專利名稱：：用于系統(tǒng)性藥物的口服載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及系統(tǒng)性藥物遞送方式；用于通過口服途徑施用的藥物的藥物載體。定義本文中使用的術(shù)語"BSSG"是指不確定形狀的大丸劑，其包括半固體凝膠；每個大丸劑包括有效量的至少一種藥物或另外的"味道遮蓋試劑"，其伴隨苦味藥物后施用，其中所述苦味藥物本身即通過BSSG大丸齊'J給藥。(BSSG-bolus:semi—solidgel)。所使用的術(shù)語"味道遮蓋試劑，，是指通過很大程度上降低某些特定物質(zhì)與口腔中的味蕾接觸時所感受到的苦味，有助于服用藥物的任何物質(zhì)。也包括如水的清淡飲料、如矯味劑或甜味物質(zhì)的掩飾劑、以及如蜂蜜和精細(xì)分割的惰性物質(zhì)的包膜試劑(參見下文中的US6998139)。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及通過口服途徑和口內(nèi)藥物遞送的系統(tǒng)性藥物遞送方式。大多數(shù)藥物以千燥藥片、藥丸、大丸劑等配制用于銷售和使用，這些藥物是單劑量單位并且是干燥的、相對穩(wěn)定的。一些藥物以糖漿、混懸劑和其它液體藥物的形式配制。對于口服藥物，主要依賴在胃和腸道中的吸收而進(jìn)入血液。常常感到需要的是在不能用習(xí)慣上有助于吞咽的一杯水沖服的環(huán)境下，需要吞咽干燥藥片。例如頭痛可發(fā)生在任何時間，如在戶外的時候或在沒有洗手間設(shè)施的時候；或當(dāng)沒有攜帶瓶裝水；例如當(dāng)在公共汽車或火車上，在交通駕駛中，在劇院內(nèi)，在重要的會議中，或在散步時，可能突然感覺到頭痛或一些其它疾病。如果沒有或不可實行腸道外施用，特定的急癥藥物，例如用于減輕過敏反應(yīng)的藥物或用于產(chǎn)科的藥物涉及采用系統(tǒng)性口服治療。另一個問題是對兒童的"治療失敗"。還有一個問題來自在特定患者中與相當(dāng)大的硬物質(zhì)的不良吞咽相關(guān)的危險，所述相當(dāng)大的硬物質(zhì)如藥丸或膠嚢，所述特定患者如老年人或吞咽反射被破壞的神經(jīng)損壞患者。另一個需求涉及對寵物或家畜施用藥物；成功并無抓傷的給貓施用藥片是一項技術(shù)。另一個需求是當(dāng)不能提供或不被建議腸道外施用時，在急癥中提供藥物?？谇蛔鳛闊o痛藥物遞送的可接受途徑已經(jīng)很多年了。其粘膜相對可透過，具有豐富的血液供應(yīng)，強(qiáng)健，并且在受傷后恢復(fù)快。其幾乎沒有朗格漢斯細(xì)胞，并且對可能的過敏原具有耐受性。因為靜脈回流不經(jīng)過肝臟，所以所吸收的藥物的消除更慢?？谇粌?nèi)三種可能的位點(diǎn)包括舌下、口頰和局部位點(diǎn)。通過粒子電滲療法和局部按摩可能加速吸收。但該方法沒有,皮廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)有技術(shù)專利檢索發(fā)現(xiàn)屬于Yamanouchi的EP0651997，其描述了制備大丸劑用于通過口腔的藥物施用，其中包括重量0.1-1.2%的瓊脂，將其制成無膠嚢的大丸劑而在泡罩包裝內(nèi)分散成小泡。與本發(fā)明相反，這些大丸劑大量地包含50-99%特殊的糖-乳糖和/或甘露醇-并且在瓊脂凝固后立即開始使用附加步驟以干燥每個大丸劑，通常延長時間至數(shù)小時或數(shù)天，而使得大丸劑足夠硬以承受被推擠通過泡罩包裝的后部。這被描述為"用于操作的足夠強(qiáng)度，，。規(guī)定了硬度量度(被解釋為抗碎強(qiáng)度)平均大約為2或2.45kg(19.6_24N)。本發(fā)明人認(rèn)為在第一次制備時，將瓊脂溶液的溫度升高到大約ioo'c是重要的，從而改善了大丸劑的特性。EP0651997沒有提到此方面。WO2004/037231是在藥物應(yīng)用中使用膠嚢的類群中的一個實例，此時在膠嚢內(nèi)大量包含阿拉伯膠和水溶性聚合物。本發(fā)明不使用阿拉伯膠，并且任何膠嚢都不是必須的。EP0389700描述了包括大量軟瓊脂包裹的微膠嚢，而本發(fā)明描述了同質(zhì)大丸劑，而不是包裹的膠嚢。EP0950402描述了特別具有明膠基質(zhì)的可咀嚼的藥物，其能夠在少于20秒鐘內(nèi)被吞咽，而本發(fā)明使用瓊脂(具有不同特性的不同物質(zhì))并期望該物質(zhì)在口內(nèi)保留更長的時間。針對本申請的EP1444975公開了用于將牙膏遞送到口并在所使用的力量下迅速破裂的一些制劑，從而該牙膏可以提供機(jī)械功能，而本申請力求讓這些制劑更慢地釋放其活性成分使得擴(kuò)散通過口腔粘膜進(jìn)行。US6998139描述了用于減少以口服片劑服用的苦味藥物的苦味的方法，其包括用精細(xì)分離的惰性物質(zhì)(如二氧化鈦)快速預(yù)包裹舌頭，所述惰性物質(zhì)具有阻斷舌頭上的味覺感受器的顯著作用。要求保護(hù)多部分的快速分解干燥藥片。東南亞人通常將檳榔樹的干果(檳榔果)與檳榔葉和熟石灰一起咀嚼，并且被描述具有很苦、很刺激的味道。我們懷疑熟石灰可能具有與US6998139中的二氧化鈦相同的遮蓋作用，盡管已知其用于榨取出堅果中的生物堿(包括檳榔堿)。目標(biāo)本發(fā)明的目標(biāo)是提供藥物施用的替代載體，或至少為公眾提供可用的選擇。發(fā)明詳述本發(fā)明第一個主要的方面是提供攜帶有效量的一種或多種所需成分(在此稱為"活性成分")并通過口服途徑進(jìn)入人或動物系統(tǒng)循環(huán)的口服載體；該口服載體包括至少一個單位的大丸劑(在此命名為BSSG);其中該BSSG或每一個BSSG包括半固體凝膠基質(zhì)，所述半固體凝膠包括瓊脂或其功能等價物并攜帶有效量的一種和多種活性成分；該半固體凝膠在本文定義的測試環(huán)境下具有約1至約15牛頓/imn的硬度，并且包括約0.1%-約5%重量的瓊脂。"活性成分"包括但不局限于被人主動服用的藥物、抗生素、內(nèi)服藥、疫苗、礦物和飲食添加劑、健康食品添加劑、植物提取物、安慰劑、替代藥物和材料。優(yōu)選的藥劑和藥物包括(但不局限于)內(nèi)服藥、抗生素、口服疫苗、植物提取物、藥理學(xué)活性肽、維生素、礦物和食物添加劑(例如微量元素，其中包括碘)和安慰劑。示例性藥物包括(但不局限于)已知的如下化合物氨節(jié)青霉素、鄰氯青霉素、四環(huán)素、磷酸可待因、右旋氨甲蝶呤、嗎啡、樸熱息痛(對乙酰氨基酚)、煙堿、雙氯芬酸、福爾克定、哌溱、偽麻黃堿、奎寧、避孕藥、他達(dá)那非(Tadalafil)、西地那非(sildenafil)和作為安慰劑的物質(zhì)；也包括用于過敏性休克(例如由于蜜蜂叮刺)的抗組胺劑和/或腎上腺素類似物。更特別優(yōu)選的藥物包括那些用于抑制疼痛的拒臺可售(無須處方)的材料，用來克服頭痛或偏頭痛，作為感冒和流感藥物，用來抑制惡心，以及抑制和殺死病原寄生蟲(例如癡原蟲(癡疾))；也包括維生素、維生素混合物、微量元素和其它健康添加劑；也包括呼吸清新劑、減充血劑和免疫反應(yīng)的抑制劑(例如用于花粉癥的藥物)。