專利名稱：包含熊果苷，抗壞血酸，橄欖苦苷及其衍生物的分子復合物及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的相關(guān)應用的制作方法
包含熊果苷，抗壞血酸，橄欖苦苷及其衍生物 的分子復合物及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的相關(guān)應用本發(fā)明涉及一種包含熊果苷，抗壞血酸，橄欖苦苷或其衍生物的 分子復合物及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的相關(guān)應用。更特別地，本發(fā)明涉及包括 上述的分子復合物的組合物，用于皮膚，粘膜和漿膜的治療，例如用 于皮膚老化，皮膚色素沉著過度和皮膚疾病的治療。目前，OC熊果苷， 一種天然的對苯二酚衍生物，因為它是一種酪 氨酸酶抑制劑，因此廣泛用于化妝品領(lǐng)域作為漂白劑。相關(guān)的文獻和專利JP 2002265316， JP 2002145759， JP 2003277261 ， JP 2003277261 ， JP 2004115392公開了以0. 05到10°/。的濃度范圍使用這種化合物。然 而，已知熊果苷可誘發(fā)反常的色素沉著過度。為了解決這個問題，提 出了添加對苯二酚，壬二酸和曲酸(cogic酸)到含有熊果苷與抑制 甲狀腺素形成的其他物質(zhì)的組合物中的各種方案。化妝品領(lǐng)域中熊果苷推薦以0. 5到1% ，到高達2%的可變濃度應 用。這些濃度是標準化的，因為在熊果苷的延長應用期間，尤其是以 高于1 - 2%的劑量，可能引起反常的色素沉著過度。這些色素沉著 過度反應是明顯地可證明的，而且不能通過增加酪氨酸酶來確定，因 為，如果該酶被抑制，與甲狀腺素產(chǎn)生相關(guān)的基因1逆多聚酶轉(zhuǎn)錄沒 有增加，但是是長期的(Pigment Cell Res. 1998 febr; 11(1): 12-7)。 熊果苷通過除了誘導酪氨酸酶活性之外的機制，增加了培養(yǎng)的人黑色 素細胞的色素沉著。使用高的而且長期的熊果苷劑量之后反常的色素 沉著過度，是由轉(zhuǎn)錄前的定位原因所致。反轉(zhuǎn)錄酶表明存在增加的內(nèi) 皮素-1表達和內(nèi)皮素b受體。實際上，內(nèi)皮素伴隨增加的酪氨酸酶 mRNA表達，并由增加的酪氨酸酶mRNA表達增強。而且，所有的這 些第八因子都與TNFoc,"紳瘤壞死因子ct"表達相關(guān)，其在炎癥后 的色素沉著過度的形成，雀斑痣皮炎(Solaris )、牛皮癬、組織痊愈的形成，以及在急性和慢性炎性過程中起關(guān)鍵作用(J. Invest Dermatol. April; 116 (4):57H. The role of epidermal endothelin cascade in the hyperpigmentation mechanism of lentigo senilis, Kadono S et Al.)。 因此，內(nèi)皮素B受體增加， 在反常的色素沉著過度或雀斑痣皮炎(Solaris )以及炎癥后的色素沉 著過度中起關(guān)鍵作用。而且，暴露到太陽下之后，ETl細胞因子可誘 導TNF-a表達的高表達，ETl細胞因子與增加的TNFa表達嚴格相關(guān)， 其在黑色素生成中發(fā)揮重要作用，因而超過甲狀腺素作用。根據(jù)上述，非常明顯，需要能克服含有熊果苷的已知組合物的缺 點的新制劑。本發(fā)明的作者目前已經(jīng)制備了包含熊果苷，抗壞血酸和橄欖苦苷 或其衍生物，和任選地紫羅烯聚合物的分子復合物。該復合物代表一 種新的穩(wěn)定的分子，其允許獲得任何組合物的制品，包括濃度高于已 知組合物的熊果苷，而不顯示反常的色素沉著過度現(xiàn)象；因此該復合 物本身代表一種新的分子。特別地，通過在合適的反應條件下以相等的比例，混合ct熊果苷， 抗壞血酸和橄欖苦苷和，任選地，紫羅烯聚合物，開發(fā)了一種這些化 合物之間的三或四分子復合物，其中橄攬苦苷的苯基的羥基與抗壞血 酸的羥基反應，提供了抗氧化性和穩(wěn)定性；熊果苷的苯基的對幾基與 抗壞血酸的游離羥基相互作用，從而形成穩(wěn)定的鍵合，其中氧獲得負 電荷。因此，三分子復合物具有下式(I):和有效性。而且，通過添加紫羅烯聚合物，抗壞血酸的氧原子上的負急定性電荷將與帶有正電荷的紫羅烯聚合物的胺氮相互作用，從而形成具有下式(II)的四分子復合物f c、' " .2Br -(ID(ID上述化合物之間的相互作用描述于

