種 抗炎性食品成分或與一種或多種抗炎性食品成分一起給藥，該抗炎性 食品成分包括但不限于維生素E;維生素C; Lyprinol ;菠蘿蛋白酶； 從Pinus maritime (松樹皮)提取的生物黃酮混合物，例如Pycnogenol ; 大蒜；銀杏葉提取物；Ephedra (麻黃)；三種中草藥提取物的聯(lián)合(靈 芝(Ganoderma lucidum)、苦參(Radix Sophora flavescentis)和甘草(Radix Glycyrrhiza uralensis)),稱為"抗哮喘中藥干預"的ASHMI;得自 Progressive Health Nutraceuticals, Inc. (USA)的Oxy 17TM;來自蘑菇冬 蟲夏草(mushrooms Cordyceps sinensis)、靈芝(Reishi)和4艮耳(Silver-Ear) 的提取物；紫蘇葉提取物；迷迭香酸；黃酮類化合物(例如木犀草素、 漆黃素和芹菜素)；簡單糖類(例如L-巖藻糖和N-乙酰神經(jīng)氨酸)；二曱 砜；大豆蛋白或染料木素或這兩者；槲皮素；螺旋藻；弗司可林 (forsklin);及其混合物。所述組合物優(yōu)選為食品、飲料、食品添加劑、 飲料添加劑、膳食補充劑、營養(yǎng)品、藥膳食品或保健品。在一實施方案中，藥物組合物還包含選自支氣管擴張劑、 皮質(zhì)類固醇、長效j3激動劑、白三烯改性劑以及本領(lǐng)域已知的其它合 適藥劑的藥劑，或與上述藥劑一起配制用于給藥(同時或順序)。在一 實施方案中，支氣管擴張劑包括但不限于0-2激動劑；抗膽堿能藥劑 包括但不限于抗毒蕈堿劑和抗尼古丁劑；以及抗炎劑包括但不限于可 吸入類固醇、鼻用類固醇、類固醇霜劑和軟膏、口服類固醇、白三烯 受體拮抗劑、白三烯拮抗劑以及5-脂氧合酶抑制劑。在一實施方案中，本發(fā)明的組合物還可包含一種或多種可 吸入或口服類固醇(包括但不卩艮于倍氯米松(beclomethasone) (Beclovent 、 Vanceril 、 Becloforte )， 布地奈德(budesonide) (Pulmicort )， 氟尼縮松(flunisolide) (Bronalide )和氟替卡松 (fluticasone) (Flovent )); 皮質(zhì)類固醇(包括但不限于泊尼松 (predisone));奈多羅米(Nedocromil);酮替芬(ketotifen); /3-2激動劑(包
括但不限于沙丁胺醇(salbutamol) (Ventolin , Apo-Salvent 、 Novo Salmol )， 非諾特羅(fenoterol) (Berotec )，特布他林(terbutaline) (Bricanyl⑧)和吡布特羅(pirbutero1) (Maxair ));茶堿(theophylline);白 三烯拮抗劑；白三烯受體拮抗劑(包括但不限于扎魯司特(zafirlukast) (Accolate⑧)和孟魯司特(montelukast) (Singulair )); 5-脂氧合酶抑制 劑；抗膽堿能類(如Atrovent ); 齊留通(Zileuton);扎魯司特 (zafirlukast);大環(huán)內(nèi)酯類/氮雜內(nèi)酯類抗微生物劑；酮內(nèi)酯抗微生物劑； 5,8，11，14-二十碳四烯酸(ETYA);脂氧素類和脂氧素以及LXA4類似物； 來自Vochysiapacifica的三辟系化合物；色甘酸(cromolyn);抗IgE (例 如奧馬珠單抗(Omalizumab))、 IL-4和IL-5的抗體；抗細胞粘附分子和 趨化因子(chemokine)的抗體；諸如IL-10的抗炎性細胞活素類；基于 DNA的免疫法(與蛋白變應(yīng)原共軛的CpGDNA、 CpGDNA,以及質(zhì)粒 DNA);硫酸鎂；IL-5-IL5受體相互作用的阻滯劑；嗜酸細胞活化趨化 因子(eotaxin)-CCR3相互作用的阻滯劑；IgE與肥大細胞結(jié)合的阻滯 劑；磷酸二酯酶(PDE-4)或p38激酶的抑制劑；以及抗組胺類?；蛘邔?本發(fā)明的組合物與 一種或多種上述物質(zhì)一起給藥。應(yīng)當理解，上文列出的額外的治療劑(基于食品的以及藥劑) 也可用于本發(fā)明方法，其中將它們與順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和 VA或其鹽或酯，或者與包含、基本包含或僅包含順-9、反-llCLA或 其鹽或酯和VA或其鹽或酯的組合物分別、同時或順序給藥。應(yīng)當理解，對象之間給藥組合物的劑量、給藥時期以及總 給藥方案可以是不同的，這取決于諸如對象癥狀嚴重程度，待治療病 癥的類型，所選給藥方式以及對象的年齡、性別和/或綜合健康情況這 樣的變量。然而，通過一般性實例，發(fā)明人計劃每天給予約1 mg/kg 體重至約1000 mg/kg體重的本發(fā)明組合物，優(yōu)選約50 mg/kg/天至約 500 mg/kg/天。在一實施方案中，發(fā)明人計劃給予約0.05 mg/kg體重 至約250 mg/kg體重的本發(fā)明的藥物組合物。應(yīng)當理解，給藥包括以日單次劑量給藥或者以適當?shù)囟啻?不連續(xù)地分開的劑量給藥。現(xiàn)通過參考以下實施例非限制性地說明本發(fā)明的各個方 面。
