專利名稱：：藥物組合物的制作方法藥物組合物本發(fā)明涉及藥物組合物、特別是包含AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物、用于制備所述藥物組合物的方法、所述藥物組合物用于在溫血動物比如人類中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的應(yīng)用、所述藥物組合物在制備用于在溫血動物比如人類中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的藥物的用途和用于在溫血動物比如人類中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，其包括給藥這種藥物組合物。正常的血管發(fā)生在包括胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合和女性生育功能的幾個部分的多個過程中起重要作用。不合需要的或病理性血管發(fā)生與包括糖尿病性一見網(wǎng)膜病、銀屑病、癌癥、類風濕關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣化、卡波濟氏肉瘤和血管瘤的疾病狀態(tài)相關(guān)聯(lián)(Fan等，1995,TrendsPharmacol.Sci.16:57-66;Folkman,1995,NatureMedicine1:27-31)。認為血管滲透性的Endocrinology133:829-837;Senger等，1993,CancerandMetastasisReviews,12:303-324)。已經(jīng)鑒定了具有體外促進內(nèi)皮細胞生長活性的幾種多肽，包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF&bFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。由于其受體表達的限制，VEGF的生長因子活性相比于FGFs而言，相對特異性地針對內(nèi)皮細胞。近期的證據(jù)指出，VEGF是正常和病理性血管發(fā)生(Jakeman等，1993,Endocrinology,133:848-859;Kolch等，1995,BreastCancerResearchandTreatment,36:139-155)和血管滲透性(Connolly等，1989,J.Biol.Chem.264:20017-20024)的重要刺激因子。通過用抗體將VEGF阻隔(sequestration)而對VEGF作用的拮抗作用，可導(dǎo)致腫瘤生長的抑制(Kim等，1993,Nature362:841-844)。受體酪氨酸激酶(RTKs)在細胞跨細胞質(zhì)膜的生化信息的傳導(dǎo)中是重要的。這些跨膜分子特征性地由細胞外的配體結(jié)合域通過在細胞質(zhì)膜中的片段連接細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。配體與受體結(jié)合產(chǎn)生對受體-關(guān)聯(lián)的酪氨酸激酶活性的刺激，導(dǎo)致受體和細胞內(nèi)其它分子的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的這些變化引發(fā)了導(dǎo)致多種細胞反應(yīng)的信號級聯(lián)。迄今為止，已鑒定由氨基酸同源序列定義的至少十九個不同的RTK亞家族。這些亞家族中之一目前由fms-樣酪氨酸激酶受體，F(xiàn)lt-l(也稱為VEGFR-1)、含激酶插入域的受體，KDR(也稱為VEGFR-2或Flk-l)和另一個fms-樣酪氨酸激酶受體，F(xiàn)lt-4組成。這些亞家族中的與RTKs、Flt-l和KDR有關(guān)的兩個已經(jīng)顯示與VEGF的結(jié)合具有高親和力(DeVries等，1992,Science255:989-991;Terman等，1992,Biochem.Biophys.Res.Comm.1992,187:1579-1586)。VEGF與在異源細胞中表達的這些受體的結(jié)合，與細胞蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化狀態(tài)和釣流的變化相關(guān)聯(lián)。VEGF是血管形成(vasculogenesis)和血管發(fā)生(angiogenesis)的關(guān)鍵刺激因子。該細胞因子通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增殖、蛋白酶表達和遷移，誘導(dǎo)使血管發(fā)芽的表型，隨后使細胞組織形成毛細血管(Keck,P丄，Hauser,S.D.，Krivi,G.,Sanzo,K.,Warren,T.,Feder,J.，andConnolly,D.T.,Science(WashingtonDC),246:1309-1312,1989;Lamoreaux,W.J,,Fitzgerald,M.E.,Reiner,A.,Hasty,K.A.,andCharles,S.T.,Microvasc.Res.,55:29-42,1998;Pepper,M.S.,Montesano,R.,Mandroita,S丄，Orci,L.andVassalli,J.D.,EnzymeProtein,狄138-162,1996.)。另夕卜，VEGF誘發(fā)顯著的血管滲透(Dvorak,H.F.,Detmar,M.,Claffey,K.P.,Nagy,J.A.,vandeWater,L.，andSenger,D.R.，(Int.Arch.AllergyImmunol.,/07:233-235,1995;Bates,D.O.,Heald,R丄，Curry,F.E.和Williams,B.J.Physiol.(Lond.),J33:263-272,2001),促使病理性血管發(fā)生特征的高滲透的、不成熟的血管網(wǎng)絡(luò)形成。已經(jīng)顯示，僅激活KDR足以促進所有的對VEGF的主要表型反應(yīng)，包括內(nèi)皮細胞增殖、遷移和生存，并且引起血管滲透(Meyer,M.，Clauss,M.,Lepple誦Wienhues,A.,Waltenberger,J.,Augustin,H.G.，Ziche,M.,LanzC.,Biittner,M.,Rziha,H-J.,andDehio,C.,EMBOJ.,/S:363-374，1999;Zeng,H.,Sanyal,S.andMukhopadhyay,D.，J.Biol.Chem.,27<5:32714-32719,2001;Gille,H.,Kowalski,J.,Li,B.,LeCouter,J.,Moffat,B,Zioncheck,T.F,,Pelletier,N.andFerrara,N,,J.Biol.Chem.，27(5:3222-3230,2001)。為VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑的喹唑啉衍生物描述在國際申請公開No.WO00/47212中。AZD2171描述在WO00/47212中，在其中為實施例240。AZD2171為4-(4-氟-2-曱基-lH-吲哚-5-基氧基)-6-曱氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)會唑啉:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>AZD2171在描述在WO00/47212(80-83頁)中的體外(a)酶和(b)HUVEC測定中表現(xiàn)出優(yōu)良的活性。在酶活性測定中，AZD2171抑制分離的KDR(VEGFR-2)和Flt-l(VEGFR-l)酪氨酸激酶活性的IC5o值分別為<1nM和5±2nM。AZD2171有效地抑制VEGF-刺激的內(nèi)皮細胞增殖(在HUVEC測定中，IC5o值為0.4士0.2nM),但是在>1250倍更高的濃度下并不顯著抑制基本的內(nèi)皮細胞增殖(1(^5()值〉500nM)。在28天分別每天用1.5、3和6mg/kg/天AZD2171口服處理之后，WO00/47212(83頁)中所述的體內(nèi)實體腫瘤模型的Calu-6腫瘤異種移植的生長分別被抑制49%**,69%***和91%***(P**<0.01,P***<0.0001;單尾t檢驗)。在每曰一次口服給藥之后，已經(jīng)表明AZD2171在多種模型中引起廣譜抗腫瘤活性(Wedge等，2005,CancerResearch65:4389-4440)。AZD2171的優(yōu)選的鹽為AZD2171馬來酸鹽，其描述在國際專利申請7>布No.WO05/061488中。在WO00/47212中，其中的實施例326描述了式I的化合物的一些藥物劑型。通常，WO/47212中的式I的化合物的藥物組合物可以使用常規(guī)賦形劑按常規(guī)方式制備。探尋AZD2171的口服劑型(例如片劑、膠嚢、顆粒劑、丸劑、錠劑等)的臨床試驗和商業(yè)用途。在研究口服劑型特別是片劑中，人們必須考慮活性藥物成分和任何提及的賦形劑的機械性質(zhì)。物質(zhì)比如粉劑的機械性質(zhì)可以根據(jù)下述特征來描述(a)硬度或變形抗力，其可以用壓痕硬度試驗測量；(b)屈服壓(表示為Py,也稱為屈服應(yīng)力)，其為出現(xiàn)塑性變形的點，其可用壓制研究(compactionstudies)來測量；(c)應(yīng)變率敏感性(SRS),其為屈服壓從慢的沖壓速度增加至快的沖壓速度的百分數(shù)，其可以用壓制研究來測量；和(d)彈性模量，其為應(yīng)力與伸長(拉緊)之比，其可以用多種在制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法測量。通常，可以按照其中材料在壓力下變形的方式、或脆性斷裂或塑性變形將材料分類。脆性材料的變形度與壓縮事件(即施用的壓縮)的速率和持續(xù)時間無關(guān)，對這類材料給出的應(yīng)變率敏感性為0%(零％)。塑性材料的變形取決于壓縮事件的速率和持續(xù)時間，其用應(yīng)變率敏感性描述。當開發(fā)口服劑型特別是片劑制劑時，通常使用粉末混合物；具有脆性特性的一些能最小化應(yīng)變率敏感性，具有中等塑性特征的一些能增加可用于在壓縮期間形成結(jié)合的表面。在工業(yè)生產(chǎn)中使用的壓片機典型地以比在研究和開發(fā)中使用的那些快得多的速度運行。隨著壓制的速度增加，壓縮事件的持續(xù)時間(即在該期間施用壓縮；也稱為停留時間)減少。這不會影響具有所述0%的SRS的脆性物質(zhì)的壓縮，但是對于塑性材料，因為其變形取決于壓縮的速率和持續(xù)時間，更快的壓制將典型地產(chǎn)生更軟的片劑。