圖1中。在本發(fā)明的制品中，ct熊果苷，抗壞血酸(LAA)和含有橄攬苦苷的 洋橄欖(olea europea)和，任選地，紫羅烯聚合物，濃度應該以與 將形成獨特分子的復合物相同的比例，其不僅通過抑制酪氨酸酶活性 而發(fā)揮作用，而且同時通過抑制誘導ET1釋放以及刺激TNFcc形成的 其它信號的所有級聯(lián)機制，顯示上游的作用，后者是直接涉及反常的 色素沉著過度的因子之一。橄欖苦苷，酪醇和羥基酪醇，后面兩種還發(fā)現(xiàn)于洋橄欖提取物中， 誘導對涉及反常的色素沉著過度的細胞因子ILla和TNFa的直接作 用，并介導由ET內(nèi)部的黑色素細胞引起的那些細胞內(nèi)信號(包括ETbR mRNA表達)。雖然這里不必解釋上述復合物的作用機理，但是可以 假設(shè)不同的作用方式可以形成TNFoc的H原子之間的鍵合，因為分 子復合物立體地類似于TNFcc的三維結(jié)構(gòu)，或者復合物可以結(jié)合來自 角質(zhì)細胞及其他皮膚細胞的TNFcc受體(圖3， 4)。 包括本發(fā)明的復 合物的制劑具有細胞內(nèi)和細胞外作用。復合物將通過胞飲作用或者胞 吞作用過程轉(zhuǎn)移到細胞中，因為本發(fā)明的制劑具有3. 0到5.5之間、 更精確地3.7到4.4之間的pH;細胞內(nèi)與細胞外環(huán)境之間的這種pH新的復合物將具有對TNFoc產(chǎn)生刺激物的直接作用。由天然的化合物形成的所述復合物將通過酪氨酸酶抑制而抑制黑色素過量產(chǎn)生，而沒有細胞毒素作用，而且，將選擇性地破壞TNFoc產(chǎn)生，或它在皮膚水 平和/或在包括TNFa的疾病的惡化中的副作用，而不影響正常的生物體免疫應答，盡管不會作用于誘導酪氨酸酶產(chǎn)生的基因的表達。新的 復合物通過重新平衡和使黑色素在表皮水平分布均勻，允許皮膚顯示 單一顏色，并更進一步地在暴露于光化學輻射之后的細胞DM損傷的 修復中起作用?？紤]到可以通過TNFa刺激黑色素合成的事實，本發(fā) 明的復合物客體(object)的作用將選擇性地在各種上述的水平調(diào)控 表達，而不改變免疫應答。本發(fā)明的復合物可能的作用機理可以通過 觀察它們類似的蘇拉明結(jié)構(gòu)來證實。事實上，已經(jīng)證實蘇拉明對TNFa受體具有抑制作用(Biochem Pharmacol 1999 sept . 1; 58 (5): 851-9， "Inhibition of tumor necrosis factor alpha/alpha receptor binding by structural analogues of suramin" di Mancini Fetal.)。 通過觀察蘇拉明分子，它憶起了本發(fā)明的復合物的結(jié)構(gòu)， 因為四環(huán)，以致于當蘇拉明的第四個環(huán)是benzenic，在本發(fā)明的分子 中，它由維生素C的內(nèi)酯環(huán)表示，而且即使由以右旋與左旋形式的相 同分子構(gòu)成的蘇拉明更大，這兩個分子也存在某種立體相似性(參見 圖2)。 可能地在細胞內(nèi)部，本發(fā)明的分子復合物客體通過直接作用 于酪氨酸酶而發(fā)揮漂白作用，從而降低了 TNFcc作用，并修復線粒體 DNA損傷。雖然相比于針對DNA修復，蘇拉明的作用是更加抗炎的。而 且，蘇拉明用作增殖抑制劑并用于化療中，因此它的副作用是適當?shù)?Cancer 1999 Nov l;86(9): 1733-41. Combining suramin and a chimeric toxin directed to basic fibroblast growth factor receptors increases therapeutic efficacy against human melanoma in an animal model. Davol PA, Garza S， Frackelton AR Jr.) (Anat Embryol (Berl). 2003 Feb; 206 Teratogenic effects of suramin on the chick embryo. Manner J， Seidl W， Heinicke F， Hesse H)。本發(fā)明的復合物顯示以前從未見過的作用，事實上，它促進膠原合成，修復細胞損傷，穩(wěn)定并增強用于醫(yī)藥、皮膚與化妝品領(lǐng)域的所 有物質(zhì)的作用，允許復合物質(zhì)的穿透，增強它們的積極特性，增強治 療與化妝的有效性。本發(fā)明的分子復合物具有胞質(zhì)內(nèi)的作用(也作用于蛋白質(zhì)生物合成和，同時，具有穩(wěn)定細胞內(nèi)的線粒體與細胞核內(nèi)DNA 和增強DNA對傷害的抗性的作用和，如果DNA已經(jīng)被損傷，它將促使 很快修復或細胞凋亡。因此本發(fā)明的一個目標是一種用于制備分子復合物的方法，該分 子復合物包括抗壞血酸或它的衍生物，橄欖苦苷或它的衍生物和熊果苷或它的衍生物，其包括下列步驟a)于40到5(TC的溫度，把適量的抗壞血酸或它的衍生物溶于 水中；b)添加等量的橄攬苦苷或它的衍生物到抗壞血酸或它的衍生物 中，然后通過混合ct或P熊果苷或其衍生物，直到獲得透明溶液。分 子復合物可以更進一步地包括紫羅烯聚合物，因此用于制備該復合物 的方法可包括另外一個步驟c)其中以0. 01到20°/。的可變濃度范圍添加 紫羅烯聚合物?？梢杂脭嚢杵骷訜崞鞑⑼ㄟ^高達4， 500轉(zhuǎn)的勻質(zhì)機來 制備溶液，事實上這有助于產(chǎn)物的完全均質(zhì)化，和三或四分子復合物 的形成。