專(zhuān)利名稱(chēng)：：高載藥量制劑和劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑和劑型，特別是具有高栽藥量的藥物制劑。技術(shù)背景藥學(xué)和醫(yī)學(xué)界所面對(duì)的一個(gè)特別困難的問(wèn)題是患者對(duì)給藥方案的順應(yīng)性。對(duì)給藥方案缺乏順從性可能是災(zāi)難性的。一般來(lái)講，根據(jù)特定治療試劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)行為以及疾病的性質(zhì)，必須在靶組織內(nèi)達(dá)到藥物濃度分布以產(chǎn)生療效。通過(guò)使患者依從給藥方案來(lái)達(dá)到有效的藥物濃度分布，所述給藥方案被證明會(huì)在受控臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生臨床相關(guān)效果。對(duì)指定給藥方案的不順應(yīng)(不順從)會(huì)產(chǎn)生消極的臨床結(jié)果。缺乏順應(yīng)性會(huì)導(dǎo)致靶組織中藥物水平較低且由于藥物沒(méi)有到達(dá)抑制濃度所以疾病可能會(huì)"逃脫"它的作用。例如，對(duì)指定的用于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥療法的治療方案的不順應(yīng)已經(jīng)導(dǎo)致了會(huì)在整個(gè)種群中傳播的抗藥性HIV毒抹(Bodenetal.JAMA282:1135-1141(1999))。事實(shí)上，當(dāng)順應(yīng)性從95%下降到70%時(shí)，病毒載量承受能力會(huì)顯著下斷Patersonetal.Ann.Int.Med.133:21-30(2000)),導(dǎo)致患者出現(xiàn)更多的問(wèn)題。藥學(xué)/醫(yī)學(xué)界已經(jīng)將藥物開(kāi)發(fā)臨床試驗(yàn)都集中于單次給藥方案上以促進(jìn)順應(yīng)性。由于患者將不會(huì)或可能不會(huì)順應(yīng)所需的給藥方案，所以現(xiàn)在通常不使用要求復(fù)雜給藥方案的藥物。關(guān)于順應(yīng)性和片劑大小如何影響藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)令人感興趣的實(shí)例是蛋白酶抑制劑安潑那韋(amprenavir)和膦沙那韋(fosamprenavir)的故事。安潑那韋于1999年被FDA批準(zhǔn)為HIV蛋白酶抑制劑，但從來(lái)沒(méi)有得到廣泛的應(yīng)用，因?yàn)槿藗儼l(fā)現(xiàn)它的有效性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于茚地那韋(indinavir)。事實(shí)上，由于高片劑負(fù)擔(dān)以及它對(duì)順應(yīng)性的潛在作用，現(xiàn)在的指導(dǎo)準(zhǔn)則不推薦使用安潑那韋(針對(duì)HIV感染治療的臨床實(shí)踐小組，由DepartmentofHealthandHumanService召集。成人及青少年HIV感染者中抗反轉(zhuǎn)錄病毒試劑的使用準(zhǔn)則。參見(jiàn)www.Aidsinfo.nih.gov)。最近，膦沙那韋被FDA批準(zhǔn)用于治療HIV-l。膦沙那韋是安潑那韋的前藥，它具有改善的溶解度和口服生物利用度，使得可以比安潑那韋小而且少的片劑進(jìn)行每日一或兩次給藥，并使得患者對(duì)膦沙那韋給藥方案的接受度增加且可預(yù)期較高的順應(yīng)性和臨床效力。建立可接受的給藥方案的一個(gè)具體問(wèn)題是當(dāng)需要將大量藥物遞送給患者時(shí)對(duì)于患者能夠吞服的片劑大小有限制，且患者需要服用的片劑越多他們出錯(cuò)的可能性越大，導(dǎo)致不順應(yīng)。需要可用于遞送大量藥物的制劑，同時(shí)具有可控制的片劑(藥片)負(fù)擔(dān)和可接受的片劑大小。藥物片劑的制劑通常包括將活性藥物成分(API;藥物)與一種或多種無(wú)活性成分(即賦形劑)混合。通常用比API多的賦形劑(按重量計(jì))來(lái)配置低劑量的片劑(例如，每劑藥含量低于50mg)以方便進(jìn)行制造過(guò)程(例如壓實(shí))，而仍形成容易讓患者吞服的小片劑。由于所述賦形劑在片劑總重中占有很大比例，所以很容易調(diào)整片劑的加工和可制造性而不需考慮藥物試劑的性質(zhì)。相反，對(duì)于高劑量藥物，API的性質(zhì)強(qiáng)烈地影響著片劑的特征。如果這些性質(zhì)不符合商業(yè)化生產(chǎn)的要求，那么配方設(shè)計(jì)師要面對(duì)的是要么生產(chǎn)較大的片劑(加入賦形劑來(lái)解決制造問(wèn)題)要么要求給予許多片劑，每片都含有較低比例的API,這兩者都對(duì)患者的順應(yīng)性有負(fù)面影響。需要高載藥量的含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸的劑型，其中所述藥物在總劑型重量中占有較高比例以提供能促進(jìn)患者對(duì)常見(jiàn)給藥方案的順應(yīng)性的劑型大小。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸作為活性藥物成分的高載藥量制劑。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)了可生產(chǎn)每片含有200mg或更多API、優(yōu)良的機(jī)械性質(zhì)和溶出曲線(xiàn)以及合乎治療需要的藥物代謝分布的含(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸的片劑的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸制劑。本發(fā)明的高載藥量制劑使得可生產(chǎn)含有55%或更多(按重量計(jì))(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸的片劑。本發(fā)明的組合物也具有合乎需要的制造特征。所述高載藥量制劑適用于需要給予高水平(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸的病癥，如阿耳茨海默病。在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有與一種或多種可藥用賦形劑混合的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸或其可藥用鹽的藥物組合物，其中(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的重量占所述單位劑型總重的55%或更多。在本實(shí)施方案的一些方面中，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸可以占所述單位劑型總重的57%或更多、60%或更多或者63%或更多。在本實(shí)施方案的一些方面中，所述單位劑型含有約200mg、200mg或更多、300mg、300mg或更多、400mg、400mg或更多、500mg、500mg或更多、600mg、600mg或更多、700mg、700mg或更多、800mg或者800mg或更多的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸制劑含有崩解劑的成分(例如微晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸制劑含有粘合劑的成分(例如羥丙基曱基纖維素)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸制劑含有稀釋劑的成分(例如乳糖)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸制劑含有助流劑的成分(例如二氧化硅膠體)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸制劑含有潤(rùn)滑劑的成分(例如硬脂酸鎂)。任選地，本發(fā)明的這一實(shí)施方案的制劑和單位劑型可以包括包衣、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和/或芳香劑。本實(shí)施方案的制劑可以適合口服的單位劑型(例如片劑)的形式給出。本發(fā)明的第一實(shí)施方案進(jìn)一步提供一種(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸制劑，所述制劑含有按重量計(jì)55-90%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸以及按重量計(jì)10-45%的無(wú)活性藥物成分。一方面，所述制劑含有按重量計(jì)55-85%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸以及按重量計(jì)15-45%的無(wú)活性藥物成分。一方面，所述制劑含有按重量計(jì)55-75%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸以及按重量計(jì)25-45%的無(wú)活性成分。一方面，所述制劑含有按重量計(jì)60-70%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸以及按重量計(jì)30-40%的無(wú)活性藥物成分。在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種含有320-480mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸或其可藥用鹽的片劑劑型，其中所述片劑的長(zhǎng)軸約0.6至0.8英寸且片劑的寬度約0.3至0.4英寸。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述單位劑型的長(zhǎng)度不超過(guò)0.82英寸、不超過(guò)0.80英寸、不超過(guò)0.77英寸、不超過(guò)0.72英寸或者不超過(guò)0.70英寸。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述單位劑型的寬度不超過(guò)0.41英寸、不超過(guò)0.40英寸、不超過(guò)0.38英寸或者不超過(guò)0.35英寸。在本發(fā)明的一些方面中，劑型的總體積小于0.70cm3、小于0.65cm3、小于0.60cm3、小于0.55cm3、小于0.50cm3或者小于0.45cm3。在本實(shí)施方案的一些方面中，每種片劑都含有一種或多種選自崩解劑、粘合劑、稀釋劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和/或芳香劑的賦形劑。在本實(shí)施方案的一些方面中，每種片劑都含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和一種或多種粘合劑、一種或多種稀釋劑、一種或多種崩解劑、一種或多種助流劑、一種或多種潤(rùn)滑劑，并且如果需要的話(huà)，還可含有一種或多種任選的成分。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述片劑單位劑型是包衣的。在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種含有按重量計(jì)55%或更多的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸或其可藥用鹽的片劑單位劑型，所述劑型會(huì)產(chǎn)生基本上類(lèi)似于一種或多種的圖1和圖2所示溶出曲線(xiàn)的溶出曲線(xiàn)。本實(shí)施方案的單位劑型適合于口服。在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，所述單位劑型為膠嚢劑型。在該第三實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述單位劑型含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和一種或多種可藥用的賦形劑。對(duì)于片劑劑型，所述一種或多種賦形劑可以選自崩解劑、粘合劑、稀釋劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和/或芳香劑。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述單位劑型為包衣片劑。在本實(shí)施方案的其他方面中，所述單位劑型含有足量的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和一種或多種可藥用賦形劑以產(chǎn)生基本上類(lèi)似于一種或多種的圖1和圖2所示溶出曲線(xiàn)的溶出曲線(xiàn)。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，提供了含有320至480mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的劑型，所述劑型會(huì)產(chǎn)生基本上類(lèi)似于一種或多種的圖1和圖2所示溶出曲線(xiàn)的溶出曲線(xiàn)。在第四個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種含有約400mg(R)畫(huà)2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸或其可藥用鹽的片劑單位劑型，所述片劑舍有按重量計(jì)55%或更多的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。根據(jù)本實(shí)施方案，在給空腹個(gè)體口服指示劑量后(例如兩片，每片含有400mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸，總計(jì)800mgAPI)，所述400mg的單位劑型會(huì)產(chǎn)生基本上類(lèi)似于(生物等效)圖3所示藥物代謝分布的藥物代謝分布。本實(shí)施方案的單位劑型適合于口服。在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，所述單位劑型為膠嚢劑型。在該第四個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述單位劑型含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和一種或多種可藥用賦形劑的成分。對(duì)于片劑劑型，所述一種或多種賦形劑可以選自崩解劑、粘合劑、稀釋劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和/或芳香劑。在該第四個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述單位劑型為包衣片劑。在本實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，所述單位劑型含有足量的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和一種或多種可藥用賦形劑，當(dāng)給空腹個(gè)體口服時(shí)，產(chǎn)生基本上類(lèi)似于(生物等效)圖3所示藥物代謝分布的藥物代謝分布。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，提供了一種含有320至480mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的劑型，所述劑型會(huì)產(chǎn)生基本上類(lèi)似于(生物等效)圖3所示800mgBID劑量組(例如兩片，每片含有約400mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸)的藥物代謝分布的藥物代謝分布。