專利名稱：：基于至少一種溶解度作為胃pH條件的函數(shù)變化的有效成分的口服藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的領(lǐng)域是有效成分-AP(s)的口服藥物劑型，所述有效成分AP的溶解度作為胃的pH條件的函數(shù)顯著改變，以及其相關(guān)聯(lián)的治療和給藥方法。對(duì)于本說明書的用途，縮寫詞"AP"表示單一有效成分或者幾種有效成分的混合物，排除洛沙坦。另外，縮寫詞"AP"表示該AP本身和/或其至少一種鹽、酯或者其藥學(xué)上可接受的其它形式，包括它們的代謝物。一般特征問題對(duì)于任何藥物劑型，特別是用于口服AP劑型，保證治療品質(zhì)和再現(xiàn)性是主要要求。然而，可能出現(xiàn)某些口服AP藥物劑型不滿足此要求的情況，因而，對(duì)于在相同劑量下口服給藥的相同治療劑型，某些患者受益于適當(dāng)?shù)暮陀行У闹委煴Ｗo(hù)，而某些其他的患者被不正確地治療和/或，甚至更嚴(yán)重地，成為有害副作用的犧牲者。這種口服的AP藥物劑型導(dǎo)致不穩(wěn)定的血漿曲線，并不確保所有患者均一的，有效的和可容許的治療。觀察到一天可以給藥一次或多次的速釋口服藥物劑型的這些嚴(yán)重的缺點(diǎn)。特別是，已經(jīng)觀察到口服給藥AP的IR藥物劑型后獲得的血漿濃度曲線結(jié)果，對(duì)于1%至25。/。的患者為高的和通常早期的血漿濃度峰，而對(duì)于大多數(shù)患者，該血漿濃度峰值較小，發(fā)生較晚。在同一患者中，可以觀察到的藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線變化取決于他的總體狀態(tài)，取決于該藥物產(chǎn)品是否在進(jìn)食或者禁食狀態(tài)服用，或者取決于該藥物產(chǎn)品的服用時(shí)間。這種為時(shí)過早的高變化性和AP大規(guī)模釋放可以產(chǎn)生嚴(yán)重后果，特別是當(dāng)該AP是抗高血壓藥時(shí)。首先，濃度峰值具有非常高的幅度的患者，可能遭受嚴(yán)重的副作用，例如當(dāng)該AP是抗高血壓藥時(shí)遭受低血壓，或當(dāng)該AP是降血糖劑時(shí)遭受低血糖。其次，在兩次給藥之間的時(shí)期的后端，極低的AP濃度反映了峰值后早期的血漿濃度減少。從而，這些患者在遭受與該峰值相應(yīng)的過高濃度之后，在兩次給藥之間的時(shí)期的后端，不能被充分地治療。最后，這種高變化性導(dǎo)致執(zhí)業(yè)醫(yī)師對(duì)所有患者限制規(guī)定劑量，其結(jié)果，某些患者可能被不正確治療。因此，可以避免血漿濃度曲線不穩(wěn)定特性的有效的口服AP藥物劑型是有利的，特別是對(duì)于可一天給藥一次的藥物劑型。換言之，對(duì)于該藥物劑型，使血漿濃度分布曲線的數(shù)目均一，沒有大規(guī)模的和/或早期的和/或迅速的AP釋放是有利的。從而此目的不同于尋求持續(xù)釋放AP的藥物形式?，F(xiàn)有技術(shù)單片口服藥物劑型和多微?？诜幬飫┬褪且阎?。單片劑型專利申請(qǐng)WO-A-98/24411描述了一種使用丁螺環(huán)酮的治療方法，其包括口服給藥含有丁螺環(huán)酮和足量萘法唑酮的即時(shí)釋放劑型(例如片劑或凝膠膠嚢)，以增加丁螺環(huán)酮的生物利用度，減少其消除，代謝物的形成以及其藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化性。在US-B-5431922(參見第3頁，第7至16行，WO-八-98/24411)中公開了對(duì)該丁螺環(huán)酮的控制/持續(xù)釋放制劑進(jìn)行觀察，這種萘法唑酮與丁螺環(huán)酮的組合被認(rèn)為解決了藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)高水平變化性的問題。專利US-B-6248359公開了一種多片劑系統(tǒng)，其用奧昔布寧治療小便失禁。此系統(tǒng)包括經(jīng)過一個(gè)短時(shí)期(例如小于6小時(shí))釋放奧昔布寧的第一片劑和經(jīng)過一延長的時(shí)間期限(l8至24小時(shí))釋放奧昔布寧的第二片齊寸。此系統(tǒng)在奧昔布寧治療中能補(bǔ)償個(gè)體相互之間的變化性。這些片劑各自包括，例如，奧昔布寧的芯和幾種包衣。奧昔布寧在酸性介質(zhì)中具有高溶解度。這種溶解度不作為胃pH條件的函數(shù)而顯著變化。多微粒劑型專利申請(qǐng)PCTWO-A-96/11675描述了藥物和/或營養(yǎng)有效成分(AP)口服給藥的微囊體，其尺寸小于或等于1000jum。這些微嚢體由包覆有包衣材料的粒子組成，該包衣材料本身由成膜聚合物(乙基纖維素)、疏水性增塑劑(蓖麻油)、表面活性劑和/或潤滑劑(硬脂酸鎂)和含氮聚合物(聚乙烯吡咯烷酮PVP)的混合物組成。這些微嚢體的特征在于，其具有在小腸中停留長時(shí)間(至少5小時(shí))的能力，并允許此停留時(shí)間期間，AP的吸收所經(jīng)過的周期比正常的小腸中的轉(zhuǎn)移時(shí)間更長。專利申請(qǐng)PCTWO-A-03/030878描述了一種用于AP的延遲、控制和限定釋放的系統(tǒng)，其特征在于AP的釋放開始的兩種疊加機(jī)制l)"時(shí)間依賴"釋放，在胃中其經(jīng)過一控制時(shí)間后開始，沒有pH變化，和2)"pH依賴"釋放，當(dāng)該劑型進(jìn)入腸內(nèi)，該釋放在pH上升時(shí)開始。這些直徑在200和600微米之間的微嚢體的特點(diǎn)在于基于EudragitL型親水聚合物A的包衣膜，其與疏水化合物B，例如熔點(diǎn)在40和卯。C之間的植物蠟(Lubritab⑧)結(jié)合，B/A比率在0.2和1,5之間。專利申請(qǐng)US-A-2005/0059667涉及由壓縮顆粒獲得的片劑形式的雷諾"秦持續(xù)釋放制劑。各顆粒為，例如，基于雷諾嗪，至少一部分pH-依賴的粘合劑，例如曱基丙烯酸共聚物(Eudragit⑧L100-55)、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、和曱基丙烯酸曱酯和曱基丙烯酸乙酯(EudragitNE30D)的共聚物。該顆粒與硬脂酸鎂和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉混合，用于壓縮。該片劑可以包覆有腸溶衣或基于Opadry⑧的包衣。該部分地pH-依賴的粘合劑，例如曱基丙烯酸共聚物在pH低于5.5時(shí)基本不溶，在pH5.5以上可溶。此制劑可以每天口服給藥兩次，使得控制雷諾嗪的溶解速度，保持其血漿濃度在550和7500ngbase/毫升之間。在所述專利中表明，雷諾。秦的問題是在低的胃pH值下具有高溶解度。雷諾嗪具有短的血漿半衰期。這種在低的胃pH值下的高溶解度導(dǎo)致雷諾溱的迅速吸收和消除，也導(dǎo)致不合需要的血漿濃度波動(dòng)和短時(shí)期的作用。因此，該口服給藥必須是頻繁的，以獲得適當(dāng)?shù)闹委?。根?jù)US-A-2005/0059667的發(fā)明提出通過每天一次或每天兩次用上述制劑給藥解決此問題，其被認(rèn)為可產(chǎn)生治療心絞痛的有效血漿濃度。US-B-5576533描述了含有許多呋喃苯胺酸的控制釋放微顆粒的口服藥物形式，所述顆粒個(gè)別地包覆有l(wèi)占膜黏附膜。這些藥物形式表現(xiàn)為降低個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的變化性。這些已知的口服藥物形式都不能對(duì)個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的該血漿濃度分布曲線的再現(xiàn)性提供保證，以消除為時(shí)過早和大規(guī)模釋放的風(fēng)險(xiǎn)，使治療覆蓋兩次服用劑量之間的整個(gè)時(shí)間間隔。因此所述口服劑型可以改進(jìn)。在發(fā)明人的認(rèn)識(shí)上，現(xiàn)有技術(shù)缺乏能對(duì)此口服藥物劑型導(dǎo)致血漿曲線不穩(wěn)定的問題提供根本解決辦法的技術(shù)方案。目的根據(jù)這些觀察，發(fā)明人自己提出了下列目的。本發(fā)明的基本目的是提供一種AP的口服藥物劑型，與現(xiàn)有技術(shù)相比較，其用于提供從一個(gè)患者到另一個(gè)患者和/或?qū)σ粋€(gè)患者更加一致和更可再現(xiàn)的治療品質(zhì)的途徑。本發(fā)明的另一個(gè)基本目的是提出一種用于減少個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的血漿濃度分布曲線的最大濃度Cmax和/或通向最大濃度的時(shí)間，Tmax,的標(biāo)準(zhǔn)偏差的方法。本發(fā)明的另一個(gè)基本目的是提供AP的口服藥物劑型，其可以減少在個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的AP的已知口服藥物劑型的血漿濃度分布曲線變化性，特別是為了避免在風(fēng)險(xiǎn)人群出現(xiàn)"快速釋放"，對(duì)于這種快速釋放，血漿曲線具有高的和早期的濃度峰值。本發(fā)明的另一個(gè)基本目的是提供AP的口服藥物劑型，其針對(duì)治療安全性提供保證消除某些患者的大規(guī)模和/或速釋AP的風(fēng)險(xiǎn)，且使治療覆蓋兩次服用劑量的整個(gè)時(shí)間間隔。本發(fā)明的另一個(gè)基本目的是提供AP的口服藥物劑型，其保護(hù)患者免于AP血漿濃度過高的任何風(fēng)險(xiǎn)，從而防止他們出現(xiàn)任何藥物治療相關(guān)的事故。本發(fā)明的另一個(gè)基本目的是提出一種用于減少AP血漿濃度的波峰/波谷比率的手段。本發(fā)明的另一個(gè)基本目的是提供一種AP的口服藥物劑型，其可以減少在個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的AP的已知口服藥物形式的血漿濃度曲線變化性，特別是為了避免出現(xiàn)血漿濃度的兩種群體曲線一種在"快速"曲線的風(fēng)險(xiǎn)的群體Pr,和一種在"慢速"曲線群體P1。本發(fā)明的另一個(gè)基本目的是提出一種用于減少，以至消除該快速群體Pr的手段。本發(fā)明的另一個(gè)基本目的是，對(duì)于該口服藥物劑型，提出一種用于AP(包含該AP的包衣或基質(zhì))控制釋放的手段的新用途，以滿足至少一個(gè)上述目的，特別是減少在個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的血漿曲線變化性。