在復合物組分之間的反應期間，可以觀察到水形成。可以使 用洋橄欖提取物、優(yōu)選地水提物而添加橄欖苦苷?？箟难峥梢允?L-抗壞血酸，而抗壞血酸衍生物可以是抗壞血酸與脂肪酸的酯，如抗 壞血酸棕櫚酸酯以及它們的鹽。紫羅烯聚合物可以具有通式(III): [一N (CH3) 2- (CH2) x-N (CH3) 2- (CH2) y-] .2Z— (III) 其中x和y是l到10，優(yōu)選2到5之間的整數(shù)，而Z是鹵素，例 如，Br或Cl。紫羅烯聚合物可以通過1， 4 - 二氯丁烷與四亞曱基二 胺反應獲得。而且，紫羅烯聚合物可以選自通過1，4-二氯丁烷與聚 (氧亞乙基(二甲基亞氨基)-亞乙基(二甲基亞氨基)亞乙基二卣化 物)，聚(2 -羥基亞乙基-二甲基亞氨基-2-羥基亞丙基-二甲基亞氨 基亞甲基)二卣化物，聚[{烷基-(3-氨基丙基(ammonio propyl)) 亞氨基)三亞甲基二閨化物]，聚-[二烷基-亞氨基)亞乙基囟化物〗 或聚-[(羥基-二烷基-亞氨基)亞乙基卣化物反應獲得的那些物質(zhì)。分子復合物形成組分抗壞血酸或它的衍生物，橄欖苦苷或它的衍 生物和熊果苷或它的衍生物，紫羅烯聚合物的重量百分數(shù)范圍，每個獨立地為從0. 01到35%，優(yōu)選從0. 5%到20%，更優(yōu)選從1%到12%。本發(fā)明的一個目標是一種可通過上述限定的方法獲得的分子復合 物，該分子復合物包括抗壞血酸、如L-抗壞血酸、或它的衍生物，橄 欖苦苷或它的衍生物，a或P熊果苷或它的衍生物?？箟难嵫苌?可以是抗壞血酸與脂肪酸的酯，如抗壞血酸棕櫚酸酯或它的鹽。分子復合物可以更進一步地包括紫羅烯聚合物。后者可以具有通式(ni):[-N (CH3) 2- (CH2) x-N (CH3) 2— (CH2)y-〗.2Z— (III)其中x和y是l到IO的整數(shù)，優(yōu)選2到5之間的整數(shù)，而Z是卣 素，例如Br或Cl。 特別地，紫羅烯聚合物可以通過1，4 -二氯丁烷 與四亞甲基二胺反應獲得。紫羅烯聚合物的例子是通過1，4 -二氯丁 烷與聚(氧亞乙基(二甲基亞氨基)-亞乙基(二甲基亞氨基)亞乙基 二鹵化物)，聚(2 -羥基亞乙基-二甲基亞氨基-2-幾基亞丙基-二曱 基亞氨基亞甲基)二卣化物，聚-[{烷基-(3 -氨基丙基(ammonio propyl))亞氨基}三亞甲基二卣化物]，聚-[二烷基-亞氨基)亞乙 基卣化物]或與聚-[(羥基-二烷基-亞氨基)亞乙基卣化物反應獲得 的那些物質(zhì)。紫羅烯聚合物由于它的特性是醫(yī)藥領(lǐng)域中重要的活性成 分，在這里用作抗老化劑，與其它化合物組合，它形成從未用于醫(yī)藥， 藥物和化妝品領(lǐng)域的新的復合物。分子復合物形成組分抗壞血酸或它的衍生物，橄欖苦苷或它的衍 生物和熊果苷或它的衍生物，紫羅烯聚合物的重量百分數(shù)范圍為0.01 到35%，優(yōu)選0. 5%到20%，更優(yōu)選1%到12%,而紫羅烯聚合物范圍為 0. 01%到20%?？梢允褂醚箝蠙焯崛∥?、優(yōu)選水提物而提供復合物的橄欖苦苷。 本發(fā)明的分子復合物可以方便地用于醫(yī)藥領(lǐng)域。 本發(fā)明的另 一個目標是一種組合物，其包括如上定義為活性成分 的分子復合物，以及一種或多種藥學上或化妝品學上可接受的佐劑和/或賦形劑。該組合物可更進一步地包括激素，如褪黑激素。本發(fā)明的組合物可更進一步地包括酪醇和羥基酪醇。而且，該組合物可包括維生素A和/或維生素E ( a生育酚)，優(yōu)選以它的醋酸鹽 形式，例如，濃度為0. 01%到20%,優(yōu)選2%到7%。本發(fā)明的組合物可更進一步地包括,薈和/或仙人掌(0puntia) 及其4汙生物。而且，組合物可包4舌漂白物質(zhì)如，例如，cogic酸，壬 二酸，甘草浸膏，或者可包含三磷酸腺苷或煙酰胺作為提供輕易可用 的細胞能量的物質(zhì)(ADP或ATP或NADH)。 組合物可更進一步地包括 一種或多種選自乙醇酸，乳酸，反丁烯二酸，酒石酸，L -天冬氨酸， 葡萄糖酸，植酸，反式和順式維生素A酸的化合物，例如，濃度為0. 5% 到20%,而反式和順式維生素A酸的濃度為0. 01%到5%。 特別地，植 酸使膏劑成為紅色。另外，本發(fā)明的組合物可包括一種或多種軟化劑，助流劑，乳化 劑，防腐劑，表面活性劑，殺菌劑。例如，軟化劑是濃度為0. 1°/。到 10%、優(yōu)選5%到9%的十六烷基酯，助流劑是選自濃度為0. 1%到15%、 優(yōu)選5%到12%的硬脂醇，或濃度為5%到12%的cheryl醇，乳化劑是選 自濃度為0. 1%到6%、優(yōu)選2°/。到5%的十六烷醇，濃度為0. 1°/。到20%、 優(yōu)選2%到20%的甘油，0. 1%到1, 5%、優(yōu)選0. 5°/。到1. 0%的十二烷基硫十六烷基酯來自合成，而且在任何情況下只要考慮到化學組成和 特性，都不能從來源于天然鯨蠟的蠟區(qū)分開。所述的酯由包含14到 18個碳原子的脂肪酸與醇的酯的混合物組成，而且它們可以被包含在 制劑中作為軟化劑或"柔軟劑"。