因此，在制劑中過量的塑性材料可能導(dǎo)致在全規(guī)模生產(chǎn)中使用更快壓縮機的難度按比例增力口。AZD2171為一種塑性材料，例如發(fā)現(xiàn)正在試驗中的AZD2171馬來酸鹽具有26.9MPa(兆帕)的低屈服壓。進一步試驗了兩批AZD2171馬來酸鹽，發(fā)現(xiàn)其具有29.2MPa和31.0MPa.的屈服壓。根據(jù)完成的試驗，證實AZD2171馬來酸鹽的屈服壓范圍為25-32MPa。材料的可塑性使得制備AZD2171的固體口服劑型很困難。例如在片劑制備中，這些性質(zhì)可能導(dǎo)致獲得適當硬的片劑的問題，特別是當在對少量片劑的研究和開發(fā)中使用的相對慢的壓片機(具有相應(yīng)的長壓縮事件)按比例增加至在全規(guī)^t工業(yè)生產(chǎn)中使用的較快壓縮機(具有短的壓縮事件)時。為了抵抗藥物比如AZD2171的可塑性，本領(lǐng)域技術(shù)人員將典型地嘗試加入補充性賦形劑比如脆性填料改善該材料的性質(zhì)。然而，這可能限制了可以在制劑中獲得的藥物負載，即活性成分在其中的百分數(shù)，并可能導(dǎo)致很難吞服的非常大的片劑。而且，發(fā)現(xiàn)由于AZD2171被水解和氧化降解，其具有相對差的穩(wěn)定性。脆性填料磷酸氫4丐二水合物顯示出與AZD2171的水解。因此，顯而易見的是，由于AZD2171的穩(wěn)定性低，水合的脆性填料和水合的賦形劑將被禁忌用于AZD2171制劑中。因此，AZD2171的初期試驗制劑被限于使用兩種塑性填料，即乳糖和甘露糖醇。所述試驗制劑包括<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>AZD2171游離堿至AZD2171馬來酸鹽的重量換算因子為1.26,因此，6.3mg的AZD2171馬來酸鹽相當于5mg的AZD2171游離堿。經(jīng)與生產(chǎn)中要^f吏用的壓制壓力一致的壓縮范圍，即150-250MPa(兆帕)，乳糖基制劑(混合物E)產(chǎn)生非常軟的片劑，但沒有頂裂的證據(jù)(參見圖1)。所述甘露糖醇基制劑(混合物D)也產(chǎn)生非常軟的片劑，而且其顯示出高的頂裂趨勢。在大于300MPa的壓制壓力下，觀察到峰值在約200MPa(參見圖l)的甘露糖醇基制劑片劑的硬度和頂裂。所述乳糖基制劑片劑比甘露糖醇基制劑片劑更不可壓縮(參見圖1)。盡管甘露糖醇和乳糖基制劑均產(chǎn)生具有可接受的形態(tài)的片劑，它們不夠硬實(robust)不能承受后續(xù)的加工和處理。在研究中使用相對慢的壓縮機發(fā)現(xiàn)了這些問題；它們將在向更快的壓縮機按比例放大時加劇。本發(fā)明的目的是提供AZD2171的藥物組合物，其具有所需的良好壓縮性質(zhì)、必需的硬度、抗脆碎度，并且具有所需的良好的崩解性和溶出性質(zhì)，其允許高的藥物負載，并且當制成片劑時不會頂裂。優(yōu)選地，AZD2171的藥物組合物為AZD2171的固體口服劑型，特別是AZD2171的片劑。更優(yōu)選地，AZD2171的藥物組合物為AZD2171馬來酸鹽的固體口服劑型，特別是AZD2171馬來酸鹽的片劑。出人意外地，我們發(fā)現(xiàn)用具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料作為主要賦形劑的AZD2171的制劑具有特別有利的性質(zhì)。這與預(yù)期的相反，因為AZD2171本身為塑性材料，所以人們預(yù)期向AZD2171的制劑中加入其它塑性材料將對適當片劑硬度的壓縮和崩解性質(zhì)不利。本領(lǐng)域已知對于任何塑性材料，均存在硬度和崩解性之間的平衡。施用的壓制壓力越大，片劑將越硬，其表面積將越小，因為其孔隙率將減小，但崩解時間將越長。因此，施用的壓制壓力越大，片劑將越硬，且孔將越少，其崩解時間將越長。相反，施用的壓制壓力越小，片劑的硬度降低，但崩解時間越短。根據(jù)本發(fā)明，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽和具有高表面積的不包括乳糖的塑'性填料。具有高表面積的塑性填料包括ParteckmTm甘露糖醇和硅化的微晶纖維素。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料為ParteckMTM甘露糖醇。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料為硅化的微晶纖維素。出人意料地和令人驚訝地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在AZD2171制劑中使用具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料，例如硅化的微晶纖維素(SMCC)產(chǎn)生具有在硬度和抗頂裂方面改善的壓縮性質(zhì)，同時仍然保持良好的溶出和崩解性質(zhì)的片劑。優(yōu)選形式的珪化的微晶纖維素為Prosolv(J.Rettenmaier&SohneGmbH+Co.KG(JRSPHARMA)，Rosenberg,Germany)。ProsolvSMCC包括98%的微晶纖維素和2%的膠態(tài)二氧化硅，其描述在JRSPharma網(wǎng)站http:〃www.jrspharma.com/exci.pprosolv,php中。不同級另'J的Prosolv⑧是可獲得的，例如ProsolvHD90,ProsolvSMCC50,ProsolvSMCC90和ProsolvSMCC90LM。ProsolvHD90為一種具有中值粒度為9(Him左右的硅化的高密度微晶纖維素。ProsolvSMCC50為一種具有中值粒度在50pm左右的硅化的微晶纖維素。ProsolvSMCC90為一種具有中值粒度在90pm左右的硅化的微晶纖維素。ProsolvSMCC卯LM為一種具有中值粒度在90pm左右的低水分硅化的微晶纖維素。例如，在一個試驗中測定ProsolvSMCC50的總表面積，且被發(fā)現(xiàn)是6.00m2/g。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到總表面積的測定在試驗與試-驗和在同種材料的不同樣品之間可以有微小的改變。給出6.00m々g的數(shù)字作為ProsolvSMCC50的平均總表面積的一個代表性的實例。根據(jù)本發(fā)明，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽和為硅化的微晶纖維素的塑性填料。在本發(fā)明的一個實施方案中，硅化的微晶纖維素的形式為Prosolv。在本發(fā)明的一個實施方案中，硅化的微晶纖維素的形式為ProsolvHD90。在本發(fā)明的一個實施方案中，硅化的微晶纖維素的形式為ProsolvSMCC50。在本發(fā)明的一個實施方案中，硅化的微晶纖維素的形式為ProsolvSMCC90。在本發(fā)明的一個實施方案中，硅化的微晶纖維素的形式為ProsolvSMCC90LM。AZD2171馬來酸鹽與Prosolv⑧的制劑顯示如下，并例證在下文的實<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>一種增加表面積的方式是增加具有高表面積的多孔材料的孔隙率。出人意外地，我們發(fā)現(xiàn)用具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料作為主要賦形劑的AZD2171的制劑具有特別有利的性質(zhì)。出人意料地和令人驚訝地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在AZD2171制劑中使用具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料，例如ParteckMTM甘露糖醇產(chǎn)生具有在硬度和抗頂裂方面改善的壓縮性質(zhì)，同時仍然保持良好的溶出和崩解性質(zhì)的片劑。根據(jù)本發(fā)明，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽和具多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料。具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性稀釋劑或填料優(yōu)選地為ParteckMTM甘露糖醇。MerckKGaA,Darmstadt,GermanyandMerckChemicalsLtd.UK描述了ParteckMTM甘露糖醇結(jié)構(gòu)，推薦其用于增加制劑的硬度。比較了顆粒甘露糖醇或常規(guī)噴霧干燥的甘露糖醇，據(jù)說ParteckMTM甘露糖醇在等同的制劑中產(chǎn)生了硬度增加。然而，沒有將其推薦作為塑性材料使用。ParteckMTM甘露糖醇可獲得基于粒度的不同等級。例如ParteckMTM200甘露糖醇和ParteckMTM300甘露糖醇分別具有200pm和300|im的平均粒度。在本發(fā)明的一個實施方案中，使用ParteckMTM200甘露糖醇。在本發(fā)明的一個實施方案中，使用ParteckMTM300甘露糖醇。在本發(fā)明的一個實施方案中，使用ParteckMTMIOO甘露糖醇。AZD2171的組合物，5mg片芯(ParteckMTM甘露糖醇制劑，=在圖1中的混合物C)_成分_mg/片功能_AZD2171馬來酸鹽6.30活性劑ParteckMTM甘露糖醇88.70塑性填料淀粉羥乙酸鈉4.00崩解劑硬脂酸鎂_j^5_潤滑劑_總的壓片重量_100mg_AZD2171馬來酸鹽與ParteckMTM甘露糖醇的等同制劑例證在下文的實施例1中。AZD2171馬來酸鹽與Fast-FloTM乳糖、PearlitolTM甘露糖醇和ParteckMTM甘露糖醇的試驗制劑的壓縮曲線(profile)顯示在圖1中。含有ParteckMTM甘露糖醇的制劑(混合物C)具有更大的用于增加的壓制壓力的能力并且明顯優(yōu)于乳糖制劑(混合物E)和另一供選擇等級的甘露糖醇制劑(混合物D)。AZD2171馬來酸鹽與PearlitolTM200甘露糖醇、ParteckM，甘露糖醇和ProsolvSMCC50的試^r制劑的壓縮曲線顯示在圖3中。PearlitolTM200甘露糖醇具有小于1.5mVg的表面積，因此，其不被歸類為具有高表面積的塑性填料。含有ProsolvSMCC50和ParteckMTM甘露糖醇的制劑具有更大的用于增加的壓制壓力的能力并且明顯優(yōu)于PearlitolTM200甘露糖醇制劑。