本發(fā)明的另一個(gè)基本目的是提出一種口服藥物劑型的新用途，包括用于控制釋放包含AP的包衣或基質(zhì)類型中的AP的手段，以滿足至少一個(gè)上述目的。本發(fā)明的另一個(gè)目的是，對(duì)于該口服藥物劑型，提出一種用于控制AP(包含該AP的包衣或基質(zhì))釋放手段的新用途，以減少個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的血漿濃度分布曲線的變化性，特別是減少給藥后在個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部中最大血漿濃度的標(biāo)準(zhǔn)偏差。本發(fā)明的另一個(gè)目的是，提出一種用于包含的該AP的包衣或基質(zhì)類型中的AP控制釋放手段的新用途，以減少個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的血漿濃度分布曲線的變化性，特別是減少給藥后在個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部中最大血漿濃度的標(biāo)準(zhǔn)偏差。本發(fā)明的另一個(gè)基本目的是提供一種治療方法，包括使用滿足至少一個(gè)上述治療目的的口服藥物形式。以上作為目標(biāo)的所有改進(jìn)是與即時(shí)釋放AP的口服藥物劑型相參照。發(fā)明簡述在此背景下，發(fā)明人值得稱道的是~明確闡述了該假設(shè)，一個(gè)患者與另一個(gè)患者和/或在同一患者中的治療質(zhì)量的不可再現(xiàn)性可以與胃中pH范圍內(nèi)溶解度的大范圍改變相關(guān)聯(lián)。這種溶解度的變化調(diào)節(jié)生物吸收率，從而在該藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化性中構(gòu)成一個(gè)重要因素。~認(rèn)識(shí)到了這種在胃pH中的變化性取決于各種無法控制的參數(shù)，特別是進(jìn)食或者禁食狀態(tài)，劑量服用時(shí)間，個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的變化性，影響到這些胃腸狀態(tài)的藥物作用，等等；~以及，最后，設(shè)想了一種限制以至消除這種依賴性的技術(shù)方案，這種解決方案包括推薦使用包含該AP的包衣或基質(zhì)，其能夠減少以至消除迅速血漿曲線群體Pr以及避免AP為時(shí)過早和/或大規(guī)模和/或迅速釋放，曲線變化性的特性。在這種做法中，首先，對(duì)于特定群體患者通過抑制該AP口服給藥的有害效果改善治療安全性，和，其次，促進(jìn)該治療效果。從而，本發(fā)明達(dá)到了上述的各種目的，其提出—包衣或基質(zhì)在口服藥物劑型中的用途所述口服藥物劑型含有至少一種AP，所述AP的溶解度在胃pH1.0和5.5之間，優(yōu)選1.5和5.0之間的條件下以至少為3，優(yōu)選至少為10，更優(yōu)選至少為30的因數(shù)而變化，包衣或基質(zhì)包含所述AP并容許所述AP控釋以使此藥物劑型口服給藥于人類個(gè)體受試者時(shí)，與該個(gè)體的進(jìn)食或者禁食狀態(tài)無關(guān)，導(dǎo)致個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的Cmax和/或Tmax的標(biāo)準(zhǔn)偏差減少，可以確1呆該藥物劑型的效果和治療安全性的變化性相對(duì)于同一劑量下給藥于相同個(gè)體受試者的速釋AP藥物劑型更低；—和/或AP的用途所述AP包含于容許該AP控釋的包衣劑型或者基質(zhì)中，該AP的溶解度在胃的pHl.O至5.5條件下，優(yōu)選pH1.5至5.0條件下以至少為3，優(yōu)選至少為10，更優(yōu)選至少為30的因數(shù)而變化，其用于制造口服藥物劑型，該口服藥物劑型經(jīng)口服給藥于人類個(gè)體受試者后，與該個(gè)體的進(jìn)食或者禁食狀態(tài)無關(guān)，使個(gè)體互相之間和/或個(gè)體內(nèi)部的Cmax和/或Tmax的標(biāo)準(zhǔn)偏差減少，可以確保在相同劑量下，使該藥物形式的治療效果以及安全性的變化性相對(duì)于給藥至同一個(gè)體受試者的速釋AP的藥物劑型更低。因此本發(fā)明涉及包含至少一種AP的藥物劑型，所述AP的溶解度作為胃pH的函數(shù)而顯著變化。本發(fā)明通過引用臨床試驗(yàn)的手段而確定，其中該藥物劑型在實(shí)驗(yàn)條件下口服給藥于人類個(gè)體受試者，該實(shí)驗(yàn)條件可以是以下實(shí)施例中給出的條件。此臨床試驗(yàn)通過特別在該試驗(yàn)條件下獲得的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性確定本發(fā)明。然而，本發(fā)明不局限于引用臨床試驗(yàn)的該條件下的實(shí)施。根據(jù)本發(fā)明的用途可以減少，以至消除個(gè)體與另一個(gè)體之間的血漿濃度分布曲線的不穩(wěn)定特性，在這種情況下，首先避免該AP的提前釋放從而引起的帶有副作用的血漿濃度過高，和其次，避免在兩次服用劑量之間治療的任何可能的缺失。根據(jù)本發(fā)明所開發(fā)和突出的技術(shù)功能不是延長釋放時(shí)間，而是減少可能對(duì)患者有害的治療的變化性。從而，本發(fā)明可以確保更好的效果和更高的治療安全性。胃pH是在pH1.0至5.5范圍內(nèi)固有地變化的值。這種變化是對(duì)于同一個(gè)體觀察而獲得，特別是根據(jù)進(jìn)食或禁食狀態(tài)，以及觀察一個(gè)個(gè)體與另一個(gè)體而獲得。另外，某些患者可以用改變胃pH的藥物治療。這種情況，例如，使用質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或抗酸藥。值得稱道的是本申請(qǐng)觀察到溶解度顯著依賴于胃pH的AP導(dǎo)致一個(gè)患者與另一個(gè)患者之間或者在同一患者中的血漿濃度分布曲線不穩(wěn)定。不論申請(qǐng)人是否能對(duì)此現(xiàn)象提供充分解釋，可以認(rèn)為這種血漿濃度分布曲線的變化性是由AP的溶解度作為胃pH的函數(shù)變化而來。具體地為了被吸收，該AP首先必須被溶解。此溶解步驟因而顯著依賴于胃pH。因此，對(duì)于相同劑量的AP，基于患者的胃pH,該AP充分和迅速溶解或，相反地，在胃中不溶解，其取決于該患者，或者，在同一患者中，取決于給藥條件。因此可以預(yù)期顯著依賴于胃pH的AP，其溶解，以及最后的血漿濃度分布曲線在個(gè)體與另一個(gè)體之間，或者對(duì)于同一個(gè)體，在一天與另一天之間，會(huì)經(jīng)歷巨大的變化。在100毫克劑量下給藥于20個(gè)個(gè)體受試者的AP的速釋劑型(IRF，比較以下定義)，導(dǎo)致Cmax在個(gè)體與另一個(gè)體之間以大于10的因數(shù)(70至800ng/ml)變化。這種血漿濃度分布曲線的不穩(wěn)定特性可以通過兩組曲線的出現(xiàn)反映快速組和緩慢組。該快速組的曲線是那些非常早地觀察到高血漿波峰的群體。該緩慢組的曲線是那些沒有在非常早時(shí)觀察到高血漿波峰的群體。對(duì)于快速組，AP的提前釋放具有三個(gè)非常不利的結(jié)果(a)遭受早期AP血漿濃度過高的患者可能潛在地經(jīng)受有害的副作用，例如低血壓或低血糖；(b)這些風(fēng)險(xiǎn)的存在導(dǎo)致規(guī)定劑量受到限制，其可能使某些患者得不到適當(dāng)?shù)闹委煟?c)對(duì)于快速曲線，在兩次給藥之間的時(shí)間間隔的末端，血漿濃度極低。因此這些患者的該治療充分。本發(fā)明的一個(gè)基本原則包括使用或建議使用含有AP的口服藥物劑型，所述AP包含于設(shè)計(jì)成能控制AP控釋的包衣形式中或基質(zhì)中，以使此藥物劑型口服給藥于人類個(gè)體受試者時(shí)，不管該個(gè)體進(jìn)食或禁食狀態(tài)，可減少Cmax在個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的標(biāo)準(zhǔn)偏差，與口月良給藥至同一個(gè)體受試者的即時(shí)釋放AP的藥物劑型相比較，在同一劑量下，其可以確保該藥物劑型的效果和治療安全性的變化性更小。上述包衣或上述基質(zhì)用于制造這種口服藥物劑型的用途同樣也是本發(fā)明的目標(biāo)。上述的用途涉及的口服藥物劑型也是本發(fā)明的一個(gè)成熟的目標(biāo)。因此，申請(qǐng)人值得稱道的是，發(fā)現(xiàn)了將AP用控釋膜包衣或者將AP包含于控釋基質(zhì)中，可以消除或減少個(gè)體與另一個(gè)體之間的AP釋放曲線的不穩(wěn)定特性。本發(fā)明對(duì)于優(yōu)化AP的使用上顯得特別重要，所述AP本身可以一天給藥一次，但遭遇到血漿曲線的不穩(wěn)定特性。因此，本發(fā)明的目的主要不是延長釋放時(shí)間，而是特別地減少對(duì)患者有害的治療的變化性。因此，本發(fā)明可以確保更好的效果和治療安全性。概括而言，本申請(qǐng)人的創(chuàng)造性優(yōu)點(diǎn)主要是明確認(rèn)定和提出AP的溶解度依賴于胃pH以及該胃pH變化性而來的變化性問題。始于這些無形的因素，申請(qǐng)人提出了新的和創(chuàng)造性的用已知常規(guī)手段限制這些因素影響的用途。這些手段是包含該AP的膜包衣或者基質(zhì)。它們可以避免其在胃中快速和早期的釋放，即使在患者胃中的pH下該AP為高溶解度的情況。定義對(duì)于本發(fā)明的目的，"溶解度作為胃pH的函數(shù)顯著變化的AP"是在胃pH1.0和5.5之間的條件下，優(yōu)選胃pH1.5和5.0之間的條件下，溶解度以至少為3，優(yōu)選至少為10,更優(yōu)選至少為30的因數(shù)變化的AP。此溶解度在37。C下于水性介質(zhì)中，保持于所考慮的pH下進(jìn)行測量。在本發(fā)明說明書中，術(shù)語"儲(chǔ)庫"藥物劑型表示其中至少一小部分AP通過橫穿一連續(xù)膜(或薄膜)釋放的劑型，所述膜(或薄膜)控制其向外擴(kuò)散?？赡鼙惶峒暗姆窍拗菩詫?shí)施例包括含有AP的微粒和個(gè)別地包覆有膜的微?；虬灿锌刂艫P擴(kuò)散的膜的片劑。在本發(fā)明說明書中，術(shù)語"基質(zhì)"藥物劑型表示一種藥物劑型，其中AP分散在固體連續(xù)相(該基質(zhì))中，該基質(zhì)由藥學(xué)上可接受的賦形劑組成，此固體連續(xù)相沒有包覆連續(xù)的控制AP擴(kuò)散的膜(或薄膜)。