實施例 小鼠使八至九周齡的雄性或雌性C57BL/6小鼠(University of Auckland, New Zealand)從斷奶起持續(xù)使用不含乳清蛋白(OVA)的標準 鼠飼料，直至分配給它們特定的飲食(對照飲食或?qū)嶒烇嬍?。每一飲 食組(11=6)包括相同個數(shù)的雄鼠和雌鼠。小鼠在整個實驗期間處于濕 度、溫度被控制的12h明暗循環(huán)的空調(diào)房間中。
飲食使健康對照的小鼠維持不變的AIN-93G飲食。豆油(其不含 CLA)是AIN-93G飲食中的飲食脂肪源。通過按照需要減少治療或?qū)?照飲食的豆油含量而將實施例中所使用的全部治療飲食的最終脂肪含 量被維持在與對照AIN-93G飲食的脂肪含量相同的水平。每兩周提供 新鮮的飲食，小鼠在整個實驗中自由攝取食品和水。
致敏作用和變應(yīng)原暴露試驗在給小鼠分配特定的飲食前，測量它們的體重并經(jīng)尾部靜 脈采集血樣。4吏用Accutrend GCT儀(Roche Diagnostics,德國)測定血 液甘油三酯水平。兩周后，在第0日和第14日用100]d總體積的PBS 中含有的與2 mg Imject Alum (Al(OH)3/Mg(OH)2; Pierce Rockford IL) 聯(lián)合的20 jug OVA (V級雞卵白蛋白；Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 對分配飲食的小鼠進行兩次腹膜內(nèi)(i.p.)注射以使其免疫。在第二次注 射的兩周后，通過i.p.注射氯胺酮和賽拉溱的混合物(Phoenix, Auckland,新西蘭)對小鼠進行麻醉，并用50 /xl PBS中含有的100 /zg OVA通過鼻內(nèi)注射進行激發(fā)。測定體重和最終的血液甘油三酯水平。 鼻內(nèi)激發(fā)6天后采集血液、支氣管肺泡灌洗(BAL)液、肺、肝和脾組 織樣本。在通過i.p.注射氯胺酮和賽拉溱的混合物而深度麻醉小鼠后， 通過心臟穿刺采集血液。從血液樣本中分離出血清，并于-80。C下貯
存。
浸潤至肺中的炎性細胞的評估安樂死后立即通過用含有1%熱滅活的胎牛血清的lmlPBS (灌洗緩沖液)經(jīng)插入的導管通過小鼠的肺和氣道沖洗三次而進行支氣 管肺泡灌洗。將每一動物所回收的BAL進^f亍匯集，于4。C下以1,500 rpm離心分離，并于-80°C下貯存上清液。使細胞顆粒(cell pellet)再懸 浮于1 ml的灌洗緩沖液中并使用血細胞計數(shù)器計算總細胞數(shù)。使用細 胞離心涂片器在聚-L-賴氨酸涂布的載玻片上離心分離BAL細胞，并 用Diff-Quik染色劑(Dade Behring Inc. USA)進行染色。使用標準形態(tài) 學標準在光學顯微鏡(Nikon E200顯微鏡)下通過計算SOO的細胞來進 行細胞分類計數(shù)。
組織化學為了進行組織病理學分析，在BAL后，將肺的左葉置于O.l M PBS中的4。/o多聚曱醛(pH 7.4)中過夜并包埋石蠟。將肺的右葉于 -80。C冷凍直至進一步分析。為了檢測酸和中性粘蛋白并鑒別杯狀細 胞和白細胞，用阿利新藍-過珙酸希夫(Alcian Blue-Periodic Acid Schiff)
對切片進行染色。
ELISA根據(jù)制造商的說明書，分別使用Quantikine mouse IL-5 ELISA試劑盒和小鼠嗜酸細胞活化趨化因子Quantikine ELISA試劑盒 (R&D Systems, MN)通過ELISA來量化BAU液中的IL-5和嗜酸細胞 活化趨化因子水平。嗜酸細胞活化趨化因子的檢測極限為3 pg/ml，IL-5 的檢測極限為7pg/ml。
統(tǒng)計分析將數(shù)據(jù)表達為平均值士 SEM，并用Student U企驗來測定統(tǒng) 計顯著性。P值O.05被認為是有意義的。
實施例1 - VA和順-9、反-11 CLA降低小鼠哮喘模型中的白細胞浸潤檢驗VA (99%) (Nu腸Chek, Inc.， USA)和順陽9、反-11 CLA (90%) (Larodan Fine Chemicals AB,瑞典)削弱OVA誘發(fā)的哮喘癥狀的 能力。對小鼠喂食對照AIN93G飲食(不含CLA異構(gòu)體或VA)，以及 含有0.14%的游離脂肪酸形式的順-9、反-11 CLA異構(gòu)體[約2% (w/w) 的脂肪含量]的飲食、含有0.21%的VA [約3% (w/w)的脂肪含量]的飲 食、或者含有0.14%的順-9、反-11 CLA和0.21%的VA的飲食。單獨 的VA使血液甘油三酯的水平顯著增加(59。/c, P<0.05)(數(shù)據(jù)未顯示)。 對于全部的飲食，肝/身體或脾/身體的重量百分比無顯著變化(數(shù)據(jù)未 顯示)。與對照々大食相比，補充有順-9、反-11異構(gòu)體的々欠食或補充有 VA的飲食均未抑制變應(yīng)原誘發(fā)的白細胞在肺中的堆積。相反地，補充 有順-9、反-11異構(gòu)體的飲食和補充有VA的飲食使總細支氣管灌洗 (BAL)細胞數(shù)平均分別增加43% (PO.05)和94% (P = 0.06)，并使嗜酸 粒細胞的累積分別增加了 69% (P = 0.08)和270% (P = 0.07)(圖1),盡 管后者的增加由于大的標準偏差而未達到顯著性。由喂食順-9、反-11 異構(gòu)體引起的白細胞浸潤的增加部分地歸因于通常為保護性的單核細