十六烷基酯，硬脂醇，十六烷醇和 甘油形成吸水基質(zhì)青劑，以積極效果促進于皮膚上的應用。下列3 種組分已經(jīng)顯示能增強本發(fā)明的制劑的穩(wěn)定性。去離子水或蒸餾水可存在于本發(fā)明的制劑中作為惰性載體，充當 稀釋劑而且同時具有濕潤性。使用的防腐劑可以是濃度為0. 1%到0. 4%、優(yōu)選0. 05°/。到0. 3%的對 輕基苯甲酸曱酯。表面活性劑可以0. 01%到0. 15%、優(yōu)選0. 05%到0. 12%的濃度存在。殺菌劑可以是濃度為0. Ol闊0. 1%，優(yōu)選0. 02%到0. 05% 的對羥基苯甲酸丙酯。本發(fā)明的組合物可以以血清，溶液，凝膠，乳液，骨劑，噴霧， 片劑，膠嚢劑，栓劑，醫(yī)藥器材如紗布，繃帶，石骨，硅棒，用于靜 脈內(nèi)，肌內(nèi)，ipo-或真皮內(nèi)浸透的小瓶形式制備。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，該組合物包括每個組分重量為 0. 01%到20%的紫羅烯聚合物，洋橄欖，熊果苷，L-抗壞血酸；重量為 0.5%到20%的選自cogic，壬二酸，乙醇酸，乳酸，反丁烯二酸，酒石 酸，L -天冬氨酸，葡萄糖酸的酸；重量為0. 01%到5%的反式-順式維 生素A酸(維生素A);重量為0. 5%到10%的維生素E醋酸酯；重量 為0. 1%到10%的任何天然存在的或合成的維生素；以及一種或多種藥 學上或化妝品學上可接受的佐劑和/或賦形劑。本發(fā)明的另一個優(yōu)選 實施方案是2.1%紫羅烯聚合物，5% a熊果苷，5。/?？箟难?LAA)， 5%洋橄欖，0. 08%順式-維生素A酸(維生素A) , 0. 5%維生素E醋酸酯， 4.2% cogic酸，8.4%十六烷基酯，4%十六烷醇，10%甘油，0. 2%對羥 基苯曱酸曱酯，0. 02%對羥基苯甲酸丙酯，0. 1%陽離子表面活化的季銨 鹽(Quaternium) /15， 2.5%十二烷基硫酸鈉，去離子水到100%。 本 發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是可用于修復DNA損傷或癌前病變的漂白 膏劑的組合物，其包括12% a熊果苷、L-抗壞血酸與洋橄欖的三分子 復合物，包括34 -50°/。水，0.2 -4%黃原膠，0.4 -1% EDTA， 5- 20% 甘油，2- 10%乙二醇單乙基醚(transcutol) ， 1.0% Amigdalol， 3- 8% Macadamia， 3- 10%十四烷酸異丙酯，1- 6% Cetylic 3M， 3-10% Fattilan， 0.05 -2% BHT, 0.4 -2% UBF， 0.1 -3% Dimeticon, 0.05-1%仙人掌(Opuntia) ， 12%熊果苷，12%齊墩果(olea) ， 12% L-抗壞血酸，1. 0%到20. 0%氬氧化鈉，0. 4-4%葡萄柚籽(grapefruit seeds )。如上限定的組合物可有利地用于醫(yī)藥，藥物與化妝品領(lǐng)域。 本發(fā)明的另一個方面涉及如上限定的分子復合物的用途和如上限 定的用于化妝品或醫(yī)療的組合物，取決于應用的濃度，例如，用于皮膚和unaesthetisms，如抗皮膚老化，皺紋，黑斑病，用于皮膚色素 沉著過度與包括光化性角化病的癌前病變的治療。本發(fā)明的更進一步的目標是本發(fā)明的分子復合物和組合物的應 用，其用于與來自任何植物或動物來源或纖維蛋白膠的膠原蛋白一起 制備用于皮膚病，粘液和漿膜的局部治療的藥物，用于抗炎治療，用 于光化性角化病的治療，用于傷口愈合階段的治療，和用于炎癥后色 素沉著過度的預防，用于傷處治療，而且可能聯(lián)合褪黑激素胺，用于 糖尿病皮膚潰瘍，和急性或慢性皮膚損傷的治療，用于口腔粘液損傷 的治療，用于皮膚腫瘤的預防與治療，用于牛皮褲的治療，用于毛嚢 炎的治療。本發(fā)明現(xiàn)在描述，用于示例性的而不是限定的目的，根據(jù)它的優(yōu)選實施方案，特別參考包括的繪圖的附圖和實施例，其中圖l顯示了四分子復合物抗壞血酸，熊果苷，橄攬苦苷和紫羅烯 聚合物的分子之間的相互作用。圖3顯示了三分子復合物的立體結(jié)構(gòu)。、''、圖4顯示了 TNFa受體與三分子復合物之間的結(jié)合。圖5顯示了用本發(fā)明的組合物對皮膚色素沉著過度與光化性角化病進行治療9個月的結(jié)果。圖6顯示了使用本發(fā)明的組合物對糖尿病患者的傷處進行的恢復過程。圖7顯示了治療6周以后，使用本發(fā)明的組合物對皮膚進行的漂 白作用。圖8顯示了利用本發(fā)明的組合物，對面部灼傷的治療結(jié)果。 圖9顯示了利用本發(fā)明的組合物，對面部毛嚢炎的治療結(jié)果。 圖10顯示了利用本發(fā)明的組合物，對胸部瘢痕瘤(蟹狀肺)的治 療和漂白的結(jié)果。實施例1:本發(fā)明的組合物包含三分子復合物的漂白骨劑，所述三分子復合物有12% ct熊果苷，L抗壞血酸和洋橄欖，該青劑包括34. 0%水， 0. 2%黃原膠0. 04% Edta， 5. 0%甘油，5%乙二醇單乙基醚，1. 