在本發(fā)明說明書中，術(shù)語"速釋"表示在相對(duì)短時(shí)間內(nèi)，通過即時(shí)釋放形式(IRF)釋放大部分AP的，例如■.口服攝取后，在一個(gè)小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選在三十分鐘內(nèi)，至少70%的AP在體內(nèi)釋放；■或在pH1.4和6.8之間的任何PH體外溶出試驗(yàn)中，在1小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選三十分鐘內(nèi)，至少70%的AP被釋放。在本發(fā)明說明書中，所有的體外溶解曲線根據(jù)歐洲藥典第四版題為"固體口服形式的溶解試驗(yàn)(Testofdissolutionofsolidoralforms)"而產(chǎn)生在SINK條件，37。C和100rpm攪拌下進(jìn)行的II型溶解測試。在本發(fā)明說明書中，術(shù)語"控釋劑型，，表示其中至少一部分AP以小于或等于速釋劑型的速率被釋放的劑型。此部分可以是，例如，在1%和100%之間，優(yōu)選在10%和100%之間，更優(yōu)選在30%和100%之間。因此，這種控釋制劑可以包括，例如，速釋相和緩慢或者延遲釋放相。本領(lǐng)域已知的4空釋制劑參見，例^口,Remington:thescienceandpracticeofpharmacy,19thedition，MackpublishingCo.Pennsylvania,USA。對(duì)爭另O也S空釋可以是持續(xù)和/或延遲釋放。在本發(fā)明中，所考慮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)用下列手段確定。將該藥物劑型口服給藥至N個(gè)人類個(gè)體受試者后，測量每個(gè)患者的個(gè)體血漿濃度分布曲線，據(jù)此畫出常規(guī)的個(gè)體藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax、C24h:>Tmax是血漿濃度達(dá)到最大Cmax的時(shí)間，>C24h是給藥24小時(shí)后的血漿濃度。根據(jù)這些個(gè)體參數(shù)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常計(jì)算這些參數(shù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。關(guān)于這些參數(shù)的更詳細(xì)的討論可參見書本PharmacokineticsandpharmacodynamicDataAnalysis3rded.，丄Gabrelssonetal.，KristianstadsBocktryckeriAB，Sweden2000。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的第一具體實(shí)施方式，其溶解度作為胃pH的函數(shù)而顯著改變的APs,在100ml體積的水中和在37。C下，劑量D的分散對(duì)于l和5.5之間的至少一個(gè)胃pH值，在平衡狀態(tài)下不容許該劑量D全部溶解。根據(jù)本發(fā)明的第二具體實(shí)施方式，其溶解度作為胃pH的函數(shù)顯著改變的APs，在100ml體積的水中和37X:下，劑量D的分散，—對(duì)于至少一種在1和5.5之間的胃pH值，在平衡狀態(tài)下，不容許劑量D全部溶解；—以及對(duì)于在1和5.5之間以外的胃pH值，平衡狀態(tài)下，容許劑量D全部溶解。根據(jù)本發(fā)明的第三具體實(shí)施方式，該藥物劑型由日服用劑量數(shù)確定，所述日服用劑量等同于含有相同AP劑量的速釋藥物劑型。類似于前兩個(gè)，此第三實(shí)施方式說明本發(fā)明的目的不是延長AP釋放時(shí)間，而是減少變化性。AP溶出試驗(yàn)顯示了本發(fā)明的特征，也使其有可能選擇本發(fā)明涉及的APs，其容易碰到AP相對(duì)于胃pH的溶解度依賴性的問題。有利地，本發(fā)明涉及的APs是那些具有高度依賴于胃pH的溶解度的APs，其選自，例如，含有下列AP種類的組質(zhì)子泵抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑[或ARB(血管緊縮素受體阻滯劑)]、抗?jié)儎?、抗糖尿病劑、抗凝血?jiǎng)?、抗血栓形成劑、降血糖劑、抗心律失常劑、血管擴(kuò)張劑、抗絞痛劑、抗高血壓劑、血管保護(hù)劑、生育促進(jìn)劑、分娩誘導(dǎo)劑和抑制劑、避孕劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗癌劑、抗炎劑、止痛劑、抗癲癇劑、抗帕金森劑、抗4青神病劑、安眠劑、抗焦慮劑、精神激動(dòng)劑、抗偏頭痛劑、抗抑郁劑、止咳劑、抗組胺劑或抗過敏劑，用于對(duì)抗心臟供血不足、心絞痛、左心室肥厚、心臟性心律不齊、心肌梗死、反射性心動(dòng)過速、缺血性心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化、與糖尿病有關(guān)的高血壓、門靜脈高壓癥、眩暈、心搏徐緩、低動(dòng)脈壓、水潴留、急性腎功能不全、直立性低血壓和腦充血的試劑，和在一個(gè)或多個(gè)系列中所取的上述的所有產(chǎn)品的組合。ARB類是優(yōu)選的，特別是選自含有下列物質(zhì)的小組的ARB類伊貝沙坦、奧美沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西來替昔酯、纈沙坦、替米沙坦、佐拉沙坦、他索沙坦。這些ARB類可以和至少一種選自下列成分的活性協(xié)同成分組合，利尿劑(雙氫氯噻)、(3-阻滯劑、血管緊縮素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈉通道阻滯劑、cc-阻滯劑、oc-P-阻滯劑、血管擴(kuò)張劑、a-拮抗劑和釋放腎上腺素神經(jīng)細(xì)胞阻滯劑。關(guān)于這些ARBs類的活性協(xié)同成分的更詳細(xì)的資料可以參考，例如，WO-A-03/035039的第4頁19行至第4頁31行。除了ARB類的APs的實(shí)施例，可以是溶解度顯著的依賴于pH的APs,其屬于非限制的選自下列化合物組的系列化合物乙酰水楊酸，酰胺咪溱已酮可可豆堿，哌唑喚，阿昔洛韋，利心平，地爾硫卓，萘普生，布洛芬，氟苯布洛芬，酮洛芬，非諾洛芬，茚曱新，雙氯芬酸，芬替酸，雌二醇戊酸酯，美托洛爾，舒必利，曱巰丙脯酸，曱氰咪胺，疊氮胸苷，硝吡胺曱酯，特非那定，阿替洛爾，羥曱叔丁腎上腺素，酰胺咪。秦，曱胺呋硫，依那普利，辛伐他汀，費(fèi)洛克汀，阿普唑侖，法莫替丁，更昔洛韋，泛昔洛韋，螺旋內(nèi)酯，5-氨基水揚(yáng)酸，奎尼丁，哌哚普利，嗎啡，噴他佐辛，對(duì)乙酰氨基酚，奧美拉唑，蘭索拉唑，胃復(fù)安，氨基水楊酸，茶啶酮酸，阿莫西林，阿莫西林和克拉維酸鉀，氨卡西林，氨千西林和舒巴坦，阿奇霉素，氨芐青霉素甲戊酯，羧芐青霉素-碘化鈉(及其他羧芐青霉素的鹽)，結(jié)核霉素，頭孢羥氨千，頭孢唑啉，頭孢氨千，頭孢噻吩，頭孢匹4木，cephacelor,cephprozile,cephadrine,頭孑包#5峻，cefonicide，頭孑包氨曱苯唑，頭孢氨呋肟，頭孢克肟，頭孢哌酮，頭孢氨噻肟，頭孢氨噻醚西旨，頭孢他啶,頭孢布烯,頭孢噻肟，頭孢氨p塞三。秦,頭孢泊姆,頭孢美唑,頭孢替安,頭孢西丁，環(huán)丙沙星，克拉霉素，氯林大霉素，氯苯吩。秦，氯苯唑青霉素,co-triamoxazole,惡唑霉素，二氯苯曱異惡唑青霉素,地紅霉素，紅霉素(及其他鹽，例如依托紅霉素,紅霉素丁二酸乙酯，紅霉素葡庚糖酸酯,紅霉素乳糖酸酯，紅霉素硬脂酸酯),乙胺碘丁醇-HCl及其他鹽，硫異煙胺，磷霉素，亞胺培南，異煙肼，左氧氟沙星,洛美沙星，氯特胺，曱氧西林,六亞甲四胺，曱硝羥乙唑，胃復(fù)安,美洛西林,萘夫西林，硝基呋喃妥英,諾氟沙星，新生霉素,氧氟沙星，苯唑青霉素，青霉素，青霉素鹽,青霉素絡(luò)合物，異硫化羥酸，哌拉西林,哌拉西林和他唑巴坦，司氟沙星,磺胺乙胞嗜啶,磺胺二曱基嘧啶,磺胺二曱基嗜啶，sulfamethixole，柳氮碌胺吡啶,磺胺異惡唑,sulfapyrizine，磺胺嘧啶:磺胺甲惡唑,磺胺啶，羧噻吩青霉素，羧噻吩青霉素和克拉維酸鉀，三曱氧卡氨嘧啶，三曱氧喋呤,troleanomycin,萬古霉素和異搏停，和它們的混合物。根據(jù)一個(gè)變化例，該AP不包括利尿劑。標(biāo)準(zhǔn)差減少因數(shù)(f)由IRF"^劑型的Cmax的標(biāo)準(zhǔn)差和根據(jù)本發(fā)明的用途所涉及劑型的相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差的比率確定。優(yōu)選地，該Cmax在個(gè)體之間的標(biāo)準(zhǔn)差的減少因數(shù)(f)為f>1.05;優(yōu)選f》1.5,更優(yōu)選f在2.0和20之間。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)有利方案，該藥物劑型可以通過一個(gè)或多個(gè)任何類型的劑量單位(例如片劑，凝膠膠嚢，粉末或液體的體積單位)按天給藥，排除每服用劑量包括幾種片劑的體系，這些片劑中至少一種是速釋該有效成分(少于六小時(shí))的片劑，和這些片劑中至少另一種是持續(xù)釋放同一有效成分的片劑(18至24小時(shí))。有利地，該包衣和基質(zhì)設(shè)計(jì)為允許控釋AP，首先阻止任何為時(shí)過早的和/或大規(guī)模的和/或快速的AP釋放，及隨后任何有害的AP血漿濃度過高，其次確保覆蓋兩次服用劑量之間的治療。根據(jù)一個(gè)變化例，該包衣是在專利US-B-5571533的含義范圍內(nèi)的非黏膜黏附。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)有利的特征，持續(xù)釋放AP的微粒的芯不是親脂性的，即，例如，其不包含一種或多種總HLB值小于8的賦形劑。對(duì)于本發(fā)明的目的，AP的血漿曲線的平均波峰/波谷變化-PTM以下列手段確定根據(jù)各個(gè)體的血漿曲線，單劑量口服后T小時(shí)測量該個(gè)體的最高濃度cmax，和濃度cT，。該P(yáng)TM為該個(gè)體cmax'/cT，比率的算術(shù)平均值。對(duì)于用于按日給藥于患者的產(chǎn)品，T是單次給藥后24小時(shí)。如果濃度cT，(T-24小時(shí))低于所采用的測定法的檢測極限，以及低于美國藥典和/或本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所建議方法的檢測極限，用于計(jì)算PTM的濃度C24'將被口服給藥后x小時(shí)測量的濃度cx，替代，x是使用該方法可以測量檢測極限以上濃度的最遲時(shí)間。