一方面，當(dāng)在37""C下在pH7.2的磷酸鉀緩沖液中4吏用轉(zhuǎn)速為75rpm的USPApparatus2(槳式)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，根據(jù)本發(fā)明任一實(shí)施方案的單位劑型所具有的溶出曲線(xiàn)使得在15分鐘時(shí)釋放少于85、80、75、70、65或60%(重量百分比)的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。一方面，當(dāng)在37。C下在pH7.2的磷酸鉀緩沖液中使用轉(zhuǎn)速為75rpm的USPApparatus2(槳式)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，根據(jù)本發(fā)明任一實(shí)施方案的單位劑型所具有的溶出曲線(xiàn)使得不會(huì)在15分鐘時(shí)釋放少于3、5、10、15、20、30、40、50、60、70或80%(重量百分比)的(R)-2-(2-氣-4-聯(lián)苯)丙酸。另一方面，當(dāng)在37。C下在pH7.2的磷酸鉀緩沖液中使用轉(zhuǎn)速為75rpm的USPApparatus2(槳式)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，根據(jù)本發(fā)明任一實(shí)施方案的單位劑型所具有的溶出曲線(xiàn)使得在45分鐘時(shí)釋放超過(guò)80、85、卯或95%(重量百分比)的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。另一方面，當(dāng)在37t:下在pH7.2的磷酸鉀緩沖液中使用轉(zhuǎn)速為75rpm的USPApparatus2(槳式)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，根據(jù)本發(fā)明任一實(shí)施方案的單位劑型所具有的溶出曲線(xiàn)使得在60分鐘時(shí)釋放超過(guò)70、80、卯、92、94或96%(重量百分比)的(R)-2-(2-氟-4曙聯(lián)苯)丙酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于制備含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸或其可藥用鹽作為活性藥物成分的單位劑型的組合物和方法。根據(jù)本發(fā)明這一本實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述組合物為含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種稀釋劑和一種或多種助流劑的成分的預(yù)混合組合物。在本實(shí)施方案的一些方面中，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸在所述預(yù)混合組合物中占其總重量的50-95%、60-95%或70-95%。稀釋劑的量為足以使得與其他制劑成分充分混合和/或使得在制造過(guò)程中具有適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。在本實(shí)施方案的一些方面中，所述預(yù)混合組合物含有一種或多種占預(yù)混合組合物總重量1-30%、3-25%或5-20%的稀釋劑。助流劑的量為足以確保粉狀混合物(預(yù)混合組合物)具有適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。在本實(shí)施方案的一些方面中，所述預(yù)混合組合物含有一種或多種占預(yù)混合組合物總重量0.01-5%、0.1-5%或0.1-3%的助流劑。在本實(shí)施方案的一些方面中，任選的成分占所述預(yù)混合組合物總重量的0-20%、1-20%或1-10%。一方面，所迷方法包括將R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、所述一種或多種稀釋劑、所述一種或多種助流劑和所有的任選成分裝入摻合機(jī)，之后混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以提供基本上均一的預(yù)混合組合物。然后將所述預(yù)混合組合物用于工藝的下一步驟一一碾磨一一中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，然后將所述預(yù)混合組合物碾磨通過(guò)一定尺寸的篩來(lái)產(chǎn)生碾磨過(guò)的組合物，所述篩的尺寸應(yīng)足以減小預(yù)混合組合物中較大微粒的粒度。然后可用所述碾磨過(guò)的組合物來(lái)制成一種濕制顆粒。在一個(gè)可替代的方面中，可以將所述材料直接倒入高剪切制粒機(jī)中并且在高剪切制粒機(jī)中混合然后進(jìn)行濕法制粒步驟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑、一種或多種助流劑、一種或多種濕潤(rùn)劑和任選地，一種或多種附加成分的濕制顆粒組合物。此外，本實(shí)施方案提供了一種用于制造所述濕制顆粒組合物的濕法制粒方法。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)笨)丙酸在所述濕制顆粒組合物中占其總重量的40-95%、45-95%或50-90%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種稀釋劑在所述濕制顆粒組合物中占其總重量的1-30%、1-20%或5-15%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種助流劑在所述濕制顆粒組合物中占其總重量的0.01-10%、0.01-5%或0.1-5%。粘合劑的量為足以賦予所述包衣片劑單位劑型一個(gè)速釋(immediaterelease)溶出曲線(xiàn)。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種粘合劑在所述濕制顆粒組合物中占其總重量的1-30%、1-20%或1-15%。濕潤(rùn)劑的量為足以避免形成堅(jiān)石更到要求過(guò)多的壓力才能形成片劑的顆粒(和/或避免形成具有斑狀外觀的片劑)和/或產(chǎn)生因過(guò)于柔軟而在壓制過(guò)程中造成困難的顆粒(和/或在潤(rùn)滑過(guò)程中崩潰)。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種濕潤(rùn)劑在所述濕制顆粒組合物中占其總重量的1-40%、1-25%或5-25%。在本實(shí)施方案的一些方面中，任選的成分占濕制顆粒組合物總重量的0-20%、1-20%或1-10%。根據(jù)本實(shí)施方案的一個(gè)方面，將所述粘合劑和碾磨過(guò)的組合物裝入制粒機(jī)中并且干混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以充分混合/摻合碾磨過(guò)的組合物和粘合劑(例如提供基本上均一的混合物)，之后與濕潤(rùn)劑進(jìn)行高剪切制粒足夠長(zhǎng)的時(shí)間以形成明顯的顆粒。然后將所述濕制顆粒碾磨通過(guò)尺寸足以減小微粒中值大小的篩。然后通過(guò)適合于移除濕潤(rùn)劑的方法來(lái)千燥所述濕制顆粒。然后可將所述"干燥過(guò)的，，濕制顆粒碾磨通過(guò)足夠尺寸的篩子以產(chǎn)生具有合適粒度的顆粒組合物(組分)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有顆粒組分和一種或多種崩解劑的預(yù)壓片組合物。所述預(yù)壓片組合物含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑、一種或多種助流劑、一種或多種崩解劑和任選地，一種或多種任選成分。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸在所述預(yù)壓片組合物中占其總重量的50-95%、55-90%或55-85%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種稀釋劑在所述預(yù)壓片組合物中占其總重量的1-30%、1-20%或5-15%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種粘合劑在所述預(yù)壓片組合物中占其總重量的1-30%、1-20%或1-15%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種助流劑在所述壓片前組合物中占其總重量的0.01-10%、0.01-5%或0.1-5%。崩解劑的量為足以產(chǎn)生單位劑型的速釋溶出曲線(xiàn)。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種崩解劑在所述預(yù)壓片組合物中占其總重量的1-40%、5-25%或5-20%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種任選成分在所述預(yù)壓片組合物中占其總重量的1-20%、1-25%或5-25%。根據(jù)本實(shí)施方案的一個(gè)方面，將干燥后的顆粒與一種或多種崩解劑以及所有的任選/附加成分一起裝入摻合機(jī)中，之后混合一段時(shí)間以提供基本上均一的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有所述預(yù)壓片組合物和一種或多種潤(rùn)滑劑的壓片組合物。因此，本實(shí)施方案涉及含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為API、一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑、一種或多種助流劑、一種或多種崩解劑和一種或多種潤(rùn)滑劑的制劑以及制備該組合物的方法。本實(shí)施方案的組合物適合于壓片。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，存在于所述預(yù)壓片組合物中的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸占所述壓片組合物總重量的50-95%、55-卯％或55-85%。本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種稀釋劑在所述壓片組合物中占其總重量的1-30%、1-20%或5-15%。本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種粘合劑在所述壓片組合物中占其總重量的1-30%、1-20%或1-15%。本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種助流劑在所述壓片組合物中占其總重量的0.01-10%、0.01-5%或0.1-5%。本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種崩解劑在所述壓片組合物中占其總重量的1-40%、5-25%或5-20%。潤(rùn)滑劑的量為足以向片劑施用最小的壓力來(lái)使片劑從沖模上干凈地脫模。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種潤(rùn)滑劑的量占本實(shí)施方案的組合物總重量的0.01-10%、0.1-10%或0.1-5%。在本實(shí)施方案的某些方面中，通過(guò)將所述一種或多種潤(rùn)滑劑與其他組分(例如實(shí)施方案三中的組分)裝入擴(kuò)散摻合機(jī)并且混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以產(chǎn)生基本上均一的混合物來(lái)制備所述組合物。然后可以用適當(dāng)?shù)膲毫凑毡緦?shí)施方案制備的組合物壓制成片劑。充分壓制所述組合物以產(chǎn)生一種片劑，所述片劑當(dāng)有包衣時(shí)會(huì)產(chǎn)生基本上類(lèi)似于一種或多種的圖l和圖2所示速釋溶出曲線(xiàn)的速釋溶出曲線(xiàn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為API的包衣片劑。用一種包衣包覆所述片劑(即根據(jù)前一實(shí)施方案制備的片劑)，使得足以產(chǎn)生所述包衣片劑單位劑型的速釋溶出曲線(xiàn)和/或賦予單位劑型足夠的穩(wěn)定性(例如，滿(mǎn)足美國(guó)藥典(USP)標(biāo)準(zhǔn))。根椐本實(shí)施方案的一個(gè)方面，用一種適合的包衣試劑和水來(lái)制備薄膜包衣懸液。然后可使用該薄膜包衣懸液在例如有孔包衣機(jī)中包覆所述片劑以產(chǎn)生包衣片劑。在本實(shí)施方案的一些方面中，所述包衣占片劑總重量的0.1-15%、0.1-10%或1-7%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種根據(jù)本發(fā)明方法生產(chǎn)的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸片劑單位劑型，所述劑型可產(chǎn)生基本上類(lèi)似于一種或多種的圖1和圖2所示溶出曲線(xiàn)的溶出曲線(xiàn)。在本實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種根據(jù)本發(fā)明方法生產(chǎn)的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸片劑單位劑型，對(duì)于給定的劑量所述劑型可產(chǎn)生基本上類(lèi)似于圖3所示藥物代謝分布的藥物代謝分布。在本發(fā)明的一些方面中，制備本發(fā)明的片劑單位劑型的方法包括高剪切濕法制粒的工藝。在本發(fā)明的一個(gè)具體方面中，用于制備本發(fā)明的單位劑型的一般方案包括，生產(chǎn)含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種稀釋劑和一種或多種助流劑的預(yù)混合組合物，將所述組合物混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以給出均一的預(yù)碾磨組合物。然后將所述預(yù)碾磨組合物用于工藝的下一步驟碾磨中。碾磨過(guò)的組合物接下來(lái)用來(lái)形成濕制顆粒。然后將一種或多種粘合劑和碾磨過(guò)的組合物裝入制粒機(jī)中并且干混合，之后與濕潤(rùn)劑一起造粒以給出濕制顆粒。然后將所述濕制顆粒碾磨、干燥并再次碾磨以給出單位劑型的顆粒內(nèi)部分。接下來(lái)，向所述顆粒內(nèi)組分中加入一種或多種崩解劑并且在擴(kuò)散摻合機(jī)中混合。接下來(lái)，通過(guò)將一種或多種潤(rùn)滑劑與其他組分裝入所述擴(kuò)散摻合機(jī)中來(lái)制備所述組合物。該組合物隨后即可用壓片機(jī)壓片。在形成片劑后，可以對(duì)它們進(jìn)行包衣以給出所述單位劑型。圖4中概括示出了本發(fā)明這一方面的一個(gè)示例性方法。在上述實(shí)施方案的一些方面中，可以使用高剪切造粒工藝來(lái)制造本發(fā)明的單位劑型，其中將(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸與一種或多種粘合劑如乳糖(例如，無(wú)水的)以及一種或多種助流劑如二氧化硅膠體預(yù)混合和預(yù)碾磨。預(yù)混合可以在圓筒混合器中進(jìn)行，之后在高剪切制粒前進(jìn)行碾磨以減小(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸預(yù)混合物的大顆粒的中值粒度。一旦制粒，就可以將預(yù)混合物干燥、碾磨、混合、在高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制并在有孔機(jī)內(nèi)包衣。本發(fā)明的制劑和單位劑型可用于治療需要將高水平的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸遞送到患者體內(nèi)的疾病和病癥。在一些方面中，本發(fā)明提供了一種使用本發(fā)明任一實(shí)施方案中的單位劑型的方法，包括鑒別出需要治療的個(gè)體并給予所述個(gè)體治療有效量的單位劑型。在本發(fā)明的一些方面中，所述需要治療的個(gè)體患有神經(jīng)變性疾病。在本發(fā)明的一些方面中，所述神經(jīng)變性疾病選自阿耳茨海默病、癡呆、輕度認(rèn)知缺損、帕金森氏病、亨延頓氏舞蹈病及其癥狀。