專利名稱：用于檢測具有至少一種促淀粉樣變蛋白的淀粉樣沉積物的體內(nèi)或體外方法
用于檢測具有至少一種促淀粉樣變蛋白 的淀粉樣沉積物的體內(nèi)或體外方法
背景技術(shù)：
淀粉樣變性是一種緩慢進(jìn)展的病癥，其可導(dǎo)致顯著的病態(tài)和死亡。 多種疾病過程落入"淀粉樣變性"的范疇，其特征在于在一個或更多器 官中數(shù)量足以損害正常功能的各種不溶性纖維狀蛋白的細(xì)胞外組織沉 積，這些蛋白通稱為"淀粉樣蛋白"。
淀粉樣沉積物在細(xì)胞外且不被機(jī)體代謝或清除。淀粉樣蛋白可通過
與碘發(fā)生淀粉樣染色反應(yīng)而粗略辨別；因此命名為淀浙樣蛋白。微觀上 來說，可以通過其細(xì)胞外分布、通過當(dāng)用剛果紅染色時其染色性質(zhì)和光 學(xué)性質(zhì)、以及通過其蛋白纖絲結(jié)構(gòu)區(qū)分淀粉樣蛋白。因此，在光學(xué)顯微 鏡下，在固定組織內(nèi)和在體內(nèi)，淀粉樣蛋白是對剛果紅染料有親和力的 均勻的、高度折光的物質(zhì)。在電子顯微鏡下，淀粉樣蛋白由100 A。 (10 nm) 的線性非分支纖絲組成；在x-射線衍射下，其具有交叉p模式(cross-beta pattern )。
與淀粉樣變性相關(guān)的疾病均以淀粉樣沉積物的累積為特征。所述淀 粉樣沉積物的特征在于存在一種或多種促淀粉樣變蛋白(amyloidogenic protein )，所述促淀粉樣變蛋白源于具有異常結(jié)構(gòu)或在血清中異常增加 的前體蛋白。
淀粉樣蛋白形成及其在組織中沉積的原因是未知的。在不同生物化 學(xué)類型的淀粉樣變性中，病因機(jī)制可能不同。例如，在繼發(fā)性淀粉樣變 中，可能存在前體蛋白(急性期反應(yīng)物血清淀粉樣蛋白A)代謝的缺 陷；而在遺傳性淀粉樣變性中，似乎存在遺傳性變體蛋白。在原發(fā)性淀 粉樣變性中，骨髓細(xì)胞的單克隆群產(chǎn)生輕鏈的片段或整個輕鏈，所述輕 鏈可被異常加工而形成淀粉樣蛋白。
已從生物化學(xué)角度定義了三種主要類型的淀粉樣蛋白和幾種較不 常見的形式。第一種類型具有與免疫球蛋白輕鏈可變區(qū)的一部分同源的 N末端序列，其稱為AL，出現(xiàn)于原發(fā)性淀粉樣變性和與多發(fā)性骨髓瘤 相關(guān)的淀粉樣變性中。第二種類型具有非免疫球蛋白的獨特N末端序 列，其稱為AA蛋白，出現(xiàn)于具有繼發(fā)性淀粉樣變性的患者中。第三種類型與家族性淀粉樣多神經(jīng)病相關(guān)，其通常是具有單一氨基酸替換的轉(zhuǎn) 曱狀腺素蛋白(前清蛋白)分子。已發(fā)現(xiàn)其它一些遺傳性淀粉樣蛋白由 一些家族中的突變型凝溶膠蛋白、 一些其它家族中的突變型脫輔基脂蛋
白A-I、以及遺傳性腦動脈淀粉樣蛋白中的其它突變型蛋白組成。在與 長期血液透析相關(guān)的淀粉樣蛋白中，2-微球蛋白已組成淀粉樣蛋白。與 皮膚衰老和內(nèi)分泌器官相關(guān)的淀粉樣蛋白可能代表了另一些生物化學(xué) 形式的淀粉樣變性。在阿爾茨海默病的組織病理學(xué)損傷中發(fā)現(xiàn)的淀粉樣 蛋白由蛋白質(zhì)組成。關(guān)于對各種形式淀粉樣蛋白的化學(xué)分析已導(dǎo)致更精 確的分類。 一種獨特的蛋白，稱為五聚環(huán)蛋白(pentraxin)的AP (或 血清AP )與所有形式的淀粉樣蛋白普遍相關(guān)并形成診斷檢查的基礎(chǔ)。
目前公認(rèn)有三種主要的全身性臨床形式。當(dāng)沒有并發(fā)疾病時，淀粉 樣變性被分類為原發(fā)性或特發(fā)性(AL形式)的；當(dāng)并發(fā)感染性(結(jié)核 病、支氣管擴(kuò)張癥、骨髓炎、麻風(fēng))或炎癥性(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肉芽 腫性回腸炎)慢性疾病時，淀粉樣變性被分類為繼發(fā)的、獲得的或反應(yīng) 性的(AA形式)。淀粉樣蛋白還與多發(fā)性骨髓瘤(AL )、霍奇金病(AA)、 其它腫瘤、以及家族性地中海熱(AA)相關(guān)。淀粉樣變性可能伴隨衰老。 第三種主要類型以與其它疾病不相關(guān)的家族性形式出現(xiàn)，常常不與神經(jīng) 病、腎病和心臟病的區(qū)分性類型相關(guān)。
在原發(fā)性(AL)淀粉樣變性中，可涉及心臟、肺、皮膚、舌、甲狀腺 和腸道。局限性的淀粉樣蛋白"腫瘤"可見于呼吸道或其它部位。常涉 及實質(zhì)性器官(肝、脾、腎)和血管系統(tǒng)，尤其是心臟。
繼發(fā)(AA)淀粉樣變性表現(xiàn)為易見于脾、肝、腎、腎上腺和淋巴結(jié)。 然而，沒有器官系統(tǒng)不受傷害，并且可能廣泛累及血管，雖然臨床上顯 著的心臟累及很少見。肝和脾經(jīng)常是擴(kuò)大的、牢固的且有彈力的。腎通 常是擴(kuò)大的。脾的切面具有大的、透明的蠟樣區(qū)域，其中正常腎小體被 蒼白淀粉樣蛋白所代替，產(chǎn)生西米脾(sago spleen )。
遺傳性淀粉樣變性的特征在于周圍感覺和運動神經(jīng)病變，常常是自 主神經(jīng)病變、和心血管和腎的淀粉樣蛋白?？赡馨l(fā)生腕管綜合征和玻璃 體異常。 ，
與某些惡性肺瘤(例如多發(fā)性骨髓瘤)相關(guān)的淀粉樣蛋白具有與特 發(fā)性(AL)淀粉樣蛋白同樣的分布；對于另一些惡性胂瘤(例如甲狀腺髓
樣癌)而言，其可僅與所述腫瘤相關(guān)地局部性發(fā)生或在轉(zhuǎn)移瘤中發(fā)生。 淀粉樣蛋白常見于發(fā)病于成人的糖尿病個體的胰腺中。
雖然在具體臨床癥狀和征候的基礎(chǔ)上可懷疑是淀粉樣變性，但其只 有通過活組織檢查才可明確診斷。目前，腹部皮下脂肪墊抽取和直腸粘 膜活組織檢查是最好的篩選檢查。其它可用的活組織檢查部位是齒齦、 皮膚、神經(jīng)、腎和肝。組織切片應(yīng)用剛果紅染料染色并以偏光顯微鏡觀
察淀粉樣蛋白的特征性綠色雙折射。同位素標(biāo)記的血清AP已被用于閃 爍掃描檢查以確認(rèn)淀粉樣變性的診斷。需要開發(fā)更好的診斷方法以便提 供早期診斷，從而使有效治療成為可能。
本發(fā)明涉及用于檢測對象中包含至少一種促淀粉樣變蛋白的至少 一種淀粉樣沉積物的體內(nèi)或體外方法，其包括以下步驟
(a)給患有淀粉樣變性相關(guān)疾病的對象施用可檢測量的藥物組合物， 所述藥物組合物包含藥學(xué)可接受載體和至少一種式I化合物，
(i)Z是S、 NR，、 0或C(R，)2，使得當(dāng)Z是C(R，)2時，所述雜環(huán)的互 變異構(gòu)形式可形成吲咮
其中R，是H或低級烷基，
(ii) Y是NR1112、 OR2或SR2，
(iii) Ri選自H、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3 CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 (C=0)-R，、 R,

發(fā)明內(nèi)容
其中,<formula>formula see original document page 30</formula>
和(CH2)nRph(其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述 苯^UU選自F、 Cl、 Br、 I、低総基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其 中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R， 、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級烷基)；
(iv) R2選自H、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 CH2-CH2隱CH2X(其中X=F、 Cl、 Br或I)、 (C=0)-R，、 Rph和 (CH2)nRph (其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯 基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其 中X=F、 Cl、 Br或1)、 CN、 (C=0)-R， 、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級烷基)；
(v) R3選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級^&、 (CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R,)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR,、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三M^錫；
(vi) R4選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中11=1、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X
(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2,-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R,、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，， 其中R，是H或低級M^)和三烷基錫；
(vii) R5選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中11=1、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X
(其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)-R,、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR,、 SR,、 COOR,、 Rph、 CR,=CR,-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)畫R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；
(viii) R6選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中11=1、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X
(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R,、 OR，、 SR，、 COOR,、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH;j)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R,、 OR，、 SR，、 COOR，， 其中R，是H或低級)^&)和三烷基錫；
(ix) R7選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR,(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X
(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR,(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R,、 OR，、 SR,、 COOR，, 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；
(x) R8選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X
(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR,、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)國R，、
N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三g錫；
(xi) 119選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級^&、 (CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)國R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級M)和三烷基錫；
(xii) R"選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2、OR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 OCH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR,、 Rph、 CR，=CR,-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級M^、 (CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)國R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；
作為替代，RS至R"中之一可以是具有或不具有螯合金屬基團(tuán)的螯合 基團(tuán)，所述螯合基團(tuán)是W-L或V-W-L的形式，其中V選自-COO-、 -CO-、 - 120國和-(:112]\11-; W是畫(CH2)n,其中11=0、 l、 2、 3、 4或5,并且L是:
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其中M選自Tc和Re，
及其ii射性標(biāo)記的衍生物和〗 結(jié)構(gòu)包含可檢測標(biāo)記；
以及
學(xué)可接受鹽，其中至少一個所述取代基
(b)檢測所述化合物與包含至少一種促淀粉樣變蛋白的淀粉樣沉積物 的結(jié)合，其中所述促淀粉樣變蛋白選自AL、 AH、 ATTR、 A卩2M、 AA、 AApoAI、 AApoAII、 AGel、 ALys、 AFib、 ACys、 ABri、 ADan、 APrP、 ACal、 AIAPP、 AANF、 APro、 AIns、 AMed、 AKer、 A(tbn)和ALac。
本發(fā)明還涉及用于檢測包含至少一種促淀粉樣變蛋白的至少一種淀粉 樣沉積物的體內(nèi)方法。本發(fā)明的方法包括以下步驟
(a) 給患有淀粉樣變性相關(guān)疾病的對象施用可檢測量的藥物組合物， 所述藥物組合物包含至少一種如上所定義之式I化合物和藥學(xué)可接受載 體，
由此所述化合物結(jié)合至所述含有至少一種促淀粉樣變蛋白的淀粉樣沉積 物上，所述促淀粉樣變蛋白選自AL、 AH、 ATTR、 A|52M、 AA、 AApoAI、 AApoAII 、 AGel、 ALys、 AFib、 ACys、 ABri、 ADan、 APrP、 ACal、 AIAPP、 AANF、 APro、 AIns、 AMed、 AKer、 A(tbn)和ALac;
(b) 輻照所述對象并采集由所述化合物發(fā)出的成傳教據(jù)；然后
(c) 處理所述成〗象數(shù)據(jù)。
另外，本發(fā)明還包含如上所定義的式(I)化合物用于檢測患有淀粉樣 變性相關(guān)疾病的對象中至少一種淀粉樣沉積物的用途。在一個相關(guān)的方 面，本發(fā)明還包含式(I)化合物在制備用于檢測這類對象中至少一種淀粉 樣沉積物的藥物中的用途。
在一個實施方案中，所述促淀粉樣變蛋白源自選自以下的至少一種蛋
白質(zhì)前體免疫球蛋白輕鏈、免疫球蛋白重鏈、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白、j52-微球 蛋白、血清(脫輔基)脂蛋白AA、脫輔基脂蛋白AI、脫輔基脂蛋白All 、 凝溶膠蛋白、溶菌酶、纖維蛋白原a-鏈、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C( cystatin C)、 ABriPP、 ADanPP、朊病毒蛋白、降鈞素(原)、胰島淀粉樣^肽、 心房鈉利尿因子、催乳素、胰島素、乳粘附蛋白(lactadherin)、角膜上皮 蛋白(kerato-epithelin )、 Pindborg腫瘤相關(guān)的前體蛋白(tbn)和乳鐵蛋 白。
在一個實施方案中，所述患者群包括患有與系統(tǒng)性淀粉樣變性相關(guān)的 疾病的對象。
在另一個實施方案中，所述患者群包括患有腦淀粉樣血管病變的對象。
在另一個實施方案中，所述至少一種淀粉樣沉積物位于所述對象的中 胚層組織中。在本實施方案的一個方面，所述組織選自周圍神經(jīng)、皮膚、 舌、關(guān)節(jié)、心或肝。
在又一個實施方案中，淀粉樣蛋白位于實質(zhì)性器官內(nèi)。在本實施方案 的一個方面，所述器官選自脾、腎、肝和腎上腺。
在又一個實施方案中，所述與系統(tǒng)性淀粉樣變性相關(guān)的疾病選自多發(fā) 性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、淋巴瘤、慢性炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感 染性疾病、皮肌炎、硬皮病、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)核病、慢性 骨髓炎、支氣管擴(kuò)張癥、皮膚膿腫、肺膿腫、癌癥、霍奇金病、家族遺傳 性淀粉樣變性、家族性地中海熱、家族性癡呆和家族性淀粉樣蛋白多神經(jīng) 病。在本實施方案的一個方面，所述皮膚膿肺或肺膿腫由皮下使用海洛因
本發(fā)明的方法包括通過選自以下的方法進(jìn)行檢測y成像、磁共振成 像、和磁共振波鐠。在本實施方案的一個方面，通過PET或SPECT的y 成像進(jìn)行所述檢測。
在又一個實施方案中，通過靜脈內(nèi)注射施用所述藥物組合物。
在一個不同的實施方案中，所述患者群包括因慢性腎衰竭而接受血液 透析的對象。在另一個實施方案中，所M象正患有與局限性淀粉樣變性 相關(guān)的疾病。在本實施方案的一個方面，所述至少一種淀賴4羊沉積物位于
選自以下的組織中腱滑膜(tenosynovium)組織、關(guān)節(jié)組織、主動脈組 織、曱狀腺組織、胰島組織、衰老+垂體組織、醫(yī)源性組織、心房組織和 角膜組織。在本實施方案的一個方面，所述至少一種淀粉樣沉積物位于胰 中。在本實施方案的一個方面，所述與局限性淀粉樣變性相關(guān)的疾病選自 原發(fā)性骨髓瘤、家族性癡呆、海綿狀腦病、c-細(xì)胞甲狀腺瘤、胰島素瘤、 催乳素瘤和pindborg瘤。
在一些實施方案中，式(I)化合物包含式(II)化合物或所述化合物
的放射性標(biāo)記衍生物、藥學(xué)可接受鹽、7jC合物、溶劑化物或前藥，
R'
其中
W是氫、-OH、 -N02、畫CN、畫COOR、 -OCH2OR、 d一C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6;^、 d-C6烷lL^或鹵素；
R是d國C6烷基；
W是氫或卣素；
R3是氫、d-C6烷基、QrC6烯基或C2-C6炔基；和