在這種情況下，x小于單次給藥后24小時(shí)，例如x等于18小時(shí)或，不取該時(shí)間，而是12小時(shí)。對(duì)于用于按日兩次給藥于患者的產(chǎn)品，T是單次給藥后12小時(shí)。同樣在這種情況下，如果濃度cT，(T=12小時(shí))低于所采用的測定法的檢測極限，以及低于美國藥典和/或本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所建議方法的檢測極限，用于計(jì)算PTM的濃度C12'將被口服給藥后x小時(shí)測量的濃度cx，替代，x是所用的方法可以測量的檢測極限以上濃度的最遲時(shí)間。在這種情況下，x小于單次給藥后12小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明該用途，該藥物劑型的包衣和基質(zhì)設(shè)計(jì)為，口服給藥此劑型于人類個(gè)體受試者，可以使AP的血漿濃度分布曲線的平均波峰/波谷變化(PTM)小于接受同一劑量速釋AP劑型的同一個(gè)體受試者的AP平均波峰/波谷變化。作為本發(fā)明的目的，提供減少血漿濃度分布曲線的波峰/波谷變化，例如通過波峰/波谷變化減少因數(shù)g。因數(shù)g是由IRF+劑型的波峰/波谷變優(yōu)選地，波峰/波谷變化減少因數(shù)g為g>l,05;葉尤選g^l.5;更伊乙選g在2,5和20之間。根據(jù)本發(fā)明的用途，該藥物劑型的包衣和基質(zhì)設(shè)計(jì)為，將此劑型口服給藥于人類個(gè)體受試者，使AP的血漿曲線的波峰/波谷變化的變化性小于該AP對(duì)于接受同一劑量速釋AP劑型的同一個(gè)體受試者的波峰/波谷變化的變化性。作為本發(fā)明的目的提供減少血漿濃度分布曲線的波峰/波谷變化的變化性，例如通過用于減少波峰/波谷調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)差的因數(shù)g，。因數(shù)g，是由IRF*劑型的波峰/波谷調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)差與根據(jù)本發(fā)明的用途涉及的波峰/波谷調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)差的比率定義的。優(yōu)選地，減少波峰/波谷調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)差的因數(shù)g，為g，>1.05;優(yōu)選g，>1.5，更優(yōu)選g'在2.5和20之間。所獲得的血漿曲線更加一致。其個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的變化性降低。值得注意的方式中，本發(fā)明還建議>.包括AP的包衣或基質(zhì)在含有AP的口服藥物劑型中的用途，所述包衣或基質(zhì)容許控制釋放AP，這種藥物劑型口服給藥于人類個(gè)體受試者(例如在進(jìn)食狀態(tài))，可導(dǎo)致Tmax小于或等于1小時(shí)及優(yōu)選小于或等于1.5小時(shí)的該個(gè)體血漿曲線的數(shù)值減少或消除，使個(gè)體血漿曲線有利地具有大于一個(gè)小時(shí)的Tmax，優(yōu)選為大于1.5小時(shí)的Tmax,相對(duì)于口服給藥于同一個(gè)體受試者(例如在進(jìn)食狀態(tài))速釋AP的藥物劑型，在同一劑量下，其可以確保該藥物劑型的效果和治療安全性的變化性更低。>或包含于包衣形式或基質(zhì)中的容許控釋AP的AP的用途，用于藥物劑型的制造，在口服給藥于人類個(gè)體受試者后(例如在進(jìn)食狀態(tài))導(dǎo)致Tmax小于或等于一個(gè)小時(shí)，優(yōu)選小于或等于1.5小時(shí)的該個(gè)體血漿曲線的數(shù)量減少或消失，使該個(gè)體的血漿曲線有利地大于一個(gè)小時(shí)，優(yōu)選大于1.5小時(shí)，與給藥于同一個(gè)體受試者(例如在進(jìn)食狀態(tài))的速釋AP的藥物劑型相比較，在同一劑量下，其可以確保該藥物劑型的效果和治療安全性的變化性更低。在相同條件下和同樣劑量的AP下，在大量志愿者身上，例如大于或等于十五，優(yōu)選大于或等于20個(gè)志愿者身上，比較根據(jù)本發(fā)明所采用的的控釋AP劑型和速釋劑型(IRF*)，特別是藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差。更具體地，仍然通過實(shí)施例，可以引用臨床試驗(yàn)進(jìn)行比較，根據(jù)所述臨床試驗(yàn)，藥物被口服給藥于N個(gè)人類個(gè)體受試者，優(yōu)選N》20或30。然后在每一志愿者身上測量個(gè)體血漿濃度分布曲線，由此畫出該個(gè)體的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如血漿濃度達(dá)到最大的時(shí)間Tmax和該最高濃度值Cmax。根據(jù)這些個(gè)體參數(shù)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常計(jì)算這些參數(shù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。關(guān)于討論這些參數(shù)的更詳細(xì)的資料參見書本PharmacokineticsandpharmacodynamicsDataAnalysis3rded.，J.Gabrelssonetal.，KristianstadsBocktryckeriAB，Sweden,2000。引用的臨床試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)條件可以是，如下所示在交叉測試研究的過程中，在給定劑量，早餐后，向20名健康的志愿者以該劑型(凝膠膠嚢，片劑或懸浮液)一天給藥一次。例如，在時(shí)間給藥后的0-0.25-0.5-0.75-1-1.5畫2-3-4-6-8-10-12-16-18-20-24-36畫48小時(shí)測量AP的血漿濃度。此臨床試驗(yàn)通過具體地在該測試條件下獲得的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性詳細(xì)說明本發(fā)明。然而，本發(fā)明不局限于該引用的臨床試驗(yàn)條件下的實(shí)施。根據(jù)一個(gè)變化例，本發(fā)明也致力于■包含所述AP的包衣或基質(zhì)在包含AP的口服藥物劑型中的用途，與給藥于同一個(gè)體的速釋AP藥物劑型IRF*相比較，在同一劑量下，其減少該藥物劑型給藥于個(gè)體受試者期間血漿曲線的變化性，與給藥于同一個(gè)體受試者的速釋AP的IRF*藥物劑型相比較，在同一劑量下，其可以確保該藥物劑型的效果和治療安全性更低■或者包含于包衣劑型或基質(zhì)中的AP的用途，其用于制造一藥物劑型，與給藥于同一個(gè)體受試者的AP速釋IRF*的藥物劑型相比較，在同一劑量下，該藥物劑型可以在給藥于個(gè)體受試者期間減少血漿濃度分布曲線的變化性，與給藥于同一個(gè)體受試者的速釋AP藥物劑型相比較，在同一劑量下，其可以確保該藥物劑型的效果和治療安全性的變化性。以根據(jù)本發(fā)明的用途為目標(biāo)的藥物劑型可以包含微量單位形式的AP,其可以特別地為■個(gè)別地由包含AP且包覆以至少一層允許該AP控釋的包衣的芯組成的微粒(在下文中也稱為包衣微粒)；■和/或個(gè)別地由包含AP且容許該AP控釋的基質(zhì)組成的微顆粒(在下文中也稱為基質(zhì)樣i顆粒)；■和/或速釋AP微顆粒。以根據(jù)本發(fā)明的用途為目標(biāo)的口服藥物劑型可以是任何本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的劑型，即，特別是凝膠膠嚢、小袋，包含微量單位AP的懸浮液或片劑。這些片劑可以是■(i)既可以是包含微量單位AP的片劑，■(ii)也可以是個(gè)別地由包含AP的芯組成并包覆有至少一層包衣容許AP控釋的無微粒的片劑，和/或個(gè)別地由包含AP的基質(zhì)組成并容許該AP控釋的無微顆粒的片劑。這些片劑(ii)可以是基質(zhì)片劑或個(gè)別包衣的片劑。AP的微量單位(控釋的包衣微粒和/或基質(zhì)微顆?；蛩籴尩奈㈩w粒)優(yōu)選平均直徑(以nm單位的Dm)小于1000，優(yōu)選在50和800之間，更優(yōu)選在50和500之間。有利地，該口服藥物劑型用于根據(jù)本發(fā)明的用途，在服用劑量后，可以獲得如下的血漿曲線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>*優(yōu)選<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>*其中，。C24h表示服用24小時(shí)后的AP平均血漿濃度，。C24M表示在C24h相同條件下獲得的AP平均血漿濃度，參照含相同劑量AP的速釋口服藥物劑型，。Cmax表示服用后AP的平均最大血漿濃度，。Cmax*表示在Cmax同樣條件下，參照包含同樣劑量AP的速釋口服藥物劑型而獲得的血漿濃度平均最大值。根據(jù)第一實(shí)施方式，該口服藥物劑型包含包衣的微粒或基質(zhì)微粒，其體外溶解曲線為給藥后70%的AP被釋放的時(shí)間t(70。/。)在1到24小時(shí)之間，優(yōu)選在2到12小時(shí)之間，更優(yōu)選在2到8小時(shí)之間。根據(jù)此第一實(shí)施方式的有利的特征，對(duì)于在2小時(shí)到t(70。/。)之間的任何時(shí)間t值，優(yōu)選在1小時(shí)到t(70。/。)之間的任何時(shí)間t值，AP的溶解百分比大于或等于35t/t(70%)。根據(jù)第一實(shí)施方式的微粒的個(gè)別包衣組合物或個(gè)別基質(zhì)組合物有利地符合下列兩個(gè)系列A和B中之一系列AAl-至少一種成膜聚合物(Pl)，其在胃腸道的液體中不溶，相對(duì)于該包衣組合物的總質(zhì)量，其存在的比例(固體的wt。/。)為50至90，優(yōu)選50至80，尤其是含有至少一種水不溶的纖維素衍生物；A2-至少一種含氮聚合物(P2)，相對(duì)于該包衣組合物的總質(zhì)量，其存在的重量比例(固體的wt。/。)為2%至25%,優(yōu)選5%至15°/。，其由至少一種聚丙烯酰胺和/或一種聚-N-乙烯基酰胺和/或一種聚-N-乙烯基內(nèi)酰胺組成；A3-至少一種增塑劑，相對(duì)于該包衣組合物的總質(zhì)量，其存在的重量比例(固體的wt。/。)為2°/。