胞/巨噬細胞的增加(35%, P = 0.05)。補充劑對淋巴細胞引起的浸潤均 不具有顯著效果。相反，與從喂食對照飲食的小鼠所獲得的數(shù)據(jù)相比， 含有順-9、反-11 CLA異構(gòu)體和VA組合的飲食使總BAL細胞數(shù)平均 減少了 60%(P<0.01)(@ 1)。與對照飲食相比，兩種補充劑的聯(lián)合使嗜 酸粒細胞的累積平均減少了 86%(P<0.01)( 1)。與喂食對照飲食的小 鼠的BAL中的單核細胞/巨噬細胞數(shù)目相比，嗜酸粒細胞的減少伴隨 著單核細胞/巨噬細胞數(shù)目減少38%(P<0.05)。與喂食對照々大食的小鼠 相比，淋巴細胞的數(shù)目減少了 79%(P = 0.001)。不論何種類型的々欠食， BAL中的中性粒細胞數(shù)目均非常低，并且不隨變應(yīng)原激發(fā)而顯著增 加，因此未進一步分析。因此，VA和順-9、反-11 CLA異構(gòu)體的組合 抑制白細胞、尤其是嗜酸粒細胞應(yīng)答變應(yīng)原而向支氣管內(nèi)腔中浸潤。
實施例2 - VA和順-9、反-11 CLA抑制氣道變化如以上所討論的，對患哮喘癥的動物喂食對照AIN93G飲 食、VA飲食或順-9、反-llCLA飲食。除了白細胞大范圍的支氣管周 圍浸潤和血管周圍浸潤，還存在顯著的上皮細胞肥大，以及杯狀細胞 化生。此外，阿利新藍-過碘酸希夫二重染色法顯示，用Schiff試劑染 "紅"的中性粘多糖的氣道上皮細胞含量應(yīng)答變應(yīng)原激發(fā)而顯著增力口。 截然相反地，變應(yīng)原激發(fā)的喂食含有VA和順-9、反-llCLA組合的小 鼠的肺的相似變化顯著減弱。對肺臟中血管周圍的/細支氣管周圍的浸 潤、吞噬性的巨噬細胞的有益存在、氣道上皮細胞肥大、杯狀細胞增 生和細支氣管縮窄的變化進行評估以得到總的組織病理學評分(圖2)。 就粘液高分泌也對它們進行評估以得到粘液指數(shù)(圖2)。與喂食對照飲 食的小鼠相比，喂食VA和順-9、反-11 CLA組合的小鼠的組織病理學 評分和粘液指數(shù)分別減少了 55。/。(PO.001)和44。/。(PO.05)。與喂食對 照飲食、VA飲食或順-9、反-11 CLA飲食的小鼠相比，喂食聯(lián)合飲食 的小鼠的支氣管顯得收縮較小，并且少得多的嗜酸粒細胞保留在肺組 織中。與BAL中的情況相同，偶爾能夠檢測到吞沒了大量的自由嗜酸 粒細胞簇(cfegs)的巨噬細胞。
實施例3-VA和順-9、反-11 CLA抑制IL-5在支氣管中表達由敏化的肺中多種不同細胞類型所產(chǎn)生的IL-5和嗜酸細胞 活化趨化因子通過控制嗜酸粒細胞自骨髓中的產(chǎn)生和釋放，以及它們 在肺中的積聚、活化和存活而在哮喘中起關(guān)鍵作用(Walsh等人，2005; Shinagawa等人，2003)。用變應(yīng)原激活導致喂食AIN93G飲食的對照 小鼠的BAL液中IL-5和嗜酸細胞活化趨化因子的水平顯著增加(數(shù)據(jù) 未顯示)(圖3)。與喂食AIN-93G飲食的對照小鼠相比，含有VA和順 -9、反-11 CLA組合的々大食使IL-5在BAL液中的表達顯著減少83% (P =.0005)。相反，含有VA或順-9、反-11 CLA的飲食僅使IL-5水平略 微分別減少了 11%和21%。嗜酸細胞活化趨化因子水平類似地被含有 VA和順-9、反-11 CLA組合的飲食降低，但是未達到顯著性，而單一 的生物活性是無效的(數(shù)據(jù)未顯示)。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明用于治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、 氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌、以及肺臟炎癥和皮膚炎癥中的 一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)。所述的組合物可用作食品、飲料、食品 添加劑、飲料添加劑、膳食補充劑、營養(yǎng)品、藥膳食品、保健品、藥 劑或藥物。本發(fā)明所述的組合物和方法可用于治療或預防上文討論的 一種或多種疾病狀態(tài)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，僅通過示例性說明的方式提供上 文的描述，而本發(fā)明并不限于這些示例性說明。
參考文獻
Awad A， Hermann T, Finsk CS, Horvath PJ. 18:1 n7 Fatty acids inhibit growth and decrease inositol phosphatase release in HT-29 cells compared to n9 fatty acids (與n9脂肪酸相比，18:1 n7脂肪酸抑制生長并降低月幾 醇磷酸酶在HT-29細胞中的釋放).Cancer Lett. 91: 55-61, 1995.