R"是氫、d-C6烷基、QrC6烯基或C2-C6炔基，其中當(dāng)W是氫或非放 射性卣素時，所述烷基、烯基或炔基包含放射性碳，或者^(it射性卣素所 取代；
前狄當(dāng)Ri是氫或-OH、 W是氫且I^是-"CH3時，則RS是CH^烷
基、C2-C6烯基或C2-C6)^;并且 另一個前提是當(dāng)W是氫、W是氫且R"是-(CH2),F時，則RS是CrC6 烷基、CrC6烯基或C2-C6炔基，其中至少一個所述取代基結(jié)構(gòu)^^有可檢測 標(biāo)記。
在又一個實施方案中，式(I)的所述淀粉樣蛋白成像劑選自結(jié)構(gòu)1-45 或其放射性標(biāo)記的衍生物，其中所述化合物包含至少一個可檢測標(biāo)記。
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula> <formula>formula see original document page 40</formula>


圖1顯示了使柯胺G衍生物X-34和硫代黃素衍生物6-CN-BTA-l與心 組織、肺組織、膀胱組織、、淋巴結(jié)組織和骨的淀粉樣沉積物的結(jié)合。
發(fā)明詳述
如所指出，"淀粉樣變性"意指與淀粉樣蛋白沉積相關(guān)的病理狀況。這 種狀況的舉例說明是阿爾茨海默病、唐氏綜合征、2型糖尿病、遺傳性腦 出血淀粉樣變性(荷蘭型)、淀粉樣蛋白A (反應(yīng)性)、繼發(fā)性淀粉樣變性、 MCI、家族性地中海熱、伴有蕁麻滲和耳聾的家族性淀粉樣腎病 (Muckle-wells綜合征)、淀粉樣蛋白X L-鏈或淀粉樣蛋白k L-鏈(特發(fā)性， 與骨髓瘤或巨球蛋白血癥相關(guān))AP2M (長期血液透析)、ATTR (家族性淀 粉樣多神經(jīng)病(葡萄牙型、日本型、瑞典型))、家族性淀粉樣心肌病(丹麥 型)、分離的心臟淀粉樣蛋白、系統(tǒng)性老年淀粉樣變性、AIAPP或淀粉樣 蛋白胰島素瘤Umylin insulinoma )、心房鈉利尿因子(分離的心房淀粉樣 蛋白)、降釣素原(曱狀腺髓樣癌)、凝溶膠蛋白(家族性淀粉樣變性(芬 蘭型))、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C (伴隨淀粉樣變性的遺傳性腦出血(冰 島型))、AApo-A-I (家族性淀粉樣多神經(jīng)病-衣阿華型)、AApo-A-II (小 鼠加速衰老)、與纖維蛋白原相關(guān)的淀粉樣蛋白、以及Asor或PrP-27(瘙 癢病，克-雅氏病，l施-沙綜合征，牛海綿狀腦病)。還包括在脫輔基脂 蛋白E4等位基因純合的人中、和在臨床上診斷有亨廷頓病的患者中檢測 淀粉樣變性疾病。本發(fā)明包括與淀粉樣蛋白斑塊沉積相關(guān)的疾病。本發(fā)明 主要關(guān)注在非腦組織中檢測淀粉樣蛋白沉積。
根據(jù)本發(fā)明，對于具有至少一種淀粉樣沉積物(即包含至少一種促淀 粉樣變蛋白的沉積物)的對象或處于此風(fēng)險中的對象，通過下述方法進(jìn)4亍
體內(nèi)或體外檢測，所述方法包括
(a)給患有淀粉樣變性相關(guān)疾病的對象施用可檢測量的藥物組合物， 所述藥物組合物包含至少 一種下式化合物
(i)Z是S、 NR，、 0或C(R，)2，使得當(dāng)Z是C(R，)2時，所述雜環(huán)的互 變異構(gòu)形式可形成吲咮<formula>formula see original document page 41</formula>
其中R，是H或低M基，
(ii) Y是NR1112、 OR2或SR2，
(iii) W選自H、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n-l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 CH2畫CH2-CH;jX(其中X=F、 Cl、 Br或I)、 (C=0)-R，、 Rph、 和(CH2)nRph(其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述 苯^U^選自F、 Cl、 Br、 I、低^i基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其 中X=F、 Cl、 Br或1)、 CN、 (C=0)-R, 、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是li或低級烷基)；
(iv) 112選自H、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 CHrCH2畫CH2X(其中X=F、 Cl、 Br或I)、 (C-O)醫(yī)R'、 Rph和 (CH2)nRph(其中n=l、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯 基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 OCH2-CH2X、 CH2CH2CH2X、 OCH2CH2CH2X (其
其中中X=F、 Cl、 Br或1)、 CN、 (C=0)-R，、翠，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級M^);
(v) R3選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或 3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R,、 OR，、 SR，、 COOR，,其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；
(vi) R4選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)國R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R,)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR',其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；
(vii) R5選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯^^取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)國R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR',其中R，是 H或低級烷基)和三)^錫；
(viii) R6選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R,、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、
O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；
(ix) R7選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級^^、 (CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級;^)和三烷基錫；
(x) R8選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或 3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)國R'、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR,、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級^i0和三;^錫；
(xi) R9選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)-R'、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R,)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR,、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH丄OR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是
H或低級烷基)和三烷基錫；
(xii)R"選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 OCH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R,、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)畫R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；
作為替代，R3至R1G中之一可以是W-L或V-W-L形式的螯合基團(tuán)(具 有或不具有螯合金屬基團(tuán))，其中V選自-COO-、-CO-、-CH20-和-CH2NH-; W是國(CH2)n，其中11=0、 1、 2、 3、 4或5,并且L是
<formula>formula see original document page 44</formula>
其中M選自Tc和Re，
及其放射性標(biāo)記的衍生物和藥學(xué)可接受鹽，其中至少一個所述取代基
結(jié)構(gòu)包含可檢測標(biāo)記；以及
(b)檢測所述化合物與包含至少一種促淀粉樣變蛋白的淀粉樣沉積物
的結(jié)合，其中所述促淀粉樣變蛋白選自AL、 AH、 ATTR、 Ap2M、 AA、 AApoAI、 AApoAII、 AGd、 ALys、 AFib、 ACys、 ABri、 ADan、 APrP、 ACal、 AIAPP、 AANF、 APro、 AIns、 AMed、 AKer、 A(tbn)和ALac。
在原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性(AL)中，所述促淀粉樣變蛋白是由克隆
的漿細(xì)胞產(chǎn)生的構(gòu)象異常的單克隆免疫球蛋白輕鏈(K或X )。纖絲沉積 于腎、心、肝和其它器官/組織中。
在一些情況下，免疫球蛋白鏈淀粉樣變性纖絲僅含有重鏈序列而不是
輕鏈序列。在此情況下，所述疾病稱為"重鏈淀粉樣變性"(AH)。
在轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性中，所述前體蛋白是正常的或突變型序 列TTR，是一種在肝臟和脈絡(luò)叢中合成的轉(zhuǎn)運蛋白。TTR是4個同樣亞基 的四聚物，每個亞基有127個氨基酸。正常序列的TTR在老年個體(>70 歲)的心室中形成淀粉才羊沉積物；此疾病也稱為"老年性心臟淀粉才羊變性"。 TTR心臟淀粉樣變性的發(fā)病率隨年齡而日益增加，影響著25%或更多的 超過卯歲的人群。正常序列的ATTR可偶然通過尸檢所見，或其可引起 臨床癥狀(例如心力衰竭和心律失常)。
TTR中的點突變增加了 TTR形成淀粉樣蛋白的趨勢。促淀粉樣變性 TTR突變是作為具有可變外顯率的常染色體顯性疾病而遺傳的。已知超過 60種促淀粉樣變性TTR突變。最常見的TTR突變是TTR Val30Met (常 見于葡萄牙、日本和瑞典)和TTRVall22Ile (由3.9%的非洲裔美國人攜 帶)。促淀粉樣變性TTR突變主要導(dǎo)致在周圍神經(jīng)、心、胃腸道和玻璃體 中的沉積物。
在p2-微球蛋白淀粉樣變性中，所述前體蛋白是正常的(5-微球蛋白 (P2M)，其為所述主要組織相容性復(fù)合體的輕鏈組分。在臨床環(huán)境中，AP2M 與透析的患者相關(guān)，并且很少有腎衰竭患者不進(jìn)行透析。
P2M通常在腎臟中發(fā)生分解代謝。在腎衰竭的患者中，所述蛋白在血 清中積聚。普通透析膜不除去P2M;因此，在血液透析患者中血清水平可 高達(dá)參考范圍值的30-60倍。通常涉及的器官包括腕骨韌帶，以及可能的 滑膜(導(dǎo)致關(guān)節(jié)病和骨嚢腫)和心臟、胃腸道、肝、肺、前列腺、腎上腺 和舌。
在世界范圍內(nèi)，淀粉樣蛋白A(AA)淀粉樣變性是系統(tǒng)性淀粉樣變性的 最常見形式。其發(fā)生在感染性或非感染性病因的慢性炎性疾病的過程中。 在AA中，腎、肝和脾是涉及的主要受累部位。
脫輔基月旨蛋白(apolip叩rotein ) AI淀粉樣變性(AApoAI)是由apoAI 基因的點突變引起的常染色體顯性的淀粉樣變性。通常，此淀粉樣變性是
占優(yōu)勢的腎淀粉樣蛋白。某些家系具有周圍性神經(jīng)病或心臟病。ApoAI(可 能具有正常序列)也是在老年人主動脈中在局限性淀粉樣斑塊內(nèi)的纖絲前 體。
脫輔基月旨蛋白All淀粉樣變性(AApoAII)是由apoAII基因的點突變引 起的常染色體顯性的淀粉樣變性。已經(jīng)描述具有此病癥的兩個家族各自攜 帶終止密碼子中的點突變，這導(dǎo)致形成異常長度的蛋白。
凝溶膠蛋白淀粉樣變性(AGel)中的前體蛋白是激動蛋白調(diào)節(jié)蛋白凝溶 膠蛋白。淀粉樣蛋白纖絲包括含點突變的凝溶膠蛋白片段。
纖維蛋白原淀粉樣變性(AFib)是由纖維蛋白原a鏈基因的點突變引起 的常染色體顯性的淀粉樣變性。
溶菌酶淀粉樣變性(ALys)是由溶菌酶基因的點突變引起的常染色體顯 性的淀粉樣變性。
半胱氨酸蛋白酶抑制劑C淀粉樣變性(ACys)中的前體蛋白是半胱氨 酸蛋白酶抑制劑C,其為含有點突變的半胱氨酸蛋白酶抑制劑。這一狀況 臨床上稱為冰島型HCHWA。 ACys是常染色體顯性的。臨M現(xiàn)包括始 于生命的第二個或第三個十年中的多發(fā)性中風(fēng)和精神狀態(tài)改變。發(fā)病機(jī)制 在于突變的半胱氨酸蛋白酶抑制劑之一，其廣泛分布于組織中，但僅在腦 血管中形成纖絲；因此，相信局部病癥在纖絲形成中^^作用。
朊病毒蛋白淀粉樣變性(APrP)中的前體蛋白是朊病毒蛋白，其為一種 質(zhì)膜糖蛋白。病因是感染性的(即庫魯病)或遺傳性的(即克-雅氏病(CJD)、 l施-沙(GSS)綜合征、致死性家族性失眠(FFI))。感染單位是朊病M 白，其誘導(dǎo)由宿主染色體基因編碼的同源蛋白發(fā)生構(gòu)象改變?；加蠧JD、 GSS和FFI的患者在所述朊病毒蛋白基因中攜帶常染色體顯性的淀粉樣變 性突變；因此，甚至在缺少感染引發(fā)物(infectious trigger)的情況下形成 所述淀粉樣變性。
在降釣素淀粉樣變性(ACal)中，所述前體蛋白是降鉤素，其為由甲狀 腺合成的鈣調(diào)控激素?；加袝鯛钕袤l樣癌的患者可能在腫瘤中發(fā)生由正常 序列的降釣素原(ACal)組成的局限性淀粉樣沉積。假定的致病原因是局部 降鉤素形成增加，導(dǎo)致所述肽的足夠高的局部濃度，引起聚合和纖絲形成。
在胰島淀粉樣多肽的淀粉樣變性(AIAPP)中，所述前體蛋白是胰島淀
粉樣多肽(IAPP)，也稱為胰島淀粉樣多肽Umylin)。 IAPP是一種由胰島 P細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，其與胰島素一起存儲于分泌顆粒中并隨胰島素而釋 放。通常，IAPP調(diào)控骨骼肌中的胰島素活性。IAPP淀粉樣蛋白發(fā)現(xiàn)于胰 島素瘤中和4艮多患有2型糖尿病的患者的胰腺中。
心房鈉利尿因子淀粉樣變性與前體蛋白心房鈉利尿因子(atrial nariuretic factor, ANF)相關(guān)，其為 一種由心房合成的調(diào)控鹽和 K體內(nèi)平衡 的激素。淀粉樣沉積物局限于心房。此病癥在老年人中非常普遍。心房鈉 利尿因子淀粉樣變性(AANF)在長期存在充血性心力衰竭的患者中非常普 遍，大概是由于持續(xù)產(chǎn)生ANF的緣故。
在催乳素淀粉樣蛋白(APro)中，催乳素或催乳素片段發(fā)現(xiàn)于垂體淀粉 樣蛋白中。此病癥常見于老年人并也有報道在產(chǎn)生催乳素的垂體瘤患者的 淀粉瘤(amyloidoma)中。
皮膚的淀粉樣蛋白與 一些抗角蛋白抗體反應(yīng)而產(chǎn)生局限化形式的淀粉 樣變性。然而，角蛋白淀粉樣蛋白中所述纖絲的確切身份并未經(jīng)化學(xué)確認(rèn)， 但它們被稱為角蛋白淀粉樣蛋白(AKer)。
主動脈中間淀粉樣蛋白出現(xiàn)在多數(shù)超過60歲的人中。中間淀粉樣蛋白 (Medin amyloid (AMed))源于乳粘附蛋白(lactadherin)的蛋白水解片 段，其為一種由乳腺上皮表達(dá)的糖蛋白。
家族性英國型癡呆(FBD)的神經(jīng)病理學(xué)特征為獨特的淀粉樣形成蛋白 ABri的沉積。其為一種異常形式的前體蛋白BRI的片段。
在家族性丹麥型癡呆(FDD)中，在BRI基因3'區(qū)密碼子265和266之 間的十聚體復(fù)制產(chǎn)生了名為ADan的淀粉樣肽，其比由正常BRI基因產(chǎn)生 的野生型肽長11個殘基。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，ADan沉積物廣泛地分布于FDD病 例的CNS中。ADan沉積物主要是非纖絲狀的聚集體。
ABri和ADan肽是源自更大的稱為BRI前體蛋白的膜錨定前體蛋白的 片段，其由13號染色體上的BRI基因所編碼。
Pindborg瘤的特征在于產(chǎn)生大量的淀粉樣蛋白并存在鈣化的層狀體 (lamellar bodies )。與此綜合樹目關(guān)的淀粉樣蛋白盡管已經(jīng)命名，但其通 常稱為A(tbn)。
在缺少血清淀粉樣蛋白P(SAP)組分和硫酸肝素蛋白聚糖的情況下，可 以從幾種天然多肽(比如胰島素)形成淀粉樣蛋白纖絲。這產(chǎn)生了淀粉樣 蛋白AIns，其前體是胰島素。
據(jù)報道另 一種蛋白乳鐵蛋白是家族性上皮下角膜淀粉樣變性中的主要 纖絲蛋白。人們推測血清中的結(jié)構(gòu)異?；驖舛犬惓Ｔ黾有纬闪说矸蹣拥鞍?ALac。
通過本發(fā)明的硫代黃素化合物對促淀粉樣變蛋白進(jìn)行檢測。所述硫代 黃素化合物乾向至少一種促淀賴4羊變蛋白，所述至少一種促淀賴^f變蛋白 源于至少一種選自以下的蛋白質(zhì)前體免疫球蛋白輕鏈、免疫球蛋白重鏈、 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白、p2-微球蛋白、血清(脫輔基)脂蛋白AA、脫輔基脂蛋 白AI、脫輔基脂蛋白AII、凝溶膠蛋白、溶菌酶、纖維蛋白原a鏈、半胱 氨酸蛋白酶抑制劑C、 ABriPP、 ADanPP、朊病毒蛋白、降釣素(原)、胰 島淀粉樣多肽、心房鈉利尿因子、催乳素、胰島素、乳粘附蛋白、角膜上 皮蛋白、Pindborg腫瘤相關(guān)的前體蛋白(tbn)和乳鐵蛋白。相信是這些 蛋白標(biāo)耙引起了受累組織的不同的綜合征或疾病。參見Buxbaum， Curr. Opin Rheumatol 16: 67-75 (2003)。還參見Merlini and Westermark， J Intern Med 255: 159-178 (2004)。
76Br、 75Br、
何原子或結(jié)構(gòu)。通常，所述可檢測標(biāo)記選自3H、 131I、 125I、 123] 18F、 CH2-CH2-X*、 0-CH2-CH2-X*、 CH2-CH2-CH2-X* 、 0-CH2-<formula>formula see original document page 48</formula>
I、 76Br、 75Br或"F)、 19F、 125I,選自以下的含碳取代