在本發(fā)明的一些方面中，所述需要治療的個(gè)體患有一種形式的阿耳茨海默病，選自前驅(qū)阿耳茨海默病、輕度阿耳茨海默病、輕度至中度阿耳茨海默病、中度阿耳茨海默病、中度至重度阿耳茨海默病、重度阿耳茨海默病、癡呆和/或血管性癡呆。在本發(fā)明的一些方面中，所述需要治療的個(gè)體患有一種形式的阿耳茨海默病，即輕度阿爾茨海默病。在本實(shí)施方案的一些方面中，所述需要治療的個(gè)體有發(fā)展阿爾茨海默病的危險(xiǎn)或需要預(yù)防阿耳茨海默病的發(fā)作。在本發(fā)明的一些方面中，所述單位劑型為每日給藥兩次(例如早晨?jī)善?00mg片劑和晚上兩片400mg片劑)。在本發(fā)明的一些方面中，所述單位劑型包括約320至480mg的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸或其等摩爾量的可藥用鹽，且每日給予所述個(gè)體兩個(gè)單位劑型兩次(例如早晨?jī)蓚€(gè)單位劑型和晚上兩個(gè)單位劑型)。在本發(fā)明的一些方面中，所述需要治療的個(gè)體患有阿耳茨海默病或需要預(yù)防阿耳茨海默病癥狀的發(fā)展。在本發(fā)明的一些方面中，所述需要治療的個(gè)體患有癌癥。在本發(fā)明的一些方面中，所述需要治療的個(gè)體患有(或試圖防止)選自腦、肺、肝臟、脾臟、腎臟、淋巴結(jié)、小腸、胰臟、血細(xì)胞、結(jié)腸、胃、乳房、子宮內(nèi)膜、前列腺、睪丸、卵巢、皮膚、頭頸癌、食管和骨髓癌的癌癥。一方面，所述需要治療的個(gè)體患有前列腺癌。普通技術(shù)人員能夠鑒定出需要治療的個(gè)體。除非另有說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都與本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。雖然在實(shí)施或檢測(cè)本發(fā)明時(shí)可以使用與本說(shuō)明書(shū)所述相似或等同的方法和材料，但是下文描述了適合的方法和材料的實(shí)例。如果發(fā)生沖突，則以本說(shuō)明書(shū)包括定義為準(zhǔn)。此外，所述材料、方法和實(shí)例僅出于示例性目的而并非意在限制。根據(jù)下文的詳述以及權(quán)利要求，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)勢(shì)是顯而易見(jiàn)的。圖1示出了多種含(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的片劑的溶出曲線(xiàn)，所述片劑中含有PVP粘合劑。實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)參見(jiàn)實(shí)施例3。圖2示出了多種含(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的片劑的溶出曲線(xiàn)，所述片劑中含有HPMC粘合劑。實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)參見(jiàn)實(shí)施例3。圖3示出了有利于治療病癥的PK分布，其中整個(gè)持續(xù)期中必須將(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的濃度維持在治療水平。這些分布是在所述個(gè)體已經(jīng)接受BID給藥方案(例如，800—BID是指800mg的API每日兩次)一段時(shí)間的情形下獲得的，所述時(shí)間足以在空腹服用給定劑量(200mgAPI、400mgAPI或800mgAPI)前達(dá)到穩(wěn)態(tài)藥物濃度。圖4為說(shuō)明本發(fā)明方法的示例性流程圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及一種含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為活性藥物成分的高載藥量藥物制劑。本發(fā)明包括具有特別適用于治療和防止阿爾茨海默病、前列腺癌以及其它病癥的藥學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和治療學(xué)特征的口服組合物。本發(fā)明的組合物是用一種或多種可藥用賦形劑(無(wú)活性藥物成分)配制的。本發(fā)明的藥物組合物配制為適用于口服(例如片劑劑型)。本發(fā)明的含(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸組合物可用在治療、防止(延緩疾病的一種或多種癥狀的發(fā)作)和預(yù)防神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病)或肺瘤性疾病(如前列腺癌)的方法中。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)了可生產(chǎn)每片含有200mg或更多API、優(yōu)良的制造性質(zhì)、機(jī)械性質(zhì)、溶出曲線(xiàn)和合乎治療需要的藥物代謝分布的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸片劑的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的制劑。本發(fā)明的制劑使得可生產(chǎn)含有55%或更多(按重量計(jì))活性藥物成分的片劑。本發(fā)明也涉及用于制備藥物組合物的組合物和方法，所迷藥物組合物顯示出一種或多種比其它含(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的組合物優(yōu)良的性質(zhì)。這些優(yōu)良的性質(zhì)包括但不限于，一種或多種下述性質(zhì)改進(jìn)的生物利用度、改進(jìn)的所述藥物組合物的溶解度、改進(jìn)的速釋口服劑型的崩解時(shí)間、改進(jìn)的速釋口服劑型的溶出時(shí)間、降低的片劑脆碎度、增加的片劑硬度、改進(jìn)的口服劑型的安全性、減少的口服劑型的水分含量和/或吸濕性、改進(jìn)的組合物的潤(rùn)濕性、改進(jìn)的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的粒度分布、改進(jìn)的組合物的可壓性、改進(jìn)的組合物流動(dòng)性、改進(jìn)的最終口服劑型的化學(xué)穩(wěn)定性、改進(jìn)的最終口服劑型的物理穩(wěn)定性、下降的片劑大小、改進(jìn)的混合均一性、改進(jìn)的劑量均一性、增加的濕法制粒組合物的顆粒密度、減少的濕法制粒的水需求量、減少的濕法制粒的時(shí)間和/或降低的濕法制?；旌衔锏母稍飼r(shí)間。本發(fā)明的制劑和單位劑型含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為活性藥物成分。(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸是氟比洛芬(flurbiprofen,(及，S)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸)的"R，，對(duì)映異構(gòu)體。(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸可通過(guò)拆分外消旋氟比洛芬或者通過(guò)對(duì)映選擇性或?qū)τ程禺愋院铣蓙?lái)獲得。氟比洛芬的R-對(duì)映異構(gòu)體((R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸)或所需的對(duì)映異構(gòu)過(guò)量的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸可通過(guò)按照公知的方法拆分外消旋氟比洛芬來(lái)獲得，也可商購(gòu)獲得(例如，CaymenChemical,AnnArbor,MI)。在Hardy等的美國(guó)專(zhuān)利5,599,969中公開(kāi)了從外消旋化合物中拆分(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的方法，所述專(zhuān)利公開(kāi)了用a-甲基卡胺與外消旋氟比洛芬反應(yīng)以形成可分離的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的鹽。BootsCo.的美國(guó)專(zhuān)利4,209,638開(kāi)了一種用于拆分2-芳基丙酸(包括氟比洛芬)的方法，包括在一定條件下混合外消旋體與手性有機(jī)含氮堿，之后回收并分離非對(duì)映體鹽。公開(kāi)了用于拆分外消旋芳基丙酸的方法的其他專(zhuān)利包括PAZ的美國(guó)專(zhuān)利4，983，765;EthylCorp.的美國(guó)專(zhuān)利5，015，764;EthylCorp.的美國(guó)專(zhuān)利5,235,100;AlbemarleCorp.的美國(guó)專(zhuān)利5,574,183和SumitomoChemicalCompany的美國(guó)專(zhuān)利5,510,519。本發(fā)明的口服單位劑型可以包括任何的下列無(wú)活性成分或類(lèi)似性質(zhì)的化合物稀釋劑例如乳糖；粘合劑例如羥丙基曱基纖維素；崩解劑例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素；潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂或硬脂酸；助流劑如二氧化硅膠體；和任選的成分例如著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和/或芳香劑。此外，本發(fā)明的劑型可以包括其它能修飾所述計(jì)量單位的物理形式的多種材料，例如聚合物包衣(例如纖維質(zhì)、甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯)、糖包衣、蟲(chóng)膠包衣、彩色包衣、蠟包衣或其它類(lèi)型的包衣。本發(fā)明提供了含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸占單位劑型總重量的55%或更多。本實(shí)施方案的單位劑型適合于口服(例如片劑)。在本實(shí)施方案的一些方面中，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸占單位劑型總重量的57%或更多、60%或更多或者63%或更多。在本實(shí)施方案的一些方面中，所述單位劑型含有約200mg、200mg或更多、300mg、300mg或更多、400mg、400mg或更多、800mg以及800mg或更多的游離酸形式的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸可以以游離酸或游離酸的鹽的形式存在于制劑中(除非另有說(shuō)明，百分比和重量通篇都是以游離酸為參照給出；鹽形式的重量和百分比是根據(jù)與游離酸相同的摩爾當(dāng)量計(jì)算出的)。在本實(shí)施方案的一個(gè)具體方面中，約400mg的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸游離酸存在于片劑制劑中并且占片劑總重量的65%至68%。本發(fā)明提供一種(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸藥物制劑，含有按重量計(jì)55%至90%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和按重量計(jì)10%至45%的無(wú)活性藥物成分。所述制劑可以是適合于口服的單位劑型(例如片劑)。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸制劑含有按重量計(jì)55%至85%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和按重量計(jì)15%至45%的無(wú)活性藥物成分。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸制劑含有按重量計(jì)55%至75%的(R)-2-(2-氟一4-聯(lián)苯)丙酸和25%至45%的無(wú)活性藥物成分。另一方面，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸制劑含有按重量計(jì)60%至70%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和30%至40%的無(wú)活性藥物成分。根據(jù)本實(shí)施方案的一個(gè)具體的方面，所述制劑含有按重量計(jì)55%至90%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、按重量計(jì)1%至20%的乳糖(按照無(wú)水乳糖計(jì)算)、按重量計(jì)1%至20%的鞋丙基曱基纖維素、按重量計(jì)5%至45%的微晶纖維素以及如果需要的話(huà)，還有任選的成分。本發(fā)明的含(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的藥物制劑通常含有占單位劑型總重量55%或更多的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸，其余重量為一種或多種可藥用賦形劑。本發(fā)明制劑和單位劑型中所用的賦形劑包括一種或多種選自崩解劑、粘合劑、稀釋劑、助流劑和潤(rùn)滑劑以及任何所需的任選成分的賦形劑。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，所述單位劑型含有崩解劑(例如微晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素)作為賦形劑。所述藥物制劑的崩解劑的量可以為單位劑型總重量的45%或更少、35%或更少、30%或更少或者少于25%。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述單位劑型含有粘合劑(例如羥丙基曱基纖維素)作為賦形劑。所述藥物制劑的粘合劑的量可以為單位劑型總重量的20%或更少、15%或更少、10%或更少或者少于8%。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述單位劑型含有稀釋劑例如乳糖作為賦形劑。所述藥物制劑的稀釋劑的量可以為單位劑型總重量的20%或更少、17%或更少、15%或更少或者少于12%。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述單位劑型含有助流劑例如二氧化硅膠體作為賦形劑。所述藥物制劑的助流劑的量可以為單位劑型總重量的7%或更少、5%或更少、3%或更少或者少于2%。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述單位劑型含有潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂作為賦形劑。所述藥物制劑的潤(rùn)滑劑的量可以為單位劑型總重量的10%或更少、5%或更少、3%或更少或者少于2%。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和一種或多種賦形劑的單位劑型是包衣的。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，包衣(例如，OpadryPink)重量為單位劑型總重量的0.1%至10%.—方面，包衣重量為單位劑型總重量的0.1%至8%。在本實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，包衣重量為單位劑型總重量的0.1%至5%。本發(fā)明也提供了一種含有320至480mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的劑型，其中單位劑型的長(zhǎng)度不超過(guò)0.82英寸、不超過(guò)0.80英寸、不超過(guò)0.77英寸、不超過(guò)0.72英寸或不超過(guò)0.70英寸。本實(shí)施方案的制劑可以是適合于口服的單位劑型(例如片劑)。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述單位劑型的寬度不超過(guò)0.41英寸、不超過(guò)0.40英寸、不超過(guò)0.38英寸或不超過(guò)0.35英寸。