至20%，優(yōu)選4%至15%,其由下列化合物中的至少一種組成甘油酯、酞酸酯、檸檬酸酯、癸二酸酯、十六烷醇酯、蓖麻油；A4-至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，相對(duì)于該包衣組合物的總質(zhì)量，其存在的重量比例(固體的wt。/。)為2%至20%，優(yōu)選4%至15%，其選自陰離子表面活性劑和/或非離子型表面活性劑和/或潤滑劑；所述試劑可能僅含有一種上述產(chǎn)品或者含有上述產(chǎn)品的混合物?；衔顰-1、A-2、A-3和A-4的實(shí)施例列舉于下A-l:乙基纖維素和/或醋酸纖維素；A-2:聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；A-3:蓖麻油；A-4:堿金屬或堿土金屬的脂肪酸鹽，優(yōu)選硬脂酸和/或油酸鹽，失水山梨糖醇的聚氧乙烯化酯，聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，硬脂酸酯，優(yōu)選硬脂酸43、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅。系列B:Bl-至少一種在胃腸道的液體中不可溶的成膜聚合物，B2-至少一種水溶性聚合物，B3-至少一種增塑劑，B4-和任選地至少一種表面活性劑/潤滑劑，其優(yōu)選由至少一種陰離子表面活性劑和/或至少一種非離子表面活性劑組成?；衔顱1、B2、B3和B4列舉于下Bl:水不溶的纖維素衍生物，乙基纖維素和/或醋酸纖維素是特別優(yōu)選的，丙烯酸聚合物，聚乙酸乙烯酯，和它們的混合物。B2:水溶性纖維素衍生物，聚丙烯酰胺，聚-N-乙烯基酰胺，聚-N-乙烯基內(nèi)酰胺，聚乙烯醇(PVA)，聚氧乙烯(POE)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(后者是優(yōu)選的)，和它們的混合物；B3:丙三醇和其酯，優(yōu)選于下列小組中乙?；视王ァ斡仓岣视王?、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯，鄰苯二曱酸酯，優(yōu)選于下列小組中鄰苯二曱酸二丁酯、鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯二曱酸二曱酯、鄰苯二曱酸二辛酯，檸檬酸酯，優(yōu)選于下列小組中乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯，癸二酸酯，優(yōu)選于下列小組中癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，己二酸酯，壬二酸酯，苯甲酸酯，植物油，富馬酸酯，優(yōu)選富馬酸二乙酯，蘋果酸酯，優(yōu)選蘋果酸二乙酯,草酸酯，優(yōu)選草酸二乙酯，琥珀酸酯，優(yōu)選琥珀酸二丁酯，丁酸酯，，十六烷醇酯，水楊酸，三乙酸甘油酯，丙二酸酯，優(yōu)選丙二酸二乙酯，蓖麻油(這是特別優(yōu)選的)，和它們的混合物；B4:堿金屬或堿土金屬脂肪酸鹽、硬脂酸和/或油酸鹽是優(yōu)選的，聚氧乙烯化油，優(yōu)選聚氧乙烯化氫化蓖麻油，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯，聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，硬脂基富馬酸鹽，優(yōu)選硬脂基富馬酸鈉，山崳酸甘油酯，和它們的混合物。優(yōu)選地，包衣由單一的包衣組成，其質(zhì)量為微粒總質(zhì)量的1%至50wt%，優(yōu)選為微?？傎|(zhì)量的5%至40wt°/o。根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施方式的微粒獲得方法和組合物的實(shí)施例的其它細(xì)節(jié)于WO-A-03/084518中給出，其內(nèi)容以引用方式并入本發(fā)明說明書中。關(guān)于涂料組分的Al和A2系列進(jìn)一步的定性和定量描述，可以分別參照歐洲專利EP-B-0709087和專利申請(qǐng)WO-A-2004/010984，其內(nèi)容以引用方式并入本發(fā)明說明書。根據(jù)第二實(shí)施方式，該口服藥物劑型首先包括包衣的微粒和/或基質(zhì)微粒，其次為。該AP的釋放由兩種不同的機(jī)制控制，一種基于pH變化，另一種允許該AP在胃中經(jīng)過預(yù)定停留時(shí)間而釋放；。在恒定pH1.4時(shí)，該溶解曲線包括一持續(xù)小于或等于7小時(shí)的滯后期，優(yōu)選小于或等于5小時(shí)，更優(yōu)選在1和5小時(shí)之間，。和，從pH1.4至pH7.0的過程導(dǎo)致釋放階段開始，沒有任何滯后時(shí)間。有利地，依據(jù)這種第二實(shí)施方式的口服藥物劑型，其在體外溶出試驗(yàn)中測量的溶解曲線如下所示。在pH1.4下，2小時(shí)后少于20%的AP被釋放；。在pH1.4下，16小時(shí)后至少50%的AP^皮釋放。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的特征，依據(jù)這種第二實(shí)施方式的口服藥物劑型包括控釋AP的微粒，其開始pH值在5.0和7.0之間，5.0和7.0包括在內(nèi)。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的特征，依據(jù)這種第二實(shí)施方式的口服藥物劑型包括控釋AP的微粒，其開始pH值在6.0與6.5之間，包括6.0與6.5。有利地，根據(jù)第二實(shí)施方式的控釋AP的微粒具有下列特定的特征O容許控釋該AP的包衣或基質(zhì)包括復(fù)合材料，—包括-至少一種親水性聚合物I，其帶有在中性pH下電離的基團(tuán)，至少一種疏水化合物II;—該復(fù)合材料的質(zhì)量分?jǐn)?shù)(相對(duì)于該微?？傎|(zhì)量的wt%)《40;和O其平均直徑小于1000pm,優(yōu)選在50和800pm之間，更優(yōu)選在50和500,之間。根據(jù)另一個(gè)有利的特征，容許AP控釋的包衣或基質(zhì)的復(fù)合材料I-II為—II/1重量比在0.2和1.5之間，優(yōu)選在0.5和1.0之間，—疏水化合物II選自在固體狀態(tài)為結(jié)晶體的產(chǎn)品，其熔點(diǎn)Tm>40°C,優(yōu)選Tfn》50°C,更優(yōu)選40。C《Tfn《90°C。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，親水性聚合物I選自-I.a(甲基)丙烯酸和(曱基)丙烯酸的烷基酯的共聚物，和它們的混合物；-I.b纖維素衍生物，優(yōu)選醋酸纖維素、纖維素鄰苯二曱酸酯、纖維素琥珀酸酯、和它們的混合物，更優(yōu)選羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、羥丙基曱基纖維素乙酸酯和羥丙基曱基纖維素琥珀酸酯、和它們的混合物；-和它們的混合物。更優(yōu)選的聚合物I是(曱基)丙烯酸和(曱基)丙烯酸烷基酯(例如Cl-C6烷基)的共聚物。這些共聚物為，例如，R6hmPharmapolymers7>司出售的注冊商標(biāo)為Eudragit㊣的L和S系歹'J(例如EudragitL100、S100、L30D-55和L100-55)。這些共聚物是陰離子型腸共聚物，其在胃中所遇到的pH值以上的pH下溶于水性介質(zhì)。還是根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式，化合物II選自下列產(chǎn)品組II.a單獨(dú)或作為共有混合物而采用的植物蠟；II.b單獨(dú)或作為共有混合物采用的氫化植物油；II.c至少一種脂肪酸的甘油單酯和/或二酯和/或三酯；II.d至少一種脂肪酸的甘油單酯、二酯和三酯的混合物；II.e和它們的混合物。更優(yōu)選地，化合物II選自下列產(chǎn)品組氫化棉子油、氫化大豆油、氬化棕櫚油、山崳酸甘油酯、氫化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黃蠟、可以用作栓劑基質(zhì)的硬脂質(zhì)或脂肪、無水乳脂、羊毛脂、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂基聚乙二醇甘油酯、十六烷醇、聚二異硬脂酸甘油酯、一硬脂酸二甘醇酯、單硬脂酸乙二醇酯，Omega3及其任意混合物，優(yōu)選下列產(chǎn)品的小組氫化棉子油、氫化大豆油、氫化棕櫚油、山崳酸甘油酯、氬化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯，三棕櫚酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯、及其任意混合物。在實(shí)踐中，不是用于限制，對(duì)于化合物II,更優(yōu)選的為〇來自以下列商標(biāo)名稱出售的產(chǎn)品組Dynasan、Cutina、Hydrobase、Dub、Castorwax、Croduret、Compritol、Sterotex、Lubritab吸、Apifil吸、Akofine、Softtisan吸、Hydrocote吸、Livopol,SuperHartolan⑧、MGLA、Corona、P她lan⑧、Akosoft、Akosol、Cremao⑧、Massupol、Novata、Suppocire、Wecobee、Witepsol、Lanolin、Incromega、Estaram'Suppoweiss,Gelucire、Precirol、Emulcire、Pluroldiisost6arique、Geleol、Hydrine、Monthyle及其混合物；O其還選自添加劑組，其代碼如下E901、E907、E903及其混合物；〇其優(yōu)選自以下列商標(biāo)名稱出售的產(chǎn)品組DynasanP60、Dynasan114、Dynasan116、Dynasan118、CutinaHR、Hydrobase66-68、DubHPH、Compritol888、SterotexNF、SterotexK、Lubritab及其混合物。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)有利的特征，容許控釋AP的包衣或基質(zhì)不含滑石粉。有利地，該微粒的包衣或基質(zhì)可以包括，除了主要組分I和II之外，還有其它本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)組分，特別是，例如O染料，O增塑劑，例如癸二酸二丁酯，〇親水性化合物，例如纖維素及其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，O和它們的混合物。