專利名稱：：Glp-1類似物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于原位產(chǎn)生組合物的制劑前體(預(yù)制劑)，所述組合物用于活性組分例如胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和/或其類似物的控釋，以及用此類制劑治療的方法。特別的是，本發(fā)明涉及腸胃外應(yīng)用的兩親組分和至少一種GLP-1或類似物活性組分的預(yù)制劑，其暴露于水性流體例如體液時(shí)發(fā)生相變，由此形成控釋基質(zhì)。
背景技術(shù)：
：4艮多生物活性試劑包括藥物、營養(yǎng)劑、維生素等具有"功能窗"。這就是說在一定的濃度范圍內(nèi)可觀察到這些試劑提供一些生物效應(yīng)。當(dāng)在身體的合適部位(例如局部地或通過血清濃度顯示地)的所述濃度降低到一定的7JC平以下，沒有有益的效應(yīng)可被歸功于所述試劑。類似地，通常存在上限濃度水平，高于該濃度時(shí)，無法得到通過提高所述濃度而產(chǎn)生的進(jìn)一步的益處。在一些情況下，提高所述濃度到特定水平以上導(dǎo)致不希望的或甚至危險(xiǎn)的效應(yīng)。一些生物活性試劑具有長的生物半衰期和/或?qū)挼墓δ艽安⒁虼丝刹欢ㄆ诮o藥，在一段相當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)(例如6個(gè)小時(shí)到幾天)保持功能生物濃度。在其他情況下，清除的速率是高的和/或所述功能窗是窄的，并且因此需要有規(guī)律的(或甚至連續(xù)的)小量的劑量以保持生物濃度在此窗內(nèi)。在非口服途徑給藥(例如腸胃外給藥)是希望的或者是必要的時(shí)，這可能特別困難，因?yàn)樽越o藥可能會(huì)很困難并由此導(dǎo)致不便和/或差的M性。在這種情況下，通過單次給藥在需要活性的整個(gè)期間以治療水平提供活性組分是有利的。胰高血糖素樣肽l(GLP-1)是有效的葡萄糖調(diào)節(jié)荷爾蒙，其從腸內(nèi)的L細(xì)胞釋放ii^循環(huán)以響應(yīng)營^M聶取以及神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌刺激。在結(jié)構(gòu)上，GLP-1是分子量(MW)為4.2KDa的37氨基酸肽，具有不同物種間高度保守的序列。GLP-1涉及通過包括以下的行為葡萄糖刺激胰島素分泌和生物合成的增強(qiáng)以及胰高血糖素分泌、胃排空和食物攝取的抑制，來改變葡萄糖體內(nèi)平衡。GLP-1刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素釋放的能力是葡萄糖依賴的；因此用GLP-1給藥的血糖過低的風(fēng)險(xiǎn)很低。GLP-1還在臨床前期糖尿病模型中增加p細(xì)胞的量，其機(jī)理包括p細(xì)胞增殖和新生以及抑制P細(xì)胞凋亡。在動(dòng)物和人類中的研究表明GLP-1也在心血管系統(tǒng)中起到保護(hù)作用。GLP-1的組合作用在使用該肽作為治療試劑用于2型糖尿病治療中已經(jīng)產(chǎn)生了很大的興趣。但是，天然GLP-1的治療潛力受限于其非常短的血漿半衰期(2分鐘以下)。這是由于蛋白水解酶二肽基肽酶IV(DDP-IV)造成的快速失活和腎清除率導(dǎo)致的。因此，已經(jīng)開發(fā)了長效的抗DPP-IV的GLP-1類似物用于臨床應(yīng)用，包括艾塞那肽(Exenatide)(Byetta,Amylin-Lilly),里拉格魯肽(liraglutide)(NovoNordisk),CJC-1131(ConjuChem),AVE010(ZealandPharma醒Sanofi-Aventis)，LY548806(Lilly),和TH-0318(TheraTechnologies)。