在本發(fā)明的一些方面中，所述單位劑型的總體積小于0.70cm3、小于0.65cm3、小于0.60cm3、小于0.55cm3、小于0.50cm3或小于0.45cm3。此外，本發(fā)明還提供了一種含有按重量計(jì)55%或更多(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的單位劑型，所述劑型會(huì)產(chǎn)生基本上類(lèi)似于一種或多種的圖1和圖2所示溶出曲線(xiàn)的溶出曲線(xiàn)。本實(shí)施方案的單位劑型適合于口服。為了比較溶出曲線(xiàn)，可以使用實(shí)施例3中公開(kāi)的方法。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，單位劑型含有約400mg的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸，并且具有基本上類(lèi)似于圖2中制劑1的溶出曲線(xiàn)的溶出曲線(xiàn)。本發(fā)明也提供了一種含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種崩解劑、一種或多種粘合劑、一種或多種稀釋劑以及如果需要的話(huà)，任選的成分的制劑。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的量為按重量計(jì)55%至90%、崩解劑的量為按重量計(jì)5%至45%、粘合劑的量為按重量計(jì)1%至20%、稀釋劑的量為按重量計(jì)1%至20%以及任意的任選成分。本實(shí)施方案的單位劑型適合于口服。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述制劑含有按重量計(jì)55%至卯％的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、按重量計(jì)1%至20%的乳糖、按重量計(jì)1%至20%的羥丙基曱基纖維素、按重量計(jì)5%至45%的微晶纖維素以及如果需要的話(huà)，任選的成分。根據(jù)本實(shí)施方案的另一個(gè)方面，所述制劑含有按重量計(jì)55%至85%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、按重量計(jì)3%至17%的乳糖、按重量計(jì)1%至15%的羥丙基甲基纖維素、按重量計(jì)5%至25%的微晶纖維素以及如果需要的話(huà)，任選的成分。根據(jù)本實(shí)施方案的另一個(gè)方面，所述制劑含有按重量計(jì)55%至80%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、按重量計(jì)5%至15%的乳糖、按重量計(jì)2%至10%的羥丙基曱基纖維素、按重量計(jì)10%至20%的微晶纖維素以及如果需要的話(huà)，任選的成分。根據(jù)本實(shí)施方案的另一個(gè)方面，所述制劑含有按重量計(jì)60%至70%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、按重量計(jì)8%至12%的乳糖、按重量計(jì)5%至8%的羥丙基甲基纖維素、按重量計(jì)12%至16%的微晶纖維素以及如果需要的話(huà)，任選的成分。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、乳糖、二氧化硅膠體、羥丙基曱基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂的可口服的組合物。根據(jù)本實(shí)施方案的一個(gè)具體的方面，所述制劑含有按重量計(jì)55%至90%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、按重量計(jì)1%至20%的乳糖、按重量計(jì)0.1%至7%的二氧化珪膠體、按重量計(jì)1%至20%的羥丙基曱基纖維素、按重量計(jì)5%至45%的微晶纖維素、按重量計(jì)0.1%至10%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、按重量計(jì)0.1%至10%的硬脂酸鎂以及合乎需要的任選成分。根據(jù)本實(shí)施方案的一個(gè)更具體的方面，所述制劑含有按重量計(jì)55%至85%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、按重量計(jì)3%至17%的乳糖、按重量計(jì)0.1%至5%的二氧化硅膠體、按重量計(jì)1%至15%的羥丙基甲基纖維素、按重量計(jì)5%至25%的微晶纖維素、按重量計(jì)0.1%至5%的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、按重量計(jì)0.1%至5%的硬脂酸鎂以及合乎需要的任選成分。根據(jù)本實(shí)施方案的一個(gè)甚至更具體的方面，所述制劑含有按重量計(jì)55%至80%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、按重量計(jì)5%至15%的乳糖、按重量計(jì)0.1%至3%的二氧化硅膠體、按重量計(jì)2%至10%的羥丙基甲基纖維素、按重量計(jì)10%至20%的微晶纖維素、按重量計(jì)0.1%至3%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、按重量計(jì)0.1%至3%的硬脂酸鎂以及合乎需要的任選成分。根據(jù)本實(shí)施方案的另一個(gè)具體的方面，所述制劑含有按重量計(jì)60%至70%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、按重量計(jì)8%至12%的乳糖、按重量計(jì)0.5%至2%的二氧化硅膠體、按重量計(jì)5%至8%的羥丙基曱基纖維素、按重量計(jì)12%至16%的微晶纖維素、按重量計(jì)0.2%至2%的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、按重量計(jì)0.2%至2%的硬脂酸鎂以及合乎需要的任選成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種含有按重量計(jì)55%或更多(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的單位劑型，其中所述(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸由氟比洛芬獲得。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，氟比洛芬是用4-溴-2-氟聯(lián)苯制備的。在本實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，單位劑型中的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸是通過(guò)對(duì)外消旋體進(jìn)行手性重結(jié)晶來(lái)獲得的。本發(fā)明也涉及含有按重量計(jì)55%或更多(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸單位劑型，所述劑型會(huì)產(chǎn)生基本上生物等效于圖3所示藥物代謝分布的藥物代謝分布。本文所用的基本上生物等效是指Cmax(最大血漿濃度)和AUC(曲線(xiàn)下面積；藥物暴露)參數(shù)在參照參數(shù)的80%至125%之間。本實(shí)施方案的單位劑型適合于口服(例如片劑)。在本實(shí)施方案的一些方面中，所述單位劑型為包衣片劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明制劑的單次劑量(例如兩片片劑，每片含有400mgAPI)經(jīng)口腔給予空腹受試者，提供了每份劑量約25-200fig/mL的Cmax，優(yōu)選每份劑量25-150ng/mL，并且更優(yōu)選每份劑量30-95jig/mL。在本發(fā)明的一些方面中，將本發(fā)明制劑的單次劑量經(jīng)口腔給予空腹受試者，提供了每份劑量大于25ng/mL、30^ig/mL、35ng/mL、40^g/mL、45ng/mL、50ng/mL、55ng/mL或60pg/mL的Cmax。將本發(fā)明組合物的單次劑量給予空腹受試者提供了約200hr卞g/mL至約600hr卞g/mL的AUC(、濃度對(duì)時(shí)間的曲線(xiàn)下面積；總藥物暴露)。技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)基本上可以根據(jù)受試者(服藥患者)而變化，且這些值代表了由一組受試者而非一個(gè)個(gè)體獲得的參數(shù)。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)文本20050042284(2004年7月12日提交的Zavitz等的USSN10/889971),通過(guò)引用的方式將其納入本說(shuō)明書(shū)，用以描述獲得這些藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方法。期望的是，本發(fā)明的制劑基本上不含(S)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。一方面，所述藥物組合物中(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸至少占總2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸(S+R)重量的90%而(S)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸占10%或更少。另一方面，所述藥物組合物中(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸至少占總2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸(S+R)重量的95%而(S)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸占5%或更少。另一方面，所述藥物組合物中(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸至少占總2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸(S+R)重量的99%而(S)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸占1%或更少。另一方面，所述藥物組合物中(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸至少占總2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸(S+R)重量的99,9%而(S)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸占0.1%或更少。一方面，所述單位劑型為片劑。另一方面，所迷單位劑型為膠嚢。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供一種片劑劑型，含有約380mg至420mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、約50mg至70mg乳糖、約3mg至7mg二氧化硅膠體、約30mg至50mg羥丙基甲基纖維素、約70mg至105mg微晶纖維素、約1mg至5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約4mg至8mg硬脂酸鎂和所需的任選成分。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)更具體的方面，所述制劑含有約385mg至415mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、約55mg至65mg乳糖、約3.5mg至6.5mg二氧化硅膠體、約32mg至48mg幾丙基甲基纖維素、約75mg至100mg微晶纖維素、約1.5mg至4.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約4.5mg至7.5mg硬脂酸鎂和所需的任選成分。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)甚至更具體的方面，所述制劑含有約390mg至410mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、約56mg至64mg乳糖、約4.0mg至6.5mg二氧化硅膠體、約34mg至46mg羥丙基曱基纖維素、約80mg至95mg微晶纖維素、約2.0mg至4.0mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約5.0mg至7.0mg硬脂酸鎂和所需的任選成分。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)甚至更具體的方面，所述制劑含有約395mg至405mg(R)-2-(2誦氟-4畫(huà)聯(lián)苯)丙酸、約56mg至64mg乳糖、約4.0mg至6.0mg二氧化硅膠體、約34mg至46mg羥丙基甲基纖維素、約82mg至93mg微晶纖維素、約2.0mg至4.0mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約5.0mg至7.0mg硬脂酸鎂和所需的任選成分。定義本文所用術(shù)語(yǔ)"(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸"是指游離酸形式的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和摩爾當(dāng)量的各種鹽形式，其基本上不含(S)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。當(dāng)本說(shuō)明書(shū)使用術(shù)語(yǔ)"(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸"時(shí)，也應(yīng)解釋為包括其可藥用的鹽。在涉及可藥用鹽的具體量和范圍時(shí)，應(yīng)解釋為是指等摩爾量的所述游離酸。也就是說(shuō)，如果所述制劑中使用可藥用鹽，那么應(yīng)提供的是與該特定實(shí)施方案中所具體指明的相同摩爾量的游離酸形式。本文所用的術(shù)語(yǔ)"劑量"或"藥量"是指?jìng)€(gè)體每次所服用的或所給予的活性藥物成分的量。例如在每日兩次的給藥方案的情況下，800mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸劑量是指例如所述個(gè)體早上服用800mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和晚上服用800mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的情況。所述800mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸劑量可分為兩個(gè)或更多個(gè)劑量單位，例如，兩片400mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸片劑和兩個(gè)400mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸膠嚢。本文所用的術(shù)語(yǔ)"單位劑型，，是指物理上分離的單位，如適合作為用于人類(lèi)患者的單劑量的膠嚢或片劑。每個(gè)單位都含有本發(fā)明所發(fā)現(xiàn)的預(yù)定量的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸以產(chǎn)生能夠產(chǎn)生所需療效的所需的藥物代謝分布。本文所用的短語(yǔ)"溶出曲線(xiàn)基本類(lèi)似"是指，當(dāng)根據(jù)實(shí)施例3中所述步驟在特定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，溶出曲線(xiàn)在指出的API釋放的士50、40、30、20、10或5%以?xún)?nèi)。