非限制地，根據(jù)更優(yōu)選的實(shí)施方式，AP的包衣的控釋微粒的包衣僅包括一種復(fù)合物包衣膜I-II。根據(jù)本發(fā)明的第二實(shí)施方式的微粒獲得方法和組合物的實(shí)施例的其它細(xì)節(jié)于WO-A-03/030878中給出，其內(nèi)容以引用方式并入本發(fā)明i兌明書中。在數(shù)量上，該包衣的單層可以呈現(xiàn)為，例如，不超過該微粒的40wt%,優(yōu)選不超過該微粒的30wt。/。。這種包衣的含量限制可以產(chǎn)生各自包含高劑量AP的劑量單位，而不超過吞咽的禁止尺寸。從而確實(shí)地改進(jìn)治療順應(yīng)性和治療成果。根據(jù)第三實(shí)施方式，該口服藥物劑型包括至少兩種組微粒。每一組的控釋AP的微?？梢园凑找陨纤镜牡谝换虻诙?shí)施方式。根據(jù)第二實(shí)施方式與第三實(shí)施方式相結(jié)合的變化例-2i-，用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明用途的該口服藥物劑型包括至少兩組微粒，其至少在1.4和7.4之間的一個(gè)pH值具有不同的溶解曲線。根據(jù)第二實(shí)施方式與第三實(shí)施方式相結(jié)合的變化例-2ii-，用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明用途的該口服藥物劑型包括至少兩組控釋AP的微粒，其各自的開始pH值不相同。根據(jù)第二實(shí)施方式與第三實(shí)施方式相結(jié)合的另一變化例-2iii-，根據(jù)本發(fā)明的該口服藥物形劑型包括至少兩組控釋AP的微粒，其各自的開始時(shí)間不同。根據(jù)第四實(shí)施方式，用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明用途的該口服藥物劑型包括至少一組控釋AP的微粒和至少一組速釋AP的微顆粒。根據(jù)第二實(shí)施方式與第四實(shí)施方式相結(jié)合的一個(gè)變化例-2iv-,用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明用途的該口服藥物劑型包括—至少一組速釋AP的微顆粒；—至少一組P1的控釋AP的微粒，和—至少一組P2的控釋AP的微粒；以及，此外，Pl和P2各自的開始pH值相差至少0.5pH單位，優(yōu)選至少相差0.8pH單位，更優(yōu)選相差至少0.9pH單位。有利地，各組控釋AP的微粒的開始pH值在5和7之間。根據(jù)第二實(shí)施方式與第四實(shí)施方式相結(jié)合的一個(gè)變化例-2v-，用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明用途的該口服藥物劑型包括—至少一組速釋AP的^t顆粒；—至少一組P1'的控釋AP的微粒，其開始pH值等于5.5;和—至少一組P2'的控釋AP的微粒，其開始pH值在6.0和6.5之間，包4舌6.0和6.5。該第二實(shí)施方式的變化例-2iv-和-2v-的組Pl,P2，Pl'和P2'包括控釋AP的微粒，其根據(jù)第二實(shí)施方式獲得。為了說明本發(fā)明的變化例，用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明用途的口服藥物劑型中具有速釋AP的微量單位，需要指出的是這些變化例相當(dāng)于此藥物劑型包括例如至少一組速釋AP微粒的情況。當(dāng)根據(jù)第一實(shí)施方式的用途中實(shí)施的該口服藥物劑型包含控釋AP的微粒時(shí)，根據(jù)按FDA指示的SUPAC-MR-ModifiedreleaseSolidOralDosageForms計(jì)算的相似因數(shù)f2,即，f2>50%,所述微粒的溶解曲線在pH1和pH5之間相似。上述作為目標(biāo)的包衣的微?？梢杂腥舾煞N結(jié)構(gòu)。根據(jù)該包衣微粒的第一結(jié)構(gòu)形式，至少某些該口服藥物劑型的控釋AP的微粒各自包括—包含AP的芯和—至少一層包覆該芯的包衣，其容許控釋所述AP。根據(jù)該包衣微粒的第二結(jié)構(gòu)形式，至少一些該口服藥物劑型的所述控釋AP的微粒各自包括—芯，其中含有O中性的芯，和O至少一層含有AP的活性層，其包覆該中性的芯，—至少一層包覆該芯的包衣，其容許控釋所述AP。有利地，在該微量單位(表示為相對(duì)于該微量單位總質(zhì)量的固體wt%)中AP的比例在5和80之間，優(yōu)選在10和75之間，更優(yōu)選在15和70之間?；谝环N可能，該速釋AP的微顆粒是非包衣的控釋AP微粒的核。關(guān)于本發(fā)明的包衣微粒的制備，其涉及本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠理解的孩支嚢包封工藝，其原理概述于C.Duverney和J.P.Benoit在"L'actualit6chimique",December1986的文章中。更具體地，所考慮的技術(shù)是通過薄膜包衣的微嚢包封，以形成各不相同的"儲(chǔ)庫"系統(tǒng)，其于基質(zhì)系統(tǒng)相反。更詳細(xì)的資料可參照專利EP-B-0953359。為了生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的微粒而需要和有必要進(jìn)行粒度測定的AP顆?？梢允羌傾P晶體和/或通過現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)方法預(yù)處理的晶體，例如，在至少一種標(biāo)準(zhǔn)粘合劑和/或改變該AP固有溶解度特性的試劑存在下的?；?。該AP可以是，例如，通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的工藝沉積在該芯上，例如在一流化空氣床內(nèi)的"噴涂"工藝，或者同濕式?；褐?、擠出圓化形成，等等。有利地，用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明用途的該口服藥物劑型是日口服單劑量劑型，其含有1000至500000包含AP的微量單位。更具體地，用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明用途的口服藥物形式可以是日口服的單劑量形式，其含有1000至500000控制釋放AP的孩史粒。根據(jù)本發(fā)明的口服藥物劑型可以提供為控釋AP微粒的粉末小袋形式，控釋AP微粒的液體懸浮液或需再造的懸浮液，可能包含控釋AP微粒的片劑，或包含控釋AP微粒的凝膠膠嚢。本發(fā)明還有一個(gè)主題是在根據(jù)本發(fā)明的用途種如上所述的口服藥物劑型，其獨(dú)立于根據(jù)本發(fā)明的用途。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)目的，本發(fā)明涉及如上定義的控釋AP微粒和任選的如上定義的速釋AP微顆粒的用途，其用于制備微粒藥物或飲食口服劑量形式，優(yōu)選為利于口分散的片劑、粉末或凝膠膠嚢。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)目的，本發(fā)明涉及如上定義的控釋AP微粒和/或微顆粒和任選的如上定義的速釋AP微顆粒的用途，其用于制備治療上安全的微粒口服藥物劑型，設(shè)計(jì)為，一旦所述藥物劑型被攝取，其包括的微粒在到達(dá)胃時(shí)分散且各不相同，其容許這些微粒經(jīng)受規(guī)則的和逐漸的胃排空，不論該患者在劑量服用期間是進(jìn)食或禁食狀態(tài)，從而保證該AP在其胃腸吸收容許度內(nèi)釋放，其可以參與減少AP的血漿濃度分布曲線的變化性。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)主題，本發(fā)明涉及如上定義的包衣微粒和/或基質(zhì)微顆粒本身。根據(jù)本發(fā)明其它主題，本發(fā)明涉及■治療方法，其特征在于包括給藥，優(yōu)選以日單劑量口服給藥，如上定義的本發(fā)明的用途中所用的該藥物劑型；■用于人類或動(dòng)物口服治療的可再現(xiàn)的方法，其特征在于包括口服給藥含有AP的藥物劑型，所述AP包含于包衣形式中或基質(zhì)中，允許控釋AP，以使口服給藥于人類個(gè)體受試者的該藥物劑型，不管該個(gè)體進(jìn)食或禁食狀態(tài)，可減少Cmax和/或Tmax在個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的標(biāo)準(zhǔn)差，與口服給藥于同一個(gè)體受試者的速釋AP的藥物劑型相比較，在同一劑量下，其可以確保該藥物劑型的效果和治療安全性的變化性更小。用于人類或動(dòng)物口服治療的可再現(xiàn)的方法，其特征在于包括口服給藥含有AP的藥物劑型，所述AP包含于包衣或基質(zhì)中，以使此藥物劑型的特性為，在進(jìn)食狀態(tài)，此藥物口服藥于人類個(gè)體受試者時(shí)，導(dǎo)致Tmax小于或等于一小時(shí)，優(yōu)選小于或等于1.5小時(shí)的個(gè)體血漿濃度分布曲線數(shù)量減少或消失，而有利于Tmax大于一小時(shí)，優(yōu)選大于1.5小時(shí)的個(gè)體血漿濃度分布曲線，與口服給藥于同一個(gè)體受試者的速釋AP的藥物劑型相比較，其可以確保該藥物劑型的效果和治療安全性的變化性更用于人類或動(dòng)物口服治療的可再現(xiàn)方法，其特征在于主要包括口服給藥含有AP的藥物劑型，所述AP包含于包衣形式中或基質(zhì)中，以在將此藥物劑型口服給藥于一個(gè)體受試者期間減少血漿曲線的變化性，與口服給藥于同一個(gè)體受試者的速釋AP的藥物劑型相比較，其可以確保該藥物劑型的效果和治療安全性的變化用于人類或動(dòng)物口服治療的可再現(xiàn)方法，其特征在于主要包括口服給藥含有AP的藥物形劑型，所述藥物劑型的溶解度取決于胃pH，該AP包含于包衣形式中或基質(zhì)中，以使此藥物劑型的特性為，將此藥物劑型口服給藥于一個(gè)體受試者可減少Tmax在個(gè)體之間和/或個(gè)體內(nèi)部的變化因數(shù)，與口服給藥于同一個(gè)體受試者的速釋AP的藥物劑型相比較，在同一劑量下，其可以確保該藥物劑型的效果和治療安全性的變化性更小。實(shí)施例實(shí)施例l:作為pH函數(shù)的伊貝沙坦溶解度伊貝沙坦的溶解度在胃pH范圍中顯著改變:PH37匸溶解度(mg/1)1.224202.03623.0484.5205.5656.8666實(shí)施例2:含300毫克劑量伊貝沙坦的凝膠膠嚢的制備步驟1:700g伊貝沙坦和100gKlucelEF(羥丙基纖維素/阿奎綸)分散于3000g異丙醇中。