基低級烷基、(CH2)nOR, 、 CF3 、 CH2-CH2X 、 0-CH2-CH2X 、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 COOR，、 CR，=CR，-Rph和CR2，-CR2，-Rph，其 中至少一個碳是"C、 13C或"C，以及\￥丄*或V-W-I^形式的螯合基團(tuán)(具 有螯合金屬基團(tuán))，其中V選自畫COO畫、-CO畫、畫CH20-和-CH2NH-; W是 -(CH2)n,其中11=0、 1、 2、 3、 4或5;并且I^是
<formula>formula see original document page 48</formula> 其中1VP是""^C。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述可檢測標(biāo)記是it射性標(biāo)記。
以下化合物在制備用于檢測對象中至少一種淀粉樣沉積物的體內(nèi)方 法的藥物中的用途，所述淀粉樣沉積物包含至少一種促淀粉樣變蛋白，其 中所述化合物是式(I)化合物
(i)Z是S、 NR，、 0或C(R，)2，使得當(dāng)Z是C(R，)2時，所述雜環(huán)的互 變異構(gòu)形式可形成吲咪
其中R，是H或低級烷基， (ii)Y是NR1112、 OR2或SR2，
(Hi) Ri選自H、低腿基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 CHrCH2-CH2X(其中X=F、 Cl、 Br或I)、 (C=0)-R，、 Rph、 和(CH2)nRph(其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述 苯^^RJ^選自F、 Cl、 Br、 I、低織基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2CH2X、 OCH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 OCH2CH2CH2X (其 中X=F、 Cl、Br或1)、 CN、 (C=0)-R，、N(R，)2、N02、(C=0)N(R，)2、O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級:^);
(iv) R2選自H、低^J^基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 CHrCH2國CH2X(其中X=F、 Cl、 Br或I)、 (C=0)-R，、 Rph和 (CH2)nRph (其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯 基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 OCH2-CH2X、 CH2CH2-CH2X、 OCH2CH2CH2X (其
其中
中X=F、 Cl、 Br或1)、 CN、 (C-O)畫R， 、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級烷基)；
(v) R3選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2,-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級:^)和三烷基錫；
(vi) R"選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、 CI、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R,)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR,、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR,-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級絲、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)國R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級M)和三烷基錫；
(vii) R5選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR,、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2,-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯^^取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)畫R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；
(viii) R6選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R,)2、
O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2,-CR -Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R')2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；
(ix) 議7選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2,-CR2，-RPh (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；
(x) R8選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R,、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或l氐級烷基)和三)^錫；
(xi) R9選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2,畫CR -Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯J^代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是
H或〗氏級烷基)和三)^錫；
(xii)R"選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其+X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)-R,、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR,、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 NO" (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；
作為替代，R3至R1G中之一可以是具有或不具有螯合金屬基團(tuán)的 螯合基團(tuán)，所述螯合基團(tuán)具有W-L或V-W-L的形式，其中V選 自畫COO國、-CO畫、-0120畫和-(:112]\11國；W是-(CH2)n，其中11=0、 1、 2、 3、 4或5，并且L是
及其放射性標(biāo)記衍生物和藥學(xué)可接受鹽，其中至少一個所述取^im結(jié) 構(gòu)包含可檢測標(biāo)記，
所述方法包括以下步驟
(a )給患有淀粉樣變性相關(guān)疾病的對象施用可檢測量的藥物組合物， 所述藥物組合物包含藥學(xué)可接受載體和至少一種式I化合物，以<formula>formula see original document page 52</formula>
(b )檢測所述化合物與包含至少一種促淀粉樣變蛋白的淀粉樣沉積
物的結(jié)合，其中所述促淀粉樣變蛋白選自AL、 AH、 ATTR、 A(32M、 AA、 AApoAI、 AApoAII、 AGel、 ALys、 AFib、 ACys、 ABri、 ADan、 APrP、 ACal、 AIAPP、 AANF、 APro、 AIns、 AMed、 AKer、 A(tbn)和ALac。
在一個實施方案中，上述式(I)化合物的用途是用于蛋白質(zhì)的檢測， 其中所述至少一種促淀粉樣變蛋白源于選自以下的至少一種蛋白質(zhì)前體 免疫球蛋白輕鏈、免疫球蛋白重鏈、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白、j52-微球蛋白、血清 (脫輔基)脂蛋白AA、脫輔基脂蛋白AI、脫輔基脂蛋白AII、凝溶膠蛋 白、溶菌酶、纖維蛋白原a鏈、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、 ABriPP、 ADanPP、朊病毒蛋白、降釣素(原)、胰島淀粉樣多肽、心房鈉利尿因子、 催乳素、胰島素、乳粘附蛋白、角膜上皮蛋白、Pindborg腫瘤相關(guān)的前體 蛋白(tbn)和乳鐵蛋白。
在一個實施方案中，上述式(I)化合物在制備用于檢測淀粉樣變性 的體內(nèi)方法的藥物中的用途涉及患有系統(tǒng)性淀粉樣變性相關(guān)疾病的對象。 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述與系統(tǒng)性淀粉樣變性相關(guān)的疾病選自多發(fā) 性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、淋巴瘤、慢性炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感 染性疾病、皮肌炎、硬皮病、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)核病、慢性 骨髓炎、支氣管擴(kuò)張、皮J^腫、肺膿腫、癌癥、霍奇金病、家族遺傳性 淀粉樣變性、家族性地中海熱、家族性癡呆和家族性淀粉樣蛋白多神經(jīng)病。
在一個實施方案中，式(I)化合物在制備用于檢測淀粉樣病變的體 內(nèi)方法的藥物中的用途涉及檢測位于對象中胚層組織中或?qū)嵸|(zhì)性器官中 的至少一種淀粉樣沉積物。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述中胚層組織選 自周圍神經(jīng)、皮膚、舌、關(guān)節(jié)、心臟或肝。在一個優(yōu)選的實施方案中，所 述器官選自脾、腎、肝和腎上腺。在一個實施方案中，所述皮膚或肺膿腫 是由于皮下4吏用海洛因而導(dǎo)致。
在涉及式(I)化合物在制備用于體內(nèi)檢測淀粉樣變性的藥物中的用 途的一個實施方案中，所述檢測通過選自Y成像、磁共振成像和磁共振光 i普的方法而實現(xiàn)。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述Y成像是PET或 SPECT。
在涉及式(I)化合物在制備用于體內(nèi)檢測淀粉樣變性的藥物中的用 途的一個實施方案中，所述藥物通過靜脈內(nèi)注射施用。 在涉及式(I)化合物在制備用于體內(nèi)檢測淀粉樣變性的藥物中的用 途的一個實施方案中，所述對象因慢性腎衰竭而正在接受血液透析。
在涉及式(I)化合物在制備用于體內(nèi)檢測淀粉樣變性的藥物中的用 途的一個實施方案中，所述對象正患有與局限性淀粉樣變性相關(guān)的疾病。 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述至少一種淀賴4羊沉積物位于選自以下的組
織中腱滑膜組織、關(guān)節(jié)組織、主動脈組織、甲狀腺組織、胰島組織、衰 老中垂體組織、醫(yī)源性組織、心房組織和角膜組織。在一個實施方案中， 所述至少一種淀粉樣沉積物位于胰腺內(nèi)。在此實施方案中，所述與局限性 淀粉樣變性相關(guān)的疾病選自原發(fā)性骨髓瘤、家族性癡呆、海綿狀腦病、c-細(xì)胞甲狀腺瘤、胰島素瘤、催乳素瘤和pindborg瘤。
在一個實施方案中，所述式(I)化合物在制備用于體內(nèi)檢測方法的 藥物中的用途包括式(n )化合物
<formula>formula see original document page 54</formula>
或所述化合物的放射性標(biāo)記衍生物、藥學(xué)可接受鹽、水合物、溶劑化物或 前藥，其中
W是氫、-OH、 -N02、 -CN、 -COOR、 -OCH2OR、 <^-(:6烷基、C2-C6 烯基、CrC6炔基、d-C6烷H^或鹵素；
R是d-C6烷基；
W是氫或卣素；
R3是氫、C廣C6烷基，C2畫C6烯基或C2隱C6炔基；和
R4是氫、d-C6烷基、CrC6烯基或C2-C6絲，其中當(dāng)R2是氬或非
放射性卣素時，所述烷基、烯基或^&包含放射性碳或^t射性離素取代;
前狄當(dāng)W是氫或-OH、 W是氫且I^是-"CH3時，則RS是CrC6烷 基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；并且
另 一個前提是當(dāng)R1是氫、R2是氫且R4是-(CH2),F時，則R3是C2-C6
烷基、CrC6烯基或C2-C6炔基，其中至少一個所述取代基結(jié)構(gòu)包含可檢測 標(biāo)記。
在一個實施方案中，所述式(I)化合物在制備用于體內(nèi)檢測方法的 藥物中的用途包括選自結(jié)構(gòu)1-45的化合物或其放射性衍生物，其中所述化 合物包含至少一個可檢測標(biāo)記
<formula>formula see original document page 56</formula> <formula>formula see original document page 57</formula>
或所述化合物(II)的放射性標(biāo)記衍生物、藥學(xué)可接受鹽、水合物、溶劑化物
或前藥，其中
W是氫、畫OH、 -N02、國CN、 -COOR、 -OCH2OR、 CrC6烷基、C2C6 烯基、CrC6絲、d-C6烷fL^或鹵素；
R是d-C6烷基；
W是氬或卣素；
R3是氫、d-C6烷基、C2-C6烯基或CVC6炔基;和
R4是氫、d-C6烷基、CVC6烯基或C2-C6炔基，其中當(dāng)R2是氫或非
放射性鹵素時，所述烷基、烯基或炔基包含放射性碳或被放射性鹵素取代;前提是當(dāng)W是氫或-OH、 ！^是氫且I^是-HCH3時，則RS是C2-C6 烷基，CrC6烯基或C2畫C6炔基；
另一個前狄當(dāng)W是氫、W是氫且R"是-(CH2),F時，則R3 是CVC6烷基、CrC6烯基或C2-C6^^,其中至少一個所述取代基結(jié)構(gòu)包 含可檢測標(biāo)記。
在一個實施方案中，式(II)化合物中的W含有放射性卣素。
"烷基"指飽和的直鏈或支鏈烴基。實例包括但不限于甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。術(shù)語"低級烷
"烯基"指包含至少一個碳碳雙鍵的不飽和的直鏈或支鏈烴基。實例 包括但不限于乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔丁烯基、 正戊烯基和正己烯基。
"炔基"指包含至少一個碳碳巻鍵的不飽和的直鏈或支鏈烴基。實例 包括但不限于乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、叔丁炔基、 戊^^和己;fe^。
"烷氧基"指通過氧連接其鍵合的烷基。
"鹵素"指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。
"放射性卣素"指放射性的卣素，即放射性氟、^t射性氯、放射性溴 或ii射性碘。
在另一個實施方案中，式(I)的所述石克代黃素化合物選自結(jié)構(gòu)1-45 中之一的放射性標(biāo)記的衍生物<formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula>
在優(yōu)選的實施方案中，所述淀粉樣蛋白探針是(N-甲基-UC口-[4'-(甲 基氨基)苯基]6-羥基苯并噻唑("["C]PIB")或(N-甲基JH"-[4'-(甲基氨基) 苯基6-羥基苯并噻唑("3HPIB")。
"有效量"指產(chǎn)生期望作用所需要的量。"有效量"的實例包括能在 體內(nèi)或體外檢測和成像淀粉樣沉積物的量，其產(chǎn)生對于藥物用途來說可接 受的毒性和生物利用度水平，和/或防止細(xì)胞變性以及與纖絲形成相關(guān)的毒 性。
在本文中，式(I) 、 (II)的化合物以及結(jié)構(gòu)1-45還稱為"硫代黃素 化合物，，、"硫代黃素衍生物"或"淀粉樣蛋白探針，，，其具有以下特征: 特異性結(jié)合包含至少一種促淀粉樣變蛋白的淀粉樣沉積物，其中所述促淀 粉樣變蛋白選自AL、 AH、 ATTR、 Aj52M、 AA、 AApoAI、 AApoAII、 AGel、 ALys、 AFib、 ACys、 ABri、 ADan、 APrP、 ACal、 AIAPP、 AANF、 APro、 AIns、 AMed、 AKer、 A(tbn)和ALac。
本發(fā)明的化合物是硫代黃素S和T的非季發(fā)時生物，已知硫代黃素S 和T在組織切片中染色淀粉樣蛋白并在體外與合成的AP結(jié)合。Kelenyi /. 及/stoc/ie附.Q;toc/ie附.15: 172 (1967); Bums等/ 戶"仇94:337 (1967); Guntern等五jc/^newftfl 48: 8 (1992); LeVine M^/i.五M矽wo/. 309: 274 (1999)。
本發(fā)明的一種方法確定了淀粉樣沉積物在患者器官或身體區(qū)域中的
存在和定位。該方法包括施用可檢測量的式(I)或(II)和結(jié)構(gòu)1-45的淀粉 樣蛋白探針。在一些實施方案中，所述淀粉樣蛋白探針選自如上所示的結(jié) 構(gòu)1-45。淀粉樣蛋白探針可作為藥物組合物或其藥學(xué)可接受的水溶性鹽施 用給患者。
"藥學(xué)可接受鹽"指本發(fā)明化合物的酸或堿鹽，所述鹽具有所期望的 藥理活性，并且既沒有生物學(xué)不利作用也沒有其它不利作用。所述鹽可由 酸形成，其包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱 酸鹽、笨璜酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、 環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基琉酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、 葡糖庚酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半石危酸鹽、庚酸鹽、己酸 鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氳碟酸鹽、2-羥基乙烷-磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸 鹽、甲磺酸鹽、2-萘璜酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽和 十一烷酸鹽。堿鹽的實例包括但不限于銨鹽，堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，堿 土金屬鹽如鉀鹽和鎂鹽，與有機(jī)喊形成的鹽如二環(huán)己基胺鹽、N-曱基-D-葡萄糖胺，以及與氨基酸(比如精氨酸和賴氨酸)形成的鹽。在一些實施 方案中，可使用試劑將所述堿性含氮基團(tuán)季銨化，所述試劑包括低級烷基 卣化物比如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基 硫酸酯比如硫酸二曱酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈卣 化物比如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和;^ft:物； 以及芳烷基卣化物比如苯乙基溴化物。