Banni S, Angioni E， Murru E, Carta G, Melis MP, Bauman D, Dong Y， Ip C. Vaccenic acid feeding increases tissue levels of conjugated linoleic acid and suppresses development of premalignant lesions in rat mammary gland (喂食異油酸增加大鼠乳腺中共軛亞油酸的組織水平并抑制癌前 病變的發(fā)展).Nutr Cancer. 41:91-7, 2001.
Bergamo P, Luongo D, Maurano F， Rossi M. Butterfat fatty acids differentially regulate growth and differentiation in Jurkat T-cells (孝L月旨月旨 肪酸微分調(diào)節(jié)Jurkat T細胞的生長和分化).J Cell Biochem. 96:349-60, 2005.
Boguniewicz M, Leung DY, Atopic dermatitis (特應(yīng)性皮炎).J Allergy Clin Immunol. 2006; 117 (2 Suppl Mini-Primer): S475-80.
Bolte G, Frye C， Hoelscher B， Meyer I, Wjst M， Heinrich J. Margarine consumption and allergy in children (人造黃油攝食和兒重變態(tài)反應(yīng)). Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163 : 277-279, 2001.
Chin, S.F., Liu， W., Storkson， J.M., Ha， Y丄.and Pariza， M.W. Dietary sources of conjugated dienoic isomers of linoleic acid, a newly recognised class of anticarcinogens (亞油酉交的共專厄二蹄酸異構(gòu)體的々大食來源, 一類 被新認可的抗癌藥),Journal of Food composition and Analysis, 5, 185-197， 1992. Christodoulopoulos P， Cameron L， Durham S， Hamid, Q. Molecular pathology of allergic disease. II. Upper airway disease (變應(yīng)性疾病的分 子病理學II-上呼吸道疾病).J. Allergy Clin. Immunol. 105: 211-223, 2000.
Clement L, Poirier H, Niot I, Bocher V， Guerre-Millo M， Krief S, Staels B: Besnard P. Dietary trans-10, cis-12 conjugated linoleic acid induces hyperinsulinemia and fatty liver in the mouse (食用的反-10、力質(zhì)-12共輒 亞油酸引發(fā)小鼠的血胰島素過多癥和脂肪肝).J. Lipid Res. 43: MOO-MO^ 2002.
Corl BA， Barbano DM, Bauman DE, Ip C. cis-9， trans-11 CLA derived endogenously from trans-11 18:1 reduces cancer risk in rats (內(nèi)在源于反 -11 18:1的順-9、反-11 CLA降低大鼠的患癌風險).JNutr. 133:2893-900， 2003.
Dunder T, Kuikka L， Turtinen J, Rasanen L, Uhari M. Diet, serum fatty acids and atopic diseases in childhood (JL童的々欠食、血;青月旨肪酸和凈爭應(yīng) 性疾病).Allergy 56: 425-428, 2001.
Emelyanov A， Fedoseev G, Krasnoschekova O， Abulimity A, Trenddeva T， Barnes PJ. Treatment of asthma with lipid extract of New Zealand green-lipped mussel: a randomised clinical trial (用#斤西蘭青口貝月旨質(zhì)提 取物治療哮喘隨機性臨床試驗).Eur. Respir. J. 20: 596- 600, 2002.