用GlattGPCG1噴霧涂布機(jī)將懸浮液噴在200g中性微球體(Asahi-Kasei)上。獲得的顆粒伊貝沙坦?jié)舛葹?0%。步驟2:70g乙基纖維素(Ethocel20Premium/Dow),10gPlasdoneK29/32⑧(聚維酮/ISP),5gCremophorRH40(羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯/BASF)和15g蓖麻油分散于60%異丙醇和40%丙酮組成的混合物中。這種溶液噴到卯0g伊貝沙坦顆粒(在步驟1中制備)上。然后將獲得的微粒放入尺寸0el的膠嚢中。每個(gè)凝膠膠嚢的伊貝沙坦劑量在此試驗(yàn)中設(shè)為300毫克(即476毫克微粒)。此凝膠膠嚢構(gòu)成該藥物的最終劑型。實(shí)施例3:作為pH函數(shù)的依普羅沙坦溶解度依普羅沙坦的溶解度在胃pH范圍中顯著改變<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例4:含300毫克劑量依普羅沙坦的凝膠膠囊的制備歩驟1:950g依普羅沙坦和30g聚維酮(PlasdoneK29/32)在高剪切制粒機(jī)(AeromaticPMAl)的槽中干式預(yù)混合5分鐘。然后將此粉末狀的混合物用水(200g)制粒。該顆粒在鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)于40。C干燥，然后在500p篩上篩選。通過篩選選擇200-500pm部分。獲得的顆粒的依普羅沙坦?jié)舛葹?5%。步驟2:65g乙基纖維素(Ethocel7Premium/Dow)，15gPlasdoneK29/32⑧(聚維酮/ISP),lOgLutrolFF-68(泊洛沙姆188/BASF)和10g檸檬酸三乙酯分散于60%異丙醇和40%丙酮組成的混合物中。此溶液噴在卯0g依普羅沙坦顆粒(在步驟1中制備)上。然后將獲得的微粒放入尺寸lel的膠嚢中。每個(gè)凝膠膠嚢的依普羅沙坦劑量在此試驗(yàn)中設(shè)為300毫克(即350毫克微粒)。此凝膠膠嚢構(gòu)成該藥物的最終劑型。實(shí)施例5:作為pH函數(shù)的阿昔洛韋的溶解度阿昔洛韋的溶解度在胃pH范圍中顯著改變<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例6:含200毫克劑量阿昔洛韋的片劑的制備步驟1:800g阿昔洛韋，100g乳糖，50g聚維酮(PlasdoneK29/32)和50g硬脂酸鎂在輪式混合器中干性預(yù)混合。使用Korsch壓片機(jī)制備250mg上述混合物組成的片劑。步驟2:30g乙基纖維素(ethylcdluloseN7/阿奎綸)，8gKIucelEF2@(羥丙基纖維素/阿奎淪)，7gLutro1F-68(泊洛沙姆188/BASF)和5g癸二酸二丁酯分散于70%乙醇和30°/。水組成的混合物中。此溶液噴在950g阿昔洛韋片劑(在步驟1中制備)上。這些包衣片劑構(gòu)成該藥物的最終劑型。實(shí)施例7:含200毫克阿昔洛韋的凝膠膠囊的制備步驟1:970g阿昔洛韋和30gPlasdoneK29/32(聚維酮/ISP)在高剪切制粒機(jī)(AeromaticPMA1)中干性預(yù)混合5分鐘。然后將此粉末狀的混合物用水(200g)制粒。該顆粒在鼓風(fēng)干燥箱中于40。C干燥，然后在500pm篩子上篩選。通過篩選選擇200-500pm部分。獲得的顆粒的阿昔洛韋濃度為97%。歩驟2:50g乙基纖維素(Ethocel20Premium/Dow)，18gPlasdoneK29/32⑧(聚維酮/ISP)，6gLutro1F-68(泊洛沙姆188/BASF)和6g蓖麻油分散于70%乙醇和30%水組成的混合物中。在GlattGPCG1中將此溶液噴在920g阿昔洛韋顆粒(在步驟1中制備)上。然后將獲得的微粒放入尺寸lel的膠嚢中。每個(gè)凝膠膠嚢的阿昔洛韋劑量在此試驗(yàn)中設(shè)為200毫克(即302毫克微粒)。此凝膠膠嚢構(gòu)成該藥物的最終劑型。實(shí)施例8:體內(nèi)數(shù)據(jù)所用的藥物劑型Cl:Zovirax200mg片劑(商業(yè)引用)Ml:根據(jù)實(shí)施例6的微嚢體的凝膠膠嚢，含600毫克阿昔洛韋測試說明在交叉試驗(yàn)研究過程中，在正餐后將3片Cl片劑和1片Ml凝膠膠嚢給藥于48名健康的志愿者。在給藥后0-0.5-1-2-3-4-6-8-10-12-16-20-24-36-48小時(shí)測量阿昔洛韋的血漿濃度。藥物代謝動(dòng)力學(xué)結(jié)果獲得的基本藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>與Cl劑型相比較，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的M1劑型使Cmax/C24h比率以1.65的因數(shù)減小。同時(shí)，Cmax的變化性以1.12的因數(shù)減小。權(quán)利要求1.一種包衣或者基質(zhì)在口服藥物劑型中的用途，所述口服藥物形式包含至少一種AP，該AP的溶解度在胃的pH1.0至5.5條件下，優(yōu)選pH1.5至5.0條件下以至少為3，優(yōu)選至少為10，更優(yōu)選至少為30的因數(shù)而變化，所述包衣或者基質(zhì)包含所述AP并容許所述AP控制釋放，以便將該劑型口服給藥于個(gè)體受試者時(shí)，與該個(gè)體的進(jìn)食或者禁食狀態(tài)無關(guān)，使個(gè)體互相之間和/或個(gè)體內(nèi)部的Cmax和/或Tmax的標(biāo)準(zhǔn)偏差減少，可以確保在相同劑量下，與給藥于同一個(gè)體受試者的速釋AP的藥物劑型相比較，使該藥物劑型的治療效果以及安全性的變化性更低。2.包含于包衣劑型或者基質(zhì)中容許其控制釋放的AP的用途，該AP的溶解度在胃的pH1.0至5.5條件下，優(yōu)選pH1.5至5.0條件下以至少為3，優(yōu)選至少為10，更優(yōu)選至少為30的因數(shù)而變化，其用于制造口服藥物劑型，該口服藥物劑型經(jīng)口服給藥于個(gè)體受試者后，與該個(gè)體的進(jìn)食或者禁食狀態(tài)無關(guān)，使個(gè)體互相之間和/或個(gè)體內(nèi)部的Cmax和/或Tmax的標(biāo)準(zhǔn)偏差減少，可以確保在相同劑量下，與給藥于同一個(gè)體受試者的速釋AP的藥物劑型相比較，使該藥物劑型的治療效果以及安全性的變化性更低。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于，該藥物劑型由日服用數(shù)量確定，該日服用數(shù)量等同于含有相同劑量AP的速釋藥物劑型的日服用數(shù)量。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述AP選自包括下列AP系列的組質(zhì)子泵抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑[或ARB(血管緊縮素受體阻滯劑)]、抗?jié)儎?、抗糖尿病劑、抗凝血?jiǎng)?、抗血栓形成劑、降血脂?hypolidaemiant)、抗心律失常劑、血管擴(kuò)張劑、抗絞痛劑、抗高血壓劑、血管保護(hù)劑、生育促進(jìn)劑、分娩誘導(dǎo)劑和抑制劑、避孕劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗癌劑、抗炎劑、止痛劑、抗癲癇劑、抗帕金森劑、抗精神病劑、安眠劑、抗焦慮劑、精神激動(dòng)劑、抗偏頭痛劑、抗抑郁劑、止咳劑、抗組胺劑或抗過敏劑，用于對(duì)抗心臟供血不足、心絞痛、左心室肥厚、心臟性心律不齊、心肌梗死、反射性心動(dòng)過速、缺血性心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化、與糖尿病有關(guān)的高血壓、門靜脈高壓癥、眩暈、心搏徐緩、低動(dòng)脈壓、水潴留、急性腎功能不全、直立性低血壓和腦充血的的藥劑，和在一個(gè)或多個(gè)系列中所取的上述的所有產(chǎn)品的組合；ARB類是優(yōu)選的，特別是選自含有下列物質(zhì)的小組的ARB類伊貝沙坦、奧美沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西來替昔酯、纈沙坦、替米沙坦、佐拉沙坦和他索沙坦，其單獨(dú)或作為彼此的混合物取用。5.根據(jù)前述的權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，該藥物劑型包含劑量D的AP，以及對(duì)于1至5.5之間的至少一個(gè)胃pH值，這種藥物劑型在周圍大氣環(huán)境下與37。Cl00ml水接觸放置時(shí)，在平衡狀態(tài)下不容許該劑量D全部溶解。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，Cmax的個(gè)體互相之間的標(biāo)準(zhǔn)偏差減少因數(shù)(f)定義如下f>1.05;優(yōu)選f>1.5并且更優(yōu)選f在2.0和20之間。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，該藥物劑型的包衣或基質(zhì)設(shè)計(jì)為容許該AP控制釋放，以首先阻止該AP的任何為時(shí)過早的和/或大規(guī)模的和/或迅速的釋放，隨后阻止任何有害的AP血漿濃度過高，其次確保該治療覆蓋在兩次服用劑量之間的期間。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，該藥物劑型的包衣或基質(zhì)設(shè)計(jì)為，該劑型口服給藥于個(gè)體受試者可使該AP的血漿曲線的平均波峰/波谷變化少于接受相同劑量速釋AP劑型的相同個(gè)體受試者的AP的平均波峰波谷變化。9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其特征在于，波峰/波谷變化減少因數(shù)(g)為g>1.05;優(yōu)選g》1.5并且更優(yōu)選g在2.5和20之間。10.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，該藥物劑型的包衣或基質(zhì)設(shè)計(jì)為，該劑型口服給藥于個(gè)體受試者，可使該AP代謝物的血漿曲線的波峰/波谷變化的變化性低于接受相同劑量速釋AP劑型的相同個(gè)體受試者的AP代謝物的波峰波谷變化的變化性。