例如，在一個實驗中，測定PearlitolTM200甘露糖醇的總表面積，發(fā)現(xiàn)其為0.38m2/g。例如，在一個實-瞼中，測定ParteckMTM200甘露糖醇的總表面積，發(fā)現(xiàn)其為3.52m2/g.本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到總表面積的測定在試驗與試驗和在同種材料的不同樣品之間可以有微小的改變。上述數(shù)字為PearlitolTM200甘露糖醇和ParteckMTM200甘露糖醇的總表面積的兩個代表性的實例。盡管如上所述含有ProsolvSMCC⑧且例證在實施例5中的制劑具有有利的壓縮和崩解性質(zhì)，但這是在比出現(xiàn)頂裂大大約150MPa的壓制壓力發(fā)現(xiàn)的。盡管如上所述含有ParteckM，甘露糖醇的制劑具有有利的壓縮和崩解性質(zhì)，但發(fā)現(xiàn)如果AZD2171負載增至高于約5。/。，即如果AZD2171的含量增加至高于約5%,那么制劑的頂裂趨勢也增加。為了嘗試抵消制劑的塑性和降低頂裂趨勢，使用加入脆性填料。因為AZD2171對水解敏感，尋求無水脆性填料。評估了下述脆性填料磷酸氬釣，無水，未研磨級和研磨級；磷酸三釣，無水；和碳酸釣，無水。出人意料地和令人驚訝地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料和具有低表面酸性的脆性填料的藥物組合物獲得了更好的穩(wěn)定性，并獲得了在硬度和抗頂裂方面改善的壓縮性質(zhì)，同時仍然保持良好的溶出和崩解性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料和具有低表面酸性的脆性填料。在本發(fā)明的一個方面，具有高表面積的塑性填料為SMCC，優(yōu)選Prosolv,具有低表面酸性的脆性填料為無水研磨級磷酸氫鈣。AZD2171馬來酸鹽與ProsolvSMCC⑤和無水研磨級石粦酸氫釣的制劑顯示如下，并例證在下文的實施例6中。.AZD2171的組合物，30mg片芯(9.0mmN/C圓形Prosolv⑧/磷酸氫鈣制<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>出人意料地和令人驚訝地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料和具有^氐表面酸性的脆性填料的藥物組合物獲得了更好的穩(wěn)定性，并獲得了在硬度和抗頂裂方面改善的壓縮性質(zhì)，同時仍然保持良好的溶出和崩解性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料和具有低表面酸性的脆性填料。在本發(fā)明的一個方面，所述具有低表面酸性的脆性填料為無水研磨級磷酸氫4丐。在本發(fā)明的一個方面，所述具有低表面酸性的脆性填料為無水研磨級磷酸氬釣，所述具有多開孔結(jié)構(gòu)的塑性填料為ParteckmTm甘露糖醇。AZD2171的組合物，30mg片芯(Parteckmt,磷酸氫鈣制劑)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>該AZD2171馬來酸鹽與ParteckmTM甘露糖醇和CalipharmA，的制劑例證在下文的實施例2中。在圖2中，顯示了基本上與實施例2的制劑相同但無水研磨級磷酸氬釣的量不同的如下AZD2171馬來酸鹽制劑在壓制壓力增加下的相對片劑硬度AZD2171馬來酸鹽與5%的無水研磨級磷酸氬鈣，和AZD2171馬來酸鹽與20%的無水研磨級磷酸氫鈣。在各個曲線上的最后一個點為當看到頂裂時。對于單獨的AZD2171馬來酸鹽，在相對低的壓制壓力下看到頂裂，但是對于含有無水研磨級磷酸氫鈣的兩種制劑，只在高得多的壓制壓力下出現(xiàn)頂裂，并且一個超出了制造方法所要求的壓力。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽和具有低表面酸性的脆性填料。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種包括AZD2171馬來酸鹽和無水研磨級磷酸氫鈣的藥物組合物。在圖4中，對于三種AZD2171馬來酸鹽的制劑的顯示了相對片劑硬度15%的磷酸氫鉀和Pearlitol300DC甘露糖醇(具有表面積小于1.5m2/g的塑性填料)、15%的磷酸氬鈣和ParteckmTm甘露糖醇和ProsolvSMCC卯(實施例5)。對于Prosolv⑤和PearlitolTM300DC制劑，在曲線上的最后一點為當看到頂裂時。用ParteckMTM甘露糖醇制劑沒有看到頂裂。對于PearlitolTM300DC甘露糖醇制劑，在相對低的壓制壓力下看到頂裂，但對于ParteckMTM甘露糖醇制劑，在包括高于制造方法所需要的那些壓力的任一個試驗的壓制壓力下都沒有看到頂裂。盡管ProsolvSMCC90片劑證實了在較低壓制壓力下的最大硬度，但該含有ProsolvSMCC90的制劑不包含磷酸氫鈣，且頂裂出現(xiàn)在約150MPa。盡管如上所述和在實施例2中的制劑具有良好的壓縮性質(zhì)，且使藥物負載大于約5%，人們發(fā)現(xiàn)由于該制劑的流動性較差，該片劑具有的重量均勻度較差。由于重量均勻度較差，該片劑也具有形態(tài)問題，且容易祐7皮壞和易碎。出人意料地和令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)加入第二塑性填料形式的更多塑性材料改善了片劑的形態(tài)，同時保持在硬度和抗頂裂方面良好的壓縮性質(zhì)，以及良好的溶出和崩解性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料，具有低表面酸性的脆性填料和任選的第二塑性填料。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料，具有低表面酸性的脆性填料和任選的第二塑性填料。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料，具有低表面酸性的脆性填料和第二塑性填料。第二塑性填料包括淀粉和微晶纖維素。在本發(fā)明的一個方面，第二塑性填料為微晶纖維素。AZD2171的組合物，30mg片芯(微晶纖維素制劑)成分mg/片功能AZD2171馬來酸鹽37.80活性劑ParteckmTm甘露糖醇163.20塑性填料磷酸氪釣，無水，研磨級45.00脆性填料(CalipharmATM)微晶纖維素(AvicelTM)37.50第二塑性填料淀粉羥乙酸鈉12.00崩解劑硬脂酸鎂4.50潤滑劑總重300mg該AZD3171馬來酸鹽與ParteckmTm甘露糖醇，CalipharmA^和AvicelTM的制劑例證在下文的實施例3中。令人驚訝地，使用第二塑性填料比如微晶纖維素不僅賦予片劑更好的形態(tài)，而且減少了制劑的頂裂趨勢，而沒有相反地延長崩解時間。因此，對于實施例2，所述片劑具有的崩解時間為1分鐘，而對于實施例3,所述片劑具有的崩解時間為2.5分鐘，仍然良好地處在小于15分鐘的可接受范圍內(nèi)。Prosolv⑤為一種高功能性的賦形劑(HFE)。HFEs為多功能的，即，它們在單一成分中組合了多于一種功能。Prosolv能夠提供在包含AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物中，第一種和第二塑性填料，即具有高表面積的塑性填料和第二塑性填料的功能。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，不向包含Prosolv的制劑中加入第二塑性填料。適當?shù)?，AZD2171或其可藥用鹽，特別是AZD2171馬來酸鹽與具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料的重量比為4:1至1:950,例如1:1至1:500，優(yōu)選1:2.5至1:250，特別是1:2.5至1:150，更特別是1:2.5至1:10。適當?shù)?，具有低表面酸性的脆性填料與具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料的重量比為2:1至1:950,例如1:1至1:50,更特別是1:2至1:15,特別是1:2至1:7。適當?shù)?，所述藥物組合物包含例如占組合物總重量的15至95%，特別是30至85°/。，更特別是35至75%,尤其是45至70%重量的具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料。適當?shù)?，AZD2171或其可藥用鹽，特別是AZD2171馬來酸鹽與具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料的重量比為4:1至1:950,例如1:1至1:500,更特別是1:2.5至1:250，仍更特別是1:2.5至1:150,仍更特別是1:2.5至1:10。適當?shù)兀哂械捅砻嫠嵝缘拇嘈蕴盍吓c具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料的重量比為2:1至1:950,例如1:1至1:50，更特別是1:2至1:15。當適當?shù)厥褂玫诙苄蕴盍蠒r，AZD2171或其可藥用鹽，特別是AZD2171馬來酸鹽與第二塑性填料的重量比為4:1至1:950，優(yōu)選4:1至1:50，例如2:1至1:50,更優(yōu)選2:1至1:15，尤其是2:1至1:5。適當?shù)?，所述藥物組合物包含例如占組合物總重量的15至95%,特別是30至80%,更特別是35至75%,尤其是45至70%,更特別是45至65%重量的具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料。適當?shù)?，所述藥物組合物包含例如占組合物總重量的1至50%,特別是2至40%，更特別是5至30%，尤其是10至20%重量的具有低表面酸性的脆性填料。當使用第二塑性填料時，適當?shù)兀鏊幬锝M合物包含例如占組合物總重量的1至50%,特別是2至40%,更特別是5至30%,尤其是10至20%重量的第二塑性填料。本發(fā)明的藥物組合物有利地以單元劑型呈現(xiàn)。AZD2171將通常以在l-50mg每平方米動物的身體面積內(nèi)的單元劑量給藥至溫血動物，例如在人類中為約0.03-1.5mg/kg。預(yù)期單元劑量在例如0.01-1.5mg/kg，例如0.03-0.5mg/kg的范圍內(nèi)，這通常為治療有效劑量。單元劑型，比如片劑或膠嚢將通常包含例如l-60mg的活性成分。優(yōu)選地，施用0.03-0.5mg/kg范圍內(nèi)的日劑量。因此，所述組合物可包含0.5mg至100mg的AZD2171或其可藥用鹽。AZD2171或其可藥用鹽的適當?shù)牧堪?