所有這些都^1每天一次或兩次給藥的產(chǎn)品；控釋(一周)的艾塞那肽產(chǎn)品(ExenatideLARAlkermes-Amylin-Lilly)目前在臨床研究中。這些GLP-1模擬物以相似的親和性結(jié)合于GLP-1受體并產(chǎn)生等同于天然GLP-1的生物作用但是能抗DPP-IV調(diào)節(jié)的失活和腎清除率。這些化合物能在體內(nèi)更長時(shí)間內(nèi)施加更持續(xù)的類似GLP-1的活性。用于延長天然GLP-1作用的替代治療途徑是抑制DPP-IV的活性，由此防止GLP-1降解。幾個(gè)抑制DPP-IV活性的口月良活性試劑也已經(jīng)進(jìn)行用于治療2型糖尿病的評(píng)估。下面顯示了GLP-1的結(jié)構(gòu)和序列以及一些已知的類似物，以兩個(gè)等效的天然形式開始。用直接的系統(tǒng)描述GLP-1的片段和類似物。例如，Arg34-GLP-1(7-37)表示形式上源于GLP-1的GLP-1類似物，通過刪除第1到6號(hào)的氨基酸殘基并用Arg來取代34位的天然JL基酸殘基(Lys)得到。天然(人)GLP畫l(7-37):His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly37天然(人)GLP-1(7-36)酰胺NovoNordisk(里4i^魯肽)Arg34Lys26-(N-s國(Y-Glu(N-a-十六烷i^)))誦GLP-l(7-37)ConjuChem(CJC-1131)D-AlaSLys、(2-(2-(2-馬來酰亞氨基丙酰氨基(乙氧基)乙氧基)乙酰胺))畫GLP誦l(7-37)Sanofi-Aventis/Zealand(AVE-010(ZP10))His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu曙Phe-Ile-Glu國Trp畫Leu-Lys-Asn-Gly國Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys畫Lys-Lys-LysEliLilly(艾塞那肽)His7-Gly-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Leu-Ser-Lys-Gln-Met20-Glu-Glu-Glu-Ala-Val25-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu30-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro37-Ser國Ser誦Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser此處所用的"天然GLP-1，，表示人GLP-l(7-37)和/或人GLP-l(7-36)酰胺，術(shù)語"里拉格魯肽"，"CJC-1131"，"AVE-010"和"艾塞那肽"用于表示上述各活性組分，在上下文允許的情況下，包括它們生理學(xué)可接受的鹽、酯和f斤生物。關(guān)于給藥，諸如2型糖尿病正在進(jìn)行中的情況，以及任何治療方案通常涉及持續(xù)數(shù)月或數(shù)年的長期持續(xù)的治療。當(dāng)前可獲得的GLP-1療法通常是注射劑，其需要在治療期間每天給藥大約兩次。這將通常是通過病人自己給藥的。由于在長期內(nèi)經(jīng)常注射并不是最佳的給藥策略，GLP-1使用者從長效的緩釋制劑中獲益是明確的，所述制劑可能更不頻繁地給藥。已知正在開發(fā)的唯一長效GLP-1產(chǎn)品是艾塞那肽LAR,由Alkermes、Amylin和Lilly合作開發(fā)。