Erjefalt JS, Greiff L, Andersson M, Matsson E, Petersen H， Linden M, Ansari T， Jeffery PK, Persson CGA. Allergen-induced eosinophil cytolysis is a primary mechanism for granule protein release in human upper airways (變應(yīng)原誘發(fā)的嗜酸細胞溶解是蛋白粒在人上呼吸道釋放的主
要機理).Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160: 304-312, 1999.
Freireich EJ, Gehan EA, Rail DP, Schmidt LH, Skipper HE (1966) Quantitative comparison of toxicity to anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog， monkey and man (小鼠、大鼠、倉鼠、狗、猴和人中對抗 癌劑的毒性的定量比較).Cancer Chemother Rep 50: 219-244.
Frew AJ, Plummeridge MJ. Alternative agents in asthma (用于哞喘的備 選藥劑).J. Allergy Clin. Immunol. 108: 3-10， 2001.
Fukuda S, Fumya H, Suzuki Y, Asanuma N, Hino T. A new strain of Butyrivibrio fibrisolvens that has high ability to isomerize linoleic acid to conjugated linoleic acid (能夠高度有效地使亞油酸異構(gòu)化為共軛亞油 酸的一種新型溶纖維丁酸弧菌株).J Gen Appl Microbiol. 2005 Apr;51(2):105-13.
Gleich GJ， Motojima S， Frigas E， Kephart GM， Fujisawa T, Kravis LP. The eosinophilic leukocyte and the pathology of fatal bronchial asthma: evidence for pathologic heterogeneity (嗜酸性白細胞和致死支氣管哞喘 的病理學病理異質(zhì)性的證據(jù)).J. Allergy Clin. Immunol. 80: 412-415， 1987.
Haby MM， Peat JK, Marks GB， Woolcock AJ, Leeder SR. Asthma in preschool children: prevalence and risk factors (學前兒重的嗜喘患病率 和危險因素).Thorax 56: 589-595, 2001.
Harfoot, C. G.和Hazlewood, G. P.,在P.N. Hobson (Ed.)的"The Rumen Microbial Ecosystem (瘤胃孩i生物生態(tài)系統(tǒng))"中的"Lipid metabolism in the rumen (瘤胃中的脂類代謝)"，第285頁至第322頁，Elsevier Applied Science Publishers, London (1988).
Hodge L, Salome CM, Peat JK， Haby MM, X畫W, Woolcock AJ, Consumption of oily fish and childhood asthma risk (食用油魚和兒重譯 喘風險).Med. J. Aust. 164: 137-40, 1996.
Kay AB. Allergy and allergic diseases (變態(tài)反應(yīng)和變應(yīng)性疾病).N. Eng. J. Med. 344: 30-37， 2001.
Kelley DS， Erickson KL. Modulation of body composition and immune function by conjugated linoleic acid in humans and animal models: benefits vs. risks (共軛亞油酸在人和動物才莫型中對身體組成和免疫功 能的調(diào)節(jié)益處vs.風險).Lipids 38: 377-386， 2003.
Lamblin C， Gosset P, Salez, F, Vandezande LM， Perez T， Darras J, Janin A, Tonnel AB, Wallaert B. Eosinophilic airway inflammation in nasal polyposis (鼻息肉病中的嗜酸性氣道炎癥).J. Allergy Clin. Immunol. 104: 85-92, 1999.
Lampen A, Leifheit M, Voss J, Nau H. Molecular and cellular effects of cis-9, trans-11-conjugated linoleic acid in enterocytes: effects on proliferation, differentiation, and gene expression (》頃隱9、反-11共扼亞油 酸在腸細胞中的分子效應(yīng)和細胞效應(yīng)對增殖、分化和基因表達的影 響).Biochim Biophys Acta. 1735: 30-40， 2005.
Leiferman KM. Eosinophils in atopic dermatitis (特應(yīng)性皮炎中的嗜酸粒 細胞).Allergy 44: 20-26, 1989.
Lopez-Garcia E， Schulze MB, Meigs JB， Manson JE, Rifai N, Stampfer MJ, Willett WC, Hu FB. Consumption of trans fatty acids is related to plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction (攝食反
式脂肪酸與炎癥和內(nèi)皮功能障礙的血漿生物標記相關(guān)).J Nutr. 135: 562-6, 2005.
Luna LG， editor. Manual of histologic staining methods of the Armed Forces Institute of Pathology (武裝部隊病理學研究所的組織學染色法 手冊).New York: McGraw-Hill; 1968.
Macdessi JS， Randell TL, Donaghue KC， Ambler GR, van Asperen PP, Mellis CM. Adrenal crises in children treated with high-dose inhaled corticosteroiods for asthma (用高劑量可吸入皮質(zhì)類固醇治療哞喘的兒 童中的腎上腺危象).Med. J, Aust. 178: 214-216, 2003,
Milgrom H, Berger W, Nayak A， Gupta N, Pollard S, Mc Alary M, Taylor AF， Rohane P. Treatment of childhood asthma with antiimmunoglobulin E antibody (omalizumab)(用抗免疫球蛋白E抗體(奧馬珠單抗)治療兒童 哮喘).Pediatrics 108: E36， 2001.