優(yōu)選地，單BSSG的量是大約0.6-1.2克，而更大體積尤其是用于口內(nèi)吸收的BSSG包括多至2克的藥劑以及多到3克的賦形劑、凝膠、矯味劑等等。優(yōu)選地，半固體凝膠是同質(zhì)的，并包括瓊脂重量的約0.6%-0.9%的瓊脂或其功能等價物。另外，半固體凝膠是同質(zhì)的，但被包裹，所述同質(zhì)部分包括瓊脂重量的約O.l%-0.9%的瓊脂或其功能等價物。優(yōu)選地，所述口服載體包括至少2種BSSG的組，每種BSSG具有一組不同的活性成分；其中第一種BSSG被制成以互補(bǔ)于第二種BSSG中含有的劑型，從而在同時或近似同時服用兩種BSSGs時，促進(jìn)第二種BSSG中含有的一種或多種活性成分的系統(tǒng)吸收。在一個相關(guān)方面中，使用至少2種BSSGs在一段時間內(nèi)分別含有活性成分；所述活性成分當(dāng)儲存在相同BSSG中一段時間會不穩(wěn)定。在一個主要的選項中，遞送的預(yù)期途徑主要是咀嚼后的胃腸道吸收，通過提供具有至少一種方式的大丸劑對其輔助，所述方式能夠使該BSSG或每一種BSSG在無水吞咽中更容易。優(yōu)選地，通過以下方式中的至少一種來輔助促進(jìn)系統(tǒng)吸收促進(jìn)唾液分泌、至少部分遮蓋不良味道、提供潤滑的外表面和使得該BSSG或每一種BSSG在吞咽前在口中分解，從而維持治療的有效過程。在另一個主要的選項中，遞送的預(yù)期口服途徑主要是獨(dú)立于吞咽的一段時間內(nèi)的口內(nèi)吸收，并且通過至少一種能夠引發(fā)以下過程中至少一種的成分的方式輔助促進(jìn)系統(tǒng)吸收促進(jìn)唾液分泌、至少部分遮蓋不良味道、提供表面活性試劑、促進(jìn)口腔粘膜下的血液循環(huán)、通過半固體凝膠的性質(zhì)輔助該BSSG或每一種BSSG在口中物理性分解，使得擴(kuò)散在該BSSG或每一個BSSG中發(fā)生和/或提供舒服的口感(包括提供潤滑的外表面)，從而維持治療的有效過程。C)在口內(nèi)使用破裂性的力量(例如在舌頭和牙齒之間)。能夠在口腔粘膜下促進(jìn)血液循環(huán)任選的輔助物理方式包括牙刷等。優(yōu)選地，不良味道的至少部分遮蓋是由以下方式中至少一種引起的通過包括至少一種包膜物質(zhì)阻擋味蕾、通過包括至少一種糖或甜味劑使味蕾浸沒在甜味中或通過包括有效量的至少一種矯味劑來提供調(diào)味，從而控制嗅覺感受器。在補(bǔ)充方面，以分離的BSSG形式提供味道遮蓋試劑，從而個人可以控制個別BSSGs的吸收時間以最小化所述至少一種活性成分的不良味道。另外地，所述味道遮蓋試劑在包含所述活性成分的BSSG中提供。另外，至少一些BSSGs另外包括以下中的至少一種不同的著色劑、不同的遮光劑和不同的形狀，從而每種BSSG類型的范圍保持不同以鑒別其中包含的至少一種活性成分。任選地，BSSG另外包括不同的著色劑，其量足以在使用中或使用后對口內(nèi)部染色，從而確證至少一種活性成分的攝取。或者，用含水容器取代一種BSSG;當(dāng)使用所述口服載體時，其具有幫助吞咽和/或稀釋殘留不良味道的作用，使得治療過程可以被維持。任選地，每種BSSG浸入能夠在冷卻后在任何接觸的表面上形成相對不滲透的封閉的物質(zhì)中；所述物質(zhì)提供了一種能作為包膜的低透性材料，所述包膜在儲存期間使活性成分很少從中心向外通過。在第二個廣泛的方面中，本發(fā)明提供含有口服載體的泡罩包裝，所述口服載體包括在前述一種或多種BSSGs的組，其中提供的泡罩包裝的密封材料具有易碎的線條和片，使得個人可以將所選的小泡撕開并得到內(nèi)容物而不需要對該內(nèi)容物使用力氣。在第三方面，本發(fā)明提供制作BSSG的方法，其包括以下步驟以提議的量裝配原料；在熱水中完全溶解瓊脂、鹽、糖精和甘油；在(b)中制備的溶液中溶解或懸浮至少一種活性成分；任選當(dāng)冷卻時任選地溶解至少一種添加劑以助于在(c)中制備的溶液的吞咽；任選地在(c)中制備的溶液中溶解或懸浮至少一種染料；將(e)中制備的溶液分配到模具中，每個模具含有建議的量；使所述溶液固化成半固體凝膠并將所得的BSSGs包裝到容器內(nèi)。如權(quán)利要求18所述的方法進(jìn)一步包括在凝膠中的物質(zhì)，其選自具有所選分子量范圍的聚乙二醇，和具有所選分子量范圍的聚丙二醇。如權(quán)利要求19的方法，其中調(diào)整所述方法以包括在(e)中制備的融化材料機(jī)械擴(kuò)散入大量小泡中，從而組裝成泡罩包裝。如權(quán)利要求20的方法，其中調(diào)整所述方法以包括具有不同組合物的不同融化材料機(jī)械擴(kuò)散入大量小泡的每一組中，從而組裝成泡罩包裝每組包含多于一種不同的BSSG。其它，所述方法以將幾乎凝固的漿狀體擠出到冷環(huán)境中，并隨后將擠出的材料切成預(yù)先確定質(zhì)量的塊，從而結(jié)束該方法。如權(quán)利要求18所要求保護(hù)的方法，其中所述方法包括制備和包含微嚢化成分的步驟，所述微嚢化成分具有至少一種活性成分和/或矯味劑和/或著色劑。在本發(fā)明的相關(guān)方面中，提供了用于低量應(yīng)用的原材料的試劑盒，其中提供所述試劑盒具有空的泡罩包裝和密封的、顆粒原材料，瓶裝的染料和矯味劑，以及說明書，使得醫(yī)師可以通過添加處方藥物和完成制作半固體凝膠大丸劑的程序來制定特定的藥物療程，以針對特定的處方以BSSGs的形式被施用。在第四個廣泛的方面，本發(fā)明提供了分配BSSG到動物中的方法，其中所述BSSG被涂抹在動物口內(nèi)，接近于動物的口頰部牙齒(臼齒)，使得BSSG內(nèi)的活性成分在動物口內(nèi)被吸收。優(yōu)選的實施方式單純以實例的方式給出本文中所提供的本發(fā)明的說明書，并不用于以任何方式限制本發(fā)明的范圍和外延。術(shù)語"包括"和"包含"都不用于限制所附列表中的主題僅在所附列表中鑒定的那些主題內(nèi)。圖1:是顯示一些典型BSSGs的部分的示意圖。圖2:是顯示在泡罩包裝中的BSSG和味道遮蓋試劑的示意圖。圖3:顯示如何以后部開口提供泡罩包裝。圖4:顯示通過所使用的力量使根據(jù)本發(fā)明的半固體凝膠變性和破裂。在"拒臺可售"或無處方藥物和處方藥物的廣泛范圍內(nèi)，需要更簡單的施用形式。應(yīng)用包括尤其是在惡劣條件下的自我給藥，所述惡劣條件例如公共交通、給兒童、生理或心理受損的、中風(fēng)患者或老年人的藥劑。如下文所解釋的，本發(fā)明顯示了在早期試驗中不使用更精細(xì)的技術(shù)(例如對具有不良味道或需要控制釋放的成分的微嚢化，或其它需要另外包裝的成分)。藥物遞送方式包括半固體凝膠的塊或大丸劑，每種(一種BSSG)包含一個劑量的與單個固體藥片相應(yīng)的量，其中包括一種或多種活性成分(或有時是矯味劑)，單獨(dú)包裝在如金屬箔片或泡罩包裝內(nèi)，或松散在容器內(nèi)。