通常，可檢測標(biāo)記的硫代黃素衍生物的劑量將根據(jù)一些考慮因素比如 患者年齡、健康狀況、性別和疾病嚴(yán)重程度、以及可能的禁忌癥、伴隨治 療和其它變量而變化，并可由本領(lǐng)域醫(yī)師進(jìn)行調(diào)整。劑量可在0.001 ng/kg 至10 jig/kg之間變化，優(yōu)選0.01 jig/kg至1.0 ng/kg。
給所述對象的施用可以是局部的或全身性的，并可通過靜脈內(nèi)、動脈 內(nèi)、鞘內(nèi)(通過脊髓液)等實現(xiàn)。根據(jù)檢查的身體部位，也可以經(jīng)皮內(nèi)或 腔內(nèi)施用。在所述化合物與所述淀粉樣蛋白經(jīng)過足夠時間(例如30分鐘到 48小時)結(jié)合后，通過常規(guī)成像技術(shù)比如MRS/MRI、 SPECT、平面閃爍 成像、PET、以及新興的成像技術(shù)檢查患者待檢區(qū)域。必要時，具體方案 將根據(jù)如上指出的患者的具體因素，以及根據(jù)待檢身體部位、施用方法和 所用標(biāo)記種類而變化；對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，具體方法的確定將是常 規(guī)的工作。對于器官成《象而言，優(yōu)選地，測定本發(fā)明放射性標(biāo)^5克代黃素
衍生物或類似物的結(jié)合量(總量或特異性結(jié)合量)并與結(jié)合至所述患者所
述器官的標(biāo)ie^危代黃素衍生物的量進(jìn)行比較(作為比率)。然后，將此比 率與年齡相配的正常器官中的相同比率進(jìn)行比較。
所a射性標(biāo)記的淀粉樣蛋白探針將通過靜脈內(nèi)注射。pet掃描方
案將可能涉及在注射放射性藥物之后15-60分鐘完成的標(biāo)準(zhǔn)全身掃描(從 頭覆蓋至骨盆)，或者對特定身體區(qū)域(例如心、肺、肝、腎)進(jìn)行的掃 描。該掃描方案可能與使用[F-182-氟-2-脫氧葡萄糖(FDG)進(jìn)行的全身掃描 或聚焦身體區(qū)域PET腫瘤掃描相似。就是說，靜脈內(nèi)注射所述淀粉樣蛋白 特異性的放射性藥物，給放射性示蹤劑分布全身分配出時間，放射性示蹤 劑在所感興趣的器官內(nèi)被吸收，從血液和缺乏淀粉樣蛋白的其它器官中清 除，以及對全身或特定身體區(qū)域進(jìn)行20-40分鐘的掃描以使結(jié)合淀粉樣蛋 白的放射性示蹤劑成像。另外，所述成像掃描可用于隨后指導(dǎo)對所述掃描 組織進(jìn)4于活組織檢查取樣。
本發(fā)明的淀粉樣蛋白探針有利地可以可注射組合物的形式施用，但也 可配制成眾所周知的藥物遞送系統(tǒng)(例如口服、直腸、胃腸外(靜脈內(nèi)、 肌肉內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)(intracisternal)、陰道內(nèi)、^J^內(nèi)、局部(粉 末、軟骨或滴劑)、或作為含JJ艮制劑或鼻噴霧劑)。用于此目的的典型組 合物包含藥學(xué)可接受載體。例如，所述組合物可包^毫升含NaCl的磷 酸鹽緩沖液中約10 mg人血清白蛋白和約0.5到約500微克所述標(biāo)記的硫 代黃素衍生物。其它藥學(xué)可接受載體包括含水溶液、無毒賦形劑，包括鹽、 防腐劑、緩沖劑等，例如REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 15th Ed. Easton: Mack Publishing Co. pp. 1405-1412和 1461-1487 (1975)以及THE NATIONAL FORMULARY XIV.， 14th Ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975)中所述，所述文 獻(xiàn)的內(nèi)容均通過參考并入本文中。
特別優(yōu)選的本發(fā)明淀粉樣蛋白探針是這樣的，除了在體內(nèi)特異性結(jié)合 淀粉樣蛋白以外，在合適的劑量水平下其還是無毒的以及具有令人滿意的 作用持續(xù)時間。
非7JC溶劑的實例是丙二醇、聚乙二醇、植物油和可注射有機(jī)酯比如油 酸乙酯。含7JC載體包括水、醇/水溶液、鹽水溶液、胃腸外載體比如氯化鈉、 ,氏葡萄糖等。靜脈內(nèi)載體包括流體和營養(yǎng)補(bǔ)充劑。防腐劑包括抗微生 物劑、抗氧化劑、螯合劑和惰性氣體。根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，對所述藥
物組合物中的各種組分的pH和確切濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)。參見Goodman and Gilman，s THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICS (7th Ed.)。
根據(jù)本發(fā)明，給預(yù)期有淀粉樣蛋白或淀粉樣沉積物的對象(例如，臨 床上診斷有淀粉樣沉積相關(guān)疾病的患者)施用包含式(I)或式(II)或結(jié) 構(gòu)1-45中之一的淀粉樣蛋白探針的藥物組合物。
成像
本發(fā)明使用淀粉樣蛋白探針，連同非^^性成像技術(shù)比如磁共振波鐠 (MRS )或磁共振成《象(MRI )、或y成4象比如正電子發(fā)射斷層顯像(PET) 或單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(SPECT )用于體內(nèi)或體外定量淀粉樣沉積。
術(shù)語"體內(nèi)或體外檢測方法"指可檢測式(I)或式(II)或結(jié)構(gòu)1-45 中之一的已標(biāo)^P危代黃素衍生物的任何方法。作為實例，對于y成像而言， 測量從所檢查器官或區(qū)域發(fā)出的輻射，并表示為總結(jié)合或比率，其中將在 一種組織中的總結(jié)合根據(jù)在同 一體內(nèi)成像期間在同 一對象的另 一組織中 的總結(jié)合進(jìn)行歸一化(例如前者除以后者)。體內(nèi)總結(jié)合被定義為通過體 內(nèi)成像技術(shù)在組織內(nèi)檢測的全部信號，不需要通過二次注射同樣量的標(biāo)記 化合物以及大大過量的未標(biāo)記但化學(xué)相同的化合物進(jìn)行校正。同樣，體外 方法涉及獲取新鮮或冷凍的組織樣品并將所述組織的切片或所述組織的 勻漿物與式(I)或式(II)或結(jié)構(gòu)1-45之一的放射性標(biāo)記硫代黃素衍生物 一起孵育，然后通過清洗所述組織切片或者過濾并清洗所述組織勻漿物而 分離結(jié)合的和游離的放射性標(biāo)記。通過標(biāo)準(zhǔn)的放射自顯影技術(shù)或通過液體 閃爍或y計數(shù)技術(shù)來測量結(jié)合放射性，并與來自同一組織的已添加過量未 標(biāo)記硫代黃素衍生物的對照進(jìn)行比較。
"對象"是哺乳動物，優(yōu)選是人，最優(yōu)選是懷疑患有淀粉樣蛋白沉積 相關(guān)疾病比如AD和/或癡呆的人。術(shù)語"對象，，和"患者"在本文中可互 換使用。
為體內(nèi)和體外成像的目的，在選擇給定的標(biāo)記物時，可獲得的檢測儀
器的類型是主要因素。例如，放射性同位素和18F特別適于本發(fā)明方法中 的體內(nèi)和體外成像。所用儀器的種類將指導(dǎo)放射性核素或穩(wěn)定同位素的選
擇。例如，所選的放射性核素必須具有可通過給定類型儀器檢測的衰變類 型。另一個考慮因素涉及所述^l射性核素的半衰期。所述半衰期應(yīng)足夠長，
使得其在標(biāo)靶的最大吸收時間時仍可被檢測到，并且還應(yīng)足夠短，使得所 述宿主不承受有害輻射。可使用y成像檢測本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物，
其中檢測所發(fā)射的合適波長的y輻射。Y成像的方法包括但不限于SPECT 和PET。優(yōu)選地，對于SPECT檢測而言，所選擇的放射性標(biāo)記將缺少粒 子發(fā)射，但產(chǎn)生大量的140-200 keV范圍的光子。對于PET檢測而言，所 ialii射性標(biāo)記將^JL射正電子的放射性核素，比如"F，其將湮滅而形成兩 束511 keV的y射線，所述Y射線將通過PET照相機(jī)險測到。
在本發(fā)明中，將可用于體內(nèi)和體外成像和定量淀粉樣沉積的淀粉樣蛋 白結(jié)合化合物/探針施用于患者。這些化合物將與非侵入性神經(jīng)成像技術(shù)聯(lián) 用，所述非侵入性神經(jīng)成像技術(shù)比如磁共振波鐠(MRS)或磁共振成像 (MRI)、正電子發(fā)射斷層顯像(PET)、單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像 (SPECT)。根據(jù)本發(fā)明，可通過本領(lǐng)域已知的普通有機(jī)化學(xué)技術(shù)，采用 18F或13C標(biāo)記所述硫代黃素衍生物用于MRS/MRI。參見March, J. ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY: REACTIONS, MECHANISMS, AND STRUCTURE (3rd Edition, 1985)，其內(nèi)容由此通過引用并入本文中。 也可以通過本領(lǐng)域眾所周知的以及由Fowler, J.和Wolf, A.在POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY AND AUTORADIOGRAPHY (Phelps, M.， Mazziota， J.， and Schelbert， H. eds.) 391-450 (Raven Press, NY 1986)中描 述的技術(shù),用"F、"C、"Br或76Br放射標(biāo)記所述硫代黃素衍生物用于PET， 所述文獻(xiàn)的內(nèi)容由此通過引用并入本文中。還可以通過本領(lǐng)域已知的任何 的多種技術(shù)，用^I放射標(biāo)記所述硫代黃素衍生物用于SPECT。參見例如 Kulkarni, Jwt / 及"A在J"st (Part B) 18: 647 (1991)，其內(nèi)容由Jt通 過參考并入本文中。另外，可通過直接經(jīng)重氮化碘來碘化重氮化的奠J^衍 生物，釆用任何合適的放射性碘同位素(例如但不限于mI、 125I或123I) 來標(biāo)記所述硫代黃素衍生物，參見Greenbaum， F. j附.尸/mr附.108: 17 (1936)，或者通過將不穩(wěn)定的重氮化胺轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的三氮烯，或通過將非 放射性卣化前體轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的三烷基錫衍生物，所述三烷^&錫衍生物然后 可通過本領(lǐng)域眾所周知的數(shù)種方法轉(zhuǎn)變?yōu)榈獯衔?。參見Satyamurthy and Barrio / Org. Oie附.48: 4394 (1983), Goodman Wfl/, / Org. C7ie附.49: 2322 (1984)，以及Mathis W 丄丄fl^//. CV 附/7. flwrf i ^w/iV /;Aflf7ff. 1994: 905; Chumpradit W a/, / M^/. C7^附.34: 877 (1991); Zhuang W / M^/， CTie附.37: 1406 (1994); Chumpradit W fl/" / M^/. C7^附.37: 4245 (1994)。 例如，使硫代黃素或其類似物的穩(wěn)定的三氮烯或三烷基錫衍生物與含有 131I、 125I、 123I、 76Br、 75Br、 18F或19F的卣化劑反應(yīng)。因此，所述硫代黃
素及其類似物的穩(wěn)定的三烷基錫衍生物是可用于合成很多本發(fā)明的放射 標(biāo)記化合物的新型前體。同樣，這些三烷基錫衍生物也是本發(fā)明的一個實 施方案。
還可使用已知的金屬放射性標(biāo)記比如锝-99m("，c)放射性標(biāo)記所述 硫代黃素衍生物。放射標(biāo)記領(lǐng)域的普通技術(shù)人員不需要進(jìn)行過多的實驗， 就可以對取代基進(jìn)行修飾以引入結(jié)合這些金屬離子的配體。然后可4吏用所 述金屬放新性標(biāo)記的硫代黃素衍生物來檢測淀粉樣沉積物。制備Tc99m的 放射性標(biāo)記衍生物在本領(lǐng)域內(nèi)是眾所周知的。參見例如Zhuang et al., "Neutral and stereospecific Tc-99m complexes: [99mTcN-benzyl國 3,4-di—(N-2畫mercaptoGthyl)國amino-pyrrolidines (P-BAT)" TVmc/^w* M^f/aVie 在說》/ogj; 26(2):217畫24， (1999); Oya et al" "Small and neutral Tc(v)O BAT， bisaminoethanethiol (N2S2) complexes for developing new brain imaging agents" 7V"c/e"f A/^//">ie在必/o/05y 25(2): 135-40, (1998);以及Horn et al" " Technetium國99m-labeled receptor-specific small-molecule radiopharmaceuticals: recent developments and encouraging results" 7V"c/eflrM^//c/"e在24(6):485-98， (1997)。
對于體內(nèi)或體外成像和波鐠的目的而言，本發(fā)明的方法可使用通過核 磁共振波鐠可檢測的同位素。特別可用于磁共振波i普的元素包括18F和13C 。
對于本發(fā)明來說，合適的放射性同位素包括P發(fā)射物、y發(fā)射物、正 電子發(fā)射物、和X-射線發(fā)射物。這些放射性同位素包括1311、 123I、 18F、 "C、 75Br和76Br。根據(jù)本發(fā)明，用于磁共振成像(MRI)或磁共振波鐠(MRS)的 合適的穩(wěn)定同位素包括18F和13C。用于活組織檢查或尸體檢查組織的勻漿 物中的淀粉樣蛋白的體外定量的合適的放射性同位素包括125I、 "C和3H。 優(yōu)選的放射性標(biāo)記是用于PET體內(nèi)成像的"C或18F，用于SPECT成像的 123I，用于MRS/MRI的"F、以及用于體外研究的^或"C。然而，根據(jù) 本發(fā)明，可使用任何常規(guī)方法用于視覺顯示已在靶點處積聚至可檢測水平 的診斷探針。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，其涉及檢測活檢組織中淀粉樣沉積物的方 法，所述方法涉及將福爾馬林固定的組織與選自如上所述式(I)和式(II) 或結(jié)構(gòu)1-45的化合物的硫代黃素淀粉樣蛋白結(jié)合化合物的溶液一起孵育。 優(yōu)選地，所述溶液是用根據(jù)本發(fā)明的式(I)或式(II)或結(jié)構(gòu)1-45的硫代 黃素淀粉樣蛋白結(jié)合化合物飽和的25-100%乙醇(余量為水)。通過孵育，
所述化合物將組織中所述淀粉樣蛋白染色或標(biāo)記，并且可通過任何標(biāo)準(zhǔn)方 法檢測或視覺觀察所述染色或標(biāo)記的沉積物。這些檢測方法包括顯微鏡技 術(shù)比如明視野顯微術(shù)、焚光顯微術(shù)、激光-共聚焦顯微術(shù)和正交偏振顯微術(shù)。
定量生物活檢組織中淀粉樣蛋白的量的方法涉及將生物活檢組織或 尸檢組織的勻漿物與本發(fā)明的標(biāo)記的硫代黃素衍生物、或其水溶性無毒性 鹽一起孵育。通過眾所周知的技術(shù)獲取所述組織并勻漿化。盡管可得到合 適的其它標(biāo)記，比如酶、化學(xué)發(fā)光化合物和免疫熒光化合物，但優(yōu)選的標(biāo)
記是放射性標(biāo)記。所述優(yōu)選的放射性標(biāo)記是125I、 "C或3H，其包含于在 式(I)和式(II)或結(jié)構(gòu)1-45的化合物之一上取代的取代基中。含有淀粉 樣沉積物的組織將與本發(fā)明的淀粉樣蛋白結(jié)合疏代黃素化合物的標(biāo)記衍 生物結(jié)合。然后通過任何常規(guī)方法(比如過濾)將所述結(jié)合組織與未結(jié)合 組織相分離。然后可通過任何的多種已知方法定量所述結(jié)合的組織。然后 通過與通過孵育已知量的淀粉樣蛋白與放射性標(biāo)記的硫代黃素衍生物而 得到的標(biāo)準(zhǔn)曲線相比較，將結(jié)合組織的放射性標(biāo)記的硫代黃素衍生物的單 位轉(zhuǎn)化為每100 mg組織的淀粉樣蛋白的微克單位。
如上所述，檢測的具體方法將根據(jù)所使用和檢測材料的化學(xué)和物理性 質(zhì)而變化。因此，對于Y放射性的材料而言，可Y吏用標(biāo)準(zhǔn)的可商業(yè)獲得的 單光子和正電子檢測方法。對于磁核自旋檢測而言，可使用標(biāo)準(zhǔn)的可商業(yè) 獲得的磁共振成像和磁共振波譜技術(shù)。
在本文所描述的方法中，根據(jù)涉及全身成像技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)臨床成像方案 進(jìn)行利用這些技術(shù)的數(shù)據(jù)采集，例如在整個掃描期間中反復(fù)移動對象通過 掃描器。或者，可通過對身體的一個或多個目標(biāo)部位的選擇性成像而實現(xiàn) 數(shù)據(jù)采集，例如通過在圖像掃描器中使用有限的患者身體覆蓋范圍而強(qiáng)調(diào) 肺、肝、心或腎。在施用式(I)化合物之后，可馬上開始成^f象數(shù)據(jù)采集并 在施用后采用動態(tài)成像方案繼續(xù)進(jìn)行若干小時?；蛘?，可在所述化合物體 內(nèi)分布之后采用標(biāo)準(zhǔn)靜態(tài)后期成像方案，進(jìn)行約30分鐘的后期快照。然后 以自動化和常規(guī)方式采集并電子存儲成像數(shù)據(jù)，用于以后的處理和分析。
通常利用商業(yè)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，其常常由制造商安裝在單 光子、正電子發(fā)射、或磁共振掃描器的操作系統(tǒng)計算機(jī)中。對于正電子發(fā) 射方法而言，用于檢測、采集和處理成傳教據(jù)的這些過程和方法的實例已 在現(xiàn)有技術(shù)中建立(參見J. C. Price " "Kinetic modeling of amyloid binding in humans using PET imaging and Pittsburgh Compound-B，" 25 / <formula>formula see original document page 70</formula>C^*e6f"/i7ow (2005) 1528-47和B. J. Lopresti W a/.