Mozaffarian D, Rimm EB， King IB, Lawler RL, McDonald GB， Levy WC. Trans fatty acids and systemic inflammation in heart failure (心臟衰竭中 的反式脂肪酸和身體組織炎癥).Am J Clin Nutr. 80: 1521-5， 2004.
Nagakura T, Matsuda S， Shichijyo K， Sugimoto H， Hata K. Dietary supplementation with fish oil rich in w-3 polyunsaturated fatty acids in children with bronchial asthma (為患有支氣管哞喘的兒童的膳食中補充 富含多不飽和脂肪酸的魚油).Eur. Respir. J. 16: 861-865, 2000.
Niven AS, Argyros G. Alternate Treatments in Asthma (哮喘的治療). Chest 123:1254-1265,2003.
Noli C, Carta G， Cordeddu L， Melis MP， Murru E, Banni S. Conjugated
linoleic acid and black currant seed oil in the treatment of canine atopic dermatitis: A preliminary report (犬特異性皮炎治療中的共輒亞油酸和 黑穗醋栗籽油初期報告).Vet J. 2006 Feb 20; [Epub ahead of print].
O'Shea M, Bassaganya-Riera J, Mohede IC. Immunomodulatory properties of conjugated linoleic acid (共輒亞油酸的免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)).Am J ClinNutr. 79:1199S-1206S， 2004.
Parodi PW. Health benefits of conjugated linoleic acid (共輒亞油酸的健 康益處)Food Industry J. 3: 222-259， 2002.
Precht D， Molkentin J. Rapid analysis of isomers of transoctadecenoic acid in milk fat (乳脂中反油酸異構(gòu)體的快速分析).Int Dairy J. 6:791-809， 1996.
Riserus U， Basu S， Jovinge S， Fredikson GN， Arnlov J， Vessby B. Supplementation with conjugated linoleic acid causes isomer-dependent oxidative stress and elevated C-reactive protein (共輒亞油酸的^卜充造成 異構(gòu)體依賴性IU匕應(yīng);敫和增加的C反應(yīng)蛋白).A potential link to fatty acid-induced insulin resistance (脂肪酸誘發(fā)的胰島素抵抗的潛在關(guān)聯(lián)). Circulation 106: 1925-1929, 2002.
Santora JE, Palmquist DL, Roehrig KL Trans-vaccenic acid is desaturated to conjugated linoleic acid in mice (反式異油酸在小鼠中去々包和成為共 輒亞油酸).j Nutr. 130: 208-15， 2000.
Shinagawa K， Trifilieff A, Anderson GP. Involvement of CCR3-reactive chemokines in eosinophil survival (嗜酸粒細月包存活中涉及CCR3活性 趨化因子).Int Arch Allergy Immunol 2003; 130:150-7.
Spector SL， Surette ME. Diet and asthma: has the role of dietary lipids been overlooked in the management of asthma (飲食和哞喘飲食月旨質(zhì)在 哮喘治療中的作用是否被忽S見)？ Ann. Allergy Asthma Immunol. 90: 371-377, 2003.
Suissa S， Ernst P. Inhaled corticosteroiods: Impact on asthma morbidity and mortality (可吸入皮質(zhì)類固醇對哞喘發(fā)病率和死亡率的影響).J. Allergy Clin. Immunol. 107: 937-944, 2001.
Thomas PS， Geddes DM, Barnes PJ. Pseudo-steroid resistant asthma (抗 假類固醇的譯喘).Thorax 54: 352-356, 1999.
Turpeinen AM, Mutanen M, Aro A， Salminen I， Basu S, Palmquist DL， Griinari JM. Bioconversion of vaccenic acid to conjugated linoleic acid in humans (人體中異油酸向共軛亞油酸的生物轉(zhuǎn)化).Am J Clin Nutr. 76: 504-10， 2002.
Verhulst A, Semjen G, Meerts U, Janssen G， Parmentier G, Asselberghs S, van Hespen H & Eyssen H (1985). Biohydrogenation of linoleic acid by Clostridium sporogenes， Clostridium bifermentans， Clostridium sordellii and Bacteroides sp. FEMS Microbiology Ecology (通過生胞才炎菌、雙酶 梭菌、索氏梭菌和厭氧擬桿菌的亞油酸的生物加氫)，F(xiàn)EMS Microbiology Ecology, 31, 255-259.
von Mutius E, Weiland SK， Fritzsch C， Duhme H, Keil U. Increasing prevalence of hayfever and atopy among children in Leipzig, East Germany (在東德萊比錫的兒童中枯草熱和遺傳性過敏癥的正在增加 的患病率).Lancet 351: 862-866, 1998.
Walsh GM, Al-Rabia M, Blaylock MG, Sexton DW, Duncan CJ, Lawrie A.