當(dāng)被置于口內(nèi)時，所述BSSG在一定時間段內(nèi)分裂或溶解，并釋放所述活性成分。催涎劑、矯味劑和其它添加劑有助于吞咽。可使用微嚢化領(lǐng)域已知的程序?qū)⑺龌钚猿煞值念w粒裝入更硬的凝膠包膜內(nèi)?；钚猿煞职?拒臺可售"藥物和處方藥物。應(yīng)用包括自我給藥(尤其是在惡劣條件下，如戶外和在公共交通中)，給藥于兒童、生理或心理受損的、中風(fēng)患者或老年人的藥劑。具體實施方案實施例1大丸劑(BSSG)。藥物的每種"增量"包括一定團(tuán)塊內(nèi)的特定藥劑的藥學(xué)有效量。優(yōu)選地，但不是必須的，每種BSSG的量相當(dāng)于現(xiàn)有劑型的單個藥片的量，其避免了個人弄錯；這經(jīng)常在頭痛和其它疼痛時發(fā)生。所述團(tuán)塊是半固體凝膠的基質(zhì)，其在儲存合適的時間段內(nèi)保持其整體性，并且其能夠當(dāng)所述大丸劑被施用時，在口內(nèi)破裂。所述大丸劑包括具有所述作用的至少一種活性成分，當(dāng)被吸收時增強(qiáng)吞咽，盡管該組中的添加劑不是大丸劑的必須組分。藥劑師可制作單個大丸劑以包含多于一種活性成分，只要這些成分在儲存期間彼此相容。盡管多數(shù)組合物很大程度上是水性的，但具有儲存和/或釋放優(yōu)點(diǎn)的無水劑型可只具有2%的水，剩余物質(zhì)由甘油(丙三醇)、所選平均分子量范圍的聚乙二醇(PEG)或也具有所選平均分子量范圍的聚丙二醇(PPG)制成。BSSG的凝膠。半固體凝膠依賴于瓊脂的性質(zhì)，所述凝膠具有一個大丸劑中約0.8%瓊脂的強(qiáng)度。所述的量可以變化以使得大丸劑根據(jù)需要更硬(具有提高的濃度或更軟)。另外所包括的其它材料可影響硬度，并且一些能阻止凝固。0.M的瓊脂凝膠在獨(dú)立時保持自身的形狀，并在被壓時破裂。因為所述材料是"半固體"或軟固體，所以可維持該形狀。(下一段評估了"半固體，，所表示的意思)。相反地，以"凝膠，，出售給公眾的很多產(chǎn)品是半液體的而不是半固體的，其基于聚甲氧基纖維素等，并如同粘性液體一樣流動而不破裂。當(dāng)與口腔內(nèi)溫度、唾液接觸并被咀嚼、直接壓力和其它使用的力量所破壞時，BSSG材料在口中具有"軟熔化"性質(zhì)。使用瓊脂，由于瓊脂已知的滯后性質(zhì)，在體溫下不會發(fā)生真實的熔化，即是說其在比它固化時更高的溫度熔化。優(yōu)選地，選擇韌性和軟化點(diǎn)，從而增強(qiáng)表觀上的"軟炫化"性質(zhì)。如今瓊脂比其它天然凝膠優(yōu)選。也可使用人工凝膠或凝膠組合物。參見下文詳細(xì)描述。在試驗中使用的瓊脂類型是由海草而來的CoastBiologicals(NZ)食物級瓊脂。對"軟度/硬度"定量本實驗可以對本文中使用的術(shù)語"半固體"進(jìn)行近似的定量。藥片硬度計量(例如由蘇黎世的DrKSchleuningerAG提出)使用逐漸增加的力直到達(dá)到固體藥片瓦解的程度。本測試方法在所述凝膠在測試中挎掉前，測量了壓縮力的相互關(guān)系。在室溫測試了5個代表性樣品，使用控制的力量使兩個平行的面一起來壓縮測試樣品。使用電子天平，在空氣中約35'C測量力，并通過游標(biāo)尺測量所引起的壓縮，精確到0.05mm。力/距離關(guān)系換算為產(chǎn)生1mm壓平的牛頓，并在每7或8個階梯式力量增量后等待蠕變幾乎停止后進(jìn)行測量，并維持上部設(shè)備2.94N的限制。在下表中提供結(jié)果。樣品4在儲存幾年后部分干燥。樣品5為一日齡。表1-一些半固體BSSGs的軟度的評估。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>這些是根據(jù)合適硬度或軟度的范圍的中間范圍，而不是極端范圍。所有的樣品包括大約相同的瓊脂百分比(0.8%)。一個給定的BSSG的硬度或軟度可以在比上述更廣泛的范圍內(nèi)變化，其通過改變所述混合物中瓊脂的比例從大約0.1至10%實現(xiàn)。圖4顯示樣品E的典型測量序列，作為圖400(其中所繪制線的線形部分被用以得出平均硬度值的線401所覆蓋)。在大約1.6N,測試中的瓊脂團(tuán)產(chǎn)生徑向裂紋，并在剛剛超過2N時，該瓊脂團(tuán)破裂成小塊。圖1顯示通過大約是矩形BSSG的部分100。該實例沒有膠嚢或包括物質(zhì)整個團(tuán)101基本上是同質(zhì)的，并缺少膠嚢，盡管在一些形式中可存在混懸的顆粒、沉淀物或懸浮的晶體。圖1也顯示在102處的BSSG的球形形式。該形式包括如下文描述的任選的分離膠嚢104、半固體凝膠團(tuán)105和任選的一種或多種其它材料的內(nèi)含物103，所述內(nèi)含物可以是另一種藥學(xué)活性材料，例如在膠嚢中或富含矯味劑的凝膠團(tuán)。圖2是泡罩包裝200的剖面部分，其具有如圖3中描述的典型箔材料的覆膜201，并以常見方法結(jié)合定型塑料片，該塑料片包括孔或小泡202，每一個包含原位凝固的材料，該材料在呈液體時被注入；例如混合入固體凝膠的藥學(xué)活性材料203或包括矯味劑一一下文提到的"味道遮蓋試劑"的非活性凝膠204。所述味道遮蓋試劑可以是更硬的團(tuán)，例如一片口香糖，或所述孔中可替代地填充含有相同或另一種藥學(xué)活性材料的第二凝膠。修飾。已注意到某種趨勢，對根據(jù)BSSG—般原則制作的一些試驗BSSGs"排出"其后包被外表面的成分會導(dǎo)致攝取時的第一味道特別苦。該作用是脫水收縮作用的一種形式，并據(jù)信是在制成后冷卻時，BSSG對成分過度飽和的結(jié)果。一種解決辦法是在制造過程中增加步驟將BSSG浸沒在低透性的包膜中；這可以是凝膠的另一種混合物、一種或多種藻酸鹽型凝膠的鉤鹽、明膠包膜、石蠟包膜或水不透性箔包裹或不透性包裝。另一個解決辦法是使用離子電荷等來連接藥物至凝膠或修飾的凝膠或附加的凝膠的大分子?；蛘吆唵蔚貙舛冉档汀Ｍㄟ^表觀鑒定。盡管數(shù)量有限的變體可以用于珠體本身，但希望通過表觀分別鑒定至少每種常用類型的藥物。似乎只有少量的常見消費(fèi)類拒臺可售藥物可被包括在本發(fā)明的BSSGs中?？蓡为?dú)或組合(考慮到不良藥物相互作用，如果沒有相互排斥，所述不良藥物相互作用例如如果不明智的混合)使用的選項包括1.顏色一一多至大約10種顏色選擇a)整個珠體是同一種顏色；將一端或兩端著相同或不同染料或色素；在基本水透明珠體內(nèi)的內(nèi)部顆粒是一種或多種顏色。2.和/或透明度-a)透明；半透明；乳白色(珍珠色)；不透明；易忽略的，由于脫水收縮和結(jié)晶(例如與醋氨酚)的反光表面。3.和/或形狀-a)圓的、橢圓的、桿狀的(當(dāng)個人只需要小劑量時，特別能使自身被分開的形狀)；多種泡罩包裝指定的形狀，其中包括圓柱形、卵圓形、三角形、正方形、六邊形、五角星形或圈餅形。任何制作的泡罩包裝或其部分當(dāng)然可以標(biāo)記上根據(jù)常規(guī)GMP實踐的名稱、品牌、批號和日期。