它使用由生物可降解聚合物微球組成的AlkermesMedisorb⑧遞送系統(tǒng)。此釋放系統(tǒng)包含懸浮于水中的聚(DL-丙交酯)(PDLL)聚合物微球制劑，其捕獲所述GLP-1類似物艾塞那肽。聚合物微球制劑通常必須通過大小相當(dāng)?shù)尼?，通常?0G(gauge)或更寬的針來給藥。通常為聚合物懸浮液的所用聚合物給藥系統(tǒng)的本性導(dǎo)致這是必需的。顯然，提供低粘度系統(tǒng)將是有利的，例如均相溶液、細(xì)微顆粒的^L體、或者L2相，其易于通過窄的針給藥，因此降低了病人在該過程中的不適。在2型糖尿病的情況下，這種給藥的簡易性是特別明顯的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)病人目前處于自給藥的模式。提供能持續(xù)幾天的持續(xù)制劑，但是其足夠復(fù)雜以致給藥需要通過健康護(hù)理專業(yè)人員來處理，這對于所有每天超過兩次的自給藥病人并不是有利的，并且可能更昂貴。提供具有足夠長的持續(xù)時(shí)間以合理地拜訪健康專業(yè)人員來給藥的制劑和/或可自給藥的制劑，以及降低健康護(hù)理專業(yè)人員或病人在實(shí)際給藥前的準(zhǔn)備時(shí)間都是非常重要的事情。聚乳酸酯、聚乙醇酸酯和共聚乳酸酯-乙醇酸酯聚合物通常用于降解緩釋制劑，并且其用于僅僅已知的GLP-1緩釋產(chǎn)品，也是至少一些病人某些發(fā)炎的原因。特別地，這些聚合物通常包含一定比例的乙酸雜質(zhì)，其會(huì)刺激給藥時(shí)的注射部位。當(dāng)所述聚合物隨后分解時(shí)，乳酸和乙醇酸是降解產(chǎn)物從而導(dǎo)致進(jìn)一步的刺激。由于寬針給藥和刺激成分的組合效應(yīng)，給藥部位的不適和結(jié)締痣痕組織的形成大于所希望的。從藥物遞送的的觀點(diǎn)來看，聚合物貯庫組合物通常具有僅接受相對較低藥物負(fù)載量和具有"突釋/滯后"釋放特征的缺點(diǎn)。當(dāng)所述組合物笫一次給藥時(shí)，所述聚合物基體，特別是當(dāng)作為溶液或預(yù)聚物應(yīng)用時(shí)，其本性導(dǎo)致藥物釋放的初始突釋。隨后為低釋放階段，此時(shí)所述基體開始降解，最后釋放速率增加至所希望的持續(xù)特征。該"突釋/滯后"釋放特征會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)活性試劑的濃度在給藥后立即突釋至高于功能窗，然后在達(dá)到一段時(shí)間內(nèi)的持續(xù)起作用的濃度之前在滯后階段降低到功能窗的底部。明顯地，從功能性和毒理學(xué)的角度來看，該"突釋/滯后，，釋放特征是不希望的并且可能^J^險(xiǎn)的。由于在"峰"點(diǎn)不良作用的危險(xiǎn)，可能提供的平衡濃度也受到限制。在由所述貯庫提供的活性物的濃度低于起作用的濃度的時(shí)候，滯后期的存在可能還需要在貯庫治療的開始階段用重復(fù)注射來補(bǔ)充給藥，以維持治療的劑量。明顯地，在GLP-1類似物的情況下，重要的是在給藥后立即的"突釋"階段不會(huì)顯著地導(dǎo)致對象的血糖過低。GLP-1在這方面比胰島素更安全，但是一些GLP-1類似物的臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示了使用非持續(xù)釋放制劑的血糖過低的效應(yīng)，并且當(dāng)制劑設(shè)計(jì)為持續(xù)幾周的時(shí)候所注射的劑量會(huì)相應(yīng)地高一些。因此在GLP-1類似物組合物給藥時(shí)最小化立即的"突釋"效應(yīng)將是相當(dāng)有利的。