Control of eosinophil toxicity in the lung (肺中嗜酸粒細胞毒性的控制). Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2005;4:481-6.
Whigham LD, Cook EB， Stahl JL， Saban R, Bjorling DE, Pariza MW， Cook ME. CLA reduces antigen-induced histamine and PGE2 release from sensitized guinea pig tracheae (CLA減少了抗原誘發(fā)的組胺和 PGE2從敏化的豚鼠氣管中的釋放).Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 280: R908-R912, 2001.
Whigham LD， Higbee A, Bjorling DE, Park Y， Pariza MW， Cook ME. Decreased antigen-induced eicosanoid release in conjugated linoleic acid -fed guinea pigs (喂食共軛亞油酸的豚鼠中降低的抗原誘發(fā)的花生四烯 酸釋放).Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 282: Rl 104-R1112, 2002.
Wijga AH, Smit HA， Kerkhof M， de Jongste JC, Gerritsen J， Neijens HJ， Boshuizen HC， Bnmekreef B. Association of consumption of products containing milk fat with reduced asthma risk in pre-school children: the PIAMA birth cohort study (攝食含乳脂的產(chǎn)品與學前兒童患哮喘風險 降低的關(guān)聯(lián)PIAMA出生群組研究).Thorax 58: 567-572, 2003.
Woods RK， Thien FC， Abramson MJ. Dietary marine fatty acids (fish oil) for asthma in adults and children (用于成人和兒童中哮喘的膳食海洋脂 肪酸(魚油)).Cochrane Database Syst. Rev. CD001283, 2002.
Wu D. Modulation of immune and inflammatory responses by dietary lipids (通過膳食脂質(zhì)調(diào)節(jié)免疫和炎性響應(yīng)).Curr Opin Lipidol. 15: 43-7: 2004.
權(quán)利要求
1.組合物，其基本包含順-9、反-11共軛亞油酸(CLA)或其鹽或酯和異油酸(VA)或其鹽或酯。
2. 組合物，其基本包含約1%至約99%重量比的順-9、反-llCLA 或其鹽或酯和約99%至約1%重量比的VA或其鹽或酯。
3. 組合物，其包含約5%至約30%重量比的順-9、反-11 CLA或其 鹽或酯和約95%至約70%重量比的VA或其鹽或酯。
4. 組合物，其包含重量比為約0.5:9.5至約3:7的順-9、反-11 CLA 或其鹽或酯和VA或其鹽或酯，所述組合物包含基于所述組合物重量 的至少約7%重量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯。
5. 組合物，其包含重量比為約1:12至約l:6的順-9、反-11 CLA 或其鹽或酯和VA或其鹽或酯，所述組合物包含基于所述組合物重量 的至少約7%重量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組 合物是食品、飲料、食品添加劑、飲料添加劑、膳食補充劑、營養(yǎng)品、 藥膳食品或保健 品o
7. 藥物組合物，其基本包含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，VA或 其鹽或酯和藥物可接受的載體。
8. 藥物組合物，其基本包含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，VA或 其鹽或酯，藥物可接受的載體以及任選的一種或多種選自支氣管擴張 劑、抗膽堿能藥劑和抗炎劑的藥劑。
9. 藥物組合物，其包含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，VA或其鹽 或酯和藥物可接受的載體，其中所述組合物包含基于所述順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和所述VA或其鹽或酯組合重量的約1%至約99%重 量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和約99%至約1%重量比的VA或 其鹽或酯。
10. 藥物組合物，其包含順-9、反-11 CLA或其鹽或酯，VA或其 鹽或酯和藥物可接受的載體，其中所述組合物包含基于所述順-9、反 -11 CLA或其鹽或酯和所述VA或其鹽或酯組合重量的約5%至約30% 重量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和約95%至約70%重量比的VA 或其鹽或酯。
11. 如權(quán)利要求9或IO所述的藥物組合物，其還包含一種或多種 選自支氣管擴張劑、抗膽堿能藥劑和抗炎劑的藥劑。
12. 順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯在制備用于治 療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、 粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚炎癥中的一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài) 的組合物中的用途。
13. 順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯在制備用于治 療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、 粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚炎癥中的 一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài) 的組合物中的用途，其中所述組合物基本包含順-9、反-11 CLA或其 鹽或酯和VA或其鹽或酯以及任選的一種或多種選自支氣管擴張劑、 抗膽堿能藥劑和抗炎劑的藥劑。
14. 順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯在制備用于治 療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、 粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮月夫炎癥中的 一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài) 的藥物中的用途，其中所述藥物基本包含順-9、反-11 CLA或其鹽或 酯，VA或其鹽或酯，藥物可接受的載體以及任選的一種或多種選自支 氣管擴張劑、抗膽堿能藥劑和抗炎劑的藥劑。
15. 如權(quán)利要求12、 13或14所述的用途，其中所述組合物或藥 物包含相對于所述順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和所述VA或其鹽或酯 組合重量的約1%至約99%重量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和約 1%至約99%重量比的VA或其鹽或酯。