載體目標(biāo)。對于此問題，我們區(qū)分作為旨在協(xié)助吞咽的載體并且吸收位點(diǎn)是胃腸道的BSSGs，和作為旨在在口內(nèi)透粘膜吸收的BSSGs的載體，盡管一些BSSG劑型可適用于兩種途徑。兩種任一形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。兩種方法似乎都將藥物的味道示于用戶。另外，將包括藥物、藥、藥品、營養(yǎng)添加劑等(本文中是指"活性成分，，)的BSSGs，(a)單獨(dú)和(b)與缺少活性成分但包括輔助吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)載體的物質(zhì)的補(bǔ)充BSSGs—起，或(c)與包括不同的并且可能是儲存-不相容性活性成分的不同BSSGs—起來提供。組合物適用于兩種途徑的BSSGs包括；1.水多至超過90%。應(yīng)當(dāng)認(rèn)真考慮BSSG中存在于有效水性溶液中的特定活性成分的長期穩(wěn)定性，盡管高極性、生理相容的水具有許多優(yōu)點(diǎn)。a)含最少水的形式在例如實施例ID;II/122G中，其賦予與儲存和釋放相關(guān)的益處。2.瓊脂0.1-2%。關(guān)于該問題，沒有其它相似的材料表現(xiàn)出與之一樣有效。3.活性成分，參見示例性可遞送藥物的表2，并請注意包括肽、激素、中藥、食品添加劑、維生素以及甚至是安慰劑是沒有包括在表2中的活性成分的其它類型。4.支持特定活性成分的材料，例如用于控制滲透壓和pH的鹽、糖、聚合物例如具有合適分子量范圍的聚乙二醇和聚丙二醇、賦形劑、包括潤濕劑(例如甘油)、用于調(diào)味的鹽、糖、糖精、羧曱基纖維素和其它纖維素衍生物以增加粘性和對樹膠的粘附等等。5.任選的著色劑和產(chǎn)生不透明性的材料，其與形狀(參見上文)一起用來鑒定特定的組合物。6.任選的無毒染料或色素，(除了鑒定所需之外)，例如食品級別的顏料以臨時對個人的口腔染色以顯示特定的BSSG被合適地攝取。這在一些情況下是有用的，例如在災(zāi)害醫(yī)療中，當(dāng)時重要的是明顯顯示對神志不清的患者或不能用一致的語言說話的患者已經(jīng)給藥，或者當(dāng)患者管理很繁瑣時，例如在精神病醫(yī)療病房。7.任選的矯味劑，用于至少部分地阻擋包含所述藥物的活性物質(zhì)或每種活性物質(zhì)所具有的味道。它們的味道苦。部分阻擋是足夠的。已知強(qiáng)力藥物味道差并且完全遮蓋此味道對功效有心理上產(chǎn)生的不良作用。優(yōu)選的矯味劑包括甘露醇、薄荷油、橙皮油和茴香油。例如茴香油似乎適于遮蓋醋氨酚的苦味。PEG(聚乙二醇)可遮蓋不良味道。另外，旨在協(xié)助吞咽的作為載體的BSSGs包括催涎劑、矯味劑和輔助吞咽的其它添加劑——該應(yīng)用應(yīng)當(dāng)是"用水和其它可飲用惰性液體的吞咽"。大部分催涎劑通過味道和氣味味蕾發(fā)揮作用，并且許多合適的實例是矯味劑本身，或鹽(NaCl)或等效物。BSSG或其片段在口中的物理存在也通過包括機(jī)械性刺激感受器的反射來促進(jìn)分泌唾液。"亞載體"的組合(例如使用膠嚢化以及在整個軟瓊脂大丸劑中使用更硬瓊脂的顆粒)有助于運(yùn)輸和減緩所述有效成分在胃里的釋放。另外，主要旨在協(xié)助透口頰吸收的作為載體的BSSGs包括1.相對能夠通過口和咽的粘膜擴(kuò)散而被吸收的藥物的類型，尤其是在被吞咽之后被胃酸輕易破裂的藥物類型。在此可擴(kuò)散物質(zhì)中包括低-MW肽(例如催產(chǎn)素以及可能是胰島素)。越來越多的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)的產(chǎn)品采用舦的形式?？诜呙缫舶ㄔ诒静糠謨?nèi)。2.去污劑等(如通常在牙骨中發(fā)現(xiàn))，對此一個應(yīng)用是增強(qiáng)通過可能的厚唾液到口腔上皮的通路。3.吸收增強(qiáng)化學(xué)藥品，例如包括二甲亞砜(DMS0)的類別。理想地其在易碎微膠嚢中提供，但似乎其必須在使用前立即混合到BSSG中。4.溫和局部炎癥物質(zhì)(用于提高口腔血流)；催涎劑，如矯味劑本身或鹽(NaCl)或等效物。BSSG或其片段在口中的物理存在也通過包括機(jī)械性刺激感受器的反射來促進(jìn)分泌唾液，并且唾液的出現(xiàn)將所述活性成分運(yùn)輸遍布口內(nèi)，并達(dá)到更大面積的口腔上皮，并啟動吞咽。5.用于減緩活性成分釋放的物質(zhì)。一些活性材料可很快地擴(kuò)散出凝膠，并且例如不能被吸收、或者壓制味蕾或它們的遮蓋工具(矯味劑等)。通過(例如)添加化學(xué)材料的方法，可給每種BSSG的凝膠提供離子電荷，所述化學(xué)材料能夠一部分與凝膠相連而另一部分具有合適的帶電部分，這樣在BSSG中攜帶的藥物就間接與內(nèi)部凝膠相連。6.物理減緩(封裝)。本發(fā)明適于"包裹"階段的應(yīng)用，其中活性藥物的顆粒在與基質(zhì)混合前被覆蓋凝膠，從而它們不易于被患者嘗到味道。"顆粒"包括固體、或小滴、或油。下文描述了兩種任選的方案，其具有降低患者味覺的作用。所述覆蓋用凝膠可以是非藥用材料、更濃縮的瓊脂、經(jīng)處理而引起變硬或可以是用鈣硬化的藻酸鹽。每一種覆蓋凝膠顆粒的直徑是大約0.1-1mm。發(fā)明人相信克服或至少可忍受不良味道的方法是提供另一種方法，例如含有一些其它物質(zhì)(本文中稱為"味道遮蓋試劑")的第二種BSSG,從而個人可以在服用裝載藥物的BSSG(其當(dāng)然通過例如顏色或形狀或泡罩包裝的布局而被區(qū)分)之前、或伴隨、或之后即刻向口中攝取包括味道遮蓋試劑的BSSG，并且所述味道遮蓋試劑可遮蓋任何殘留的不良味道?？煞謩e(不在所述藥用BSSG其中)提供所述或所有味道遮蓋試劑，從而個人可以延緩攝取直到清楚地嘗到所述活性成分。示例性味道遮蓋試劑包括作為稀釋劑和"清淡飲料"的水、控制嗅覺感受器的矯味劑、甜味材料或味蕾包膜材料，例如精細(xì)分割的二氧化鈦(其似乎不與藥物不可逆地結(jié)合)。附帶的大丸劑不是本發(fā)明必須的組分，但它的存在輔助了在涉及克服不良味道的條件下，例如沒有清洗用水的條件下的藥物服用。對味道遮蓋試劑的替代術(shù)語一一"清淡飲料"包含順序吞咽，但其可能是在第一BSSG含服之后和/或期間含服所述味道遮蓋試劑，從而在耐受所述味道有限時間后中和可能的不良味道。其它，可先服用所述味道遮蓋試劑。最佳的順序依賴于所攝取的特定化合物。優(yōu)選地，所述味道遮蓋試劑是由不同成分制成的第二BSSG;例如包括矯味劑或其它味道遮蓋試劑，或補(bǔ)充水或催涎劑，但(通常)缺少藥物的BSSG。(有時如果分成2部分，藥物可耐受儲存)。通過沿泡罩包裝的長度在不同的列中沉淀不同的BSSG材料而易于制造混合的泡罩包裝，如將熱液體在原位凝固為凝膠。這比在小泡中放置固體物品在技術(shù)上更容易。在一些變體中，所述味道遮蓋劑可包括第二種藥物；其如果與不相容的第一種藥物直接混合時，將不能得以保存。