0% Amigdalol, 3.0% Macadamia，3. 0%十四烷酸異丙酯，3.0% Cetylic 3M，6.41 % Fattilan,0. 5% BHT，0. 4% UBF ,1. 0% Dimethycone，0. 05%仙人掌， 12. 0%熊果苷， 12. 0%齊墩果，12. 0% L-抗壞血酸，1. 0%氫氧化鈉， 0.4%葡萄柚籽。組合物的制備包括以下步驟1) 第一相熊果普，齊墩果和維生素C于40/50。C的溫度溶于水中，均質(zhì)，并隨后溶解直到溶液澄清。2) 第二相黃原膠，甘油，乙二醇單乙基醚，tetrasodic etda 于7(TC溫度溶于水中。3) 第三相Amigdalol， macadamia,十四烷酸異丙酉旨，cetylic 3M， fattilan, Dimethyccme, BHT在高達80°C的溫度部分溶解。4) 第四相第二相，第三相通過3，500轉(zhuǎn)均質(zhì)化進行混合，并全部均質(zhì)化。5)第五相當溫度達到50。C時，添加第1相，其是四分子復合 物，維生素E，到組合物中，然后測定pH,并任選地添加氫氧化鈉和 葡萄柚籽。從而，獲得了高吸收形式的骨劑組合物。實施例2 :使用實施例1的組合物(包含12%ot熊果苷的青劑)對 皮膚色素沉著過度的治療53歲婦女N.B，患有彌散性的癌前病變和可能的色素性千皮病。 每天， 一天兩次施用該組合物，使患者均勻地涂布該骨劑，并在斑點 或癌前病變處加倍應用， 一個人3個月以后，聯(lián)合兩個脈管激光通道 進行局部治療，另一個人3個月用于在周邊損傷位點進行皮膚 teleangectasys治療。從治療開始9個月以后，結(jié)果顯示強大的漂 白作用和對皮膚癌前病變的主要效果。由于本發(fā)明的目標產(chǎn)品的膠原 蛋白刺激作用，以前的外科手術(shù)的傷痕幾乎消失。經(jīng)過這種單獨的局 部治療以后，對將消失的癌前病變和光化性角化病更加有作用。圖5顯示，如何治療9個月以后，荻得一致的皮膚顏色，而不會 由于過量用藥而致反常的色素沉著過度或發(fā)炎過程的激活。實施例3 :使用實施例1的組合物對糖尿病患者的傷處進行治療 在幾個中心用其他產(chǎn)品對苦于糖尿病瘡口的65歲患者治療9個月。治療從本專利申請的青劑物體的局部施用開始， 一天一次，聯(lián)合褪黑激素和維生素C血清以及傷處的外科手術(shù)切除。圖6顯示治療2個月以后，糖尿病患者傷處的恢復過程。實施例4 :使用實施例1的組合物進行瘢痕瘤治療和皮膚漂白 黑色人種和小時候發(fā)生的早先的意外燒傷引起的胸部瘢痕瘤的 35歲患者，這些瘢痕瘤以實體新生物，非彈性存在，觸診時感覺堅硬， 不移動的，相反地，固定于皮下的層面。用本專利申請的新骨劑物體， 以lg的劑量，每天對患者進行治療， 一天用兩次。在較黑的皮膚區(qū)域，患者加倍施用。膏劑也用于胸部瘢痕瘤， 一天兩次。7周以后，不僅注意到皮膚漂白，而且甚至更多的瘢痕瘤變得較 軟。這主要通過接觸和手指按壓操作(finger stapling manoeuvre ) 來注意到(圖7和10)。把青劑均勻地涂布在整個臉部，并在斑點處加倍。也注意到胸部 區(qū)域的全部漂白。實施例5 :使用實施例1的組合物對臉部燒傷的治療 受大范圍的曝露于太陽下(esposition)以后受黑斑病影響的39 歲女性患者，顯示二級表面燒傷。用本專利申請的目標骨劑的局部施 用，聯(lián)合褪黑激素，對患者進行治療。抗炎的或甾體或其它種類的再 生上皮劑都不使用，因為該產(chǎn)品本身已經(jīng)是有活性的。治療7天以后， 患者沒有發(fā)展任何種類的炎癥后色素沉著過度，相反地，臉部蔓延的 黑斑病結(jié)果顯著地減輕。應用如下進行含有本發(fā)明的四分子復合物 物體的膏劑，早晨一次，在斑點處加倍。患者在晚上進行包含褪黑激 素的膏劑的局部施用。圖8顯示，4周以后，變白而且重新上皮形成。 需要強調(diào)的是，不進行甾類的局部治療，以顯示褪黑激素聯(lián)合這種三 分子復合物的抗炎作用。值得注意的是，把該新分子一天兩次涂膜到臉部，不僅已經(jīng)治療 了黑斑病和燒傷，而且還避免了炎癥后的色素沉著過度結(jié)果，其在受 黑斑病影響的個體中是肯定的。而且，炎癥后的色素沉著過度部分是 由TNFa引起的，這是該新分子的有益效果的另一個證據(jù)。實施例6 :使用實施例1的組合物對臉部毛嚢炎的治療 35歲患者，受鄰近胡須區(qū)域的臉部彌散毛嚢炎影響。而且，觀察 到接近胡須、前額和眼周區(qū)域的彌散的色素沉著過度。通過一天一次 均勻地涂布包含本專利申請的復合物物體的骨劑，對患者進行治療， 以l/2g的量一天一次，在斑點和毛嚢炎處加倍施用。注意到，4周以后毛嚢炎消失，而且皮膚獲得一致的顏色，同時伴有由膠原蛋白刺激引起的改善的血管形成和緊密度(圖9)。
權(quán)利要求
1.用于制備分子復合物的方法，該分子復合物包括抗壞血酸或它的衍生物，橄欖苦苷或它的衍生物和熊果苷或它的衍生物，其包括下列步驟a)于40到50℃的溫度，把適量的抗壞血酸或它的衍生物溶于水中；b)添加等量的橄欖苦苷或它的衍生物到抗壞血酸或它的衍生物中，接著添加熊果苷或它的衍生物，通過混合直到獲得澄清溶液。