"Simplified Quantification of Pittsburgh Compound畫B Amyloid Imaging PET Studies: A Comparative Analysis，，，46 / 7Vwc/e"f (2005)
1959-72。同樣，對于全身性淀粉樣沉積物而言，^使用標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)可獲得的 掃描器、數(shù)據(jù)采集技術(shù)和數(shù)據(jù)處理技術(shù)在腦以外身體部位進(jìn)行單光子、正 電子和磁共振材料的類似的數(shù)據(jù)采集和處理。
除非上下文另外明確指出，當(dāng)在本申請中出現(xiàn)時，單數(shù)術(shù)語的定義可 推廣應(yīng)用到其對應(yīng)的復(fù)數(shù)形式；同樣，當(dāng)在本申請中出現(xiàn)時，復(fù)數(shù)術(shù)語的 定義可推廣應(yīng)用到其對應(yīng)的單數(shù)形式。
提供以下實施例以舉例說明本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并非限 制于在這些實施例中所描述的具體情形或細(xì)節(jié)。在整個說明書中，對可公 開獲得的文獻(xiàn)包括美國專利的任何和全部的引用，均逐一通過參考并入本 專利申請中。
可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法制備式(I)和式(II )、以及結(jié)構(gòu)式1-45 的化合物。參見例如WO 2002/16333、 乂>開于2003年12月25日的美國 專利乂〉開No. 2003/0236391、以及WO 2004/083195，其全部內(nèi)容均通過參 考并入本文中。
除非另外"^兌明，用于合成的所有試劑均購自Aldrich Chemical Company且不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。在Mel-TEMPII上測定熔點且未校 正。采用TMS作為內(nèi)標(biāo)物，在Bruker 300上測定所有化合物的工H NMR 數(shù)據(jù)并且與所指定的結(jié)構(gòu)一致。使用來自EM Sciences的皿60 F^4進(jìn)行 TLC并在UV燈下檢識。在購自Mallinckrodt Company的硅膠60( 230-400 目)上進(jìn)行快速色鐠。反相TLC購自Whiteman Company 。
式(I)化合物的通用合成方法
W是氫、-OH、 -N02、畫CN、國COOR、 -OCH2OR、 d隱C6烷基、C2-C6
烯基、CVC6炔基、d-C6烷氡基或鹵素，其中W的一個或多個原子可以
合成實施例
;l放射性標(biāo)記的原子；
R是d-C6烷基，其中一個或多個所述碳原子可以是放射性標(biāo)記的原
子；
通過以下兩種方法之一水解
將6-取代的2-氨基苯并噻唑(172 mmol )懸于50% KOH(180 g KOH 溶于180mL水中)和乙二醇(40mL)中。將所述懸液加熱至回流48小 時。當(dāng)冷卻至室溫時，加入甲苯(300mL)并用乙酸(180mL)中和所述 反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層并再用200 mL甲苯萃取水層。合并甲苯層，以 水清洗并以MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑得到期望的產(chǎn)物。
將6-取代的苯并噻唑(6.7mmo1)懸于乙醇(11 mL，無水)中，并 在氮氣氛下于室溫下加入肼(2.4 mL )。將反應(yīng)化合物加熱至回流1小時。 蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于水(10mL)，以乙酸將pH調(diào)至5。通過過濾收 集沉淀并以水清洗以得到期望的產(chǎn)物。
使所得的以下形式的5-取代-2-^J^-l-苯硫酚
其中W是氫，RS和R"獨立地是氫、d-C6烷基、C2-C6烯基或Q-C 炔基，
其中所述偶聯(lián)通過以下方法進(jìn)行
將5國取代畫2畫^J^國1-^P危酚(4.0 mmol)、所述苯甲酸(4.0 mmol)
通過水解制備2-ll^^g克酚:
通過肼解制備2-H^^^危酴:
與以下形式的苯甲酸偶聯(lián):
和多磷酸(PPA) (10 g)的混合物加熱到220"持續(xù)4小時。將所述反應(yīng) 混合物冷卻至室溫并傾倒于10%碳酸鉀溶液( 400mL)中。通過減壓過 濾收集沉淀以得到期望的產(chǎn)物，其可通過快速色譜或重結(jié)晶而純化。
可通過以下反應(yīng)，用非放射性離素或放射性卣素取代112的氫
向在密封瓶中的6-取代的2-(4，-M苯基)-苯并噻唑(1 mg)在250 fiL 乙酸中的溶液中加入40 jiL氯胺-T溶液(28 mg溶于500 jiL乙酸中)， 隨后加入27jiL (約5mCi)的[1251^^[匕鈉(比活性2175 Ci/mmo1)。在 室溫下攪拌反應(yīng)混合物2.5小時并以飽和亞硫酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)。以20 ml水稀釋后，將所述反應(yīng)混合物加載于C8 Plus SepPak上并以2 ml曱醇 洗脫。取決于6位取4義基的性質(zhì)，可能需務(wù)使用保護(hù)基團(tuán)。例如，將6-羥 基保護(hù)成甲磺酰基(甲磺酰氧基)衍生物。為脫除甲磺酰基的保護(hù)，將0.5 ml的l M NaOH加入到放射性碘標(biāo)記的中間體的洗脫溶液中。將混合物 在50"C加熱2小時。在用500 nL 1 M乙酸猝滅后，將所述反應(yīng)混合物以 40 mL水稀釋并加載于C8 Plus SepPak上。以2 mL甲醇將具有約3 mCi 放射性的放射性硪標(biāo)記的產(chǎn)物從所述SepPak上洗脫下來。通過氮氣流將 溶液濃縮至300 nL，并在Phenomenex ODS柱上通過HPLC純化所述粗 產(chǎn)物(MeCN/TEA緩沖液，35:65， pH 7.5，流速0.5 mL/分鐘至第4分鐘，在 4-6分鐘1.0 mL/分鐘，6分鐘后2.0 mL/分鐘，保留時間23.6)。將收集的 級分加載于C8 Plus SepPak上。以1 mL乙醇洗脫，得到約1 mCi的放射 性碘標(biāo)記的終產(chǎn)物。
當(dāng)RS和R"中之一是氫或兩者都是氫時，則通過在以下條件下與烷基 卣化物、烯基卣化物或炔基卣化物反應(yīng)，可將RS和I^轉(zhuǎn)化為d-C6烷基、 C2-C6歸基或C2-C6
對于二烷基化向6-取代的2-(4，-^苯基)-苯并噻唑(0.59 mmol) 在DMSO(無水，2 ml)中的溶液中加入烷基卣化物、烯基卣化物或:^ 離化物(2.09 mmol) 和K;jC03 (500 mg, 3.75 mmol)。將>^應(yīng)混合物在 140"C加熱16小時。當(dāng)冷卻到室溫時，將所述反應(yīng)混合物傾倒入水中并以 乙酸乙酯萃取(3 x 10 mL)。合并有機(jī)層并蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速柱 色i普純化以得到期望的6-取代的二甲基JtJ^苯基)-苯并噻唑。
對于單烷基化向6-取代的2-(4，-JL^苯基)-苯并噻唑(0.013 mmol) 在DMSO (無水，0.5 ml)中的溶液中加入烷基囟化物、烯基卣化物或炔
基卣化物(0.027 mmol)和無水1^2<:03 (100 mg， 0.75 mmol)。將反應(yīng)混 合物在100"C加熱16小時。當(dāng)冷卻到室溫時，將所述^Jl混合物以正相制 備性TLC直接純化以得到期望的6-取代的2-(4，-甲基絲苯基)-苯并噻唑 衍生物。
當(dāng)W是氫或非放射性離素，R"是d-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔 基，其中所述烷基、烯基或炔基包含放射性碳或M射性鹵素取代時，可 通過以下次序之一合成所述化合物
對于放射性碳的引入
使用CTI/Siemens RDS 112負(fù)離子回旋加速器，采用40 ^A的11 MeV 質(zhì)子的束電流，通過用含1%氧氣的氮氣(141>12)靶輻照60分鐘，產(chǎn)生約1 Ci
的二氧化碳["c。通過以下方法將二氧化碳uq轉(zhuǎn)化為碘甲烷["c首先
使二氧化碳[HC]與氳化鋁鋰在THF中的飽和溶^應(yīng)，然后在回流溫度 下加入氫硤酸以產(chǎn)生碘曱烷["C。所述碘甲烷["C在氮氣流中被運送至含 有前體的反應(yīng)瓶以進(jìn)行放射性標(biāo)記。將所述前體6-取代的2-(4，-^苯基)誦 苯并蓉唑(~3.7 nmole)溶于400 pL DMSO。加入干燥的KOH (10 mg)， 并將3 mL V形瓶渦旋混合5分一。在室溫下以30 mL/分鐘將不添加載體 的碘甲烷[HC鼓泡通入所述溶液。使用油浴在95X:將所述反應(yīng)加熱5分鐘。 通過半制備性HPLC純化反應(yīng)產(chǎn)物，其中使用Prodigy ODS-Prep柱，以 60%乙腈/40%三乙胺的pH7.2磷酸鹽緩沖液洗脫(在0-7分鐘流速為5 mL/ 分鐘，然后在7-30分鐘增至15 mL/分鐘)。收集含有[N-甲基-"C]6-取代 的2-(4，-甲基#^苯基)-苯并噻唑的級分(在約15分鐘時)，以50 mL水 稀釋，并洗脫通過Waters C18 SepPak Plus筒(cartridge)。以10 mL水 清洗所述C18 SepPak，并以1 mL乙醇(無水)將產(chǎn)物洗脫進(jìn)無菌瓶中， 隨后是14 mL鹽水。通過分析性HPLC測定，放射化學(xué)純度和化學(xué)純度> 95% (k， = 4.4，使用Prodigy ODS(3)分析柱，以65/35的乙腈/三乙胺的pH 7.2磷酸鹽緩沖液洗脫)。在EOS上基于碘甲烷["C的放射化學(xué)產(chǎn)率平均為 17%,在合成終點的比活性平均約為160 GBq/nmol (4.3 Ci/nmol)。
對于放射性鹵素的引入<formula>formula see original document page 74</formula>
將6-取代的2-(4，-絲苯基)-苯并噻唑(根據(jù)以上所指出的6-取代基 的性質(zhì)，保護(hù)基團(tuán)可能是必需的)(0.22 mmol) 、 NaH (4.2 mmol)和 2-(畫3-溴代丙IL^)四氫-2-H-吡喃(0.22 mmol)在THF (8mL)中的混合 物加熱至回流23小時。通過蒸憤除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯和水中， 分離有機(jī)層，以乙酸乙酯萃取7jc層(10 mL x 6) o合并有機(jī)層，以MgS04 干燥，蒸發(fā)至干。向殘留物中加入AcOH/THF/H20溶液(5mL, 4/2/1) 并加熱至ioot:持續(xù)4小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯 (~10mL),以NaHC03溶液清洗，以MgS04干燥，蒸發(fā)至干，以得到 殘留物，將所述殘留物以制備性TLC純化(己烷:乙酸乙酯=60:40)而得 到期望的6-取代的2-(4，-(3"-羥基丙基Jl^)-苯基)-苯并噻唑(45%)。
向6-取代的2-(4，-(3"-羥基丙基^J0-苯基)-苯并噻唑(0.052 mmol)和 Et3N(0.5 ml)溶于丙酮(5 mL)的溶液中加入(Boc)20 (50 mg, 0.22 mmol)。在 室溫下攪拌反應(yīng)混合物6小時，然后加入甲笨璜酰氯(20 mg， 0.11 mmol)。 在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時。除去溶劑并將殘留物溶于乙酸乙酯(10 mL),以NaC03溶液清洗，以MgS04干燥，蒸發(fā)，并以快速柱純化(己 烷/乙酸乙酯=4/1 )以得到期望的6-取代的2-(4，-(3"-曱笨璜酰氡基丙基JLfe 苯基)-苯并噻唑(13%)。然后通過以下的標(biāo)準(zhǔn)方法，將此6-取代的2-(4，-(3，，-甲苯磺酰氧基丙基"H&)苯基)-苯并噻唑進(jìn)行放射性氟標(biāo)記
將含有0.35 mL 95%富集
氟化物中加入在lmL DMSO中的3 mg 6-取代的2-(4，-(3，，-甲笨璜酰氧基丙基^J^)苯基)-苯并噻唑，將所述反應(yīng)瓶密封并加熱到85匸
30分鐘。向此反應(yīng)^>入0.5 mL MeOH/HCl (濃)(2/1 v/v)，并將此 反應(yīng)瓶在120X:加熱10分鐘。加熱后，向反應(yīng)溶液加入0.3 mL 2 M乙酸 鈉緩沖液，然后通過半制備性HPLC使用Phenomenex Prodigy ODS-prep C18柱(10nm 250x10 mm)純化，以pH 7.2的40%乙腈/60。/ 60 mM三乙 胺-磷酸鹽緩沖液(v/v)以流速5 mL/分鐘洗脫15分鐘，然后對于以后的分 離^il增加至8 mL/分鐘。產(chǎn)物[F畫181 6畫取代的2畫(4，-(3"-氟丙基#^)苯基)畫 苯并噻唑在約 20 分鐘時洗脫到約 16 mL體積中。將含有[F-18] 6-取代的 2-(4，-(3，，-氟丙基#^)苯基)-苯并噻唑的級分以50 mL水^釋并洗脫通過 Waters C18 SepPak Plus筒。然后以10 mL水清洗所述SepPak筒，并用 1 mL乙醇(無水)將所述產(chǎn)物洗脫進(jìn)無菌瓶中。以10 mL無菌生理鹽水 稀釋所述溶液用于靜脈注射給動物。在120分鐘放射合成(未校正衰減) 的終點，以2-12Y。的放射化學(xué)產(chǎn)率得到產(chǎn)物[F-181 6-取代的2-(4，-(3"-氟丙 基^J0苯基)-苯并噻唑，其平均比活性為1500Ci/mmol。
實施例1:根據(jù)反應(yīng)路線I合成[N-甲基-"G]2-(4，-二甲基氨基苯基)-6-甲 氧基-苯并噻唑
反應(yīng)路線i
<formula>formula see original document page 75</formula> [N-甲基-11C2-(4'-二甲基-