事實上，有其它味道遮蓋試劑可有所幫助，其可包括對所述活性藥物不具有化學(xué)抗性的呼吸清新劑。優(yōu)選地，所述活性BSSG和味道遮蓋試劑可通過外表而清楚地區(qū)分，從而疑惑的或患病的個人不會搞混這兩者。對于BSSG的替代味道遮蓋試劑例如是膠質(zhì)軟糖、煮沸的糖、甘草片、呼吸清新劑、特制產(chǎn)品或口香糖，其在小泡內(nèi)與含BSSG的小泡并排。7.活性藥物和成分的詳細(xì)描述和實例我們預(yù)期大部分適于在糖漿或其它液體介質(zhì)(例如混懸液)中儲存和遞送的藥物足夠穩(wěn)定以用于包含在如BSSG的水性凝膠。很難列舉所有的當(dāng)前和今后適于應(yīng)用的特定材料。通常，可觀察到如果所述活性成分是水溶性的，則其易于根據(jù)本配方而制作，盡管本文中描述了低水的BSSGs。飽和溶液的實現(xiàn)條件可引起制作期間的脫水收縮，和/或結(jié)晶。如果通過在環(huán)流(本領(lǐng)域已知)直到沉淀在BSSG中在制作期間維持在混懸液中，則精細(xì)顆粒的混懸液是可接受的。優(yōu)選的藥品或藥物包括(不局限于)內(nèi)服藥、抗生素、口服疫苗、植物提取物、藥學(xué)活性肽、維生素、礦物和食品添加劑、(例如微量元素，其中包括碘)和安慰劑。一些特殊的實例顯示在非限制性的表中。表2-可遞送藥物的一些實例，帶有CAS號和可重復(fù)使用的注解<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>預(yù)防和安全性。每種藥物具有與儲存和可能降解相關(guān)的其自身問題。需防止藥物相互作用和過度消耗，尤其是如果服用藥物的個人輕度脫水和不排尿時。考慮到本發(fā)明旨在用于攝取另外需要可用的水的環(huán)境，包裝在某些情況下似乎應(yīng)包括建議在攝取BSSG大丸劑后服用水或其它液體(在水或另一種飲料是可得到的情況下)。當(dāng)個體以凝膠膠嚢或藥片的形式服用所述藥物時，推薦服用水以保證醋氨酚的重復(fù)劑量。與藥片相比，BSSG的濕潤性質(zhì)不能克服對水的需要。更難的物質(zhì)的實例是雙氯酚酸(Voltaren),其具有相對的毒性/刺激性，并且未在本文中被評估。據(jù)報道如阿司匹林那樣"燒灼"口腔粘膜會導(dǎo)致胃潰瘍。本發(fā)明提供例如合成的前列腺素在BSSG凝膠用于胃保護(hù)的用途，1-2mm顆粒的雙氯酚酸的微膠嚢具有多種膠嚢壁厚度以在攝取后和前列腺素釋放后，延遲其釋放一段時間。如果市場需求證明了開發(fā)和測試，則這樣的技術(shù)可克服這些問題。在公共場合，栓劑(雙氯酚酸的常用施用途徑)不是很容易自己給藥。兒童。需要防止矯味半固體凝膠的外觀漂亮的容器會使兒童認(rèn)為是甜的而品嘗，從而引起中毒。沒有降低危險的方法是完全有效的。有效的父母控制和使用有鎖的櫥拒是最安全的保護(hù)。將此種危險最小化的一些步驟包括1.分組分配BSSGs，可能是在泡罩包裝中一一通常具有一種味道中和或美味的、旨在用作"味道遮蓋試劑"(參見下文)、不具有活性的藥物，以及其它似乎味道不佳的藥物，其中包括所述活性成分。兒童會只咽下美味的BSSGs，而拒絕不佳的味道，這偷走的組提醒負(fù)責(zé)的成年人發(fā)現(xiàn)問題。2.不與美味相聯(lián)系的顏色和外觀-例如不受歡迎的豆形軟糖。3.不透明包裝(例如在塑料材料自身中使用二氧化肽填充劑)；還有防兒童包裝，其很難被初學(xué)走路的小孩打開并很難取出內(nèi)容物。使用泡罩包裝旨在使下咽對兒童更難。4.明顯地應(yīng)當(dāng)防止兒童或推理能力差的個人因為美味而吃甜品或糖果，從而意外的咽下危險量的藥物。因為該原因，在泡罩包裝內(nèi)提供BSSGs優(yōu)于在瓶子中散裝提供。很少有糖果以泡罩包裝銷售。年幼的兒童將發(fā)現(xiàn)泡罩包裝是一種障礙。任何消耗品都可被看成為空的小泡。也需要保護(hù)內(nèi)容物避光(特別是uv光)，并通過在膜或箔包裝中的染料而提供。5.在與所述活性成分相關(guān)的BSSG中最小化使用糖或甜味劑。6.在口中延長不良味道的隱藏至一定時間，從而在任何矯味劑發(fā)生作用前，兒童會吐出BSSG。所述矯味劑可被微膠嚢化或結(jié)合，使其釋放被延遲。7.如果包括暫時的口腔染料，口著色會顯示可能的中毒兒童已服用了什么。以下實施例顯示根據(jù)本發(fā)明的BSSGs制備的方法。儲存。根據(jù)本發(fā)明，所迷藥物與水接觸或溶解在水中；通常認(rèn)為一些物質(zhì)在干燥狀態(tài)時會加速變性。能夠延長保存期的因素包括(a)冷卻或冷凍，(b)水在凝膠中固有的穩(wěn)定性質(zhì)，(c)使用賦形劑，例如緩沖劑和濕潤劑，以及(d)避光。推薦常用的謹(jǐn)慎保藏泡罩包裝藥物在冷卻環(huán)境下。實施例1A1.制備包括醋氨酚[103-90-2]的BSSG的方法。a)瓊脂0.8%(都是重量百分比)b)甘油15%c)V41(—種氯化鈉)1%d)糖精鈉G.2%e)沸水42%(全部混合)f)醋氨酚40。/og)茴香油1%(在低溫時添加)=100%。2.冷卻該混合物并機(jī)械分割或分配成優(yōu)選的1克BSSGs中(當(dāng)然任何重量都可以例如100mg至2.5g)，優(yōu)選地在泡罩包裝的分隔孔中。注意，一旦瓊脂在接近100。C溶解時，可添加其它組分到相當(dāng)?shù)蜏?例如35-451C)的靜態(tài)液體混合物中，其在揮發(fā)性矯味劑或易熱解離的肽情況下有用。3.結(jié)果顏色白色。茴香油提供對醋氨酚的苦味出奇有效的遮蓋。每1克BSSG包含0.4克醋氨酚。最大劑量=對于成年人大約2g/天。4.注意會有一些困難，如當(dāng)溶液在分配入小泡中保持并被冷卻時，醋氨酚趨于形成大晶體。如通過使用離心剪切型的再流通泵和維持溫度，或者通過使用能夠抑制晶體形成的抗結(jié)晶化合物，可機(jī)械方式克服這個問題?；蛘?，所述混合物可注塑入臨時的模具中，其后轉(zhuǎn)移到小泡中?；蛘?，所述醋氨酚可在分配前添加到原材料中。實施例1B1.制備包括醋氨酚和抗壞血酸-用于治療感冒的BSSG的方法。a)瓊脂0.8%(都是重量百分比)b)甘油15%c)V41(—種氯化鈉)1%d)糖精鈉0.2%e)沸水42%(至此混合并溶解所有)f)醋氨酚40%g)酒石黃(或該染料的色淀)0.4%h)橙皮油1%i)抗壞血酸0.2%j)薄荷醇0.4%=100%。2.冷卻該混合物并機(jī)械分割或分配成優(yōu)選的0.5-1克重的BSSGs中，優(yōu)選地在泡罩包裝的分隔孔中。3.結(jié)果顏色黃色。橙皮油和抗壞血酸對感冒患者提供了一定的可感受到的益處。每l克BSSG包含O.4g醋氨酚。4.感受到的味道根據(jù)上述配方制作的樸熱西痛的半BSSG(其中包括矯味劑)無水下咽。所述物質(zhì)在大約30秒內(nèi)分裂成小塊，并且外來材料和矯味劑的組合產(chǎn)生足夠的唾液以吞咽。