11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其特征在于，用于減少波峰/波谷變化的標(biāo)準(zhǔn)偏差的因數(shù)(g，)為g，>1.05;優(yōu)選g，》1.5并且更優(yōu)選g，在2.5和20之間。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型包含微量單位形式的AP，其可以是各自由包含AP的芯組成的微粒，該芯包覆有至少一種包衣，容許該AP控制釋放；.和/或各自由包含AP的基質(zhì)組成的樣t顆粒，該基質(zhì)容許該AP控制釋放；和/或速釋AP的微顆粒。13.根據(jù)權(quán)利要求1至9中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型是不含各自由含AP的芯組成并包覆有至少一層容許該AP控制釋放的包衣的微粒的片劑，和/或該口服藥物劑型是不含各自由包含AP的基質(zhì)組成并容許該AP控制釋放的微顆粒的片劑。14.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，該藥物劑型可以在服用劑量后，獲得如下所定義的血漿曲線Cmax/C24h《Cmax*/C24h*優(yōu)選1.5xCmax/C24h《Cmax*/C24h*更優(yōu)選2.0xCmax/C24h《Cmax*/C24h*，其中，C24h表示服用24小時(shí)后AP的平均血漿濃度，C24M表示在C24h相同條件下獲得的AP平均血漿濃度，參照含相同劑量AP的速釋口服藥物劑型，Cmax表示服用后AP的平均最大血漿濃度，Cmax+表示在Cmax相同條件下獲得的平均最大血漿濃度，參照含相同劑量AP的速釋口服藥物劑型。15.根據(jù)權(quán)利要求7至9中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型包括微粒并具有體外溶解曲線為，以便在給藥后有70%的AP釋放的時(shí)間t(70。/。)介于1至24小時(shí)之間，優(yōu)選介于2至12小時(shí)之間，更優(yōu)選介于2至8小時(shí)之間。16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其特征在于，該口服藥物劑型的體外溶解曲線為，對(duì)于2小時(shí)和t(70。/。)之間的任何時(shí)間值t，優(yōu)選對(duì)于l小時(shí)和t(70。/。)之間的任何時(shí)間值t，AP的溶解百分比大于或等于35t/t(70%)。17.根據(jù)權(quán)利要求7至9中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口月l藥物劑型為該AP的釋放通過兩種不同的開始機(jī)制控制，一種是基于pH改變的，另一種容許該AP在胃中經(jīng)過預(yù)定停留時(shí)間后釋放；-在恒定pH1.4時(shí)，該溶解曲線包括一持續(xù)時(shí)間小于或等于7小時(shí)的滯后期，優(yōu)選小于或等于5小時(shí)，更優(yōu)選在1和5小時(shí)之間，和，從pH1.4至pH7.0的通道導(dǎo)致釋放階段開始，沒有任何滯后時(shí)間。18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其特征在于，該口服藥物劑型在體外溶出試驗(yàn)中測量的溶解曲線如下所示在pH1.4經(jīng)2小時(shí)少于20%的AP被釋放；在pH1.4經(jīng)16小時(shí)至少50%的AP被釋放。19.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其特征在于，該口服藥物劑型包括控制釋放的AP微粒，其開始pH值在5.0與7.0之間，包括5.0與7.0。20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其特征在于，該口服藥物劑型包括控制釋放的AP微粒，其開始pH值在6.0與6.5之間包括6.0與6.5。21.根據(jù)權(quán)利要求7至9和15至20中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型包括至少兩組微粒。22.根據(jù)權(quán)利要求7至9和15至21中任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其特征在于，該口服藥物劑型包括至少一組控制釋放微粒和/或微顆粒和/或至少一組速釋微顆粒。23.根據(jù)權(quán)利要求7至9和18至22中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型包括至少兩個(gè)組對(duì)于pH值1.4和7.4之間的至少一個(gè)pH值具有不同溶解曲線的控制釋放微粒和/或微顆粒。24.根據(jù)權(quán)利要求7至9和18至23中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型包括至少兩組控制釋放AP微粒和/或微顆粒，其在各自的開始pH值上不同。25.根據(jù)權(quán)利要求7至9和18至24中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型包括至少兩組控制釋放AP微粒和/或微顆粒，其在各自的開始時(shí)間上不同。26.根據(jù)權(quán)利要求7至9和18至25中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型包括至少一組速釋AP微顆粒；至少一組P1控制釋放AP微粒和/或微顆粒，及至少一組P2控制釋放AP微粒和/或微顆粒；以及Pl和P2各自的開始pH值有至少0.5pH單位的不同，優(yōu)選至少有0.8pH單位的不同，更優(yōu)選至少有0.9pH單位的不同。27.根據(jù)權(quán)利要求7至9和18至26中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于，不同組控制釋放AP微粒和/或微顆粒各自的開始pH值在5和7之間。28.根據(jù)權(quán)利要求7至9和18至27中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型包括至少一組速釋AP微顆粒；至少一組P1'控制釋放AP微粒和/或微顆粒，其開始ph值為5.5;及至少一組P2'控制釋放AP微粒和/或微顆粒，其開始ph值在6.0與6.5之間包4舌6.0和6.5。29.根據(jù)權(quán)利要求7至28中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型包括至少一組速釋AP微顆粒，其體外溶出試驗(yàn)特性為，在1.4和7.4之間的任何pH值下，至少80%的AP在1小時(shí)內(nèi)被釋放。30.根據(jù)權(quán)利要求7至29中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型為日口服單劑量劑型，含有1000至500000包含AP的微量單位。31.根據(jù)權(quán)利要求7至30中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型為日口服單劑量劑型，含有1000至500000控釋AP微粒和/或微顆粒。32.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于，該口服藥物劑型為粉的小顆粒(sachet)形式，液體懸浮液或者需再造的懸浮液，片劑或者凝膠膠嚢形式。33.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于，該藥物劑型除了該AP至少還包括一個(gè)有效成分AP。34.根據(jù)權(quán)利要求7至9和15至17中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，該藥物劑型包括控釋AP微粒和/或微顆粒，其包衣或者基質(zhì)的組合物選自包括如下所述式A或者式B的組式AAl-至少一種成膜聚合物(Pl)，其在胃腸道的液體中不可溶，相對(duì)于該包衣組合物的總質(zhì)量，以重量比例為50至90，優(yōu)選50至80存在，以及特別是含有至少一種水不可溶的纖維素衍生物；A2-至少一種含氮聚合物(P2),相對(duì)于該包衣組合物的總質(zhì)量，以重量比例為2%至25°/。，優(yōu)選5%至15%存在，其由至少一種聚丙烯酰胺和/或一種聚-N-乙烯酰胺和/或一種聚-N-乙烯基內(nèi)酰胺組成；A3-至少一種增塑劑，其相對(duì)于該包衣組合物總質(zhì)量，存在的重量比例為2%至20%，優(yōu)選4%至15%,其由下列化合物中的至少一種組成甘油酯、鄰苯二曱酸酯、檸檬酸酯、癸二酸酯、十六烷醇酯、蓖麻油；A4-至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，相對(duì)于該包衣組合物的總質(zhì)量，以重量比例為2%至20%,優(yōu)選4%至15%存在，其選自陰離子表面活性劑和/或非離子型表面活性劑和/或潤滑劑；所述試劑可能含有只有一種上述產(chǎn)品或者上述產(chǎn)品的混合物；或者式BBl-至少一種在胃腸道的液體中不可溶的成膜聚合物，B2-至少一種水溶性聚合物，B3-至少一種增塑劑，B4-和任選地至少一種表面活性劑/潤滑劑，其優(yōu)選由至少一種陰離子表面活性劑和/或至少一種非離子活性劑組成。35.根據(jù)權(quán)利要求7至34中至少一項(xiàng)的用途，其特征在于，該控釋AP微粒和/或微顆粒的平均直徑(以iim表示的Dm)小于1000，優(yōu)選在50和800之間，更優(yōu)選在50和500之間。全文摘要本發(fā)明涉及包含至少一種有效成分AP的口服藥物劑型及其相關(guān)的治療和給藥方法，所述有效成分AP的溶解度作為胃的pH值的函數(shù)顯著改變。本發(fā)明涉及包衣或者基質(zhì)在口服藥物劑型中的用途，所述包衣或者基質(zhì)包含所述AP，能夠使所述AP控制釋放，以將該劑型口服給藥于個(gè)體受試者時(shí)，與該個(gè)體的進(jìn)食或禁食狀態(tài)無關(guān)，使個(gè)體互相之間和/或個(gè)體內(nèi)部的Cmax標(biāo)準(zhǔn)偏差減少，可以確保在相同劑量下，使該藥物劑型的治療效果以及安全性的變化性比給藥于同一個(gè)體受試者的速釋AP的藥物劑型更低。文檔編號(hào)A61K9/28GK101227895SQ200680027150公開日2008年7月23日申請(qǐng)日期2006年5月24日優(yōu)先權(quán)日2005年5月24日發(fā)明者弗洛朗斯·甘貝爾托,熱拉爾·蘇拉申請(qǐng)人:弗拉梅技術(shù)公司