用于制備單位劑型的方法一般而言，有三種常見(jiàn)的片劑制備方法(1)濕法制粒法；(2)干法制粒法；和(3)直接壓制。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。參見(jiàn)Remington'sPharmaceuticalSciences,16thand18thEds"MackPublishingCo"Easton，Pa.(1980and1990)。也可參見(jiàn)，U.S.PharmacopeiaXXL，U.S.PharmacopeialConvention,Inc.,Rockville，Md.(1985)。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以用一種高剪切濕法制粒方法來(lái)制造(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸片劑，所述方法結(jié)合了預(yù)混合和預(yù)碾磨以減小藥物中大顆粒的大小。一旦制粒，則可以將材料干燥、再碾磨和混合。最終的粉末混合物可以在高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上被壓制成片劑并且在有孔機(jī)中將所得片劑包衣?？芍苽滠浢髂z膠嚢，其中膠嚢包含活性藥物成分和植物油或可與水混溶的非水性材料(例如聚乙二醇等)的混合物。硬明膠膠嚢可以包含活性藥物成分和固態(tài)粉狀載體的顆粒，所述載體如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。片劑通常是通過(guò)模塑、壓制或通常已接受的片劑成型方法來(lái)制備的。因此，壓制片劑通常是通過(guò)大規(guī)模的生產(chǎn)方法來(lái)制備的，而模制片劑通常包括小規(guī)模的操作。口服用片劑通常是按下述方式制備的，但是也可以采用其它技術(shù)。研磨或篩分固體物質(zhì)以得到所需的粒度，使粘合劑均質(zhì)并懸浮于適合的溶劑中。將活性藥物成分和輔劑與粘合劑溶液混合。潤(rùn)濕所得混合物以形成均一的懸液。所述潤(rùn)濕通常會(huì)導(dǎo)致顆粒輕度凝聚，將所得塊狀物輕輕壓過(guò)所需尺寸的不銹鋼篩。然后在受控干燥裝置中干燥混合物層確定的時(shí)長(zhǎng)以達(dá)到所需粒度和一致性。輕柔地篩分所述干燥混合物的顆粒以移除所有的粉末。向該混合物中加入崩解劑、耐磨劑和抗粘著劑。最后，使用具有適當(dāng)沖頭和沖模的機(jī)器將所述混合物壓成片劑以獲得所需的片劑大小。機(jī)器的操作參數(shù)可由技術(shù)人員來(lái)選擇。根據(jù)本發(fā)明可以制備各種片劑制劑。這些片劑制劑包括如糖包衣片劑、薄膜包衣片劑、腸包衣片劑、復(fù)壓片劑、長(zhǎng)效片劑等的片劑劑型。糖包衣片劑(SCT)是含有糖包衣的壓制片劑。這類(lèi)包衣可以是彩色的并且有益于遮蓋帶有令人不愉快的味道或氣味的藥物和保護(hù)易氧化的材料。薄膜包衣片劑(FCT)是用水溶性材料的薄層或薄膜包覆的壓制片劑?？梢允褂迷S多具有成膜性的聚合物質(zhì)。薄膜包衣能夠提供與糖包衣相同的常見(jiàn)特征，同時(shí)又可以極大地減少包衣操作所需要的時(shí)間。腸包衣片劑也適用于本發(fā)明中。腸包衣片劑(ECT)是用會(huì)阻止在胃液中的溶出但可在腸道中崩解的物質(zhì)包覆的壓制片劑。腸包衣可用于含有會(huì)在胃中失活或破壞的藥物的片劑、用于刺激粘膜的片劑或者可用作一種使藥劑緩釋的手段。復(fù)壓片劑(MCT)是利用多次壓制循環(huán)制備的壓制片劑，如分層片劑或壓制包衣的片劑。分層片劑是通過(guò)在之前已經(jīng)壓成的顆粒上壓制額外的片劑顆粒來(lái)制備的。所述操作可重復(fù)以產(chǎn)生具有二層、三層或更多層的多層片劑。通常，需要特別的壓片機(jī)來(lái)制備分層片劑。例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利No.5，213，738，其全文通過(guò)引用的方式納入本說(shuō)明書(shū)。壓制包衣片劑是另一種形式的復(fù)壓片劑。這類(lèi)片劑(也稱(chēng)為干法包衣片劑)是通過(guò)將之前已壓成的片劑裝入壓片機(jī)并在所述預(yù)制成的片劑外周再壓制一層顆粒層來(lái)制備的。這些片劑具有壓制片劑的所有優(yōu)點(diǎn)，即切割(slotting)、拼合(monogramming)、崩解速度等，同時(shí)保留了糖包衣片劑的掩蓋片心中藥物味道的特點(diǎn)。壓制包衣片劑也可用于分隔不相容的藥物，此外，它們也可用來(lái)為片心提供腸包衣。這兩類(lèi)片劑(即分層片劑和壓制包衣片劑)都可用在，例如，本發(fā)明的長(zhǎng)效劑型的設(shè)計(jì)中。在實(shí)際應(yīng)用中，可以將(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為活性藥物成分與常規(guī)藥物復(fù)合技術(shù)的可藥用載體直接混合。在制備口服劑型組合物時(shí)，可以采用任何常見(jiàn)的藥物介質(zhì)或賦形劑。這些包括，例如，口服液制劑如懸液、酏劑和溶液中的水、乙二醇、油、乙醇、芳香劑、防腐劑、著色劑等；或氣溶膠；或口服固體制劑如粉末、膠嚢、膠嚢藥片和片劑中的賦形劑如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑通常優(yōu)于液體口服制劑。由于容易服用，片劑和膠嚢代表了最有優(yōu)勢(shì)的口服單位劑型，其中明顯采用固體的可藥用藥物賦形劑。如果需要的話(huà)，可以使用標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)來(lái)包衣片劑。優(yōu)選的固體口服制劑為片劑和膠嚢?？捎盟幬锓€(wěn)定劑來(lái)穩(wěn)定包括(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸或其可藥用鹽、溶劑合物或包合物的組合物?？山邮艿姆€(wěn)定劑包括但不限于L-半胱氨酸鹽酸化物、甘氨酸鹽酸化物、蘋(píng)果酸、偏亞硫酸氳鈉、檸檬酸、酒石酸和L-胱氨酸二鹽酸化物。例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,731,000;5，763，493;5，541，231和5,358,970,全部通過(guò)引用的方式納入本說(shuō)明書(shū)。一般而言，所述組合物是按照下迷方法來(lái)制備的均勻且充分地混合所述藥物活性成分和可藥用的液體載體或可藥用的細(xì)碎固態(tài)栽體或者兩者，然后如果需要的話(huà)，將產(chǎn)物成形為所需的外形。例如，可通過(guò)壓制或模塑來(lái)制備片劑，任選使用一種或多種助劑。壓制片劑可通過(guò)在適合的機(jī)器中壓制自由流動(dòng)形式(如粉末或顆粒)的活性藥物成分來(lái)制備，所述成分任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、情性稀釋劑、崩解劑和/或表面活性劑或分散劑混合。模制片劑可通過(guò)在適合的機(jī)器中模塑用惰性稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀化合物的混合物來(lái)制備。本發(fā)明涉及含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為活性成分的高載藥量制劑的制備。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)了可生產(chǎn)含有200mg或更多的API、優(yōu)良的機(jī)械性質(zhì)和合乎治療需要的藥物代謝分布(和溶出曲線(xiàn))的(R)-2畫(huà)(2-氟-4畫(huà)聯(lián)苯)丙酸單位劑型的(R)-2-(2國(guó)氟-4國(guó)聯(lián)苯)丙酸的制劑。本發(fā)明的制劑也可生產(chǎn)含有55%或更多活性成分(按重量計(jì))的片劑。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于制備含(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的單位劑型的方法和組合物。本發(fā)明提供了用于制備含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為活性藥物成分的單位劑型的組合物和方法。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所述組合物是含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種稀釋劑和一種或多種助流劑的成分的預(yù)混合組合物。在本實(shí)施方案的一些方面中，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸在所述預(yù)混合組合物中占其總重量的50-95%、60-95%或70-95%。在本實(shí)施方案的一些方面中，所述預(yù)混合組合物含有占預(yù)混合組合物總重量1-30%、3-25%或5-20%的一種或多種稀釋劑。在本實(shí)施方案的一些方面中，所述預(yù)混合組合物含有占預(yù)混合組合物總重量0.01-5%、0.1-5%或0.1-3%的一種或多種助流劑。在本實(shí)施方案的一些方面中，該實(shí)施方案的任選成分占預(yù)混合組合物總重量的0-20%、1-20%或1-10%。本實(shí)施方案的方法包括將(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種稀釋劑、一種或多種助流劑和所有的任選成分裝入摻合機(jī)中，之后混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以提供基本上均一的混合物。然后可以將所述混合過(guò)的預(yù)碾磨組合物用于工藝的下一步驟碾磨中。然后可將預(yù)碾磨組合物碾磨通過(guò)足以減少所述預(yù)碾磨組合物的粒度的篩。然后可用碾磨過(guò)的組合物來(lái)制備濕制顆粒。本發(fā)明提供了一種含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種稀釋劑、一種或多種助流劑、一種或多種粘合劑、一種或多種濕潤(rùn)劑和任選地，一種或多種附加成分的濕制顆粒組合物。此外，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于制造所述濕制顆粒組合物的濕法制粒方法。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸在所述濕制顆粒組合物中占其總重量的40-95%、45-95%或50-卯％。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種稀釋劑在所述濕制顆粒組合物中占其總重量的1-30%、1-20%或5-15%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種助流劑在所述濕制顆粒組合物中占其總重量的0.01-10%、0.01-5%或0.1-5%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種粘合劑在所述濕制顆粒組合物中占其總重量的1-30%、1-20%或1-15%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種濕潤(rùn)劑在所述濕制顆粒組合物中占其總重量的1-40%、1-25%或5-25%。在本實(shí)施方案的一些方面中，任選成分占濕制顆粒組合物總重量的0-20%、1-20%或1-10%。才艮據(jù)本實(shí)施方案，將所述一種或多種粘合劑、碾磨過(guò)的組合物和所有的任選成分裝入制粒機(jī)并且干混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間，之后與所述濕潤(rùn)劑制粒足夠長(zhǎng)的時(shí)間。然后將所述濕制顆粒碾磨通過(guò)篩。然后通過(guò)適合于移除濕潤(rùn)劑的方法來(lái)干燥所述濕制顆粒以產(chǎn)生干燥過(guò)的顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有干燥過(guò)的顆粒組分和一種或多種崩解劑的預(yù)壓片組合物。因此，本實(shí)施方案提供含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑、一種或多種助流劑、一種或多種崩解劑和任選地，一種或多種任選成分的預(yù)壓片組合物，以及制備所述預(yù)壓片組合物的方法。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸在所述預(yù)壓片組合物中占顆粒內(nèi)組合物總重量的50-95%、55-90%或55-85%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種稀釋劑在所述預(yù)壓片組合物中占其總重量的1-30%、1-20%或5-15%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種助流劑在所述預(yù)壓片組合物中占其總重量的0.01-10%、0.01-5%或0.1-5%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種粘合劑在所述預(yù)壓片組合物中占其總重量的1-30%、1-20%或1-15%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種崩解劑在所述預(yù)壓片組合物中占其總重量的1-40%、5-25%或5-20%。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種任選成分在所述預(yù)壓片組合物中占其總重量的1-20%、1畫(huà)25%或5-25%。根據(jù)本實(shí)施方案的方法，所述預(yù)壓片組合物的制備方法如下在摻合機(jī)中將(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種粘合劑、一種或多種助流劑和所有的任選成分混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間，之后將所得混合物碾磨通過(guò)具有足夠篩孔尺寸的篩子以減小含API顆粒的大小。然后將碾磨過(guò)的組合物與一種或多種崩解劑和所有的任選成分一起置于或倒入高剪切制粒機(jī)中，在這里將這些組分干混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以提供均一的混合物。接下來(lái)，用純凈水(材料干重的5-30%或材料干重的5-25%或材料千重的10-22%)將所述干混合材料制粒足夠長(zhǎng)的時(shí)間以產(chǎn)生濕制顆粒。接下來(lái)，將所述濕制顆粒碾磨通過(guò)適當(dāng)尺寸的篩子，之后千燥所述碾磨過(guò)的濕制顆粒。最后，將所述干燥的碾磨過(guò)的濕制顆粒碾磨通過(guò)適當(dāng)尺寸的篩子以產(chǎn)生干顆粒(預(yù)壓片組合物)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有預(yù)壓片組合物和一種或多種潤(rùn)滑劑的壓片組合物的制備方法。因此，本實(shí)施方案涉及含有(R)-2誦(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為API、一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑、一種或多種助流劑、一種或多種崩解劑和一種或多種潤(rùn)滑劑的制劑以及制備這類(lèi)組合物的方法。本實(shí)施方案的組合物適合于壓片。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述預(yù)壓片組合物中的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸占?jí)浩M合物總重量的50-95%、55-卯％或55-85°/。。本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種稀釋劑在所述壓片組合物中占其總重量的1-30°/。、1-20%或5-15%。