，例?.5、1、5、10、15、20、25、30、40、45、50、60或100mg,取決于所需劑量和藥物組合物的具體形式。在本發(fā)明的一個方面，所述藥物組合物包含IO、15、20、30、45、60或90mg的AZD2171或其可藥用鹽。在本發(fā)明的一個方面，所述藥物組合物包含IO、15、20、30、45、60或90mg當量的AZD2171。典型地，AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽的存在量將在藥物組合物重量的0.5至99%的范圍內(nèi)，適當?shù)貫?.5至50%，例如0.5至30%,優(yōu)選0.5至20%，尤其是0.5至15%。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料和崩解劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料，具有低表面酸性的脆性填料，任選的第二塑性填料和崩解劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料，具有低表面酸性的脆性填料，第二塑性填料和崩解劑。適當?shù)谋澜鈩┌ㄖ苿╊I(lǐng)域已知的那些，比如在TheHandbookofPharmaceuticalExcipients,第4版，edsRowe,R.C.等，PharmaceuticalPress,2003中列出的。優(yōu)選的崩解劑包括淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧曱纖維素鈉和淀粉。AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽與崩解劑的適當?shù)闹亓勘葹?5:1至0.0125:1,特別是10:1至0.1:1,更特別是8:1至0.5:1，仍然更特別是3.5:1至1.25:1。適當?shù)?，所述藥物組合物將包含0.01至10%，例如1至8%,特別是2至7%,更特別是3至6%重量的崩解劑。可以任選地將其它附加賦形劑加入根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中。附加賦形劑包括例如潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料、崩解劑和潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的笫二塑性填料、崩解劑和潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、第二塑性填料、崩解劑和潤滑劑。在本發(fā)明的一個方面，潤滑劑為硬脂酸鎂。適當?shù)兀环N或多種潤滑劑的存在量為0.1至10%重量，例如0.5至2.0%重量。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料、崩解劑、潤滑劑和粘合劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料、崩解劑、潤滑劑和粘合劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、第二塑性填料、崩解劑、潤滑劑和粘合劑。在本發(fā)明的一個方面，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮，PVP)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。適當?shù)?，一種或多種粘合劑的存在量為0.5至50%重量，例如1至10%重量?？梢约尤氲钠渌郊淤x形劑包括防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、二氧化硅流動調(diào)節(jié)劑、抗粘劑或助流劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種用于口服給藥的包括根據(jù)本文所述4壬一實施方案的AZD2171或其可藥用鹽的固體藥物組合物。本發(fā)明的一個特別的藥物組合物包括(a)0.1至50(特別是0.5至30)份的AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽；(b)15至95(特別是35至85)份的具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料；和(c)0至50(特別是10至20)份的具有低表面酸性的脆性填料；其中所有份數(shù)都為重量份，所述份數(shù)之和(a)+(b)+(c^100。本發(fā)明的另一個特別的藥物組合物包括(a)0.1至50(特別是0.5至30)份的AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽。(b)15至95(特別是35至85)份的具有高表面積的不包括乳糖的塑(c)0至50(特別是10至20)份的具有低表面酸性的脆性填料；(d)0至50(特別是10至20)份的第二塑性填料；(e)O.l至lO(特別是l至lO)份的崩解劑;和(f)001至8(特別是0,05到5)份的潤滑劑；其中所有份數(shù)都為重量份，所述份數(shù)之和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100。本發(fā)明的另一個特別的藥物組合物包括(a)0.1至50(特別是0.5至30)份的AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽。(b)15至95份(特別是45至75)份的具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填^牛；和(c)1至50(特別是10至20)份的具有低表面酸性的脆性填料；其中所有份數(shù)都為重量份，所述份數(shù)之和(a)+(b)+(c^100。本發(fā)明的另一個特別的藥物組合物包括(a)0.1至50(特別是0.5至30)份的AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽。(b)15至95份(特別是45至65)份的具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料；(c)1至50(特別是10至20)份的具有低表面酸性的脆性填料；(d)0至50(特別是10至20)份的第二塑性填料；(e)O.l至lO(特別是l至lO)份的崩解劑；和(f)0.01至8(特別是0.05到5)份的潤滑劑；其中所有份數(shù)都為重量份，所述份數(shù)之和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100。本發(fā)明的另一個特別的藥物組合物包括(a)0.1至50(特別是0.5至30)份的AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽。(b)15至95份(特別是45至65)份的具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料；(c)1至50(特別是10至20)份的具有低表面酸性的脆性填料；(d)1至5O(特別是10至加)份的第二塑性填料；(e)0.1至10(特別是1至10)份的崩解劑；和(f)0.01至8(特別是O.05到5)份的潤滑劑；其中所有份數(shù)都為重量份，所述份數(shù)之和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100。當根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物為固體劑型比如片劑、丸劑或顆粒劑時，所述固體組合物任選地進一步包括適當?shù)陌?，例如膜包衣。可以使用包衣來提供保護以抗例如濕氣進入或光降解、給制劑上色或改良或控制AZD2171從制劑中的釋》文。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種藥物組合物，其包括藥芯和包衣，所述藥芯包括AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料和任選的第二塑性填料。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種藥物組合物，其包括藥芯和包衣，所述藥芯包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料和任選的第二塑性填料。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種藥物組合物，其包括藥芯和包衣，所述藥芯包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料和第二塑性填料。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種藥物組合物，其包括藥芯和包衣，所述藥芯包括AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料、崩解劑和潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種藥物組合物，其包括藥芯和包衣，所述藥芯包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料、崩解劑和潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種藥物組合物，其包括藥芯和包衣，所述藥芯包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、第二塑性填料、崩解劑和潤滑劑。術(shù)語"良好的壓縮性質(zhì)，，指材料或粉狀組分的混合物的機械性質(zhì)。具有良好的壓縮性質(zhì)的材料將在壓縮力下合并形成"壓制品"，其具有必需的硬度，不易于在機械搖動期間破壞，不易于頂裂，并且可以在其中應(yīng)變率較高和可獲得的壓縮時間較短的較高加工速率下形成。術(shù)語"必需的硬度"指充足的機械強度，其將防止壓制品在后續(xù)加工或運輸期間被破壞。這涉及片劑的尺寸，當以千克力(kp)計量時，其典型地為至少0.8x片劑的直徑(mm)，優(yōu)選至少lx片劑直徑，更優(yōu)選至少l.lx片劑直徑，特別是至少1.2x片劑直徑，尤其至少1.3x片劑直徑。硬度越大，片劑越硬實，但在非常高水平的硬度下，崩解時間可能會過長。術(shù)語"適當?shù)钠瑒┯捕?