對某些現(xiàn)有的貯庫系統(tǒng)來說，PLGA微珠和懸浮液的制備是另一個(gè)相當(dāng)大的難點(diǎn)。特別地，由于所述微珠為顆粒狀，并且聚合物阻塞膜，所以它們通常不能過濾消毒，并且，由于PLGA共聚物在約40。C熔化，所以它們不能熱處理消毒。因此，復(fù)雜的制備過程必須全部在高度無菌狀態(tài)的條件下進(jìn)行。使用生物可降解的聚合物微球的另外的問題包括注射前復(fù)雜的再組成和有限的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，這是由于所述遞送系統(tǒng)和/或活性物的聚集和降解造成的。本發(fā)明人現(xiàn)在通過提供一種在例如分子溶液的低粘度相中包含某些兩親組分、至少一種GLP-1類似物和生物可耐受溶劑的預(yù)制劑，來解決上述問題，可以產(chǎn)生克服已知貯庫制劑的許多不足的預(yù)制劑，并且所述預(yù)制劑可用于提供GLP-1類似物貯庫。特別地，所述預(yù)制劑易于制備，可以過濾消毒，具有低粘度(允許簡易和更少痛苦的通常通過窄針的給藥)，允許引入高水平的生物活性劑(由此潛在地允許使用更少量的組合物)，需要更淺的注射和/或形成所希望的體內(nèi)的、具有可控制的"突釋"或"非突釋"釋放特征的非層狀的貯庫組合物，所述組合物也可由無毒的、生物可耐受的和生物可降解的材料形成，所述組合物可通過肌肉內(nèi)注射(i.m.)或皮下注射(s.c.)來給藥并且適合于自給藥。因此，在第一方面，本發(fā)明提供了一種預(yù)制劑，其包含以下物質(zhì)的低粘度混合物(a)至少一種中性的二?；|(zhì)和/或生育酚；(b)至少一種磷脂；(c)至少一種生物可相容的(優(yōu)選含氧的)有機(jī)溶劑；(d)至少一種GLP-1類似物；其中所述預(yù)制劑在和水性流體接觸時(shí)形成，或能夠形成，至少一種液晶相結(jié)構(gòu)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，此預(yù)制劑包含以下物質(zhì)的低粘度混合物(a)至少一種二?；视?；(b)至少一種磷脂酰膽喊；(c)至少一種含氧有機(jī)溶劑；(d)至少一種GLP-1類似物；其中所述預(yù)制劑在和水性流體接觸時(shí)形成，或能夠形成，至少一種液晶相結(jié)構(gòu)。通常，所述水性流體是體液特別是血管外流體、細(xì)胞外液/間質(zhì)液或血漿，并且所述預(yù)制劑在和此類流體(例如在體內(nèi))接觸時(shí)形成液晶相結(jié)構(gòu)。本發(fā)明所述的預(yù)制劑在給藥前通常不包含任何顯著量的水。在本發(fā)明的第二方面，也提供了將GLP-1類似物遞送給人類或非人類動(dòng)物(優(yōu)選哺乳動(dòng)物)身體的方法，該方法包括含以下物質(zhì)的低粘度混合物的預(yù)制劑的腸胃外給藥(例如肌肉內(nèi)注射或優(yōu)選的皮下注射)a)至少一種中性的二?；轮假|(zhì)和/或生育酚；b)至少一種磷脂；c)至少一種生物可相容的(優(yōu)選含氧的)有機(jī)溶劑；d)至少一種GLP-1類似物；由此在給藥后在和體內(nèi)水性流體接觸時(shí)形成至少一種液晶相結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，以此方法給藥的預(yù)制劑是此處所描述的本發(fā)明預(yù)制劑。在另外的方面，本發(fā)明也提供了制備液晶貯庫組合物的方法，所述方法包括將含有以下物質(zhì)的低粘度混合物的預(yù)制劑暴露于體內(nèi)的水性流體中(a)至少一種中性的二?；|(zhì)和/或生育酚；(b)至少一種磷脂；(c)至少一種生物可相容的(優(yōu)選含氧的)有機(jī)溶劑；(d)至少一種GLP-1類似物。優(yōu)選地，所述給藥的預(yù)制劑是此處所描述的本發(fā)明預(yù)制劑。