幾分鐘后產(chǎn)生苦的余味但沒有達(dá)到令人不快的水平，并且低于典型頭痛所感受到的"強(qiáng)度，，。注意會有一些最初的困難，如當(dāng)溶液在擴(kuò)散入小泡時被冷卻，醋氨酚趨于形成大晶體。如通過使用離心剪切型的再流通泵和維持溫度，或者通過使用能夠抑制晶體形成的抗結(jié)晶化合物，可機(jī)械方式克服這個問題。醋氨酚可稍晚加入。所述混合物可注塑入臨時的模具中，其后轉(zhuǎn)移到小泡中。因為所述活性成分比在膠嚢化或干燥壓縮劑型時更快地可被吸收，所以建議服用BSSG的個人延遲10分鐘服用第二種BSSG，而不是同時服用兩者，這樣血清濃度(其很快上升)維持在有效水平更長時間。這樣，第二種BSSG就不是必須的。不是注入小泡或其它模子，可將瓊脂混合物倒入冷的油中，從而在混懸時形成大體為所需體積的瓊脂球，并隨后過濾。所述BSSG可被壓制并形成長棒狀或帶狀以在稍后的時候被切開。實施例1C用于較早開發(fā)的劑型n/171D的穩(wěn)定性試驗而制作的制劑lkg白色/半透明瓊脂0.8(都是％w/w)甘油15.0TexaponOCN1.0SaltV411.5糖精鈉0.1沸水32.4VictorDF45.0一水檸檬酸0.5單氟磷酸鈉0.7SynthecolCAB2.0薄荷B&J6841.0總共100.0規(guī)格外觀-具有油性表面的易碎白色凝膠。10%漿液在去離子水中的pH=5.5-6.0制作1.加瓊脂、甘油、Texapon0CN、鹽和糖精到能煮沸水的加蓋鍋中，并混合。2.加沸水到該鍋中，邊升溫到95-IOO'C邊混合。達(dá)到此溫度對最終產(chǎn)品的構(gòu)成是關(guān)鍵的，并可通過確認(rèn)該混合物完全透明而沒有乳白色來檢查。停止加熱。(盡管此高溫是優(yōu)選的，但發(fā)明人了解瓊脂可以在更低的溫度下溶解，雖然溶解不完全)。3.加VictorDF和檸檬酸到平滑的白色液體中，并混合。4.在單獨(dú)的未加熱容器內(nèi)，混合SynthecolCAB和矯味劑，并在溫度降到低于50。C時加到所述加熱的混合物中。(大丸劑的有些組分不能忍受高于大約45-55t:的溫度，如在疫苗中的肽和有機(jī)體)。實施例1D(有3個形式)這些變體包括高蔗糖形式(11/122F)和低水、高甘油形式(11/122G)的開發(fā)，兩者都描繪了影響特定藥物的保質(zhì)期和增溶速率的方法。藥物基質(zhì)引用為11/122D、11/122F11/122G瓊脂4.02.05.0甘油30.015.090.0SaltV411.01.0-糖精鈉0.2一水合檸檬酸0.20.2-糖-25.0-沸水64.666.85.0總共100.Q100.0100.0制造得到具有以下性質(zhì)的樣品11/122D—一良好構(gòu)成，透明易碎的凝膠。似乎也與聚乙二醇、丙二醇和聚丙二醇作用。11/122F—一因為糖而凝固被抑制，如果糖含量進(jìn)一步降低，則凝固良好。11/122G—一隨著水的含量大于此水平，凝固被改善。實施例IE具有分別制備的顆粒。實施例IE包括一系列步驟以制備膠嚢化的成分，并且材料處理方面應(yīng)確保如此形成的顆粒保持均勻混合和均勻分散。a)選擇第一凝膠化材料。由于脫水收縮(其是瓊脂的一個性質(zhì))，第一凝膠化材料不具有比用于形成珠體整體結(jié)構(gòu)的瓊脂更高的特征性熔點(diǎn)。換言之，相同的瓊脂組合物可至少使用2次。然而，如果所得的碎片在口中至少不立即釋放不良味道，則是優(yōu)選的，所以可能有另外的處理方法-參見實施例1B。b)制作所述藥物的混懸液并在加熱、液化后將其與第一凝膠化材料混合。c)冷卻所得凝膠直到其凝固。d)機(jī)械破碎所述固化凝膠為小碎片。(在此，如用于流化的空氣床技術(shù)是已知的)。冷凍和篩分是有用的；控制粒徑可以對釋放的速率進(jìn)行一定的控制。e)溶解并液化第二凝膠，其包括矯味劑和著色劑。f)將小碎片和第二凝膠混合，并且不將混合物溫度升高到第二凝膠軟化的水平之上，從而其在后續(xù)加工中保持完整。g)冷卻所述混合物并機(jī)械分割或分散成BSSGs，每個BSSG具有預(yù)定的質(zhì)量，比如0.5-1克的大丸劑。盡管有些人吞咽困難是個問題，但因為在大多數(shù)情況下吞咽2克或更多不是很困難，所以可以使用更大的大丸劑。實施例1F與1E相似，具有對獨(dú)立顆粒的膠嚢化。通過在步驟d和e之間添加更多步驟可^f務(wù)改實施例1A，所述步驟如下dl)作為第三凝膠化材料，選擇能硬化的一種，例如海藻酸鈉。d2)溶解并液化海藻酸鈉凝膠。d3)將(a)組分碎片，或(b)含有組分的凝膠碎片浸入海藻酸鈉凝膠中，包裹他們，然后再將他們?nèi)〕?。d4)涂層的硬化是通過轉(zhuǎn)換成海藻酸鉤凝膠，就是通過將凝膠浸漬于氯化鉤卣水中來完成，因此所述涂層可以在置于口中的后期保持完整。實施例2包裝本發(fā)明人考慮到將BSSGs包裝入普通的泡罩包裝是清潔、方便和安全的方式將產(chǎn)品制備成其零售形式，同時適于使用者攜帶適當(dāng)量的藥物可隨時使用。在工廠中操作較為簡單是由于將材料以液態(tài)趁熱傾注于小泡中，而不是將固體物(片劑)分別裝入小泡中。將熔膠注入泡罩包裝的熱灌注法的實施技術(shù)包括以下步驟(1)在大桶中混合活性材料并保持高溫?；旌衔锏闹苽湟哂凶銐虻木炔⒎现扑帍S所要求的通常的(GMP)標(biāo)準(zhǔn)。(2)從準(zhǔn)確體積分裝設(shè)備中將混合物分裝到開放的小泡。(3)冷卻并封裝小泡。(可能包括箔紙包巻)(4)將小泡包裝入適于零售的硬紙板盒中。泡罩包裝保護(hù)BSSG直到其為吸收而服用，帶有適當(dāng)?shù)臉?biāo)記，而且一個空的小泡表明一個BSSG被服用。生產(chǎn)線可以達(dá)到每小時超過10萬小泡的生產(chǎn)量，并且不需要直接的人力。近乎球狀的疏松BSSGs可以通過以下方法形成將大的球體分散到油中，待到冷卻固化后將大丸藥篩分出來。BSSGs可以制成很多形狀，包括圓形、方形、三角形、星狀、盤狀、棒狀、片狀及其他形狀，其形狀由泡罩包裝上的小泡形狀決定。值得注意的是根據(jù)目前優(yōu)選劑型的BSSG太柔軟以致于不能在擠壓出密封泡罩包裝時用作其自身的開啟裝置。因此，該發(fā)明人更愿意提供在后表面(平面的，非小泡)具有能翻起和非粘性邊緣的泡軍包裝，使用者可以在服用時扯開所述泡罩包裝，和/或具有穿孔的泡軍包裝，可以幫助在不破壞結(jié)構(gòu)的前提下取出一個或多個BSSGs。圖3顯示了一個實例，從后側(cè)(平面的)展示了7x2個口槽的泡罩包裝300，圖例的陰影線部分303表示了背板部分，通常是金屬箔紙被有選擇的涂上粘性物質(zhì)?？诓劾?01和302可以容納不同類型的BSSG。為了達(dá)到不必按壓前端便可打開泡罩包裝的目的，這個包裝提供了(a)相對較弱粘性的并可以去除的粘性物，(b)穿孔或功能等同物(例如304)可以使封底成條的被拆除，和(c)人們可以先拉開的游離的一角305,開始沿著一排撕開背面。箭頭306印在背面箔紙上僅指示移出內(nèi)容物的方向。包括小泡的變形的塑料片層300在每一個片305下方具有被壓下的刻痕，從而使用者可以更容易的抓住游離邊緣。