指硬度足夠承受加工同時具有適當?shù)谋澜鈺r間的片劑。術(shù)語"頂裂"指在壓縮材料形成片劑期間或隨后的加工和/或處理期間，碟形圓片從片劑的上表面或底面完全或部分分離。頂裂描述在Carstensen，J.T.,Solidpharmaceutics:mechanicalpropertiesandratephenomena.,Academicpress,NewYork(1980)中和Sheth等，Pharmaceuticaldosageforms:Tablets.第1巻，EdLiebermannandLachmann,Pub.MarcelDekker,NewYork(1980)中。如果材料具有高頂裂趨勢，那么其將在較低壓制壓力下頂裂。術(shù)語"脆碎度"指其中當經(jīng)受機械搖動(例如在加工、處理或運輸期間)片劑表面被破壞和/或顯示出裂縫或破裂證據(jù)的現(xiàn)象。術(shù)語"崩解"指其中當片劑接觸流體時，其分解為其組成粒子的過程。術(shù)語"適當?shù)谋澜鈺r間"指例如崩解時間小于15分鐘，方便地小于12分鐘、有利地小于10分鐘、適當?shù)匦∮?分鐘、優(yōu)選地小于8分鐘、更優(yōu)選小于7分鐘、特別優(yōu)選小于6分鐘、更特別小于5分鐘和尤其小于4分鐘。術(shù)語"溶出"指藥物顆粒溶解的過程。為了使藥物被吸收，其必須首先溶于吸收部位的流體中。術(shù)語"藥物負載"或"AZD2171負載"指AZD2171或其可藥用鹽在固體口服劑型例如片劑中的含量。例如，10%AZD2171的藥物負載產(chǎn)生30mg片劑，其具有壓縮重量，即片劑的總重量為300mg，其直徑為9.0mm。如在"脆性填料或脆性稀釋劑"中的術(shù)語"脆性"指所述材料具有的屈服壓(Py)大于300MPa和/或應(yīng)變率敏感性為0至100/0。如在"塑性填料或塑性稀釋劑"中的"塑性"指所述材料具有的屈服壓小于150MPa，優(yōu)選小于120MPa，尤其小于100MPa和/或具有應(yīng)變率敏感性為10至150%,優(yōu)選10至100%,尤其是30至80%。"具有高表面面積的塑性填料"可以是具有多開孔結(jié)構(gòu)的塑性填料或可以是具有中等或低孔隙率但仍然具有高表面積的塑性填料。術(shù)語"高表面面積"指總表面積大于約1.5m2/g，優(yōu)選大于約1.8m2/g,更優(yōu)選大于約1.9m2/g,特別地大于約2.0m2/g,更特別地大于約2.5m2/g,尤其大于約2.8m2/g。在本發(fā)明的一個實施方案中至約10m々g范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中至10m"g范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中至約10m"g范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中至10m2/g范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中至約10m"g范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中至10mVg范圍內(nèi)。具有"多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的，，塑性填料指不是乳糖且具有高孔隙率的塑性填料。增加塑性填料的孔隙率的一個方法是提供最大化填料內(nèi)表面積的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，例如通過提供針狀微觀結(jié)構(gòu)，如在ParteckMTM甘露糖醇中。術(shù)語"低表面酸性，，指表面pH大于約5.0,尤其是表面酸性大于約pH本發(fā)明涉及包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物。用于藥物組合物的AZD2171的鹽應(yīng)當是可藥用鹽，但其它的鹽可能在制備AZD2171和其可藥用鹽中有用。這樣的鹽可以是與無機堿或有機堿形成的，其提供藥學(xué)可接受的陽離子。這類與無機堿或有機堿的鹽包括例如堿金屬鹽，比如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽比如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽或例如與曱胺、二曱胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥乙基)胺的鹽。特別優(yōu)選的鹽是AZD2171馬來酸鹽。AZD2171可以才艮據(jù)已知用于制備AZD2171的任一種方法合成。例如，AZD2171可以根據(jù)在WO00/47212中描述的任一種方法制備；例如,"高表面面積"指總表面積在約1.5m2/g,"高表面面積"指總表面積在1.5m2/g,"高表面面積"指總表面積在約2.0m2/g，"高表面面積"指總表面積在2.0m2/g,"高表面面積"指總表面積在約2.5m2/g,"高表面面積"指總表面積在2.5m2/g在其中的實施例240中描述的方法。AZD2171馬來酸鹽可以根據(jù)已知用于制備AZD2171馬來酸鹽的任一種方法合成。例如，AZD2171馬來酸鹽可以根據(jù)在WO05/061488中描述的任一種方法制備。在本發(fā)明的一個方面，使用AZD2171馬來酸鹽制備本發(fā)明的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個方面，使用無水AZD2171游離堿制備本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過常規(guī)濕法或干法制粒，或干混合、壓縮和之后任選地，如果想要包衣，用膜包衣法來制備。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物為通過干法制粒來制備。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；和任選地(b)混合該干燥粉末與潤滑劑，并壓縮由此形成的該混合物為片芯；和任選地(c)使用常規(guī)包衣鍋(pancoater)包衣所述片芯。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料比如SMCC,尤其是ProsolvSMCC、具有低表面酸性的脆性填料比如無水研磨級磷酸氫釣、和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；和任選地(b)混合該干燥粉末與潤滑劑比如硬脂酸鎂，并壓縮如此形成的該混合物為片芯；和任選地(c)使用常規(guī)包衣鍋包衣所述片芯。所述膜包衣可以通過將所述包衣組分的含水混懸液噴霧在片芯上進行。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2H1或其可藥用鹽，尤其是AZD2H1馬來酸鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；和任選地(b)混合該干燥粉末與潤滑劑，并壓縮如此形成的該混合物為片芯；和任選地(c)使用常規(guī)包衣鍋包衣所述片芯。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料比如ParteckmTm甘露糖醇、具有低表面酸性的脆性填料比如無水研磨級磷酸氫鈣、第二塑性填料比如微晶纖維素和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；和任選地(b)混合該干燥粉末與潤滑劑比如硬脂酸鎂，并壓縮如此形成的該混合物為片芯；和任選地(c)使用常規(guī)包衣鍋包衣所述片芯。所述膜包衣可以通過將所述包衣組分的含水混懸液噴霧在片芯上進行。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的笫二塑性填料和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；(b)使該均勻的混合物通過壓制機，產(chǎn)生干燥顆粒；(c)加入進一步的具有低表面酸性的脆性填料，并混合該混合物；(d)混合如此形成的干燥顆粒和潤滑劑?？梢酝ㄟ^干法制粒技術(shù)例如滾筒壓制使所述粉末形成顆粒。可以將得到的顆粒壓縮成片芯，然后，如果需要，可以使用常規(guī)包衣鍋將其包衣。所述膜包衣可以通過將所述包衣組分的含水混懸液噴霧在片芯上進行。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料比如SMCC,尤其是ProsolvSMCC、具有低表面酸性的脆性填料比如無水研磨級磷酸氫4丐、和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；(b)使該均勻的混合物通過壓制機，產(chǎn)生干燥顆粒；(c)加入進一步的具有低表面酸性的脆性填料比如無水研磨級磷酸氫鈣，并混合該混合物；(d)混合如此形成的干燥顆粒和潤滑劑比如硬脂酸鎂?？梢酝ㄟ^干法制粒技術(shù)例如滾筒壓制使所述粉末形成顆粒?？梢詫⒌玫降念w粒壓縮成片芯，然后，如果需要，可以使用常規(guī)包衣鍋將其包衣。所述膜包衣可以通過將所述包衣組分的含水混懸液噴霧在片芯上進行。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；(b)使該均勻的混合物通過壓制機，產(chǎn)生干燥顆粒；(c)加入進一步的具有低表面酸性的脆性填料，并混合該混合物；(d)混合如此形成的干燥顆粒和潤滑劑?？梢酝ㄟ^干法制粒技術(shù)例如滾筒壓制使所述粉末形成顆粒。可以將得到的顆粒壓縮成片芯，然后，如果需要，可以使用常規(guī)包衣鍋將其包衣。所述膜包衣可以通過將所述包衣組分的含水混懸液噴霧在片芯上進行。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料比如ParteckmTm甘露糖醇、具有低表面酸性的脆性填料比如無水研磨級磷酸氫鈣、第二塑性填料比如微晶纖維素和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；(b)使該均勻的混合物通過壓制機，產(chǎn)生干燥顆粒；(c)加入進一步的具有低表面酸性的脆性填料比如無水研磨級磷酸氬釣，并混合該混合物；(d)混合如此形成的干燥顆粒和潤滑劑比如硬脂酸鎂。可以通過干法制粒技術(shù)例如滾筒壓制使所述粉末形成顆粒?？梢詫⒌玫降念w粒壓縮成片芯，然后，如果需要，可以使用常規(guī)包衣鍋將其包衣。所述膜包衣可以通過將所述包衣組分的含水混懸液噴霧在片芯上進行。