2. 權(quán)利要求1的用于制備分子復合物的方法，該分子復合物進一 步包括紫羅烯聚合物，包括更進一步的步驟c)，其中添加濃度范圍為 0. 01%到20%的紫羅烯聚合物。
3. 上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中使用洋橄欖(olea europea)提取物添力口橄欖苦苷。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中洋橄欖提取物是水提取物。
5. 上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中抗壞血酸是L-抗壞血酸。
6. 上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中抗壞血酸衍生物是抗壞血 酸與脂肪酸的酯和它們的鹽。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中抗壞血酸與脂肪酸的酯是抗壞血酸棕 櫚酸酯。
8. 上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中熊果普是oc或p熊果苷。
9. 上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中紫羅烯聚合物具有通式 (III):[_N(CH3)2—(CH2)x-N(CH3)2-(CH2)y-] . 2Z— (III)其中x和y是1到10的整數(shù)，優(yōu)選2到5之間的整數(shù)，而Z是鹵素。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中Z是Br或Cl。
11. 上述權(quán)利要求中的任一項的方法，其中通過1，4 -二氯丁烷與 四亞甲基二胺反應獲得紫羅烯聚合物。
12. 上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中紫羅烯聚合物選自通過 1,4-二氯丁烷與聚(氧亞乙基(二甲基亞氨基)-亞乙基(二甲基亞氨 基)亞乙基二面)，聚(2-羥基亞乙基-二甲基亞氨基-2-羥基亞丙基-二甲基亞氨基亞甲基) 二卣化物， 聚[{烷基-(3 -氨基丙基(amnionio propyl))亞氨基}三亞甲基二囟化物]，聚-[二烷基-亞氨基)亞乙基 鹵化物]或與聚-[(羥基-二烷基-亞氨基)亞乙基閨化物反應獲得的物 質(zhì)。
13. 上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中分子復合物形成組分抗壞 血酸或它的衍生物，橄欖苦苷或它的衍生物和熊果苷或它的衍生物的重 量百分數(shù)范圍為0. 01到35%。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述組分的重量百分數(shù)范圍為0. 5% 到20%。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述組分的重量百分數(shù)范圍為1%到12%。
16. 可通過權(quán)利要求1到15所限定的方法獲得的包含抗壞血酸或 它的衍生物，橄欖苦苷或它的衍生物，a或P熊果苷或它的衍生物的分 子復合物。
17. 權(quán)利要求16的分子復合物，其中抗壞血酸是L-抗壞血酸。
18. 權(quán)利要求16的分子復合物，其中抗壞血酸衍生物是抗壞血酸 與脂肪酸的酯或它的鹽。
19. 權(quán)利要求18的分子復合物，其中抗壞血酸與脂肪酸的酯是抗 壞血酸棕櫚酸酯。
20. 權(quán)利要求16到19中任一項的分子復合物，其中熊果苷是cc或 P熊果苷。
21. 權(quán)利要求16到20中任一項的分子復合物，其中進一步包括紫 羅棒聚合物。
22. 權(quán)利要求21的分子復合物，其中紫羅烯聚合物具有通式(ni):[-N (CH3) 2-(CH2)x-N (CH3)2-(CH2)y-] .2Z- (III)其中x和y是1到10的整數(shù)，優(yōu)選2到5之間的整數(shù)，而Z是卣素。
23. 權(quán)利要求22的分子復合物，其中Z是Br或Cl。
24. 權(quán)利要求16到23中任一項的分子復合物，其中通過l，4-二 氯丁烷與四亞甲基二胺反應獲得紫羅烯聚合物。
25. 權(quán)利要求16到23中任一項的分子復合物，其中紫羅烯聚合物 選自通過1,4-二氯丁烷與聚(氧亞乙基(二甲基亞氨基)-亞乙基(二 甲基亞氨基)亞乙基二卣化物)，聚(2-羥基亞乙基-二曱基亞氨基-2-羥基亞丙基-二甲基亞氨基 亞甲基)二卣化物，聚[{烷基-(3 -氨基 丙基(ammonio propyl))亞氨基}三亞曱基二卣化物]，聚-[二烷基-亞氨基)亞乙基g化物]或與聚-[(羥基-二烷基-亞氨基)亞乙基卣化 物反應獲得的物質(zhì)。
26. 權(quán)利要求16到25中任一項的分子復合物，其中形成分子復合 物的組分抗壞血酸或它的衍生物，橄攬苦苷或它的衍生物和熊果苷或它 的衍生物的重量百分數(shù)范圍為0. 01到35%。