凹口306切入變形塑料片層的側(cè)面，展示了來制備易于打開密封泡罩包裝的進(jìn)一步方法。也可使用其他可以便于打開和恢復(fù)軟膠內(nèi)部的箔紙修飾。本發(fā)明人優(yōu)選由相對堅固的材料(如O.5mm聚氯乙烯或PVC)制成的變形塑料薄層，以在口袋中長期攜帶或類似情形的過程中提供對BSSG的機(jī)械保護(hù)作用。這種材料可以被涂上不同厚度的聚二氯乙烯(PVDC)作為有效的防水層。例如，0.25mm的PVC加上40克每平方米(gsm)的PVDC可用于盒子內(nèi)儲存，或者0.5mmPVC加上80gsm的PVDC可用于在松散組裝中持久儲存，選取依據(jù)為有效貯藏期要求和基質(zhì)塑料的厚度。變形薄層可以用箔紙制成，例如作為軍事用途。實施例2a非泡罩包裝盡管泡罩包裝具有諸多方面的好處，但BSSGs可以制成疏松狀無泡罩包裝。例如，它可以通過可控形狀的管口中擠壓到冷空氣或冷油中，并在達(dá)到合適長度時從管口處切斷。之后可以拍干油脂或者滴干，然后可將其包裝入盒子或者密封廣口瓶或是其他容器，并與粉末例如玉米粉混合以防止相互粘連。實施例2b藥劑師處方包裝批量制備BSSGs的試劑盒僅以除特定藥品之外的原材料提供，從而藥劑師可以制定特定的藥物治療程序，用于某些特殊情況下按處方?jīng)Q定需要施用BSSGs。該試劑盒會包括一個或多個組一個空的泡罩包裝和封條，一個塑料擠瓶，瓊脂粉，染料和小瓶，以及說明書。必需的裝置是具有保持在95-98'C熱水的加熱夾層設(shè)備，從而在熔融期間足以加熱瓊脂。應(yīng)用實施例1通過給藥來解決即時的問題是有用的應(yīng)用。例如在治療較嚴(yán)重的過敏反應(yīng)時，典型的過敏性休克或者如口部被黃蜂叮刺的突發(fā)事故，特別是當(dāng)咽部已經(jīng)腫大，但是沒有人具有或者能夠進(jìn)行非腸道藥物治療(例如靜脈注射)，可以通過使用含有有效劑量的適當(dāng)?shù)目菇M織胺的BSSG。該BSSG可以擠壓到口腔內(nèi)部，通過用一次性試劑盒內(nèi)的牙刷刷磨口腔粘膜或牙齦保證表面清潔并加速血液循環(huán)，從而可以提高吸收效率。畢竟，還要經(jīng)過鱗狀上皮藥物才能達(dá)到血液供應(yīng)。抗組織胺外加味覺遮掩試劑和牙刷試劑盒可以幫助各類緊急救護(hù)工作者(例如急救員、近海岸警衛(wèi)隊、警察、教師、救護(hù)車工作人員等)對緊急醫(yī)療情況作出反應(yīng)并減少對醫(yī)生的緊急適當(dāng)醫(yī)學(xué)治療的需要，所述醫(yī)生應(yīng)該帶有可注射的腎上腺素。易發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的人也可能攜帶可注射的腎上腺素。應(yīng)用實施例2吸煙者的尼古丁替代治療可以通過BSSG的方式提供，所述BSSG含有2-8mg有效量的尼古丁，從而(前)吸煙者可以體驗到尼古丁治療的效果但是不會經(jīng)受吸煙的其他有害影響。在這個實例中，一個泡罩包裝內(nèi)提供多個BSSGs，每個BSSG具有適當(dāng)劑量尼古丁，在泡罩包裝內(nèi)制成較硬的片狀。使用者可以取出一個置于牙齦和面頰之間大約20分鐘，期間BSSG緩慢溶解。該緩釋作用可以幫助限制自定劑量尼古丁的重復(fù)使用。變體當(dāng)使用口服藥物治療家畜時，可使用本發(fā)明。常見的問題是用藥片對貓(尤其如此)進(jìn)行治療十分困難并且當(dāng)貓從獸醫(yī)外科醫(yī)生那里送回家進(jìn)行藥片治療時，治療過程通常會失敗。松軟的大藥丸可以在口腔內(nèi)(在臼齒上)被動物的牙齒破碎，(還可任選地賦予大藥丸以誘惑力的味道例如魚的味道)，較之于干燥的藥片和膠嚢，大藥丸可以較容易對多數(shù)貓施用。工業(yè)應(yīng)用和優(yōu)點(diǎn)1.因為優(yōu)選類型的BSSG的藥體是同質(zhì)的，所以如個人不需要全劑量時，BSSG可以用例如剪刀切割成小塊。(膠嚢不能切割成小塊，雖然固體片劑可以沿著折痕線折斷)2.對于某些藥物和疾病，該遞送方式具有優(yōu)越性。例如，與片劑或膠嚢的吸收相比，該方法可以預(yù)期得到更快和更高的醋氨酚血清濃度高峰。這種更快的增加對于希望快速減輕例如頭痛等癥狀的人是一個優(yōu)點(diǎn)。1.如果采用BSSG途徑服用，較小的劑量便可以生效，從而減少了積累毒性的危險。一次劑量可以獨(dú)自發(fā)揮作用。2.含有精細(xì)分割的固體材料的BSSG，相比較于膠嚢內(nèi)的吸收，可以使材料更快的被吸收和有效，所述膠嚢例如明膠膠嚢，其必須先在胃中溶解。如果在BSSG中施用，被吸收藥物在血液中的水平的上升要更為急速。3.在緊急的情況下，患者需要系統(tǒng)性藥物但是不能被移動或保持直立來吞咽常規(guī)藥片時，特別是幫忙者不能或者沒有訓(xùn)練過實施注射材料時，BSSG型藥物可以由助手或者在患者口中破碎成小片，經(jīng)過一定時間緩慢吞咽和吸收，受害者或患者的窒息的可能性可減到最小。4.該發(fā)明旨在幫助在無法獲得通常伴有的服藥用水的情形下，吞咽固體形式的治療藥物一一例如戶外(散步或者航行)，在公共汽車或者火車上，交通駕駛中，劇院內(nèi)，重要會議中，或者行走時突然感覺到其它疾病的頭痛。如果沒有水而服用BSSG時，小心避免有害作用，例如升高的毒性危險，這僅僅是因為降低的腎和/或肝功能。同樣的作用也會發(fā)生在干燥藥片上，但BSSG的性質(zhì)或其促進(jìn)的方式無意間提示用戶水不是必須的。5.另一種應(yīng)用是對于兒童的"治療失敗"。另一種是基于與老年人或精神受損者中吞咽困難相關(guān)的危險。6.本發(fā)明也適用于對寵物或鳥以及養(yǎng)殖動物給藥。7.本發(fā)明是對其它藥物遞送形式，例如口服、直腸、肺部或胃腸道外的補(bǔ)充。最后，應(yīng)當(dāng)理解本文所描述和/或舉例說明的本發(fā)明的范圍不被限制在特別的實施方式中。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到多種修改、添加、已知的等效和替代是可能的，并且不脫離在以下權(quán)利要求中所提出的本發(fā)明的范圍和精神。權(quán)利要求1.用于通過口服途徑攜帶有效量的一種或多種活性成分進(jìn)入人或動物的系統(tǒng)循環(huán)的口服載體；所述口服載體包括至少一個單位的大丸劑(本文中定義為BSSG)，其特征在于所述或每一個BSSG包括由瓊脂或其功能等價物組成的半固體凝膠的基質(zhì)，并攜帶有效量的一種或多種活性成分；該半固體凝膠在本文定義的測試環(huán)境下具有大約1至約15牛頓/mm的硬度，并且包括約0.1％-約10％重量的瓊脂。2.如權(quán)利要求1的BSSG，其特征在于所述半固體凝膠是同質(zhì)的，并包括瓊脂重量的約0.6%-0.9%的瓊脂或其功能等價物。3.