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；(b)將液體粘合劑加入到所述粉末中，混合直至獲得濕團塊(wetmass);(c)使所述濕顆粒通過篩以除去大顆粒；(d)干燥該混合物；(e)使如此形成的干燥顆粒通過進一步的篩，并混合該混合物與潤滑劑。可以將得到的顆粒壓縮成片芯，然后，如果需要，可以使用常規(guī)包衣鍋將其包衣。所述膜包衣可以通過將所述包衣組分的含水混懸液噴霧在片芯上進行。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料比如SMCC,尤其是ProsolvSMCC、具有低表面酸性的脆性填料比如無水研磨級磷酸氫鈣、和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；(b)將液體粘合劑比如聚維酮加入到所述粉末中，混合直至獲得濕團塊；(c)使所述濕顆粒通過篩以除去大顆粒；(d)干燥該混合物；(e)使如此形成的干燥顆粒通過進一步的篩，并混合該混合物與潤滑劑比如硬脂酸鎂。可以將得到的顆粒壓縮成片芯，然后，如果需要，可以使用常規(guī)包衣鍋將其包衣。所述膜包衣可以通過將所述包衣組分的含水混懸液噴霧在片芯上進行。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；(b)將液體粘合劑加入到所述粉末中，混合直至獲得濕團塊；(c)使所述濕顆粒通過篩以除去大顆粒；(d)干燥該混合物；(e)使如此形成的干燥顆粒通過進一步的篩，并混合該混合物與潤滑劑?？梢詫⒌玫降念w粒壓縮成片芯，然后，如果需要，可以使用常規(guī)包衣鍋將其包衣。所述膜包衣可以通過將所述包衣組分的含水混懸液噴霧在片芯上進行。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽，尤其是AZD2171馬來酸鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料比如ParteckM，甘露糖醇、具有低表面酸性的脆性填料比如無水研磨級磷酸氫釣、第二塑性填料比如微晶纖維素和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；(b)將液體粘合劑比如聚維酮加入到所述粉末中，混合直至獲得濕團塊；(c)使所述濕顆粒通過篩以除去大顆粒；(d)干燥該混合物；(e)使如此形成的干燥顆粒通過進一步的篩，并混合該混合物與潤滑劑比如硬脂酸鎂?？梢詫⒌玫降念w粒壓縮成片芯，然后，如果需要，可以使用常規(guī)包衣鍋將其包衣。所述膜包衣可以通過將所述包衣組分的含水混懸液噴霧在片芯上進行。可以將本發(fā)明配制的藥物組合物制成片劑或顆粒劑或月交嚢，并且可以4吏用如下詳細描述的方法試馬全。溶出試馬全方法使用在表1中描述的方法試驗AZD2171馬來酸鹽片劑的溶出。采用試驗性評價標準，在45分鐘(^=75%，其中Q為在給定的時間釋放的AZD2171的百分數(shù)。表l裝置介質(zhì)體積溶出介質(zhì)攪拌速度溫度采樣體積采樣時間溶出介質(zhì)的制備制備pH4.5的緩沖液，例如通過將28.60mL的水醋酸溶于9.9升的水中。用氬氧化鈉溶液(5M)調(diào)節(jié)該溶液的pH為4.5(±0.05),并用水制成10升。崩解試驗方法在歐洲藥典(PhEur2002)中，如在試驗A中描述的，使用水作為浸液并省去圓盤，測定6個獨立片劑的崩解時間。報告全部6個片劑崩解的時間(分鐘)。當存在如下情況時認為完成了崩解(i)沒有殘留物保留在篩上，或(ii)如果存在殘余物，其由不具有明顯牢固的、未濕潤的藥芯的專欠塊組成，或(iii)僅僅剩余包衣碎片。如果所有的六個片劑均在30分鐘之內(nèi)崩解，則這些片劑試驗合格。如果任一個所述片劑沒有在30分鐘內(nèi)崩解，使用O.lMHCl作為崩USP裝置-聚四氟乙烯涂層的槳，透明的玻璃溶出罐,六位置最小值(sixpositionminimum)。美國藥典裝置2(槳)900mlpH4.5(土0.05)緩沖液100rpm37.0。C士0.5。C20ml15、30和45分鐘解介質(zhì)對其它六個片劑重復(fù)該試驗。屈月1壓試^全方法可以通過在使用簡單的單軸鋸齒形位移/時間曲線(uniaxialsawtoothdisplacement/timeprofile)的壓制模擬器中將其壓縮并測定相應(yīng)的力來確定物質(zhì)的屈服壓。所述壓制模擬器裝有10mm平面沖壓機，并在特定的沖壓速度下將該物質(zhì)壓縮至零孔隙率。處理產(chǎn)生的力/位移數(shù)據(jù)，產(chǎn)生Heckel曲線圖，屈服壓相當于Heckel曲線圖的直線部分的倒數(shù)。該試驗可以在不同的沖壓速度下進行，以測定按比例增加對該物質(zhì)變形特性的作用。Heckel等式、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中K和A為從斜率獲得的常數(shù)，曲線圖D的截距為在壓力P的相對密度。(參考Roberts,R.J.和Rowe,R.C.,Theeffectofpunchvelocityonthecompactionofavarietyofmaterials.J.Pharm.Pharmacol.,37(1985)377-384)應(yīng)變率敏感性(SRS)可以使用對物質(zhì)在快速(300mms")和慢速(0.033mms")沖壓速度下計算的平均屈服壓(p力來計算物質(zhì)的應(yīng)變率敏感性。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(參考Rowe,R.C.,Roberts,R丄，第1章,在AdvancesinPharmaceuticalSciences中的第34頁，EdsGanderton,Jones,McGinity.第7巻,1995)硬度試驗方法(片劑)在片劑的制備期間，使用SchleunigerHardnessTesterModel6D或同等物每30分鐘測試5個片劑的硬度，作為進程檢查中的一部分。沿其直徑測定每片的硬度。以千克力(kp)報道平均"硬度"。脆碎度試驗方法準確地稱重二十個片劑，將其放在轉(zhuǎn)筒(C叩leyTA-10或同等物)中。旋轉(zhuǎn)該筒100次，移出片劑。從所述片劑除去松散的粉末，再稱重這些片劑。脆碎度表示為質(zhì)量的損失，將其作為初始質(zhì)量的百分數(shù)計算出。用于測定脆性填料比如無水磷酸氫鈣的表面pH的方法通過測定樣品的高濃度含水漿液的pH獲得表面pH的估定。高濃度不低于lg/ml。在聚四氟乙烯(PTFE)容器中制備在無二氧化碳水中的高濃度漿液，并攪拌混合2分鐘。然后，在分析前，使用氮氣使所述漿液脫氣2分鐘。使用適當?shù)膒H探針測定pH,注意在插入漿液后的最大pH。優(yōu)選地，將本發(fā)明的藥物組合物制劑成片劑，但可以制成另外的形式適于口服給藥的(例如丸劑、顆粒劑、錠劑、硬膠嚢或軟膠嚢、可分散性粉劑或顆粒劑)；或適于陰道或直腸給藥的(例如作為陰道栓或栓劑)。如上所述，用于治療性或預(yù)防性處理特定疾病狀態(tài)所需的AZD2171的劑量大小將必須根據(jù)治療的宿主、給藥途徑和正在治療的疾病的嚴重性改變。優(yōu)選地，施用的日劑量為0.03-0.5mg/kg。然而，所述日劑量將必須根據(jù)治療的宿主、具體的給藥途徑和正在治療的疾病的嚴重性改變。因此，最佳劑量可以由正在治療任何特定患者的從業(yè)者確定。根據(jù)本發(fā)明的進一步的方面，提供一種藥物組合物，其包括AZD2171或如上文描述的根據(jù)本發(fā)明的其可藥用鹽，通過治療用在治療人類或動物體的方法中。本發(fā)明的藥物組合物抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性，因而，由于它們的抗血管生成效果和/或？I起血管滲透性降低的能力具有意義。本發(fā)明的一個進一步的特征是一種藥物組合物，其包括AZD2171或如上描述的根據(jù)本發(fā)明的其可藥用鹽，其用作藥物，方便地包括AZD2171或如上描述的根據(jù)本發(fā)明的其可藥用鹽的藥物組合物，用于在溫血動物比如人類中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的藥物。因此，根據(jù)本發(fā)明的進一步的方面，提供一種藥物組合物在制備用于在溫血動物中比如人類中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的藥物中的用途，所述藥物組合物包括AZD2171或如上文描述的^^艮據(jù)本發(fā)明的其可藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步的特征，提供一種用于在需要這種治療的溫血動物比如人類中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，其包括給藥所述動物有效量藥物組合物，該藥物組合物包括AZD2171或如上描述的根據(jù)本發(fā)明的其可藥用鹽。如上所述，如本文定義的本發(fā)明的藥物組合物由于其抗血管生成和/或血管滲透作用而引起人們的注意。血管發(fā)生和/或血管滲透性作用的增加存在于廣泛的疾病狀態(tài)中，包括癌癥(包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、銀屑病、類風濕關(guān)節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、哞喘、淋巴水肺、子宮內(nèi)膜異位、功能異常性子宮出血和包括老年黃斑變性在內(nèi)的伴視網(wǎng)膜血管增殖的眼病。預(yù)期本發(fā)明的藥物組合物特別可以用于比如癌癥和卡波濟氏肉瘤的疾病的預(yù)防和治療中。特別地，預(yù)期本發(fā)明的藥物組合物有利地放慢原發(fā)性和復(fù)發(fā)性例如結(jié)腸、胰腺、腦、膀胱、肝、乳腺、前列腺、肺、軟組織(例如軟組織肉瘤)和皮膚的實體腫瘤的生長。更特別地，預(yù)期本發(fā)明的藥物組合物有利地放慢結(jié)腸直腸癌和肺癌中的腫瘤，例如間皮瘤、小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)的生長。更特別地，預(yù)期本發(fā)明的藥物組合物抑制與VEGF相關(guān)的任何形式的癌癥，包括血癌、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴腺癌，和，例如，還預(yù)期抑制與VEGF相關(guān)的那些原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實體腫瘤的生長，特別是生長和蔓延顯著取決于VEGF的那些腫瘤，包括，例如，某些結(jié)腸(包括直腸)、胰腺、腦、膀胱、乳腺、前列腺、肺、外陰、皮膚的腫瘤，并且特別是NSCLC。