27. 權(quán)利要求16到25中任一項的分子復合物，其中所述組分的重 量百分數(shù)范圍每個獨立地為0. 5%到20%。
28. 權(quán)利要求16到25中任一項的分子復合物，其中所述組分的重 量百分數(shù)范圍每個獨立地為1%到12%。
29. 權(quán)利要求16-28中任一項的分子復合物，其中紫羅烯聚合物重 量百分數(shù)范圍為0. 01%到15%。
30. 權(quán)利要求16到29中任一項的分子復合物，其中橄欖苦普來自 于洋橄欖提取物。
31. 權(quán)利要求30的分子復合物，其中洋橄欖提取物是水提物。
32. 權(quán)利要求16到31中任一項的分子復合物，用于醫(yī)藥領(lǐng)域。
33. 組合物，其包括權(quán)利要求16到31中限定的分子復合物作為活 性成分，以及一種或多種藥學上活性的或化妝品學上可接受的佐劑和/ 或賦形劑。
34. 權(quán)利要求33的組合物，其中進一步包括激素。
35. 權(quán)利要求34的組合物，其中激素是褪黑激素。
36. 權(quán)利要求33到35中任一項的組合物，其中進一步包括酪醇和 幾基酪醇。
37. 權(quán)利要求33-36中任一項的組合物，其中進一步包括維生素A 和/或維生素E。
38. 權(quán)利要求37的組合物，其中維生素A和/或維生素E以0. 01% 到20%的濃度存在。
39. 權(quán)利要求35的組合物，其中維生素A和/或維生素E以2%到 7°/。的濃度存在。
40. 權(quán)利要求33-39中任一項的組合物，其中進一步包括蘆薈和/ 或0pimzia。
41. 權(quán)利要求33-40中任一項的組合物，其中進一步包括漂白物質(zhì)。
42. 權(quán)利要求41的組合物，其中漂白物質(zhì)選自cogic酸，壬二酸， 甘草浸膏。
43. 權(quán)利要求33-42中任一項的組合物，其中進一步包括ADP， ATP或NADH。
44. 權(quán)利要求33 - 43中任一項的組合物，其中進一步包括一種或 多種選自乙醇酸，乳酸，反丁烯二酸，酒石酸，L -天冬氨酸，葡萄糖 酸，植酸，反式和順式維生素A酸的化合物。
45. 權(quán)利要求44的組合物，其中所述的一種或多種化合物以0. 5% 到20%的濃度存在，而維生素A酸以0. 01%到5%的濃度存在。
46. 權(quán)利要求33-45中任一項的組合物，其中進一步包括一種或多 種軟化劑，助流劑，乳化劑，防腐劑，表面活性劑，殺菌劑。
47. 權(quán)利要求46的組合物，其中軟化劑是濃度為0. 1°/。到10%的十 六烷基酯。
48. 權(quán)利要求47的組合物，其中十六烷基酯以5%到9%的濃度存在。
49. 權(quán)利要求46的組合物，其中助流劑選自濃度為0. 1%到15%的 硬脂醇，濃度為5%到12%的cheryl醇。
50. 權(quán)利要求49的組合物，其中硬脂醇以5%到12%的濃度存在。
51. 權(quán)利要求46的組合物，其中乳化劑選自濃度為0. 1%到6%的十 六烷醇，0. 1%到18%的甘油，0. 1%到1. 5%的十二烷基硫酸鈉。
52. 權(quán)利要求51的組合物，其中十六烷醇以2%到5%的濃度存在。
53. 權(quán)利要求51的組合物，其中甘油以2%到20%的濃度存在。
54. 權(quán)利要求51的組合物，其中十二烷基疏酸鈉以0. 5°/。到1.0% 的濃度存在。，
55. 權(quán)利要求46的組合物，其中防腐劑是濃度為0. 1%到0. 4%的對 羥基苯甲酸甲酯。
56. 權(quán)利要求55的組合物，其中對幾基苯曱酸甲酯以0. 05%到0. 3% 的濃度存在。
57. 權(quán)利要求46的組合物，其中表面活性劑以0. 01%到0. 15%的濃 度存在。
58. 權(quán)利要求57的組合物，其中表面活性劑以0. 05%到0. 12°/。的濃 度存在。
59. 權(quán)利要求46的組合物，其中殺菌劑是濃度為0. 01°/。到0. 1%的 對羥基苯甲酸丙酯。
60. 權(quán)利要求59的組合物，其中對幾基苯甲酸丙酯以0. 02%到 0. 05%的濃度存在。
61. 上述權(quán)利要求中任一項的組合物，以血清，溶液，噴霧，凝膠， 乳液，膏劑，片劑，膠嚢劑，栓劑，衛(wèi)生器材的形式。
62. 權(quán)利要求61的組合物，其中衛(wèi)生器材以紗布，繃帶，石青， 硅棒，用于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，ipo或真皮內(nèi)浸透的小瓶的形式。
63. 權(quán)利要求33-62中任一項的組合物，包括每個組分重量為 0. 01%到20%的紫羅烯聚合物，洋橄攬，熊果苷，L-抗壞血酸；重量為1.5% 到10%的選自cogic酸，壬二酸，乙醇酸，乳酸，反丁埽二酸，酒石酸， L -天冬氨酸，葡萄糖酸的酸；重量為0. 01%到5°/。的反式-順式維生素A 酸(維生素A);重量為0. 5%到10°/。的維生素E醋酸鹽；重量為0.1% 到10%的任何天然存在的或合成的維生素；以及一種或多種藥學上或化妝品學上可接受的佐劑和/或賦形劑。