在本發(fā)明的又一方面，提供了用于形成適合對對象(優(yōu)選哺乳動(dòng)物)施用生物活性劑的預(yù)制劑的方法，所述方法包括形成以下物質(zhì)的低粘度混合物(a)至少一種中性的二?；|(zhì)和/或生育酚；(b)至少一種磷脂；(c)至少一種生物可相容的(優(yōu)選含氧的)有機(jī)溶劑；和將至少一種GLP-1類似物溶解或*在所述低粘度混合物中，或者在形成所述低粘度混合物之前，溶解或^t在組分a、b或c中的至少一種中。優(yōu)選地，所述如此形成的預(yù)制劑是此處所描述的本發(fā)明預(yù)制劑。在再一方面，本發(fā)明提供以下物質(zhì)的低粘度混合物(a)至少一種中性的二酰基脂質(zhì)和/或生育酚；(b)至少一種磷脂；(c)至少一種生物相容的(優(yōu)選含氧的)有機(jī)溶劑；(d)至少一種GLP-1類似物；在用于所述GLP-1類似物持續(xù)給藥的預(yù)制劑的制備中的用途，其中所述預(yù)制劑在和水性流體接觸時(shí)能夠形成至少一種液晶相結(jié)構(gòu)。本發(fā)明也提供了此處所述的GLP-1類似物組合物的用途，用于制備治療糖尿病，特別是II型糖尿病的藥物，或用于醫(yī)學(xué)以及體重超標(biāo)和/或肥胖的醫(yī)療或美容處理。在醫(yī)療處理的情況下，通常將所述組合物施用于對該組合物有醫(yī)療需要的對象(例如患有糖尿病、體重超標(biāo)或肥胖)。在用于美容處理的情況下，所述對象可能不具有可辨認(rèn)的醫(yī)療需要，但是可能，例如，具有稍微過量或高于正?；蛘７秶捏w重指數(shù)，其中減重的益處大致上或僅僅是美容性的而不是醫(yī)療性的。在更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了用GLP-1類似物治療需要該治療的人類或非人類哺乳動(dòng)物對象的方法，所述方法包括將含以下物質(zhì)的低粘度混合物的預(yù)制劑施用給所述對象(a)至少一種中性的二酰基脂質(zhì)和/或生育酚；(b)至少一種磷脂；(c)至少一種生物可相容的(優(yōu)選含氧的)有機(jī)溶劑；(d)至少一種GLP-1類似物。優(yōu)選地，所述治療方法是用于治療選自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、體重超標(biāo)和肥胖中至少一種情況的治療方法。本發(fā)明還提供了一種治療方法，包括用此處所述的GLP-1類似物組合物進(jìn)行給藥，特別是用于需要該治療的對象。所述治療方法特別用于治療糖尿病，特別是II型糖尿病。在又一方面，本發(fā)明提供以下物質(zhì)的用途(a)至少一種中性的二酰基脂質(zhì)和/或生育酚；(b)至少一種磷脂；(c)至少一種生物可相容的(優(yōu)選含氧的)有機(jī)溶劑；(d)至少一種GLP-1類似物；用于制備f氐粘度預(yù)制劑藥物，所述藥物用于體內(nèi)形成治療I型糖尿病、II型糖尿病、體重超標(biāo)和/或肥胖的ji&庫。在本發(fā)明的所有方面，組分a)-c)優(yōu)選為(a)至少一種二?；视秃?或至少一種生育酚；(b)至少一種磷脂酰膽喊；(c)至少一種含氧有機(jī)溶劑。本發(fā)明所述的預(yù)制劑在它們以它們最終的"即用型藥"的形式穩(wěn)定地長期儲(chǔ)存方面是非常有利的。結(jié)果是，它們可以容易地由健康專業(yè)人員或由病人或他們的護(hù)理者施用，施用者不需要是充分訓(xùn)練的健康專業(yè)人員并且可以不具有準(zhǔn)備復(fù)雜制劑的經(jīng)驗(yàn)或技巧。這在長期的、緩'ff^效的疾病例如糖尿病中特別重要。在另外的方面，本發(fā)明提供了預(yù)裝填標(biāo)準(zhǔn)劑量的本發(fā)明預(yù)制劑的一次性給藥裝置(其也包含裝置部件)。