在本發(fā)明的另一個方面，預(yù)期如本文定義的本發(fā)明的藥物組合物抑制與VEGF相關(guān)的那些原發(fā)性和復(fù)發(fā)性的固體腫瘤的生長，特別是生長和蔓延顯著取決于VEGF的那些腫瘤。如本文定義的本發(fā)明的藥物組合物可以作為單獨的治療劑給藥，或可以包括除了本發(fā)明的組合物之外的一種或多種其它的物質(zhì)和/或治療。這種組合治療可以經(jīng)由同時、順次或分開給藥治療的單個組分來實現(xiàn)。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，通常實施使用多種形式的治療組合來治療患有癌癥的每名患者。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中，除了在上文定義的抗血管生成和/或降低血管滲透性處理之外，這種結(jié)合治療的其它方式可以是外科手術(shù)、方文療或^tt:療。在給藥如本文描述的藥物組合物之前、期間或之后，外科手術(shù)可包括部分或完全腫瘤切除的步驟。任選地與如本文定義的本發(fā)明的藥物組合物使用的其它化療劑包括在WO00/47212和WO05/061488中描述的那些，將其都引入本文作為參考。這種化療可包括五種主要種類的治療劑。(i)其它的抗血管生成劑，包括血管靶向劑；(ii)細胞抑制劑；(iii)生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(例如干擾素)；(iv)抗體(例如依決可單抗)；和(v)抗增殖/抗肺瘤藥及其組合，如用于醫(yī)學(xué)肺瘤學(xué)；和其它種類的藥劑，為(vi)反義治療劑；(vii)基因治療方法；和(ix)免疫治療方法。本發(fā)明通過下述非限制性實例來闡述實施例1_<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>羥丙甲基纖維素41.53成膜劑Macrogol30050.30增塑劑紅色氧化鐵60.18顏料黃色氧化鐵60.18顏料二氧化鈦70.10遮光劑溶劑總重2.29mg標定包衣片重102.29mg附注在實施例l中使用下述賦形劑ParteckMTM甘露糖醇(MerckChemicalsLtd.,Poole,UK)Glycolys淀粉羥乙酸鈉(RoquetteFr&es62080,Lestrem,France).硬脂酸鎂(Mallinckrodt,StLouis,Missouri,USA),PharmacoatTM606，羥丙基曱基纖維素Grade2910,6cP動態(tài)粘度(在20°C的2%w/v水中測定)(來自ShinEtsu).聚乙二醇300，ReagentChemicalServicesLtd(RuncornUK).紅色和黃色氧化鐵和羥丙基曱基纖維素的一部分在OrangeSpeedpaste中提供(AnsteadsLtd.,UK)二氧化鈦和羥丙基曱基纖維素的一部分提供在WhiteSpeedpaste中(AnsteadsLtd.,UK)通過常規(guī)直接壓片和膜包衣方法制備如實施例1描述的制劑。將AZD2171馬來酸鹽和甘露糖醇按如下順序篩入碗中約％甘露糖醇，AZD2171馬來酸鹽，約y4甘露糖醇，然后在行星式混合機中混合在一起10分鐘。然后，將剩余的甘露糖醇和淀粉羥乙酸鈉加入到碗中，再混合該混合物10分鐘。然后，將硬脂酸鎂通過篩，并再混合該混合物5分鐘。然后，將得到的混合物壓縮成片芯，并使用常規(guī)包衣鍋包衣。通過將羥丙曱基纖維素(羥丙基甲基纖維素)、聚乙二醇300、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵和二氧化鈦的含水混懸液噴霧在所述片芯上進行膜包衣。使用單沖壓F-擠壓機壓縮實施例1配方的片劑，使用之前描述的方法測定。在200MPa(兆帕)下壓縮的片芯的硬度為llkp(千克力)，片芯的平均脆碎度為0.29%。具有l(wèi)lkp硬度的片芯的平均崩解時間為2分鐘。在使用包衣片劑的溶出試-瞼中，觀察到超過75%的AZD2171在pH4.5下于45分鐘內(nèi)溶出。實施例2AZD2171的組合物，30mg包衣片(9.0mm,N/C圓形)成分mg/片功能片芯AZD2171馬來酸鹽37.80活性劑甘露糖醇1200.70塑性填料無水研磨級磷酸氫4丐245.00脆性填料淀粉羥乙酸鈉312.00崩解劑硬脂酸鎂44.50潤滑劑總重300mg片劑包衣5羥丙曱基纖維素6.759成膜劑Macrogol4000.676增塑劑紅色氧化鐵0.030顏料黃色氧化鐵0.122顏料黑色氧化鐵0細顏料二氧化鈦3.220遮光劑純化水溶劑總重10.815mg標定包衣片重310.815mg附注在實施例2中使用下述賦形劑ParteckMTM甘露糖醇(MerckChemicalsLtd.,Poole,UK)CalipharmA^無水研磨級磷酸氫鈣(RhodiaInc,EtoilePart-DieuFrance)GlycolysTM淀粉羥乙酸鈉(RoquetteFrdres62080,Lestrem,France)。[4]硬脂酸鎂(Mallinckrodt,StLouis,Missouri,USA)。[5]包衣的提供是作為OpadryBeige03B27164,ColorconLtd，Dartford,Kent,UK通過常規(guī)干法制粒、壓縮和膜包衣方法制備如實施例2描述的制劑。將AZD2171馬來酸鹽和甘露糖醇按如下順序篩入碗中約^甘露糖醇，AZD2171馬來酸鹽，約％甘露糖醇，然后在行星式混合機中混合在一起10分鐘。然后，將剩余的甘露糖醇、六分之一的磷酸氫鈣和淀粉羥乙酸鈉加入到石宛中，再混合該混合物10分鐘。之后，通過篩加入三分之一的硬脂酸鎂，并再混合該混合物2分鐘。然后，使得到的混合物穿過滾筒壓制機，產(chǎn)生干燥顆粒。然后，將其它的磷酸氬釣加入該顆粒中，并再混合該混合物5分鐘。之后，將得到的顆粒加入到攪拌機中，篩入另外的硬脂酸鎂。然后，再混合該混合物5分鐘。之后，將顆粒壓縮成片芯，并使用常規(guī)包衣鍋包衣。通過將羥丙甲基纖維素、Macrogol400、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵和氧化鈦的含水混懸液噴霧在所述片芯上進行膜包衣。使用高速旋轉(zhuǎn)擠壓機壓縮實施例2配方的片劑，使用之前描述的方法測定。在200MPa下壓縮的片芯的硬度為12kp,片芯的平均脆碎度為0.15%。具有硬度為12kp的片芯的平均崩解時間為少于l分鐘。在使用包衣片劑的溶出試馬全中，觀察到超過75。/。的AZD2171在pH4.5下于45分鐘內(nèi)溶出。實施例3AZD2171的組合物，30mg包衣片(9.0mm,N/C圓形)_<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>羥丙曱基纖維素6.759成膜劑Macrogol4000.676增塑劑紅色氧化鐵0.030顏料黃色氧化鐵0.122顏料黑色氧化鐵0細顏料二氧化鈦3.220遮光劑純化水溶劑總重10.815mg標定包衣片重310.815mg附注在實施例3中使用下述賦形劑ParteckMTM甘露糖醇(MerckChemicalsLtd"Poole,UK)CalipharmATM無水研磨級磷酸氫4丐(RhodiaInc,EtoilePart-Dieu,Francs)Avicel微晶纖維素(來自FMCInternational,Philadelphia,Pennsylvania,USA).GlycolysTM淀粉羥乙酸鈉(RoquetteFrdres62080,Lestrem,France).硬脂酸鎂，來自Mallinckrodt,StLouis,Missouri,USA.提供的包衣如OpadryBeige03B27164,ColorconLtd,Dartford,Kent,UK通過常規(guī)干法制粒、壓縮和膜包衣方法制備如實施例3描述的制劑。將AZD2171馬來酸鹽和甘露糖醇按如下順序篩入碗中約^甘露糖醇，AZD2171馬來酸鹽，約W甘露糖醇，然后在行星式混合機中混合在一起10分鐘。然后，將剩余的甘露糖醇、三分之一的磷酸氫鈣和淀粉羥乙酸鈉加入到碗中，再混合該混合物10分鐘。之后，通過篩加入六分之一的硬脂酸鎂，并再混合該混合物2分鐘。然后，使得到的混合物穿過滾筒壓制機，產(chǎn)生干燥顆粒。然后，將其它的磷酸氬鈣加入該顆粒中，并再混合該混合物5分鐘。之后，將得到的顆粒加入到攪拌機中，篩入另外的硬脂酸鎂。然后，再混合該混合物5分鐘。之后，將顆粒壓縮成片芯，并使用常規(guī)包衣鍋包衣。通過將羥丙甲基纖維素、Macrogol400、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵和氧化鈦的含水混懸液噴霧在所述片芯上進行膜包衣。使用高速旋轉(zhuǎn)擠壓機壓縮實施例3配方的片劑，使用之前描述的方法測定。在200MPa下壓縮的片芯的硬度為12kp,片芯的平均脆碎度為0.08°/。。在制備這些片劑期間沒有觀察到片劑的缺陷(包括頂裂)。具有硬度為12kp的片芯的平均崩解時間為2.5分鐘。在使用包衣片劑的溶出試驗中，觀察到超過75。/。的AZD2171在pH4.5下于45分鐘內(nèi)溶出。實施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>附注在實施例4中4吏用下述賦形劑ParteckmTm甘露糖醇(MerckChemicalsLtd.,Poole,UK)CalipharmATM無水研磨級磷酸氫釣(RhodiaInc,EtoilePart-Dieu:France)AvicelTM微晶纖維素(FMCInternational,Philadelphia,Pennsylvania,USA).GlycolysTM淀粉羥乙酸鈉(RoquetteFrdres62080,Lestrem,France).[5]PlasdoneTM聚烯吡酮K29-K32(InternationalSpecialityProducts,Wayne,NewJersey,USA).硬脂酸鎂(Mallinckrodt,StLouis,Missouri,USA).提供的包衣如OpadryBeige03B27164,(ColorconLtd,Dartford,Kent,UK).通過常規(guī)濕法制粒、壓縮和膜包衣方法制備如實施例4描述的制劑。在高剪切造粒機中，將AZD2171馬來酸鹽、甘露糖醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素和淀粉羥乙酸鈉混合在一起10分鐘，產(chǎn)生均勻的混合物。然后，將13.3%w/v的聚維酮溶液加入到該粉末中，總共混合2分鐘30秒，產(chǎn)生濕團塊。使所述濕顆粒通過篩以除去大顆粒，然后干燥。