本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種粘合劑在所述壓片組合物中占其總重量的1-30%、1-20%或1-15%。本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種助流劑在所述壓片組合物中占其總重量的0.01-10%、0.01-5%或0.1-5%。本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種崩解劑在所述壓片組合物中占其總重量的1-40%、5-25%或5-20%。潤(rùn)滑劑的量為足以向片劑施用最小的壓力來(lái)使片劑從沖模上干凈地脫模。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面中，所述一種或多種潤(rùn)滑劑占該實(shí)施方案的組合物總重量的0.01-10%、0.1-10%或0.1-5%。沖艮據(jù)本實(shí)施方案的方法，所述組合物是通過(guò)將所述一種或多種潤(rùn)滑劑與其他組分(例如實(shí)施方案四中的組分)裝入擴(kuò)散摻合機(jī)并且混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以產(chǎn)生基本上均一的混合物來(lái)制備的。然后可以用適當(dāng)?shù)膲毫凑毡緦?shí)施方案制備的組合物壓制成片劑。充分壓制所述組合物以產(chǎn)生一種片劑，所述片劑當(dāng)有包衣時(shí)會(huì)產(chǎn)生基本上類(lèi)似于一種或多種的圖1和圖2所示速釋溶出曲線(xiàn)的速釋溶出曲線(xiàn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為API的包衣片劑。用一種包衣包覆所述片劑(即根據(jù)第四實(shí)施方案制備的片劑)，以足以產(chǎn)生所述包衣片劑單位劑型的速釋溶出曲線(xiàn)和/或賦予單位劑型足夠的穩(wěn)定性。根據(jù)本實(shí)施方案，用適合的包衣試劑和水來(lái)制備薄膜包衣懸液。然后可使用該薄膜包衣懸液在例如有孔包衣機(jī)中包覆所述片劑以產(chǎn)生包衣片劑。在本實(shí)施方案的一些方面中，所述包衣占片劑總重量的0.1-15%、0.1-10%或1-7%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種根據(jù)本發(fā)明方法制造的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸片劑單位劑型，所述劑型可產(chǎn)生類(lèi)似于一種或多種的圖l和圖2所示溶出曲線(xiàn)的溶出曲線(xiàn)和/或生物等效于一種或多種的圖3所示藥物代謝分布的藥物代謝分布。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，可以使用高剪切制粒方法來(lái)制造(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸片劑，該方法結(jié)合了預(yù)混合和預(yù)碾磨以減小藥物中大顆粒的大小。一旦制粒，就可以將材料干燥、再碾磨和混合。在高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上將最終的粉末混合物壓制成片劑并在有孔機(jī)內(nèi)包衣所得片劑。大批量的包衣片劑在臨床包裝前散裝用以運(yùn)輸。在上述實(shí)施方案的一些方面中，可以使用一種高剪切制粒方法來(lái)制造本發(fā)明的單位劑型，其中將(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸與一種或多種粘合劑如無(wú)水乳糖以及一種或多種助流劑如二氧化硅膠體預(yù)混合和預(yù)碾磨。預(yù)混合可以在圓筒摻合機(jī)中進(jìn)行，之后在高剪切制粒前進(jìn)行碾磨以減小(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸預(yù)混合物中大顆粒的中值粒度。一旦制粒，就可以將預(yù)混合物干燥、碾磨、混合、在高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制并在有孔機(jī)內(nèi)包衣。一方面，本發(fā)明提供了一種制備含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為活性藥物成分的片劑單位劑型的方法，包括(a)將所述乳糖、(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸藥物、二氧化硅膠體和羥丙基甲基纖維素裝入高剪切制粒機(jī)中；(b)在所述高剪切制粒機(jī)中混合(例如，干混合)乳糖、(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸藥物、二氧化硅膠體和羥丙基曱基纖維素；(c)用純凈水制粒所述材料；(d)將濕制顆粒碾磨通過(guò)適當(dāng)尺寸的篩；(e)干燥碾磨過(guò)的顆粒；(f)將所述干燥過(guò)的顆粒碾磨通過(guò)適當(dāng)尺寸的篩；(g)將干燥過(guò)的顆粒與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅膠體一起裝入擴(kuò)散摻合機(jī)中并將所述材料混合適當(dāng)?shù)臅r(shí)間；(h)將硬脂酸鎂裝入所述擴(kuò)散摻合機(jī)中并混合適當(dāng)?shù)臅r(shí)間；(i)在高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制所述混合過(guò)的粉末；和；(j)用薄膜包衣片劑。無(wú)活性藥物成分本發(fā)明的制劑和單位劑型可以有許多不同的成分。根據(jù)劑量濃度，單位劑型含有的活性藥物成分(API)的量足以在靶人群中獲得療效。此外，需要有"無(wú)活性藥物成分"來(lái)實(shí)現(xiàn)API的治療有效釋放。因此無(wú)活性成分的量和類(lèi)型有助于實(shí)現(xiàn)治療劑的治療有效釋放。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了一種片劑單位劑型含有下述無(wú)活性成分用量足以促進(jìn)給藥后的片劑分解(崩解)的一種或多種崩解劑(例如，提供速釋溶出曲線(xiàn))、用量足以賦予所述片劑足夠粘結(jié)性和/或通過(guò)形成具有所需大小/硬度的顆粒來(lái)提供適當(dāng)?shù)淖杂闪鲃?dòng)特性的一種或多種粘合劑、用量足以提供令人滿(mǎn)意的壓制特征的一種或多種稀釋劑、用量足以提供足夠的制粒流速和/或防止材料粘合到?jīng)_模/沖頭上、減小顆粒間摩擦和/或促進(jìn)從沖模上脫模的一種或多種潤(rùn)滑劑，以及如果需要的話(huà)，還有任選成分。壓實(shí)的固體藥物制劑在含水環(huán)境中(例如患者的胃)的崩解速度和通常為溶出速率可以通過(guò)向所述制劑中加入崩解劑來(lái)增加。崩解劑包括但不限于藻酸、羧曱基纖維素釣、羧曱基纖維素鈉(例如Ac-Di-SolPrimellose)、二氧化珪膠體、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聚維酮(例如Kollidon⑧，Polyplasdone⑧))、瓜爾膠、珪酸鎂鋁、甲基纖維素、樣￡晶纖維素、波拉克林鉀(polacrilinpotassium)、粉狀纖維素、預(yù)膠凝淀粉、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉(例如Explotab⑧)和淀粉。壓成劑型如片劑的固體藥物制劑可以包括某些賦形劑，所述賦形劑的功能包括在壓制后促進(jìn)活性藥物成分與其它賦形劑結(jié)合在一起。用于固體藥物制劑的粘合劑包括但不限于阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Khice1⑧)、羥丙基曱基纖維素(例如Methoce1⑧)、乳糖、液體葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚曱基丙烯酸酯、聚維酮(例如Kollidon⑧，Plasdone⑧)、預(yù)膠凝淀粉、藻酸鈉和淀粉。可加入助流劑來(lái)改進(jìn)非壓實(shí)固體制劑的流動(dòng)性和改進(jìn)給藥的準(zhǔn)確性。可以起到助流劑作用的賦形劑包括但不限于二氧化硅膠體、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石和磷酸三鉤。當(dāng)通過(guò)壓實(shí)一種粉狀制劑來(lái)制備一種劑型(如片劑)時(shí)，所述制劑受到來(lái)自沖頭和沖模的壓力。一些賦形劑和活性藥物成分易于粘著到?jīng)_頭和沖模的表面上，這會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物上具有凹痕以及其它的表面不規(guī)則。可以向所述制劑中加入一種潤(rùn)滑劑以減少粘附并且使沖模上的產(chǎn)物的釋放變得容易。潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鉀、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氬化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯曱酸鈉、月桂醇硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。稀釋劑的實(shí)例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、纖維素、乙酸纖維素、可壓縮糖、糖果劑用糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乙基纖維素、果糖、延胡索酸、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化植物油、高嶺土、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、中鏈甘油酯、微晶纖維素、聚葡萄糖、聚曱基丙烯酸酯、西甲硅油、藻酸鈉、氯化鈉、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、可滅菌玉米、蔗糖、糖球、滑石、西黃蓍膠、海藻糖和木糖醇。崩解劑的實(shí)例包括但不限于藻酸、磷酸鈣、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈉、粉狀纖維素、殼聚糖、交聚維酮、多庫(kù)酯鈉、瓜爾膠、羥丙基纖維素、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、聚維酮、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉和預(yù)膠凝淀粉。粘合劑的實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠、藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、角叉藻聚糖、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、長(zhǎng)角豆(ceratoiiia)、殼聚糖、糖果劑用糖、棉子油、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、甘油二十二烷酸酯、瓜爾膠、氬化植物油、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、鞋丙甲纖維素、硅酸鎂鋁、麥芽糊精、麥芽糊精、麥芽糖、甲基纖維素、微晶纖維素、泊洛沙姆、聚葡萄糖、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、藻酸鈉、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、硬脂酸、蔗糖、向日葵油和玉米醇溶蛋白。潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括但不限于硬脂酸鈞、單硬脂酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、氬化植物油、輕質(zhì)礦物油、月桂醇硫酸鎂、硬脂酸鎂、中鏈甘油三酯、礦物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯曱酸鈉、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。助流劑的實(shí)例包括但不限于磷酸鉤、硅酸鉤、粉狀纖維素、二氧化硅膠體、硅酸鎂、三硅酸鎂、二氧化硅、淀粉和滑石。適合的API的可藥用鹽的實(shí)例包括但不限于鋁、鉤、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。此外，也可以使用有機(jī)鹽，包括但不限于賴(lài)氨酸鹽、N，N，-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡曱胺(N-甲基葡糖胺)、普魯卡因和三羥曱基氨基曱烷。本發(fā)明制劑中的任選成分包括但不限于香料、著色劑和穩(wěn)定劑。芳香劑和增味劑會(huì)使得所述劑型對(duì)于患者來(lái)說(shuō)更加可口。常見(jiàn)的可包括于本發(fā)明制劑中的藥品用芳香劑和增味劑包括但不限于麥芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、延胡索酸、乙基麥芽醇和酒石酸。也可以使用任何的可藥用著色劑來(lái)對(duì)固體和液體制劑進(jìn)行染色以改善其外觀和/或幫助患者區(qū)分所述產(chǎn)品及單位劑量水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，片劑單位劑型的硬度為約5kp(千克力)或更高、約7kp(千克力)或更高、約9kp(千克力)或更高、約llkp(千克力)或更高、和約13kp(千克力)或更高以避免過(guò)分的脆碎度，并且需使硬度為約20kp或更低、約19kp或更低、約18kp或更低、約17kp或更低、約16kp或更低的硬度以避免隨后當(dāng)暴露于胃液中使所述片劑水合時(shí)發(fā)生困難。在本實(shí)施方案的一些方面中，片劑單位劑型的硬度為9kp至18kp、11kp至17kp、和13kp至17kp。在標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試中，當(dāng)硬度處于可接受范圍內(nèi)時(shí)，片劑的脆碎度通常小于約1.0%、優(yōu)選小于約0.8%且更優(yōu)選小于約0.5%。雖然技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到有許多可用于確定硬度的技術(shù)，但是為進(jìn)行比較，應(yīng)該使用用來(lái)確定本發(fā)明的單位劑型的片劑硬度的方法(如實(shí)施例6中所述)。一些可導(dǎo)致片劑硬度變化的因素為不一致的片劑重量、粒度的變化、差的粉末可壓制性和粘合劑含量不足。片劑單位劑型所遇到的一個(gè)問(wèn)題是它們常常會(huì)顯示出高的脆碎度。脆碎度是固體劑型的一個(gè)物性參數(shù)，其與片劑經(jīng)受物理干擾的能力相關(guān)。脆碎度是片劑崩潰、碎裂或破裂的趨勢(shì)。具有高脆碎度的劑型會(huì)快速溶解或崩解。最優(yōu)的單位劑型會(huì)快速溶解或崩解并具有低水平的脆碎度。本發(fā)明在高栽藥量制劑中提供了這種所需特性的組合。具體地說(shuō)，本發(fā)明的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸劑型具有優(yōu)良的溶出曲線(xiàn)和合乎需求的脆碎度。本發(fā)明的片劑具有小于約1%的脆碎度，意味著所述片劑滿(mǎn)足關(guān)于片劑脆碎度的美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)(要求脆碎度小于1%)。雖然技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到有許多可用于確定片劑脆碎度的技術(shù)，但是為進(jìn)行比較，應(yīng)該使用用來(lái)確定本發(fā)明的單位劑型的脆碎度的方法(如實(shí)施例7中所述)。易碎的片劑可以是由低水分含量、粘合劑不足、片劑外形(例如銳利的相對(duì)于有斜面的邊)導(dǎo)致的。