這樣的裝置通常含有即時(shí)給藥的單劑量，并且通常是無菌包裝的，從而使得所述組合物儲(chǔ)存在所述裝置內(nèi)直到給藥。合適的裝置包括藥筒、^和特別是注射器和注射器針筒，其具有整體式針或者具有適合于采用一次性針的標(biāo)準(zhǔn)(例如luer)配件。本發(fā)明的預(yù)先充填的裝置也合適地包括于給藥藥盒中，所述藥盒也形成本發(fā)明的另外的方面。在又一方面，本發(fā)明因此提供用于至少一種GLP-1類似物給藥的藥盒，所述藥盒包含標(biāo)準(zhǔn)劑量的本發(fā)明制劑和任選的其給藥裝置或部件。優(yōu)選地，將所述劑量置于所述裝置或部件內(nèi)，這將適于肌肉內(nèi)注射或優(yōu)選的皮下注射給藥。所述藥盒可包含另外的給藥部件例如針、藥簽等，并任選和優(yōu)選地含有給藥說明。此說明通常涉及通過本文所述的途徑給藥和/或前文所述疾病的治療。本發(fā)明提供包含本文所述的GLP-1類似物組合物的本文所述的預(yù)先充填的給藥裝置和本文所述的藥盒。在本發(fā)明的替代方面，所述"藥盒"可包含至少兩個(gè)容器，包含此處所述的組分a)到c)的低粘度混合物的第一容器，和包含至少一種此處所述的GLP-1類似物的標(biāo)準(zhǔn)劑量的第二容器。這樣的"雙組分藥盒"可在一個(gè)小瓶內(nèi)或預(yù)充填的注射器中包含GLP-1粉末，并在第二個(gè)小瓶或預(yù)充填的注射器內(nèi)包含組分a)到c)的脂質(zhì)制劑。在兩個(gè)注射器的情況下，在注射前，連接所述預(yù)充填的注射器并且通過來回移動(dòng)注射器針筒使得所述GLP-1粉末和所述脂質(zhì)制劑混合，形成注射的GLP-1懸浮液。作為替代方案，所述液體脂質(zhì)制劑(a)到c))從一個(gè)小瓶中吸出，或預(yù)充入注射器，并被注射到含GLP-1粉末的小瓶中。此制劑可隨后通過手搖或其他合適的再組成方法(例如渦流混合等)來混合。在這方面，本發(fā)明因此提供了一種雙組分藥盒，所述雙組分藥盒包括i)包含此處所述的組分a)到c)的低粘度混合物的第一容器；ii)包含至少一種GLP-1類似物的第二容器。iii)任選地且優(yōu)選地，下列中的至少一種1)至少一個(gè)注射器(其可以是所述第一和第二容器中的一個(gè)或兩個(gè))2)用于給藥的針，例如本文描述的那些；3)由第一和第二容器的內(nèi)容物產(chǎn)生本發(fā)明組合物的說明；4)給藥i兌明，由此形成本文所述的貯庫。本發(fā)明的制劑在給藥后產(chǎn)生非層狀的液晶相。現(xiàn)在^好地建立了所述非層狀相結(jié)構(gòu)(例如液晶相)在生物活性劑遞送中的用途。當(dāng)兩親化合物暴露于溶劑中時(shí)形成此結(jié)構(gòu)，這是由于所述兩親物具有團(tuán)聚形成極性和非極性區(qū)域的極性和非極性基團(tuán)。這些區(qū)域可有效地溶解極性和非極性化合物。另外，由兩親物在極性和/或非極性溶劑中形成的很多結(jié)構(gòu)具有非常大區(qū)域的極性/非極性邊界，其他兩親化合物可在該處4皮吸收和穩(wěn)定化。兩親物可被配制來在至少一定程度上保護(hù)活性劑免受包括酶的苛刻的生物環(huán)境侵害，由此提供對活性劑穩(wěn)定性和釋放的有利的控制。在所述兩親物/水、兩親物/油和兩親物/油/7jc相圖中形成非層狀區(qū)域是7>知現(xiàn)象。這種相包括液晶相和L3相，所述液晶相例如立方P相、立方D相、立方G相和六方相，其在分子水平上是流體但顯示明顯的長程有序，所述L3相包含雙層片的多重互連的雙連續(xù)的網(wǎng)絡(luò)，是非層狀的但是缺少液晶相的長程有序。4艮據(jù)所述兩親片的曲率，這些相可凈皮描述為正相(意味著曲率朝向非極性區(qū)域)或者反相(意味著曲率朝向極性區(qū)域)。