64. 權(quán)利要求33-63中任一項的組合物，由2. 1%紫羅烯聚合物，5% a熊果苷，5。/?？箟难?LAA)， 5%洋橄欖，0. 08%順式-維生素A酸(維生 素A) , 0. 5%維生素E醋酸鹽，4. 2%曲酸(cogic酸)，8.4%十六烷基 酯，4%十六烷醇，10%甘油，0. 2%對羥基苯曱酸曱酯，0. 02%對羥基苯甲 酸丙酯，0. 1%陽離子表面活化的季銨鹽/15， 2.5%十二烷基硫酸鈉，去 離子水到100%組成。
65. 權(quán)利要求33-63中任一項的組合物，由34 - 50%水，0. 2 - 4% 黃原膠，0.4- 1%EDTA， 5-20%甘油，2 - 10%乙二醇單乙基醚，1.0% Amigdalol， 3 - 8% Macadaraia， 3-10%十四烷酸異丙酯，l-6。/。Cetylic 3M， 3 - 10% Fattilan, 0. 05 - 2% BHT, 0. 4 - 2% UBF， 0. 1 - 3% Dimeticon， 0.05-1 %仙人掌，12%熊果苷，12%齊墩果，12% L-抗壞血酸，1.0% 到20. 0%氫氧化鈉，0.4 - 4%葡萄柚籽組成。
66. 如權(quán)利要求33到65所限定的組合物，用于醫(yī)藥領(lǐng)域。
67. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到 66所限定的組合物用于皮膚和unaesthetisms的美容治療的用途。
68. 權(quán)利要求67的用途，其用于抗皮膚老化和皺紋的治療。
69. 權(quán)利要求67的用途，其用于皮膚色素沉著過度的治療。
70. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到 66所限定的組合物用于制備用于治療皮膚色素沉著過度的藥物的用途。
71. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到 66所限定的組合物用于制備用于治療癌前病變或化療的藥物的用途。
72. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到 66所限定的組合物，與來自任何植物或動物來源的膠原蛋白或血纖維蛋 白膠一起，用于制備用于皮膚，粘膜，和漿膜疾病的局部治療的藥物的 用途。
73. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到 66所限定的組合物用于制備用于抗炎治療的藥物的用途。
74. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到66所限定的組合物用于制備用于治療光化性角化病的藥物的用途。
75. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到 66所限定的組合物用于制備用于治療傷口的藥物的用途。
76. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到 66所限定的組合物用于制備用于治療傷處的藥物的用途。
77. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到 66所限定的組合物用于制備用于治療糖尿病患者皮膚潰瘍和皮膚的急 性或慢性損傷的藥物的用途。
78. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到 66所限定的組合物用于制備用于治療口腔粘膜損傷的藥物的用途。
79. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到 66所限定的組合物用于制備用于預防和治療皮膚腫瘤的藥物的用途。
80. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到 66所限定的組合物用于制備用于治療牛皮癬的藥物的用途。
81. 如權(quán)利要求16到31所限定的分子復合物和如權(quán)利要求33到66 所限定的組合物用于制備用于治療毛嚢炎和任何其他的包括自身免疫 的皮膚學病變的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含熊果苷，抗壞血酸，橄欖苦苷或它的衍生物的分子復合物，及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的相關(guān)應用，例如用于皮膚，粘膜和漿膜的治療，用于皮膚老化，皮膚色素沉著過度和皮膚病的治療。
文檔編號A61K31/375GK101247816SQ200680030888
公開日2008年8月20日 申請日期2006年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者M·圖蒂諾 申請人:醫(yī)療保健有限公司