苯基) -6-曱氧基-苯并噻唑
使用CTI/Siemens RDS 112負(fù)離子回旋加速器，采用40 pA的11 MeV 質(zhì)子的束電流，通過含1%氧氣的氮氣("1\2)靶輻照60分鐘，產(chǎn)生約l Ci 的二氧化碳[HC]。通過以下方法將二氧化碳["C轉(zhuǎn)化為碘甲烷["C首先 使二氧化碳["C與氫化鋁鋰在THF中的飽和溶液反應(yīng)，然后在回流溫度 下加入氫碘酸以產(chǎn)生碘甲烷["C。所述碘甲烷[UC在氮氣流中被運送至含 有前體的反應(yīng)瓶以進(jìn)行放射性標(biāo)記。將所述前體6-CH30-BTA-l (1.0 mg， 3.7 nmole)溶于400 fiL DMSO。加入干燥的KOH (10 mg),并將3 mL V 形瓶渦旋混合5分鐘。在室溫下以30 mL/分鐘將未添加載體的碘甲烷[UCJ 鼓泡通入所述溶液。使用油浴在95*€將所述反應(yīng)加熱5分鐘。通過半制備 性HPLC純化反應(yīng)產(chǎn)物，其中使用Prodigy ODS-Prep柱，以60%乙腈/40% 三乙胺的pH7.2磷酸鹽緩沖液洗脫(在0-7分鐘力til為5 mL/分鐘，然后 在7-30分鐘增至15 mL/分鐘)。收集含有[N-曱基-"C12-(4，-二曱基氨基苯
基)-6-甲lL^-苯并噻唑的級分(在約15分鐘時)，以50 mL水稀釋并洗 脫通過Waters C18 SepPak Plus筒。以10 mL水清洗所述C18 SepPak， 并用1 mL乙醇(無水)將所述產(chǎn)物洗脫進(jìn)無菌瓶中，然后是14 mL鹽水。 通過分析性HPLC測定，放射化學(xué)純度和化學(xué)純度>95%(k， = 4.4,使用 Prodigy ODS(3)分析柱，以65/35乙腈/三乙胺的pH 7.2磷酸鹽緩沖液洗 脫)。在EOS上基于碘甲烷["C]的放射化學(xué)產(chǎn)率平均為17%,在合成終點 的比活性平均約為160 GBq/jimol (4.3 Ci/nmol)。
實施例2:根據(jù)反應(yīng)路線11合成2-(3，-125卜碘-4，-氨基-苯基)-苯并噻唑-6-
反應(yīng)路線ii
MeO
Lawesson's試劑 MeO'
77%
K3Fe(CN)6/NaOH
30分鐘26%
MeO
BBr3/CH2CI2
24小時，55%
MsCI/K2C03/丙酮 18小時，68%
SnCI2H20/EtOH 1. 5小時，65%
MsO.
s\_/=\_mljNa1251/氯胺-T
40%
MsO
NaOH
50 °C， 3小時，80%
125i
、/~NH2
向在密封瓶中的2-(4，-絲苯基)-6-甲磺酰IL^-苯并噻唑(1 mg)在 250 jiL乙酸中的溶液中加入40 nL氯胺T溶液(28 mg溶于500 乙酸 中)，隨后加入27 nL (約5 mCi)的捵化鈉[1251(比活性2175 Ci/mmol)。
在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2.5小時并以飽和亞硫酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)。以 20 ml水稀釋后，將所述反應(yīng)混合物加載于C8 Plus SepPak上并以2 ml甲 醇洗脫。為脫除甲磺?；谋Ｗo(hù)，向放射性硪化中間體的洗脫液中加入0.5 ml 1 M NaOH。將混合物在50C加熱2小時。在以500 1 M乙酸猝滅 反應(yīng)后，將所述Jl應(yīng)混合物以40 mL水稀釋并加載于C8 Plus SepPak上。 將具有約3 mCi放射活性的放射性碘化的產(chǎn)物用2 mL甲醇洗脫下來。通 過氮氣流將溶液濃縮至300 nL，通過HPLC在Phenomenex ODS柱 (MeCN/TEA緩沖液，35:65, pH 7.5，流速為0.5 mL/分鐘直到4分鐘，在
4- 6分鐘iti氛為1.0 mL/分鐘，6分鐘以后為2.0 mL/分鐘，保留時間為23.6) 上將粗產(chǎn)物純化。將收集的級分加載于C8 Plus SepPak上。以1 mL乙醇 洗脫，得到約lmCi的放射性碘標(biāo)記的終產(chǎn)物。
與以上概述的合成方法相似，進(jìn)行1231放射性標(biāo)記衍生物的制備。例 如，在所述合成方法中以[12311碘化鈉代替[1251碘化鈉將得到1231放射性標(biāo) 記的化合物。這種以 一種放射性卣原子取代另 一種放射性鹵原子是本領(lǐng)域 眾所周知的，參見例如Mathis CA， Taylor SE， Biegon A， Enas XD. [125I5-Iodo-6-nitroquipazine: a potent and selective ligand for the
5- hydroxytryptamine uptake complex I. In vitro studies. 5nii>i及es^flrcA 1993; 619:229-235; Jagust W, Eberling JL, Roberts JA, Brennan KM， Hanrahan SM， Van Brocklin H， Biegon A， Mathis CA. In vivo imaging of the 5-hydroxytryptamine reuptake site in primate brain using SPECT and [123I5-iodo-6-nitroquipazine. 五ww/7eaw /(OMfvifl/ /^w附flcoi^ 1993; 242:189-193; Jagust WJ， Eberling JL， Biegon A, Taylor SE, VanBrocklin H, Jordan S, Hanrahan SM， Roberts JA, Brennan KM, Mathis CA. [1odine-1235-Iodo國6-Nitroquipazine: SPECT Radiotracer to Image the Serotonin'Transporter. < /7Vmc/^w* M<^//"Vie 1996; 37:1207-1214.)。
實施例3:根據(jù)反應(yīng)路線III合成2-(3」BF-氟-4-甲基氨基-苯基)-苯并噻 唑-6-醇
反應(yīng)路線m
<formula>formula see original document page 78</formula>
2-(3-18F-氟-4-甲基氨基-苯基)-苯并噻唑_6_醇
將含0.35 mL 95%富集
-苯并 噻唑-6-醇
<formula>formula see original document page 79</formula>將含0.35 mL 95%富集
6-HO-BTA-N-PrF的放射化學(xué)純度和化學(xué) 純度。在2 mL/分鐘(k， = 6.1)的流速下，[F-18]6-HO-BTA-N-PrF的保 留時間約為12分鐘。放射化學(xué)純度>99%，化學(xué)純度>卯％。通過反相放 射性HPLC,使用與真(冷)標(biāo)準(zhǔn)共注射的放射化學(xué)終產(chǎn)品的質(zhì)量控制樣 品，進(jìn)行[F-18]6-HO-BTA-N-PrF身份的放射化學(xué)確認(rèn)。
實施例5: 2-(3，-碘-4，-氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑的合成<formula>formula see original document page 80</formula>4-甲氧基-4，-硝基苯甲酰苯胺的制備
將對M苯甲醚(1.0g，8.1mmo1)溶于無水吡啶(15ml)中，加入 4-硝基苯甲酰氯(1.5 g, 8.1 mmol)。佳反應(yīng)混合物置于室溫下16小時。 將反應(yīng)混合物傾倒入水中，減壓下過濾收集沉淀并以5%碳酸氫鈉(2 x 10 ml)清洗。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
^NMR(300MHz， DMSO-d6) S: 10.46(s, 1H, NH), 8.37(d， >5.5Hz， 2H， H-3',5,), 8.17(4 J^.3Hz, 2H, H-2',6'), 7.48(d， J-6.6Hz,2H), 6.97(d, J=6.5Hz, 2H)， 3,75(s， 3H， MeO). '
4-甲氧基-4，-硝基硫代苯甲敏苯胺的制備
將在氯苯(15 mL )中的4-甲？L^-4，-硝^i^克代苯甲酰苯胺(1.0 g， 3/7 mmol)和Lawesson，s試劑(0.89 g， 2.2 mmol， 0.6當(dāng)量)的混合物加熱至 回流4小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物以快速柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯=4:1) 以得到820 mg (77.4%)橙色固體產(chǎn)物。
,'HNMR(300MHz, DMSO-ds) S: 8.29(d, 2H， H-SV), 8.00(d, J-8.5Hz, 2H, H-2，,6')> 7.76(d, 2H), 7.03(d, J=8.4Hz, 2H), 3.808.37(d, J=5.5Hz， 2H， H-3',5'), 8.17(d, J-6,3Hz, 2H, H-2',6，)， 7.48(d, J=6.6Hz, 2H)， 6.97(d, K.5Hz, 2H), 3.75(s，犯，MeO). (s, 3H, MeO). ，
6-甲氧基-2- (4-硝基苯基)苯并噻唑的制備
將4-甲緣-4，-硝^^克代苯曱酰苯胺(0.5 g, 1.74 mmol)以少許乙醇 (約0.5 mL)潤濕，加入30%氫氧化鈉水溶液(556 mg， 13.9 mmol， 8 當(dāng)量)。以7JC稀釋混合物而得到10%氫氧化鈉的最終水溶'^/懸液。在80-90 *€以1分鐘的時間間隔將此混合物等分樣加入攪拌的鐵氰化鉀(2.29 g， 6.9 mmo1，4當(dāng)量)水(5mL)溶液中。將所述反應(yīng)混合物再加熱0.5小時，然后 使其冷卻'通過減壓下過濾收集沉淀，以水清洗，以快速柱色鐠純化(己 烷:乙酸乙酯=4:1)而得到130mg(26。/。)產(chǎn)物。
iHNMR (300MHz,丙酮畫^) 3: 8.45(m， 4H)，
8.07(d, J=8,5Hz, 1H, H4), 7.69(s, 1H, H-7), 7.22(d， >=9.0Hz, 1H' H-5), 3.90(s, 3H, MeO)
6-甲氧基-2- (4-氨基苯基)苯并噻唑的制備
將6-曱HJ^2-(4-硝基苯基)苯并噻唑(22 mg, 0.077 mmol)和氯化錫 (II) (132 mg， 0.45 mmol)在沸乙醇中的混合物在氮氣下攪拌4小時。 蒸發(fā)乙醇，將殘留物溶于乙酸乙酯(IO mL)，以1 N氫氧化鈉(2 mL)和 7JC (5 mL)清洗，以MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到19 mg (97%)黃色固體 產(chǎn)物。
2國(3，-碘-4，-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑的制備
在N2氣氛下向2-(4，-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(22 mg, 0.09 mmol)在冰醋酸(2.0 mL)中的溶液中注射在CH2C12 (0.10 mL， 0.10 mmol， 1.2當(dāng)量)中的1 M氯化硪溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。在 減壓下除去冰醋酸并將殘留物溶于CH2C12中。在以NaHC03中和溶液后， 分離水層并以CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，以MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑后， 將殘留物通過制備性TLC(己烷:乙酸乙酯=6:1 )純化以得到棕色固體2-(4，-^J^國3，-硪代苯基)-6-甲氧基苯并噢唑(25mg，76%) 。 ^NMR (300MHz)
CDCb) S (pp邊):8.35 (d, J-2.0 Hz, 1H)， 7.87 (dd>!=2.0 Hz, J2-9.0 Hz, 1H), 7.31 (4 J-2.2 Hz, IH), 7.04 (dd, J尸2.2 Hz, J2=9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J-9.0 Hz, IH)' 3.87 (s, 3H).
2_(3，_碟_4，省基苯基)_6_羥基苯并噻唑的制備
在N2氣氛下向2-(4，-猛-3，-碘代苯基)-6-曱緣苯并噻唑(5) (8.0 mg, 0.02 mmol)在CH2C12 (2.0 mL)中的溶液中注入在CH2C12 (0.20 ml, 0.20 mmol)中的1 M BBr3溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。在以水 猝滅反應(yīng)后，以NaHC03中和混合物。以乙酸乙酯(3x3 mL)萃取水層。 合并有機(jī)層，以MgS04干燥。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，通過制備性TLC (己烷乙酸乙酯=7:3)純化殘留物以得到棕色固體2-(3，-碘-4，-氨基苯 基)國6-羥基苯并噻唑(4.5 mg, 58% ) 。 ^NMR (300MHz，丙酮-(16) S(ppm):
8.69 (s， 1H)， 8.34 (d, J^2.0
Hz, 1H), 7.77 (dd, J產(chǎn)2.0 Hz, J2=8.4 Hz, 1H), 7.76 (4 J-8.8 Hz， 1H)， 7.40 (d， JN2曙4 Hz' 1H)， 7.02 (dd, J產(chǎn)2.5 Hz, J2-8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J-8.5 Hz, 1H), 5.47 (br" 2H). HRMS m/z 367.9483 (N^ calcd for C13H9N2OSI 367.9480).