在一些方面中，本發(fā)明的片劑單位劑型的脆碎度小于約1%、小于約0.9%、小于約0.8%、小于約0.7%、小于約0.6%、小于約0.5%、并且小于約0.4%(全部都在100rev下)。差的崩解性可能是由于片劑被壓制得過(guò)硬、崩解劑的水平不足或粘合劑太多造成的。在本發(fā)明的一些方面中，單位劑型的總體積小于0.7cm3、小于0.65cm3、小于0.60cm3、小于0.55cm3、小于0.50cm3或小于0.45cm3。以下參照下述實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，所述實(shí)施例闡明了特別優(yōu)選的實(shí)施方案。但是，應(yīng)當(dāng)注意的是這些實(shí)施方案是示例性的而不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1:含(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的片劑制劑的組分。該片劑劑型的組分在下述表1中給出。批量制品和單個(gè)片劑的定量組成在表2中給出，而一種制備所述片劑的示例性方法在實(shí)施例2中給出。表l400mg片劑的組分_<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表2(R)-2-(2-氟-4國(guó)聯(lián)苯)丙酸的400mg片劑的定量組成<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>堆密度流速指數(shù)篩分分析制劑1混合性質(zhì)0.51g/ml振實(shí)密度4.664kg/sec篩孔大小/保留的％40目22%100目6%200目6%盤(pán)6%0.62g/ml篩孔大小/保留的％80目45%140目8%325目7%重量變化硬度厚度崩解(分:秒)脆碎度制劑1片劑物理性質(zhì)0.598g平均值(1.11%RSD)15.2kp平均值(3.8%RSD)5.30平均值(0.54%RSD)22:55,24:15,26:30100rev.0.28%400rev.0.82%實(shí)際的薄膜包衣15分鐘:51.9%(8.0)45分鐘:98.5%(1.5)90分鐘:99.4%(1.2)制劑1包衣片劑溶出度2.2%30分鐘:96.1%(1.2)60分鐘:99.0%(1.4)實(shí)施例1的單位劑型是本發(fā)明的一種優(yōu)選的單位劑型。因此，所述單位劑型可以例如，在15分鐘時(shí)API的釋放超過(guò)50。/0、在30分鐘時(shí)API的釋放超過(guò)60%、在45分鐘時(shí)API的釋放大于或等于80%、于或等于80%,實(shí)施例2:用于制備含(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的片劑制劑的方法可以按照下述方案制造實(shí)施例1中的片劑單位劑型。該制造方法是一種高剪切制粒工藝，所述工藝結(jié)合了預(yù)混合和預(yù)碾磨以減小藥物中大顆粒的大小。一旦制粒，則將所述材料干燥、再碾磨和混合。最終的粉末混合物用高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制成片劑并且在有孔機(jī)中將所得片劑包衣。制造方法概括如下1.將無(wú)水乳糖、(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸藥物和二氧化硅膠體裝入圓筒型摻合機(jī)中。2.將組分一起混合足夠的時(shí)間(例如5分鐘)并倒入碾磨機(jī)中(例如ComilU20或相當(dāng)?shù)臋C(jī)型)。3.碾磨通過(guò)足夠尺寸的篩(例如0.018")以降低所述藥物中大顆粒的粒度。倒入高剪切制粒機(jī)中(例如FielderPMA300(東萊，漢普郡，英國(guó))或相當(dāng)?shù)臋C(jī)型)。4.將羥丙基甲基纖維素裝入高剪切制粒機(jī)中并干混合(約3分鐘)。5.用純凈水(例如，材料干重的14.5%至18.9%;用Setting1制粒約IO分鐘)進(jìn)行所述材料的制粒。6.將濕制顆粒碾磨通過(guò)適當(dāng)大小的篩(例如ComilU20或相當(dāng)?shù)臋C(jī)型；0.250"篩)。7.干燥碾磨的顆粒(例如AeromaticT5流化床(東萊，漢普郡，英國(guó))或相當(dāng)?shù)臋C(jī)型；入口約70°C，出口約3(TC;干燥至LOD<2.0%;約20-25分鐘)。8.將所述干燥的顆粒碾磨通過(guò)適當(dāng)尺寸的篩(例如ComilU20(購(gòu)自Quadro，沃特盧，安大略湖，加拿大)或相當(dāng)?shù)臋C(jī)型；0.055"篩)。注步驟l-8可以以亞批制粒(sub-lotgranulation)的形式進(jìn)4亍以便能夠調(diào)整批量大小。9.將千燥的顆粒與微晶纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉和二氧化硅膠體一起裝入擴(kuò)散摻合機(jī)中(例如BohlePMIOOO或相當(dāng)?shù)臋C(jī)型)。將所述材料混合適當(dāng)?shù)臅r(shí)間(例如6rpm下25分鐘)。10.將硬脂酸鎂裝入所述擴(kuò)散摻合機(jī)中?；旌线m當(dāng)?shù)臅r(shí)間(例如6rpm下5分鐘)。11.用高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將所述混合粉末壓制成600mg的(片劑總重量)用MY4凹陷的改良的橢圓形片劑。12.通過(guò)將OpadryPink混合到純凈水中(按重量計(jì)12%的固體濃度)來(lái)制備薄膜包衣懸液。13.用OpadryPink在有孔包衣機(jī)中(例如LodigeLHC130Hi-Coater)對(duì)片劑進(jìn)行薄膜包衣，直至約3°/。的理論增重。注步驟12-13可以以亞批包衣的形式進(jìn)行，此時(shí)需要步驟14(亞批的合并)。14.按照需要合并亞批。實(shí)施例3:溶出(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的400mg片劑的溶出測(cè)試在37°C下，使用轉(zhuǎn)速為75rpm的USPApparatus2(槳式)在卯0mLpH7.2的磷酸鉀緩沖液中進(jìn)行。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔取等分試樣并通過(guò)等梯度HPLC分析來(lái)確定溶出的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸的量。所迷HPLC系統(tǒng)包括Zorbax5nm、SBC18、250mmx4.6mmi，d.柱，流動(dòng)相為pH3.0磷酸鉀緩沖液乙腈(30:70)。流速設(shè)定為1.0mL/分鐘，檢測(cè)247nm處的UV吸收。關(guān)于在獲得圖1和圖2中的溶出曲線(xiàn)時(shí)所用的參照片劑的描述，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)文本2005042284。實(shí)施例4:含量均一性(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸片劑的含量均一性用反相HPLC確定。通過(guò)在甲醇中振蕩30分鐘來(lái)從10片單獨(dú)的片劑中提取(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。然后用水乙腈(55:45)來(lái)稀釋所得的溶液的等分部分，并通過(guò)0.45nm的尼龍Acrodisc注射過(guò)濾器過(guò)濾。然后將所述溶液注射到使用WatersNova-PakC18、150x3.9mm、4jim柱的HPLC系統(tǒng)中，該系統(tǒng)維持于30。C。注射體積為10jiL，流動(dòng)相由水:乙腈:冰醋酸(55:40:5)組成。流速為1.5mL/min并檢測(cè)254nm處的UV吸收。實(shí)施例5:崩解速度本發(fā)明單位劑型的崩解時(shí)間是使用USPXXIV崩解儀(參見(jiàn)美國(guó)藥典XXIV第1941頁(yè)，美國(guó)藥典委員會(huì)，Rockville，MD,USA)測(cè)量的。實(shí)施例6:片劑硬度使用KeyInternational(CottageGrove，OR)硬度測(cè)試儀來(lái)測(cè)量片實(shí)施例7:片劑脆碎度使用VanderkampFriabulatorTabletTester(VankelIndustries,Inc.,Cary，NC)來(lái)測(cè)量本發(fā)明單位劑型的脆碎度(JournalofAmericanPharmaceuticalAssoc.vol,XLV，No.2(Feb.1956))。實(shí)施例8:流速使用J.R.JohansonFlowIndicizer(J.R.Johanson，Inc.SanLuisObispo,CA)來(lái)獲得流速指數(shù)，評(píng)測(cè)了流速、進(jìn)料和倉(cāng)(bin)密度以及基于設(shè)定的倉(cāng)參數(shù)的回彈指數(shù)。實(shí)施例5:制劑下述制劑舉例說(shuō)明了用于確定圖l和圖2中所示溶出曲線(xiàn)的制劑和單位劑型。實(shí)施例2中公開(kāi)了可用于制備這類(lèi)片劑的方法。制劑2制劑2含有高剪切顆粒，含有按重量計(jì)1.5%的顆粒內(nèi)PVP和按重量計(jì)0.5%的顆粒外AcDiSol。所述制劑含有如下組分顆粒內(nèi)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>制劑2混合性質(zhì)堆密度0.56g/ml振實(shí)密度0.73g/ml流速指數(shù)0.913kg/sec篩分分析篩孔大小/保留的％40目23.5%100目6.1%200目6.8%盤(pán)10.6%篩孔大小/保留的％80目35.7%140目8.6%325目8.7%重量變化硬度厚度崩解(分:秒)脆碎度制劑2片劑性質(zhì)0.600g平均值(0.67%RSD)15.2kp平均值(7.0%RSD)5.38平均值(0.53%RSD)23.07，24:40，25:19100rev.0.26%400rev.0.87%制劑2實(shí)際的薄膜包衣15分鐘:41.00/0(4.3)45分鐘:98.30/。(0.7)90分鐘:99.5%(0.6)包衣片劑溶出度2.3%30分鐘:93.8%(1.5)60分鐘:99.2%(0.6)制劑3制劑3含有高剪切顆粒，含有按重量計(jì)1.5%的PVP和按重量計(jì)1.5%的AcDiSol，二者均為顆粒內(nèi)；含有按重量計(jì)5%的顆粒外StaRx<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>制劑3混合性質(zhì)堆密度0.50g/ml振實(shí)密度0.65g/ml流速指數(shù)2.619kg/sec篩分分析篩孔大小/保留的％40目5.4%100目8.0%200目11.9%盤(pán)10.6%篩孔大小/保留的％80目42.5%140目14.4%325目13.0%制劑3片劑性質(zhì)重量變化0.604g平均值(0.68%RSD)硬度14.4kp平均值(5.2%RSD)厚度5.41平均值(0.34%RSD)崩解(分:秒)11:45，12:00,12:29脆碎度100rev.0.27%400rev.0.95%制劑3實(shí)際的薄膜包衣15分鐘:70.0°/。(3.2)45分鐘:99.7%(0.5)90分鐘:99.9%(0.5)包衣片劑溶出度2.4%30分鐘:99.5%(0.7)60分鐘:99.7%(0.7)制劑4制劑4含有高剪切顆粒，含有按重量計(jì)1.5%的PVP粘合劑和按重量計(jì)1.5%的Ac-Di-Sol崩解劑于顆粒內(nèi)。制劑4含有如下組分顆粒內(nèi)<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>顆粒外<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>制劑4混合性質(zhì)堆密度0.52g/cc振實(shí)密度0.66g/cc流速指數(shù)2.86kg/sec篩分分析篩孔大小/保留的％40目23.6%100目6.8%200目7.6%盤(pán)9.7%篩孔大小/保留的％80目33.2%140目10.5%325目8.6%重量變化硬度厚度崩解(分:秒)脆碎度制劑4片劑性質(zhì)0.604g(0.75%RSD)14.4kp(5.3%RSD)5.42mm(0.69%RSD)10:42，11:00,11:15100rev.0.3509%損失400rev.1.0461%損失制劑4包衣片劑溶出度實(shí)際的薄膜包衣按重量計(jì)1.6%15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘90分鐘63.8(2.4%)96.8(2.1°/o)98.2(1.10/0)98.4(1.0o/o)98.6(0.9%)制劑5制劑5含有高剪切顆粒，含有按重量計(jì)1.5%的PVP粘合劑、按重量計(jì)0%的崩解劑于顆粒內(nèi)和按重量計(jì)1.5%的顆粒外預(yù)膠凝淀粉。制劑5的組分如下<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>制劑5混合性質(zhì)堆密度0.56g/cc振實(shí)密度0.74g/cc流速指數(shù)0.844kg/sec篩分分析篩孔大小/保留的％40目10.5%100目6.0%200目10.0%盤(pán)16.8%重量變化硬度厚度崩解(分:秒)脆碎度實(shí)際的薄膜包衣篩孔大小/保留的％80目33.4%140目9.6%325目13.7%制劑5片劑性質(zhì)0.5992g(0.4%RSD)15.8kp(5.4%RSD)5.31mm(0.4%RSD)37:15,38:22,38:29100rev.0.33%400rev.1.6%制劑5包衣片劑溶出度1.8%15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘90分鐘7.7(27.4%)23.6(19.9%)41.4(24.3%)66.8(28.3%)96.9(2.0%)制劑6制劑6含有高剪切顆粒，含有按重量計(jì)6.5%的HPMC、按重量計(jì)1.5%的崩解劑于顆粒內(nèi)和按重量計(jì)5%的顆粒外預(yù)膠凝淀粉。制劑6的組分如下顆粒內(nèi)組分mg/片劑W/W%(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸藥物楊.0066.667乳糖，無(wú)水的41.606.933Cab-O-SilM5P2.700.45PVPK29/329.001.50純凈水------顆粒內(nèi)總計(jì)492.3082.05顆粒外組分mg/片劑w/w%AvicelPH30269.0011.50Cab-O-SilM5P2.700.45預(yù)膠凝淀粉30.005.00硬脂酸鎂NF6.001.00總計(jì)600.00■00制劑6混合性質(zhì)堆密度0.47g/cc振實(shí)密度0.59g/cc流速指數(shù)4.4kg/sec篩孔大小/保留的％80目27.7%140目24.5%46篩分分析篩孔大小/保留的％40目4.1%100目10.5%200目16.6%盤(pán)4.9%325目11.9%重量變化硬度厚度崩解(分:秒)脆碎度制劑6片劑性質(zhì)0.601g(0.48%RSD)14.8kp(5,0o/oRSD)5.35mm(0.45%RSD)11:28，11:40,12:45100rev.0.33%400rev.L6%制劑6包衣片劑溶出度實(shí)際的薄膜包衣2.0%<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>制劑7制劑7含有高剪切顆粒，含有按重量計(jì)5%的HPMC粘合劑和按重量計(jì)0%的崩解劑。制劑7的組分如下顆粒內(nèi)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>顆粒外<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>總計(jì)600.00100.00堆密度流速指數(shù)制劑7混合性質(zhì)0.54g/cc振實(shí)密度3.14kg/sec0.68g/cc篩分分析篩孔大小/保留的％40目22.8%100目6.8%200目6.9%盤(pán)7.4%篩孔大小/保留的％80目37.2%140目9.9%325目8.9%重量變化硬度厚度崩解(分:秒)脆碎度制劑7片劑性質(zhì)0.604g(0.793%RSD)14.9kp(6.3%RSD)5.27mm(0.81%RSD)46:21，51:22，54:20100rev.0.2988%400rev.0.8675%制劑7包衣片劑溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>制劑8制劑8含有高剪切顆粒，含有按重量計(jì)8%的HPMC粘合劑和按重量計(jì)0%的崩解劑。