16. 如權(quán)利要求12、 13或14所述的用途，其中所述藥物包含相 對于所述順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和所述VA或其鹽或酯組合重量 的約5%至約30%重量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和約95%至約 70%重量比的VA或其鹽或酯。
17. 如權(quán)利要求12、 13或14所述的用途，其中所述組合物或藥 物包含重量比為約0.5:9.5至約3:7的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和 VA或其鹽或酯，所述組合物或藥物包含基于所述組合物或藥物重量的 至少約7%重量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯。
18. 如權(quán)利要求12、 13或14所述的用途，其中所述組合物或藥 物包含重量比為約1:12至約l:6的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA 或其鹽或酯，所述組合物或藥物包含基于所述組合物或藥物重量的至 少約7%重量比的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯。
19. 如權(quán)利要求12至18中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述 疾病狀態(tài)選自特應(yīng)性疾病狀態(tài)，嗜酸粒細胞增多和Th2介導的疾病狀 態(tài)。
20. 如權(quán)利要求12至18中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述 疾病狀態(tài)是嗜喘。
21. 如權(quán)利要求12至18中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述 疾病狀態(tài)是皮炎。
22. 如權(quán)利要求12至18中任一權(quán)利要求所述的用途，其用于以 類固醇節(jié)約效應(yīng)的方式治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、 氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚炎癥中的一 種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)。
23. 如權(quán)利要求22所述的用途，其中所述疾病狀態(tài)選自嗜喘、濕 滲、嗜酸性胃腸炎、嗜酸性肺炎和嗜酸細胞過多綜合征。
24. 治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、氣道重塑、支 氣管縮窄、粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚炎癥中的一種或多種相關(guān) 的疾病狀態(tài)的方法，其包括將順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其 鹽或酯分別、同時或順序?qū)τ行枰膶ο筮M行給藥。
25. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述組合物是權(quán)利要求1至 11中任一權(quán)利要求所述的組合物。
26. 如權(quán)利要求24或25所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)選自特 應(yīng)性疾病狀態(tài)、嗜酸粒細胞增多和Th2介導的疾病狀態(tài)。
27. 如權(quán)利要求24或25所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)是哞喘。
28. 如權(quán)利要求24或25所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)是皮炎。
29. 以類固醇節(jié)約效應(yīng)的方式治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒 細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚 炎癥中的一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，其包括將順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和VA或其鹽或酯分別、同時或順序?qū)τ行枰膶ο?進行給藥。
30. 如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述組合物是權(quán)利要求1至 11中任一權(quán)利要求所述的組合物。
31. 如權(quán)利要求29或30所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)選自哞 喘、濕滲、嗜酸性胃腸炎、嗜酸性肺炎和嗜酸細胞過多綜合征。
32. 如權(quán)利要求24至31中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括 分別、同時或順序給以支氣管擴張劑、抗膽堿能藥劑、抗炎劑或其組 合。
33. 產(chǎn)品，其含有作為組合制劑的順-9、反-11 CLA或其鹽或酯和 VA或其鹽或酯以同時、分別或順序用于治療與白細胞浸潤、嗜酸粒細 胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚炎 癥中的一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)。
34. 如權(quán)利要求33所述的產(chǎn)品，其中所述疾病狀態(tài)選自特應(yīng)性疾 病狀態(tài)、嗜酸粒細胞增多和Th2介導的疾病狀態(tài)。
35. 如權(quán)利要求33所述的產(chǎn)品，其中所述疾病狀態(tài)是哮喘。
36. 如權(quán)利要求33所述的產(chǎn)品，其中所述疾病狀態(tài)是皮炎。
37. 如權(quán)利要求33至36中任一權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其還包含 支氣管擴張劑、抗膽堿能藥劑、抗炎劑或其組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及共軛亞油酸或其鹽或酯的順-9、反-11異構(gòu)體(順-9、反-11CLA)和異油酸或其鹽或酯(VA)在治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌、以及肺臟炎癥和皮膚炎癥中的一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)中的用途。本發(fā)明還涉及包含順-9、反-11CLA和VA的組合物，以及所述組合物在治療或預防與白細胞浸潤、嗜酸粒細胞增多、氣道重塑、支氣管縮窄、粘液高分泌以及肺臟炎癥和皮膚炎癥中的一種或多種相關(guān)的疾病狀態(tài)中的用途。具體地，本發(fā)明的藥物用途、組合物和方法可用于治療或預防諸如哮喘和皮炎以及相關(guān)病癥等疾病狀態(tài)。
文檔編號A61P17/06GK101365437SQ200680044126
公開日2009年2月11日 申請日期2006年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月10日
發(fā)明者彼得·尼加爾·布萊克, 杰夫里·威恩·克里塞森, 阿拉斯代爾·凱尼斯·修·邁克基布恩, 魯平德·考爾·康旺 申請人:方塔拉合作研究及發(fā)展有限公司;方塔拉有限公司;奧克蘭聯(lián)合服務(wù)有限公司