實施例6: 2-(3，-碘-4，-甲基氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑的合成
Ms。^^VWK BBrs/CH2Cl2 1 '1 ^NHCH3--
6-甲氧基-2-(4-甲基氨基苯基)苯并噻唑的制備
在N2氣氛下將4-甲基M苯甲酸(11.5 g， 76.2 mmol )和5-甲H^-2-^J^笨琉酚(12.5, g, 80 mmol)的混合物在PPA (約30 g)中加熱到170 匸1.5小時。然后將>^應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾倒入10%1^2<:03溶液中。 在減壓下過濾沉淀。以丙酮/水和THF/7jC將粗產(chǎn)物重結(jié)晶兩次，然后以活 性炭處理而得到4.6g (21%)黃色固體6-甲|^-2-(4-甲基41&苯基)苯并 漆峻。 iHNMR (300MHz，丙酮誦(16)8:
7.84(d, J-8.7Hz, H-2, 6'), 7.78(d夂J產(chǎn)8.8Hz, J2=1.3Hz, 1H, H-4), 7.52(d, 1=2,41^ 1H, H-7), 7.05(dd, J尸OHz, J2=2.4Hz, H-5), 6.70(d,》7.6Hz， 2H, H-3' 5')， 5.62(s, 1H, NH)， 3.88(s， 3H, OCH3), 2.85(d, J==6.2Hz, 3H,NCH3)
2_(3，_碘_4，-甲基氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑的制備
在N2下向溶解于冰醋酸(2mL)的2-(4，-甲基絲苯基)-6_甲猛苯并 噢唑(20 mg， 0.074 mmol)的溶液中加入Icl( 90 0.15 mmol， 1.2當(dāng)量，1M 在CH2C12中)。使^^應(yīng)在室溫下攪拌l8小時。然后在減壓下除去冰醋酸。 將殘留物溶于CH2Cl2并以NaHC03中和。以《12<:12萃取水層，合并有機(jī) 層，以MgS04千燥并蒸發(fā)。以制備性TLC (己烷EA=2:1)純化殘留物 以得到棕色固體2-(4，-甲基氨基-3，-碘代苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(8 mg, 27%)。
tHNMR(300MH2, CDCl3)S(ppm):8.39(d, J-10Hz, 1H), 7.88 (d,》9.0Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.06 (dd, J產(chǎn)2.2Hz, J2=9.0Hz, 1H), 6.58 (<j, J=9.0Hz, 1H)， 3.89(s, 3H, OCH3). ，
2-(3，_碟_4，-甲基氨基苯基)-6-羥基苯并噻唑的制備
在N2下向溶解于CH2C12( 4mL)中的2-(4，-曱基樣-3，-缺代苯基)-6-甲ft^苯并噻哇(12 mg, 0.03 mmol )的溶液中加入BBr3 (400 nl, 0.4 mmol, 1M在CH2C12中)。使反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。然后加入#滅反應(yīng)， 用NaHC03中和所述溶液，以乙酸乙酯萃取(3 x 5 mL)。合并有機(jī)層， 以MgS04干燥并蒸發(fā)。以制備性TLC (己烷EA=7:3)純化殘留物以得 到棕色固體2-(4，-曱基M-3，-;^R苯基)-6-羥基苯并噻唑(5mg,43%)。
'HNMR(300MHz, CDCi3) S(pp邁):8.37 (d, ti=2.0H2,1H), 7.88 (dd， J嚴(yán)2.0Hz, J2=8,4Hz, 1H), 7.83 (d' J-8.8Hz， 1H), 7.28 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.96 (dd， JT,-2.5Hz, J2-8.8Hz, 1H), 6.58 (d, J=8,5Hz， 1H), 2.96 (s, 3H, CH3),
實施例7: [12516-OH-BTA-0-3，-I的制備<formula>formula see original document page 83</formula>
2-(4，-硝基苯基)-6-羥基苯并噻唑的制備
向2-(4，-硝基苯基)-6-甲緣苯并噻唑(400 mg， 1.5 mmol)在CH2C12
(10mL)中的懸液中加入BBr3 (1M在CH2C12中，10 mL, 10 mmol)。 將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。然后以水猝滅反應(yīng)，以乙酸乙酯萃取
(3x20mL)。合并有機(jī)層，以水清洗，以MgS04干燥并蒸發(fā)。通過快 速色鐠(硅膠，己烷乙酸乙酯=1 : 1)純化殘留物以得到黃色固體產(chǎn)物(210 mg,55%)。
iHNMR(300MHz，丙酮-(16) S (ppm):
9.02(s, OH)， 8.41(d, J=9.1Hz, 1H),8.33(d, J-9.1Hz, IH)， 7.96(4 J=8，6Hz, 1H), 7.53(d, J=2.4Hz， 1H), 7.15(d4 JI=8,6ife, JT2=2.4Hz, 1H). '
2-(4，-硝基苯基)-6-甲基磺酰氧基苯并噻唑的制備
向2-(4，-硝基苯基)-6-羥基苯并噻唑(50mg, 0.18 mmol)溶解于丙酮(7 mL,無水)的溶液中加入K2C03( 100 mg， 0.72 mmol,粉末)和MsCl (200 Hi)。攪拌2小時后，過濾>^應(yīng)混合物。將濾液濃縮，將殘留物通過快速 色鐠(硅膠，己烷乙酸乙酯=4:1)純化殘留物以得到淺黃色固體2-(4-硝基苯基)-6-甲基磺酰緣苯并噻唑(44mg，68%)。 iHNMR (300MHz，丙酮國&) 8 (ppm): 8.50-8.40(m，
4H)， 8.29(d> J=2.3Hz, IH), 8.23(d, J=8.9Hz, 1H), 7.61(dd, J產(chǎn)2.3Hz, J2=8.9Hz, 1H).
2-(4，-氨基苯基)-6-甲基磺酰氧基苯并噻唑的制備
向2-(4，-硝基苯基)-6-甲基磺酰氧基苯并噻唑(35mg, 0.10 mmol)溶 解在乙醇(IO mL)中的溶液中加入SnCl2.2H20 (50 mg)。將反應(yīng)混合物加 熱回流1.5小時。然后在減壓下除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酉旨(10 mL )， 以1N NaOH、水清洗，以MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑得到淺棕色固體2-(4，-絲苯基)-6-甲基磺酰|L^苯并噻唑 (21mg，65%)。力NMR (300MHz，
CDC13) S (ppm): 8.02(4 J-6.2Hz, 1H)， 7.92(夂J=8.7Hz, 2H), 7.84(d, J《.4Hz, 1H), 7.38(dd, J產(chǎn)2.4Hz, J2=6.2Hz, 1H), 6.78(d, J=8.7Hz, 2H), 2.2(s, 3H, CH3).
實施例8: [125I6-OH-BTA-l-3，-I的放射合成
<formula>formula see original document page 85</formula>向2-(4，-甲基M苯基)-6-羥基苯并噻唑(300 mg， 1.17 mmol)溶于 CH2C12 (20mmL )中的溶液中加入Et3N (2 mL )和三氟乙酸(1.5 mL)。 將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下除去溶劑，將殘留物溶于乙 酸乙酯(30mL)中，以NaHC03溶液、鹽水、水清洗，以MgS04干燥。 蒸發(fā)溶劑后，將殘留物溶于丙酮(20ml，以K2C03預(yù)干燥)中，加入K2C03 (l.Og，粉末)，然后加入MsCl (400 mg， 3.49 mmol)。將反應(yīng)混合物在室 溫下攪拌并以TLC檢測，直到起始原料消失。然后過濾殘留物。在減壓 下蒸發(fā)濾液。將殘留物溶于乙酸乙酯(30mL),以NaHC03溶液、鹽水、 水清洗，以MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物溶于EtOH中并加入 NaBH4。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于水， 以乙酸乙酯萃取(20mlx3)，合并萃取物并以MgS(Xt干燥。蒸發(fā)溶劑后， 將殘留物以快速柱色譜(己烷/乙酸乙酯=8:1)純化而得到棕色固體產(chǎn)物 (184mg, 47.0%)。
'HNMR(300MHz, CDC13) S (ppm): 7.94(d' J-8.8Hz， 1H), 7.87(d, J=8,7Hz, 2H), 7.77(4 JN2,3Hz, 1H), 7.30(dd， J產(chǎn)8,8Hz, J2=2.3Hz, 1H), 6.63(d, J-8.7Hz, 2H)， 3.16(s, C恥2.味NCH3).
放射性標(biāo)記的一般步驟
向2-(4，-絲苯基)-6-甲磺酰緣苯并噻唑或2-(4，-甲基絲苯基)-6-曱磺酰氧基苯并噻哇(1 mg)在250 nL醋酸在密封瓶中的溶液中加入40 氯胺T溶液(28 mg溶于500 jiL醋酸中)，然后再加入27 nL (約5 mCi) 的[1251硤化鈉(比活性為2175 Ci/mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5 小時并以飽和亞硫酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)。在以20ml水稀釋后，將反應(yīng)混 合物加載于C8 Plus SepPak上并以2 ml曱醇洗脫。為脫除曱磺?；Ｗo(hù) 基，向放射性碘化中間體的洗脫溶液中加入0.5 ml的1 M NaOH。將混合 物在50X:加熱2小時。在以500 jiL 1 M乙酸猝滅后，將反應(yīng)混合物以40 mL 水稀釋，并加載于C8 Plus SepPak柱上。以2 mL甲醇將具有約3 mCi放
射活性的放射性碘化產(chǎn)物洗脫下來。將溶液通過氮氣流濃縮至300nL，將 粗產(chǎn)物通過HPLC在Phenomenex ODS柱上純化(MeCN/TEA緩沖液， 35:65, pH 7.5，流速0.5 mL/分鐘直至4分鐘，在4-6分鐘流速為1.0 mL/分 鐘，在6分鐘以后為2.0 mL/分鐘，保留時間為23.6)。將所收集的級分加 載到C8 Plus SepPak柱上。用lmL乙醇洗脫，得到約lmCi的放射性碘 化終產(chǎn)物。
生物樣品
實施例9:來自AL淀粉樣變性對象的組織的成像
將來自AL淀粉樣變性之對象的心、肺、膀胱、淋巴結(jié)和骨的石蠟切 片在二甲苯中脫蠟，并在20%乙醇/80% 150 mM Tris緩沖液(pH 7.4)中 的100 nM X-3Styren et al. J Histochem Cytochem 48:1223-1232 (2000)
或在PBS (pH7.4)中的100 nM 2-(4，-甲基氨基苯基)-6-氰基苯^f漆唑 (6-CN-BTA-l) [Mathis et al. J Med Chem 46:2740-2754 (2003)]中染色60 分鐘，然后以水進(jìn)行簡短的、5秒鐘清洗，蓋上蓋玻片，然后用UV濾光 片觀察(圖1)。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，考慮到說明書和本文中所公開的本發(fā)明的 實踐，本發(fā)明的其它實施方案將是顯而易見的。說明書僅被認(rèn)為是示例性 的，本發(fā)明的實際范圍和精神通過以下權(quán)利要求來指明。
如本文中以及以下權(quán)利要求中所用，不加數(shù)量詞時意思涵蓋單數(shù)或復(fù)數(shù)。
權(quán)利要求
1.一種用于檢測對象中包含至少一種促淀粉樣變蛋白的至少一種淀粉樣沉積物的體內(nèi)方法，其包括以下步驟(a)給患有淀粉樣變性相關(guān)疾病的對象施用可檢測量的藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)可接受載體和至少一種式I化合物，其中，(i)Z是S、NR’、O或C(R’)2，使得當(dāng)Z是C(R’)2時，所述雜環(huán)的互變異構(gòu)形式可形成吲哚其中R’是H或低級烷基，(ii)Y是NR1R2、OR2或SR2，(iii)R1選自H、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、(C＝O)-R’、Rph、和(CH2)nRph(其中n＝1、2、3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’和COOR’，其中R’是H或低級烷基)；(iv)R2選自H、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、(C＝O)-R’、Rph和(CH2)nRph(其中n＝1、2、3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’和COOR’，其中R’是H或低級烷基)；(v)R3選自H、F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、Rph、CR’＝CR’-Rph，CR2’-CR2’-Rph(其中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低級烷基)和三烷基錫；(vi)R4選自H、F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、Rph、CR’＝CR’-Rph，CR2’-CR2’-Rph(其中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低級烷基)和三烷基錫；(vii)R5選自H、F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、Rph、CR’＝CR’-Rph，CR2’-CR2’-Rph(其中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低級烷基)和三烷基錫；(viii)R6選自H、F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、Rph、CR’＝CR’-Rph，CR2’-CR2’-Rph(其中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低級烷基)和三烷基錫；(ix)R7選自H、F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、Rph、CR’＝CR’-Rph，CR2’-CR2’-Rph(其中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低級烷基)和三烷基錫；(x)R8選自H、F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、Rph、CR’＝CR’-Rph，CR2’-CR2’-Rph(其中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低級烷基)和三烷基錫；(xi)R9選自H、F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、Rph、CR’＝CR’-Rph，CR2’-CR2’-Rph(其中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低級烷基)和三烷基錫；(xii)R10選自H、F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、Rph、CR’＝CR’-Rph，CR2-CR2’-Rph(其中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、Cl、Br、I、低級烷基、(CH2)nOR’(其中n＝1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)2、NO2、(C＝O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低級烷基)和三烷基錫；作為替代，R3至R10之一可以是具有或不具有螯合金屬基團(tuán)的螯合基團(tuán)，所述螯合基團(tuán)是W-L或V-W-L的形式，其中V選自-COO-、-CO-、-CH2O-和-CH2NH-；W是-(CH2)n，其中n＝0、1、2、3、4或5，并且L是其中M選自Tc和Re，及其放射性標(biāo)記衍生物和藥學(xué)可接受鹽，其中至少一個所述取代基結(jié)構(gòu)包含可檢測標(biāo)記；以及(b)檢測所述化合物與包含至少一種促淀粉樣變蛋白的淀粉樣沉積物的結(jié)合，其中所述促淀粉樣變蛋白選自AL、AH、ATTR、Aβ2M、AA、AApoAI、AApoAII、AGel、ALys、AFib、ACys、ABri、ADan、APrP、ACal、AIAPP、AANF、APro、AIns、AMed、AKer、A(tbn)和ALac。
2. —種用于檢測對象中包含至少一種促淀粉樣變蛋白的至少一種 淀粉樣沉積物的體外方法，其包括以下步驟(a )獲取新鮮或冷凍的組織樣品并孵育所述組織的切片或所述組織的 勻漿物與式(I)的放射性標(biāo)記的硫代黃素衍生物式I和藥學(xué)可接受載體，(i)Z是S、 NR，、 0或C(R，)2,使得當(dāng)Z是C(R，)2時，所述雜環(huán)的互 變異構(gòu)形式可形成吲咪其中R，是H或低皿基，(ii) Y是NRA2、 OR2或SR2，(iii) W選自H、低艦基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 CH2-CH2CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I)、 (C=0)-R，、 Rph、 和(CH2)nRph(其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述 苯^g^L代基選自F、 Cl、 Br、 I、低城基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其 中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R， 、N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級烷基)；(iv) 112選自H、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 CH2-CHrCH2X(其中X=F、 Cl、 Br或I)、 (C=0)-R，、 R沖和 (CH2)nRph (其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯 基取代絲自F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 OCH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其 中X=F、 Cl、 Br或1)、 CN、 (C-O)國R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2,0(CO)R,、其中 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級烷基)；(v) R3選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級)^、 (CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R,)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph, CR2，-CR2，-Rph (其中 Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取^J^選自F、 Cl、 Br、 I、低級 烷基、(CH2)nOR，(其中11=1、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X(其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR,、 COOR,，其中R，是 H或低級烷基)和三M錫；(vi) R4選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中11=1、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R,)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取^R^選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或1)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR', 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；(vii) R5選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級)^、 (CH2)nOR，(其中11=1、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR,=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級^&、 (CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R')2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R,、 OR，、 SR，、 COOR,，其中R，是 H或低級烷基)和三M錫；(viii) R6選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n-l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R,、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR,=CR，-Rph、 CR2,-CR2，-Rph (其中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或1)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR,、 SR，、 COOR，, 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；(ix) R7選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH;OnOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或1)、 CN、 (C-O)-R'、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，， 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；(x) R8選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級;^、 (CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R,)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯a代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或〗氐級烷基)和三烷基錫；(xi) R9選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR,-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)國R,、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫； (xii)R"選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)國R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R,)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三)^錫；作為替代，議3至R1Q中之一可以是具有或不具有螯合金屬基團(tuán)的螯合 基團(tuán)，所述螯合基團(tuán)是W-L或V-W-L的形式，其中V選自-COO-、 國CO-、 -CH20-和-CH2NH國；W是畫(CH2)n，其中n=0、 1、 2、 3、 4或5, 并且L是<formula>formula see original document page 9</formula>其中M選自Tc和Re，及其放射性標(biāo)記的衍生物和藥學(xué)可接受鹽，其中至少一個所述取代基結(jié)構(gòu)包含可檢測標(biāo)記；(b) 然后通過清洗所述組織切片或過濾并清洗所述組織勻漿物而分離結(jié) 合的和游離的放射性標(biāo)記物；以及(c) 檢測所述化合物與包含至少一種促淀粉樣變蛋白的淀粉樣沉積物的 結(jié)合，其中所述促淀粉樣變蛋白選自AL、 AH、 ATTR、 A|32M、 AA、 AApoAI、 AApoAII、 AGel、 ALys、 AFib、 ACys、 ABri、 ADan、 APrP、 ACal、 AIAPP、 AANF、 APro、 AIns、 AMed、 AKer、 A(tbn)和ALac。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述至少一種促淀粉樣變蛋白源自選 自以下的至少一種蛋白質(zhì)前體免疫球蛋白輕鏈、免疫球蛋白重鏈、轉(zhuǎn)甲 狀腺素蛋白、p2-微球蛋白、血清(脫輔基)脂蛋白AA、脫輔基月旨蛋白 AI、脫輔基月旨蛋白AII、凝溶膠蛋白、溶菌酶、纖維蛋白原a-鏈、半胱氨 酸蛋白酶抑制劑C、 ABriPP、 ADanPP、朊病毒蛋白、降鉤素(原)、胰島 淀粉樣多肽、心房鈉利尿因子、催乳素、胰島素、乳粘附蛋白、角膜上皮 蛋白、Pindborg肺瘤相關(guān)的前體蛋白(tbn)和乳鐵蛋白。
4. 權(quán)利要求l的方法，其中所i^象患有與系統(tǒng)性淀粉樣變性相關(guān)的 疾病。
5. 權(quán)利要求3的方法，其中所述至少一種淀粉樣沉積物位于所述對象 的中胚層組織中。
6. 權(quán)利要求4的方法，其中所述組織選自周圍神經(jīng)、皮膚、舌、關(guān)節(jié)、 心或肝。
7. 權(quán)利要求3的方法，其中所述至少一種淀粉樣沉積物位于實質(zhì)性器 官中。
8. 權(quán)利要求6的方法，其中所述器官選自脾、腎、肝和腎上腺。
9. 權(quán)利要求3的方法，其中所述與系統(tǒng)性淀粉樣變性相關(guān)的疾病選自 多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、淋巴瘤、慢性炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 感染性疾病、皮肌炎、硬皮病、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)核病、慢 性骨髓炎、支氣管擴(kuò)張癥、皮膚膿腫、肺膿腫、癌癥、霍奇金病、家族遺 傳性淀粉樣變性、家族性地中海熱、家族性癡呆和家族性淀粉樣蛋白多神 經(jīng)病。
10. 權(quán)利要求8的方法，其中所述皮膚膿腫或肺膿腫由皮下使用海洛 因而引起。
11. 權(quán)利要求l的方法，其中所述疾病是腦淀粉樣血管病變。