制劑8的組分如下顆粒內(nèi)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>制劑8混合性質(zhì)堆密度0.56g/cc振實(shí)密度0.71g/cc流速指數(shù)1.78kg/sec篩分分析篩孔大小/保留的％40目30.0%100目6.6%200目7.4%盤(pán)19.4%重量變化硬度厚度崩解(分:秒)脆碎度實(shí)際的薄膜包衣篩孔大小/保留的°/。80目26.8%140目9.5%325目9.2%制劑8片劑性質(zhì)0.602g(0.398%RSD)14.6kp(4.1%RSD)5.33mm(0.1%RSD)52:31，54:50，56:33100rev.0.3099%400rev.0.8804%制劑8包衣片劑溶出度2.3%<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>制劑9參照片劑片心組分<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>包衣片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>本說(shuō)明書(shū)中提到的所有出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)表明了本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的認(rèn)知水平。所有出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)均以引用的方式納入本說(shuō)明書(shū)，其程度如同每一篇出版物或?qū)＠暾?qǐng)被具體單獨(dú)地指出通過(guò)引用的方式納入一般。僅僅是提及這些出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)，而并不一定承認(rèn)它們即為本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)。盡管為了清楚地理解，已經(jīng)通過(guò)說(shuō)明和實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了較詳細(xì)地描述，但是很明顯在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)可以進(jìn)行某些變化和修改。權(quán)利要求1.一種單位劑型，包括按重量計(jì)55-90％的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、按重量計(jì)10-45％的賦形劑，其中所述單位劑型含有200mg或更多的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。2.權(quán)利要求1的單位劑型，含有200-800mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸》3.權(quán)利要求1的單位劑型，含有300-500mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)笨)丙酸o4.權(quán)利要求3的單位劑型，其中所述劑型的總重量不超過(guò)800mg。5.權(quán)利要求3的單位劑型，其中所述劑型的總重量不超過(guò)700mg。6.權(quán)利要求l的單位劑型，其中所述賦形劑包括微晶纖維素。7.權(quán)利要求1的單位劑型，其中所述(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸為游離酸形式的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。8.權(quán)利要求l的單位劑型，其中所述劑型為片劑或膠嚢。9.權(quán)利要求l的單位劑型，其中所述劑型為片劑。10.—種單位劑型，包括380-420mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和200-260mg賦形劑。11.一種單位劑型，包括200-600mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸，作為按重量計(jì)大于55%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。12.權(quán)利要求11的單位劑型，含有350-450mg(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和小于300mg的賦形劑。13.權(quán)利要求12的單位劑型，其中當(dāng)經(jīng)口腔給予空腹受試者時(shí)，提供了約30至95jig/ml的Cmax。14.權(quán)利要求13的單位劑型，其適合于口服。15.權(quán)利要求14的單位劑型，其為片劑或膠嚢。16.權(quán)利要求15的單位劑型，其為片劑。17.—種單位劑型，包括按重量計(jì)55-80%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸和按重量計(jì)約20-45%的賦形劑，所述劑型的總重量小于800mg。18.權(quán)利要求17的單位劑型，含有380-420mg的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。19.權(quán)利要求17的單位劑型，其中所述賦形劑包括微晶纖維素。20.權(quán)利要求19的單位劑型，還包括羥丙基甲基纖維素。21.權(quán)利要求17的單位劑型，還包括乳糖、二氧化硅膠體、幾丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。22.權(quán)利要求21的單位劑型，其為包衣的片劑。23.權(quán)利要求21的單位劑型，含有約380mg至420mg的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、約50mg至70mg的乳糖、約3mg至7mg的二氧化硅膠體、約30mg至50mg的羥丙基曱基纖維素、約70mg至105mg微晶纖維素、約lmg至5mg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約4mg至8mg的硬脂酸鎂和任選的所需成分。24.權(quán)利要求21的單位劑型，含有約385mg至415mg的(R)曙2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、約55mg至65mg的乳糖、約3.5mg至6.5mg的二氧化硅膠體、約32mg至48mg的羥丙基曱基纖維素、約75mg至100mg微晶纖維素、約1.5mg至4.5mg的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、約4.5mg至7.5mg的硬脂酸鎂和任選的所需成分。25.權(quán)利要求21的單位劑型，含有約390mg至410mg的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、約56mg至64mg的乳糖、約4.0mg至6.5mg的二氧化硅膠體、約34mg至46mg的羥丙基曱基纖維素、約80mg至95mg微晶纖維素、約2.0mg至4.0mg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約5.0mg至7.0mg的硬脂酸鎂和任選的所需成分。26.權(quán)利要求21的單位劑型，含有約395mg至405mg的(R)國(guó)2國(guó)(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、約56mg至64mg的乳糖、約4.0mg至6.0mg的二氧化硅膠體、約34mg至46mg的羥丙基甲基纖維素、約82mg至93mg微晶纖維素、約2.0mg至4.0mg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約5.0mg至7.0mg的硬脂酸鎂和任選的所需成分。27.—種制備含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為活性藥物成分的片劑單位劑型的方法，包括U)將乳糖、(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸藥物物質(zhì)和二氧化硅膠體裝入圓筒型摻合機(jī)中；(b)將組分一起混合足夠的時(shí)間并倒入碾磨機(jī)中；(c)碾磨通過(guò)足夠尺寸的篩以降低所述藥物物質(zhì)中大顆粒的粒度并倒入高剪切制粒機(jī)中；(d)將羥丙基曱基纖維素裝入所述高剪切制粒機(jī)中并干混合；(e)用純凈水將所述材料制粒；(f)將濕制顆粒碾磨通過(guò)適當(dāng)大小的篩；(g)干燥經(jīng)碾磨的顆粒；(h)將干燥的顆粒碾磨通過(guò)適當(dāng)尺寸的篩；(i)將干燥的顆粒與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅膠體一起裝入擴(kuò)散摻合機(jī)中并將所述材料混合適當(dāng)?shù)臅r(shí)間；(j)將硬脂酸鎂裝入所述擴(kuò)散摻合機(jī)中并混合適當(dāng)?shù)臅r(shí)間；(k)在高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制所述經(jīng)混合的粉末；和(1)薄膜包衣片劑。28.—種組合物，含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種稀釋劑和一種或多種助流劑的成分。29.權(quán)利要求28的組合物，含有占總重量50-95%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸；占總重量1-30%的一種或多種稀釋劑；和占總重量0.01-5%的一種或多種助流劑。30.權(quán)利要求28的組合物，含有占總重量60-95%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸；占總重量3-25%的一種或多種稀釋劑；和占總重量0.1-5%的一種或多種助流劑。31.權(quán)利要求28的組合物，含有占總重量70-95%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸；占總重量5-20%的一種或多種稀釋劑；和占總重量0.1-3%的一種或多種助流劑。32.—種組合物，含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種稀釋劑、一種或多種助流劑、一種或多種粘合劑、一種或多種濕潤(rùn)劑和任選地，一種或多種附加成分。33.—種組合物，含有40-95%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、1-30%的一種或多種稀釋劑、0.01-10%的一種或多種助流劑、1-30%的一種或多種粘合劑、1-40%的一種或多種濕潤(rùn)劑和0-20%的一種或多種任選的成分。34.—種組合物，含有45-95%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、1-20%的一種或多種稀釋劑、0.01-5%的一種或多種助流劑、1-20%的一種或多種粘合劑、1-25%的一種或多種濕潤(rùn)劑和1-20%的一種或多種任選的成分。35.—種組合物，含有50-90%的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、5-15%的一種或多種稀釋劑、0.1-5%的一種或多種助流劑、1-15%的一種或多種粘合劑、5-25%的一種或多種濕潤(rùn)劑和1-10%的一種或多種任選的成分。36.—種組合物，含有干燥的顆粒組分和一種或多種崩解劑，其中所述干燥的顆粒含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸、一種或多種稀釋劑、一種或多種粘合劑和一種或多種助流劑。37.權(quán)利要求36的組合物，其中所述一種或多種崩解劑為組合物總重量的1-40%。38.權(quán)利要求36的組合物，其中所述一種或多種崩解劑為組合物總重量的5-25%。39.權(quán)利要求36的組合物，其中所述一種或多種崩解劑為組合物總重量的5-20%。40.—種使用權(quán)利要求1的單位劑型的方法，包括鑒定出需要治療的個(gè)體并給予所述個(gè)體治療有效量的權(quán)利要求1的單位劑量。41.權(quán)利要求40的方法，其中所述需要治療的個(gè)體患有神經(jīng)變性疾病o42.權(quán)利要求41的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿耳茨海默病、癡呆、輕度認(rèn)知缺損、帕金森氏病、亨延頓氏舞蹈病及其癥狀。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述阿耳茨海默病選自前驅(qū)阿耳茨海默病、輕度阿耳茨海默病、輕度至中度阿耳茨海默病、中度阿耳茨海默病、中度至重度阿耳茨海默病和重度阿耳茨海默病。44.權(quán)利要求42的方法，其中所述阿耳茨海默病為輕度阿耳茨海默病。45.權(quán)利要求41的方法，其中所述單位劑型為每日給藥兩次。46.權(quán)利要求41的方法，其中所述單位劑型包括約320至480mg的(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸或其摩爾當(dāng)量的可藥用鹽，且每日給予所述個(gè)體兩個(gè)單位劑型兩次。47.權(quán)利要求46的方法，其中所述個(gè)體患有阿耳茨海默病或需要預(yù)防阿耳茨海默病癥狀的發(fā)展。48.權(quán)利要求40的方法，其中所述需要治療的個(gè)體患有癌癥。49.權(quán)利要求48的方法，其中所述癌癥選自腦、肺、肝臟、脾臟、腎臟、淋巴結(jié)、小腸、胰臟、血細(xì)胞、結(jié)腸、胃、乳房、子宮內(nèi)膜、前列腺、睪丸、卵巢、皮膚、頭部和頸部、食管和骨髓癌。50.權(quán)利要求48的方法，其中所述癌癥為前列腺癌。51.—種制備含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為活性藥物成分的片劑單位劑型的方法，包括(a)將乳糖、(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸藥物物質(zhì)、二氧化硅膠體和羥丙基甲基纖維素裝入高剪切制粒機(jī)中；(b)在高剪切制粒機(jī)中干混合所述乳糖、(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸藥物物質(zhì)、二氧化硅膠體和羥丙基甲基纖維素；(c)用純凈水將所述材料制粒；(d)將濕制顆粒碾磨通過(guò)適當(dāng)尺寸的篩；(e)干燥經(jīng)碾磨的顆粒；(f)將干燥的顆粒碾磨通過(guò)適當(dāng)尺寸的篩；(g)將干燥的顆粒與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅膠體一起裝入擴(kuò)散摻合機(jī)中并將所述材料混合適當(dāng)?shù)臅r(shí)間；(h)將硬脂酸鎂裝入所述擴(kuò)散摻合機(jī)中并混合適當(dāng)?shù)臅r(shí)間；(i)在高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制混合的粉末；和(j)薄膜包衣片劑。全文摘要本發(fā)明涉及含有(R)-2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸作為活性藥物成分的高載藥量制劑。文檔編號(hào)A61K31/13GK101227899SQ200680026900公開(kāi)日2008年7月23日申請(qǐng)日期2006年7月24日優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日發(fā)明者G·M·曾特納,G·T·奧赫曼,J·C·麥克里,M·S·威廉姆斯,T·A·鮑爾斯申請(qǐng)人:美瑞德生物工程公司