如權(quán)利要求1的BSSG，其特征在于所述半固體凝膠是同質(zhì)的但被包裹，所述同質(zhì)部分包括瓊脂重量的約0.1%-0.9°/的瓊脂或其功能等價物。4.使用如權(quán)利要求1的BSSG的口服載體，其特征在于所述口服載體包括至少2種BSSG的組，每種BSSG具有一組不同的活性成分；其中第一種BSSG被制成以互補(bǔ)于第二種BSSG中含有的劑型，從而在同時或近似同時服用兩種BSSGs時，促進(jìn)第二種BSSG中含有的一種或多種活性成分的系統(tǒng)吸收。5.使用如權(quán)利要求4的BSSG的口服栽體，其特征在于使用至少2種BSSGs在一段時間內(nèi)分別含有活性成分；所述活性成分當(dāng)儲存在相同BSSG中一段時間會不穩(wěn)定。6.使用如權(quán)利要求2、3、4或5的BSSG的口服載體，其特征在于遞送的預(yù)期途徑主要是吞咽后的胃腸道吸收，通過提供具有至少一種方式的大丸劑對其輔助，所述方式能夠使該BSSG或每一種BSSG在無水吞咽中更容易。7.使用如權(quán)利要求6的BSSG的口服載體，其特征在于通過以下方式中的至少一種來輔助促進(jìn)系統(tǒng)吸收促進(jìn)唾液分泌、至少部分遮蓋不良味道、提供潤滑的外表面和使得該BSSG或每一種BSSG在吞咽前在口中分解，從而維持治療的有效過程。8.使用如權(quán)利要求2、3、4或5的至少一種BSSG的口服載體，其特征在于遞送的預(yù)期口服途徑主要是獨(dú)立于吞咽的一段時間內(nèi)的口內(nèi)吸收，并且通過至少一種能夠引發(fā)以下過程中至少一種的成分的方式輔助促進(jìn)系統(tǒng)吸收促進(jìn)唾液分泌、至少部分遮蓋不良味道、提供表面活性劑、促進(jìn)口腔粘膜下的血液循環(huán)、通過半固體凝膠的性質(zhì)輔助該BSSG或每一種BSSG在口中物理性分解，使得在該BSSG或每一個BSSG中發(fā)生擴(kuò)散和/或提供舒服的口感(包括提供潤滑的外表面)，從而維持治療的有效過程。C)在口內(nèi)使用破裂性的力量(例如在舌頭和牙齒之間)。9.使用如權(quán)利要求8的至少一種BSSG的口服載體，其特征在于能夠在口腔粘膜下促進(jìn)血液循環(huán)的輔助物理方式包括牙刷。10.使用如權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的至少一種BSSG的口服載體，其特征在于，不良味道的至少部分遮蓋是由以下方式中至少一種引起的通過包括至少一種包膜物質(zhì)阻擋味蕾、通過包括至少一種糖或甜味劑使味蕾浸沒在甜味中或通過包括有效量的至少一種矯味劑來矯味，從而控制嗅覺感受器。11.包括如權(quán)利要求10的至少一種BSSG的口服載體，其特征在于以分離的BSSG形式提供所述味道遮蓋試劑，從而個人可以控制個別BSSGs的吸收時間以最小化所述至少一種活性成分的不良味道。12.包括如權(quán)利要求11的至少一種BSSG的口服載體，其特征在于所述味道遮蓋試劑在包含所述活性成分的BSSG中提供。13.如以上任一項權(quán)利要求的BSSG，其特征在于所述BSSG另外包括以下中的至少一種不同的著色劑、不同的遮光劑和不同的形狀，從而每種BSSG類型的范圍保持不同以鑒別其中所含的至少一種活性成分。14.如以上任一項權(quán)利要求的BSSG，其特征在于所述BSSG另外包括不同的著色劑，其量足以在使用中或使用后對口內(nèi)部染色，從而確證至少一種活性成分的攝取。15.基于如權(quán)利要求9的BSSG的口服載體，其特征在于用含水容器取代一種BSSG;當(dāng)使用所述口服載體時，其具有幫助吞咽和/或稀釋殘留不良味道的作用，使得治療過程可以被維持。16.含有口服載體的泡罩包裝，所述口服載體包含一種或多種以上任一項權(quán)利要求的BSSGs的組，其特征在于所述泡罩包裝的密封材料具有易碎的線條和片，使得個人可以將所選的小泡撕開并得到內(nèi)容物而不需要對該內(nèi)容物使用力氣。17.如以上任一項權(quán)利要求的BSSG，其中每種BSSG浸入能夠在冷卻后在任何接觸的表面上形成相對不滲透的封閉的物質(zhì)中；所述物質(zhì)提供了一種能作為包膜的低透性材料，所述包膜在儲存期間使活性成分很少從中心向外通過。18.制作BSSG的方法，其包括以下步驟a)以建議的量裝配原料；b)在熱水中完全溶解瓊脂、鹽、糖精和甘油；c)在(b)中制備的溶液中溶解或懸浮至少一種活性成分；任選地在更冷的溫度下；d)任選地溶解至少一種添加劑以助于在(c)中制備的溶液的吞咽；e)任選地在(c)中制備的溶液中溶解或懸浮至少一種染料；f)將(e)中制備的溶液分配到模具中，每個模具含有建議的量；g)使所述溶液固化成半固體凝膠并將所得的BSSGs包裝到容器內(nèi)。19.如權(quán)利要求18的方法，進(jìn)一步包括在凝膠中的物質(zhì)，其選自具有所選分子量范圍的聚乙二醇，和具有所選分子量范圍的聚丙二醇。20.如權(quán)利要求19的方法，其中調(diào)整所迷方法以包括將在(e)中制備的融化材料機(jī)械擴(kuò)散入大量小泡中，從而組裝成泡罩包裝。21.如權(quán)利要求20的方法，其中調(diào)整所述方法以包括具有不同組合物的不同融化材料機(jī)械擴(kuò)散入大量小泡的每一組中，從而組裝成泡罩包裝每組包含多于一種不同的BSSG。22.如權(quán)利要求18的方法，其中所述方法包括制備和包含微嚢化成分的步驟，所述微嚢化成分具有至少一種活性成分和/或矯味劑和/或著色劑。23.如權(quán)利要求18的方法，其中所述方法以將幾乎凝固的團(tuán)擠出到冷環(huán)境中，并隨后將擠出的材料切成預(yù)先確定的團(tuán)的塊而結(jié)束。24.用于低量應(yīng)用的原材料的試劑盒，其中提供所述試劑盒具有空的泡罩包裝和密封的、顆粒原材料，瓶裝的染料和矯味劑，以及說明書，使得醫(yī)師可以通過添加處方藥物和完成制作半固體凝膠大丸劑的程序來制定特定的藥物療程，以針對特定的處方以BSSGs的形式被施用。25.分配BSSG到動物中的方法，其中所述BSSG,皮涂抹在動物口內(nèi)，接近于動物的口頰部牙齒(臼齒)，使得BSSG內(nèi)的活性成分在動物口內(nèi)孝皮吸*1文。全文摘要系統(tǒng)性藥物遞送方式包括半固體瓊脂凝膠大丸劑，每個大丸劑包括活性成分，其單獨(dú)包裝或以共作用組在泡罩包裝內(nèi)或散裝在容器內(nèi)。當(dāng)被置于口內(nèi)時，該大丸劑崩解，分離并釋放活性成分。催涎劑、矯味劑和其它添加劑有助于吞咽?？梢詫⒒钚猿煞值念w粒包裝入更硬的凝膠膠囊內(nèi)?；钚猿煞职ü衽_可售的藥物和處方藥物。申請包括尤其是在無水條件下，例如公共運(yùn)輸中，用于兒童、中風(fēng)患者或老年人的藥物的自我給藥。文檔編號A61K47/36GK101296687SQ200680040064公開日2008年10月29日申請日期2006年9月22日優(yōu)先權(quán)日2005年9月22日發(fā)明者C·E·亞歷山大申請人:Pbl制造有限公司