之后，使干燥的顆粒通過進一步的篩，并與1.5%w/w的預(yù)研磨的硬脂酸鎂混合5分鐘。將得到的摻合物壓縮成片芯，然后，使用常規(guī)包衣鍋對其包衣。通過將羥丙曱基纖維素、Macrogo1400、紅色氧化4^、黃色氧化4失、黑色氧化鐵和氧化鈦的含水混懸液噴霧在所述片芯上進行膜包衣。使用高速旋轉(zhuǎn)擠壓機壓縮實施例4配方的片劑，使用之前描述的方法測定。在200MPa下壓縮的片芯的硬度為17kp，片芯的平均脆碎度為0.17%。在制備這些片劑期間沒有觀察到片劑的缺陷(包括頂裂)。具有硬度為17kp的片芯的平均崩解時間為4分9秒。在使用包衣片劑的溶出試驗中，觀察到超過75%的AZD2171在pH4.5下于45分鐘內(nèi)溶出。實施例5_<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>附注在實施例5中使用下述賦形劑P腦lvSMCC90(JRSPHARMAGmbH+Co.KG,Rosenberg,Germany).GlycolysTM淀粉羥乙酸鈉(RoquetteFrdres62080，Lestrem,France).[3]硬脂酸鎂(Mallinckrodt,StLouis,Missouri,USA).通過常規(guī)直接壓片制備如實施例5描述的制劑。將AZD2171馬來酸鹽和ProsolvSMCC90按如下順序篩入碗中約'/4硅化的微晶纖維素(SMCC)、AZD2171馬來酸鹽、約^SMCC,然后在行星式混合機中將其混合在一起10分鐘。然后，將剩余的SMCC和淀并分羥乙酸鈉加入到石宛中，再混合該混合物10分鐘。之后，將硬脂酸鎂通過篩，并再混合該混合物5分鐘。然后，將得到的混合物壓縮成片芯。使用單沖壓F-擠壓機壓縮實施例5配方的片劑，使用之前描述的方法測定。在100MPa(兆帕)下壓縮的片芯的硬度為llkp(千克力)。在大于約150MPa的壓制壓力下看到頂裂。具有11kp硬度的片芯的平均崩解時間為16秒。實施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>附注在實施例6中使用下述賦形劑ProsolvSMCC50(JRSPHARMAGmbH+Co.KG,Rosenberg,Germany).CalipharmATM無水研磨級磷酸氫鈣(RhodiaInc,EtoilePart-Dieu，F(xiàn)rance),GlycolysTM淀粉羥乙酸鈉(RoquetteFrdres62080，Lestrem,France).[4]硬脂酸鎂(Mallinckrodt,StLouis,Missouri,USA).通過常規(guī)直接壓片制備如實施例6描述的制劑。將AZD2171馬來酸鹽和ProsolvSMCC50按如下順序篩入碗中約乂4硅化的微晶纖維素(SMCC)、AZD2171馬來酸鹽、約!/4SMCC，然后在行星式混合機中將其混合在一起10分鐘。然后，將剩余的SMCC、無水磷酸氫4丐和淀粉羥乙酸鈉加入到碗中，再混合該混合物10分鐘。之后，將硬脂酸鎂通過篩，并再混合該混合物5分鐘。然后，將得到的混合物壓縮成片芯。使用單沖壓F-擠壓機壓縮實施例6配方的片劑，使用之前描述的方法測定。在75MPa(兆帕)下壓縮的片芯的硬度為llkp(千克力)。在制備這些片劑期間沒有觀察到頂裂的證據(jù)。具有l(wèi)lkp硬度的片芯的平均崩解時間為12秒。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽和具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料為硅化的微晶纖維素。3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述具有高表面積的塑性填料為Prosolv⑧。4.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述具有高表面積的塑性填料為具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料。5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料為ParteckMTM甘露糖醇。6.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料和具有低表面酸性的脆性填料。7.才艮據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中AZD2171為AZD2171馬來酸鹽的形式，所述具有高表面積的塑性填料為硅化的微晶纖維素，且所述具有低表面酸性的脆性填料為無水研磨級磷酸氬釣。8.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料和具有低表面酸性的脆性填料。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中AZD2171為AZD2171馬來酸鹽的形式，所述具有多開孔結(jié)構(gòu)的塑性填料為ParteckM，甘露糖醇，且所述具有低表面酸性的脆性填料為無水研磨級磷酸氫釣。10.—種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽和具有低表面酸性的脆性填料。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述具有低表面酸性的脆性填料為無水研磨級磷酸氫4丐。12.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料和任選的第二塑性填料。13.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料和任選的第二塑性填料。14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽、具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料和第二塑性填料。15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其進一步包括崩解劑。16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其進一步包括潤滑劑。17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其進一步包括粘合劑。18.—種藥物組合物，其包括(a)0.1至50份的AZD2171或其可藥用鹽；(b)15至95份的具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料；和(c)0至50份的具有低表面酸性的脆性填料；其中所有份數(shù)都為重量份，所述份數(shù)之和為(a)+(b)+(c)=100。19.一種藥物組合物，其包括(a)0.1至50份的AZD2171或其可藥用鹽；(b)15至95份的具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料；(c)0至50份的具有低表面酸性的脆性填料；(d)0至50份的第二塑性填料；(e)O.l至lO份的崩解劑；和(f)0.01至8份的潤滑劑；其中所有份數(shù)都為重量份，所述份數(shù)之和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100。20.—種藥物組合物，其包括(a)0.1至50份的AZD2171或其可藥用鹽；(b)15至95份的具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料；和(c)l至50份的具有低表面酸性的脆性填料；其中所有份數(shù)都為重量份，所述份數(shù)之和(a)+(b)+(c一100。21.—種藥物組合物，其包括(a)0.1至50份的AZD2171或其可藥用鹽；(b)15至95份的具有多開孔結(jié)構(gòu)的不包括乳糖的塑性填料；(c)1至50份的具有低表面酸性的脆性填料；(d)1至50份的第二塑性填料；(e)0.1至10份的崩解劑；和(f)0.01至8份的潤滑劑；其中所有份數(shù)都為重量份，所述份數(shù)之和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100。22.—種藥物組合物，其包括藥芯和包衣，所述藥芯包括根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物。23.—種用于制備包含AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料和任選的其它H武形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；和4壬選地(b)混合該干燥粉末與潤滑劑，并壓縮如此形成的該混合物為片芯；和任選地(c)使用常規(guī)包衣鍋包衣所述片芯。24.—種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；(b)使該均勻的混合物通過壓制機，產(chǎn)生干燥顆粒；(c)加入進一步的具有低表面酸性的脆性填料，并混合該混合物；(d)混合如此形成的干燥顆粒和潤滑劑。25.—種用于制備包括AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，其包括(a)混合AZD2171或其可藥用鹽、具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料、具有低表面酸性的脆性填料、任選的第二塑性填料和任選的其它賦形劑，產(chǎn)生均勻的混合物；(b)將液體粘合劑加入到所述粉末中，混合直至獲得濕團塊；(c)使所述濕顆粒通過篩以除去大顆粒；(d)干燥該混合物；(e)使如此形成的干燥顆粒通過進一步的篩，并混合該混合物與潤滑劑。全文摘要藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽，包括含有AZD2171或可藥用鹽和具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料的藥物組合物。文檔編號A61K31/517GK101312715SQ200680043657公開日2008年11月26日申請日期2006年11月21日優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日發(fā)明者D·B·B·辛普森,D·J·庫姆伯巴特克,D·J·霍爾特,E·A·斯溫,J·K·卡希爾,S·里徹申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司