12. 權(quán)利要求l的方法，其中所述檢測選自y成像、磁共振成像和磁 共振波譜。
13. 權(quán)利要求l的方法，其中所述檢測通過Y成像進(jìn)行，并且所述y 成像是PET或SPECT。
14. 權(quán)利要求l的方法，其中所述藥物組合物通過靜脈內(nèi)注射施用。
15. 權(quán)利要求l的方法，其中所述對象因慢性腎衰竭而正在接受血液 透析。
16. 權(quán)利要求l的方法，其中所述對象正患有與局限性淀粉樣變性相關(guān)的疾病。
17. 權(quán)利要求15的方法，其中所述至少一種淀粉樣沉積物位于選自以 下的組織中腱滑膜組織、關(guān)節(jié)組織、主動脈組織、曱狀腺組織、胰島組 織、衰老中垂體組織、醫(yī)源性組織、心房組織和角膜組織。
18. 權(quán)利要求15的方法，其中所述至少一種淀粉樣沉積物位于胰中。
19. 權(quán)利要求15的方法，其中所述與局限性淀粉樣變性相關(guān)的疾病選 自原發(fā)性骨髓瘤、家族性癡呆、海綿狀腦病、c-細(xì)胞甲狀腺瘤、胰島素瘤、 催乳素瘤和pindborg瘤。
20. 權(quán)利要求l的方法，其中所述式(I)化合物包含式(II)化合物 或所述化合物的放射性標(biāo)記衍生物、藥學(xué)可接受鹽、7JC合物、溶劑化物或 前藥，-NR3R4 01)其中W是氫、國oh、 -n02、畫cn、 -coor、 -och2or、 d畫Q烷基、c2-c6 烯基、C2-C6炔基、d-C6烷氡基或鹵素；r是d-C6烷基； W是氫或卣素；R3是氫、d-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6歉基；和R4是氫、CrC6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中當(dāng)R2是氫或非放射性鹵素時，所述烷基、烯基或炔基包含放射性碳、或者凈icii射性鹵素所 取代；前狄當(dāng)r1是氫或-oh、 r2是氫且r4是-"CH3時，則r3是C2-C6烷 基、<:2-(:6烯基或<:2-<:6;^;并且另一個前狄當(dāng)W是氫、i^是氫且i^是-(CH2),F時，則rS是CVC6 烷基、CrC6烯基或C2-C6炔基，其中至少一個所述取代基結(jié)構(gòu)含有可檢測 標(biāo)記。
21.權(quán)利要求l的方法，其中所述式(I)的淀粉樣蛋白成像劑選自結(jié)構(gòu)式1-45或其放射性標(biāo)記的衍生物，其中所述化合物包含至少一個可檢測 標(biāo)記<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>
22. —種用于檢測對象中包含至少 一種促淀粉樣變蛋白的至少一 種淀粉樣沉積物的體內(nèi)方法，其包括以下步驟(a)給患有淀粉樣變性相關(guān)疾病的對象施用可檢測量的藥物組合物， 所述藥物組合物包含藥學(xué)可接受載體和至少一種式I化合物，0)(i)Z是S、 NR，、 0或C(R，)2，使得當(dāng)Z是C(R，)2時，所述雜環(huán)的互 變異構(gòu)形式可形成吲咮<formula>formula see original document page 15</formula>其中R，是H或低皿基，(ii) Y是NR1112、 0R2或SR2,(iii) Ri選自H、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 (C=0)-R，、 Rph、 和(CH2)nRph(其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述 苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其 中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C-O)-R， 、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R,)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級烷基)；(iv) R2選自H、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X(其中X=F、 Cl、 Br或I)、 (C-O)國R，、 Rph和 (CH2)nRph (其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯 基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低^l^基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其 中X=F、 Cl、 Br或1)、 CN、 (C=0)-R， 、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級烷基)；(v) R3選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級;^、 (CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph沐 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X(其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；(vi) R4選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中11=1、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph沐 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 総基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R,、 OR，、 SR,、 COOR，， 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；(vii) R5選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級;^、 (CH2)nOR，(其中11=1、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 OCH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C:0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；(viii) R6選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中11=1、 2或3)、CF3、CH2-CH2X、0-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X(其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)-R'、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR,=CR,-Rph、 CR2,-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C-O)畫R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，， 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；(ix) 117選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2,-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取^F(JJ逸自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C-O)畫R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR', 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；(x) R8選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)國R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR,、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)國R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；(xi) R9選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR,、 COOR，，其中R,是 H或低級烷基)和三烷基錫；(xii) R"選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)國R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR,-Rph、 CR2，-CR2,-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或l氐級烷基)和三烷基錫；作為替代，R3至R1Q中之一可以是具有或不具有螯合金屬基團(tuán)的螯合 基團(tuán)，所述螯合基團(tuán)是W-L或V-W-L的形式，其中V選自-COO-、 -CO畫、- 120-和國<:112]^11-; W是畫(CH2)n，其中11=0、 l、 2、 3、 4或5， 并且L是 <formula>formula see original document page 19</formula>其中M選自Tc和Re,及其放射性標(biāo)記衍生物和藥學(xué)可接受鹽，其中至少一個所述取4義基結(jié) 構(gòu)包含可檢測標(biāo)記；由此所述化合物結(jié)合至所述^^有至少 一種促淀粉樣變蛋白的淀粉樣沉 積物，其中所述促淀粉樣變蛋白選自AL、AH、 ATTR、 Aj52M、 AA、 AApoAI、 AApoAII、 AGel、 ALys、 AFib、 ACys、 ABri、 ADan、 APrP、 ACal、 AIAPP、 AANF、 APro、 AIns、 AMed、 AKer、 A(tbn)和ALac;(b) 輻照所述對象并采集由所述化合物發(fā)出的成像數(shù)據(jù)；以及(c) 處理所述成像數(shù)據(jù)。
23.以下化合物用于檢測患有淀粉樣變性相關(guān)疾病的對象中至少一種 淀粉樣沉積物的用途，其中所述化合物是式(I)化合物其中(i)Z是S、 NR，、 0或C(R，)2 變異構(gòu)形式可形成吲哚使得當(dāng)Z是C(R，)2時，所述雜環(huán)的互<formula>formula see original document page 19</formula> 其中R，是H或低級烷基，(ii) Y是NR1112、 OR2或SR2，(iii) Ri選自H、低城基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I)、 (C=0)-R,、 Rph、 和(CH2)nRph(其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述 苯基取^^選自F、 Cl、 Br、 I、低^l^基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其 中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R， 、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級)^);(iv) R2選自H、低^i基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 CH2隱CH2國CH2X(其中X=F、 Cl、 Br或I)、 (C=0)-R，、 Rph和 (CH2)nRph (其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯 基取代J^自F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其 中X=F、 Cl、 Br或1)、 CN、 (C-O)畫R， 、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級烷基)；(v) 113選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X(其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R,)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；(vi) R4選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n:l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R，、 N(R,)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，, 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；(vii) R5選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低^l^基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)-R'、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR,=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)國R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或l氏級烷基)和三烷基錫；(viii) R6選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n-l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 OCH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R,)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph沐 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C-O)隱R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，, 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；(ix) 117選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH丄OR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH^OR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，, 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；(x) R8選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)-R'、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR,-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級)^、 (CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；(xi) R9選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR,、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR,-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C:0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR,，其中R,是 H或低級烷基)和三M錫；(xii) R"選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 OCH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR,、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR,、 SR,、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三M錫；作為替代，RS至R"中之一可以是具有或不具有螯合金屬基團(tuán)的螯合 基團(tuán)，所述螯合基團(tuán)是W-L或V-W-L的形式，其中V選自-COO-、 國CO畫、畫CH20畫和國CH2NH畫；W是-(CH2)n,其中n=0、 1、 2、 3、 4或 5，并且L是<formula>formula see original document page 23</formula>或其中M選自Tc和Re，以及其放射性標(biāo)記的衍生物和藥學(xué)可接受鹽，其中至少一個所述取代 基結(jié)構(gòu)包含可檢測標(biāo)記。
24.以下化合物在制備用于檢測患有淀粉樣變性相關(guān)疾病的對象中至 少一種淀粉樣沉積物的藥物中的用途，其中所述化合物是式(I)化合物其中(i)Z是S、 NR，、 0或C(R，)2,使得當(dāng)Z是C(R，)2時，所述雜環(huán)的互 變異構(gòu)形式可形成吲哚R'其中R，是H或低級烷基，(ii) Y是NR、2、 OR2或SR2，(iii) Ri選自H、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3 CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 (C=0)-R，、 R,和(CH2)nRph(其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述 苯基取^RJ^選自F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其 中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R， 、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級烷基)；(iv) 112選自H、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 CH2國CHrCH2X(其中X=F、 Cl、 Br或I)、 (C=0)-R，、 R帥和 (CH2)nRph (其中n= 1、 2、 3或4且Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯 基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低総基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其 中X=F、 Cl、 Br或1)、 CN、 (C=0)-R, 、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，和COOR，，其中R，是H或低級烷基)；(v) R3選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)畫R'、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph沐 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X(其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR',其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；(vi) R4選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n-l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR,、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2,-CR2，-Rph沐 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級J^、 (CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR,、 COOR，， 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；(vii) R5選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級;^、 (CH2)nOR，(其中n-l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、OCH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(00)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；(viii) R6選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n-l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X二F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R,、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2,-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取4li^自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R，、翠，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，， 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；(ix) R7選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X-F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)國R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R,)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X=F、 Cl、 Br或I )、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR,， 其中R，是H或低級烷基)和三烷基錫；(x) R8選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級i^、 (CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3 )、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X(其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C-O)畫R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，、 Rph、 CR，=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取4m選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)畫R，、N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；(xi) R9選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR,、 COOR，、 Rph、 CR，=CR,-Rph、 CR2，-CR2,-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、0-CH2-CH2-CH2X (其中X-F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R，是 H或低級烷基)和三烷基錫；(xii) R"選自H、 F、 Cl、 Br、 I、低級;^、 (CH2)nOR，(其中n=l、 2 或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、 0-CH2-CH2-CH2X (其中X:F、 Cl、 Br或I)、 CN、 (C=0)-R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R'、 OR，、 SR，、 COOR'、 Rph、 CR,=CR，-Rph、 CR2，-CR2，-Rph (其 中Rph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基選自F、 Cl、 Br、 I、低 級烷基、(CH2)nOR，(其中n=l、 2或3)、 CF3、 CH2-CH2X、 0-CH2-CH2X、 CH2-CH2-CH2X、OCH2-CH2-CH2X (其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C-0)畫R，、 N(R，)2、 N02、 (C=0)N(R，)2、 O(CO)R，、 OR，、 SR，、 COOR，，其中R,是 H或低級烷基)和三烷基錫；作為替代，RS至R"中之一可以是具有或不具有螯合金屬基團(tuán)的螯合 基團(tuán)，所述螯合基團(tuán)是W-L或V-W-L的形式，其中V選自-COO-、 隱CO畫、國CH20畫和畫CH2NH國；W是畫(CH2)n，其中n=0、 1、 2、 3、 4或5, 并且L是<formula>formula see original document page 27</formula>其中M選自Tc和Re，及其放射性標(biāo)記的衍生物和藥學(xué)可接受鹽，其中至少一個所述取^m 結(jié)構(gòu)包含可檢測標(biāo)記。
全文摘要
可通過下述步驟檢測淀粉樣沉積物給對象施用或向樣品應(yīng)用如所述的式(I)或式(II)或結(jié)構(gòu)1-45的化合物，然后成像以檢測所述化合物與淀粉樣沉積物的結(jié)合，其中所述沉積物的所述促淀粉樣變蛋白可以是AL、AH、ATTR、Aβ2M、AA、AApoAI、AApoAII、AGel、ALys、AFib、ACys、ABri、ADan、APrP、ACal、AIAPP、AANF、APro、AIns、AMed、AKer、A(tbn)、和/或ALac。
文檔編號A61K49/00GK101355940SQ200680033860
公開日2009年1月28日 申請日期2006年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者威廉·E·克倫克, 小切斯特·A·馬西斯 申請人:匹茲堡大學(xué)