非層狀液晶相和L3相是熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。也就是說，他們不是會(huì)分離和/或重組為層、層狀相等簡單的介穩(wěn)態(tài)，而是所述脂質(zhì)/溶劑混合物的熱力學(xué)穩(wěn)定形式。重要的是，本發(fā)明所述的預(yù)制劑在給藥前不是液晶，因?yàn)楸倔w液晶相通常是高粘度的。所述預(yù)制劑因此是低粘度的、非液晶制劑，其在給藥時(shí)發(fā)生相變而形成液晶物質(zhì)。特別優(yōu)選的低粘度混合物的實(shí)例是分子溶液和/或各向同性相例如L2和/或L3相。如前所述，所述L3相是具有某種相結(jié)構(gòu)但是缺少液晶相的長程有序的互連片的非層狀相。和通常高粘度的液晶相不同，L3相具有較低的粘度。明顯地，L3相和分子溶液的混合物和/或懸浮于一種或多種組分的本體分子溶液中的L3相顆粒也是合適的。所述L2相是所謂的"反膠束"相或微乳液。最優(yōu)選的低粘度混合物是分子溶液、L3相及其混合物。L2相較不優(yōu)選，除了在下述的溶脹的L2相的情況下。本文所用的術(shù)語"低粘度混合物"用于表示可以容易地為對象給藥，特別是容易地通過標(biāo)準(zhǔn)注射器和針裝置來給藥的混合物。這可通過例如由1ml的一次性注射器通過小號(hào)針給藥的能力來表示。優(yōu)選地，所述低粘度混合物可通過19awg,優(yōu)選小于19G，更優(yōu)選23awg(或最優(yōu)選甚至27G)的針用手動(dòng)壓力來給藥。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述低粘度混合物應(yīng)該為能通過標(biāo)準(zhǔn)無菌過濾膜例如0.22jim注射器式濾器的混合物。合適粘度的典型范圍在20。C時(shí)為例如0.1到5000mPas,優(yōu)選1到1000mPas。如本文所述，已經(jīng)觀察到通過加入少量低粘度溶劑可提供非常顯著的粘度變化。例如，加入僅僅5%溶劑到脂質(zhì)混合物中可將粘度降低至百分之一并且加入10%可將粘度降低至最高達(dá)萬分之一。為了獲得在降低粘度中的此非線性的、協(xié)同效應(yīng)，重要的是使用合適低粘度和合適極性的溶劑。此類溶劑包括在本文下面所述的那些溶劑。本發(fā)明提供一種包含本文所提的組分a，b,c和至少一種GLP-l類似物的預(yù)制劑。這些組分的量通常為30-70%a)，30-60%b)，0.1-20%c)，同時(shí)GLP-1類4以物為0.01-10%(例:ft口40-70%a)，30-60%b)，0.1-10%c)，同時(shí)GLP-1類似物為0.1-10%)。除非有其他說明，否則本文所有％為重量比。所述預(yù)制劑可基本上僅由這些組分組成，并且在一個(gè)方面完全由這些組分組成。組分a)優(yōu)選的范圍為33-60%(例如43-60%),特別優(yōu)選為35-55%(例如45-55%)，并且組分b)優(yōu)選的范圍為33-55%(例如35-55%),特別是35-50%(例如40-50%)。a:b的比例通常為40:60到70:30，優(yōu)選45:55到60:40并且更優(yōu)選48:52到55:45。比例為約50:50是非常有效的。在預(yù)制劑中的溶劑組分c)的量對幾個(gè)方面具有相當(dāng)?shù)挠绊憽Ｌ貏e是，釋放的粘度和速率(和持續(xù)時(shí)間)會(huì)隨著溶劑水平顯著改變。所述溶劑的量因此至少足夠提供低粘度混合物但會(huì)另外地確定以提供所希望的釋放速率。這可由如下面實(shí)施例所示的常規(guī)方法確定。通常的水平為0.1-20%,特別是0.1-10%的溶劑提供合適的釋放和粘度性質(zhì)。這優(yōu)選為2-15%(例如2-8%)并且約5%的量是非常有效的。本發(fā)明人的不尋常發(fā)現(xiàn)是預(yù)制劑中溶劑的比例可用于"調(diào)節(jié)"某些活性劑在釋放的最初幾天內(nèi)的釋放特征。特別地，對于合適的活性物，雖然本發(fā)明所有的制劑具有令人驚奇的低的"突釋/滯后"效應(yīng)(事實(shí)上也許根本沒有滯后期)，并且在注射幾天內(nèi)(例如5天，優(yōu)選3天，更優(yōu)選l天)達(dá)到穩(wěn)定釋放水平，但是如果需要活性劑在起初的l-2天內(nèi)受控的"突釋"/初釋的話，那么這可通過提高所述溶劑的比例到上面給出的范圍的上部區(qū)域來提供。相反地，在所述范圍的中到低區(qū)域，提供了具有貯庫而基本沒有突釋和快速降低至穩(wěn)定釋放水平的制劑。技術(shù)人員可亳無困難地確定合適于此"調(diào)節(jié)"的那些活性劑。特別地，可溶于制劑以形成均相溶液的活性劑通常是非常合適的，然而^的那些通常顯示較低的效果。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明拔跌了含約0.1到6wt。/。組分c)的制劑和貯庫，其在給藥后最初的幾天里具有活性化合物的低釋放("非突釋特征")。在替代實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含約6.5到10wt。/。組分c)的制劑和貯庫，其在給藥后最初的幾天里具有活性化合物的較高初始釋放("突釋特征")。本發(fā)明的某一實(shí)施方案中，較高比例的水是可接受的。這是在水作為和另外的水可混溶組分c(單一溶劑或混合物)組合的一部分溶劑組分而存在的情況。在本實(shí)施方案中，如果還存在至少3%、優(yōu)選至少5%、更優(yōu)選至少7%組分c,并且組分c是水可混溶的，以及所得預(yù)制劑保持非粘性并因此不形成液晶相的話，可存在最高為2(T/。，優(yōu)選最高為10%的水。通常有機(jī)溶劑c)和水的重量比例在20:80和80:20之間，優(yōu)選在30:70和70:30之間，更優(yōu)選在35:65和65:35之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述比例為至少50%溶劑。本發(fā)明在這個(gè)方面中可以和水一起使用的大多數(shù)合適溶劑包括乙醇、異丙醇、NMP、丙酮和乙酸乙酯?；钚栽噭┑牡偷某跏坚尫?"非突釋特征")定義為使得初始24小時(shí)內(nèi)血漿濃度對時(shí)間的曲線下面積小于整個(gè)曲線(從時(shí)間O到無限或從時(shí)間0到最后的取樣時(shí)間點(diǎn)來測量或外推)下面積的15%，更優(yōu)選小于10%并且最優(yōu)選小于7%。另外，所述初始峰之后下降至穩(wěn)定血漿濃度水平應(yīng)該是快速的，從而使得在48小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定水平，更優(yōu)選在24小時(shí)內(nèi)，并最優(yōu)選在12小時(shí)內(nèi)。相反地，高的初始釋放("突釋特征")是使得超過15%的活性劑在24小時(shí)內(nèi),皮釋放，并且更優(yōu)選超過20%的活性劑在第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)被釋放。下降至穩(wěn)定水平直到36小時(shí)后才會(huì)出現(xiàn)，更優(yōu)選在48小時(shí)后并且最優(yōu)選在72小時(shí)后。優(yōu)選的是這些特征中的每一個(gè)和血漿活性劑濃度至"穩(wěn)定"水平的快速下降相結(jié)合。例如，IO天后所述血漿濃度應(yīng)該為比5天到20天的平均濃度高或低不超過50%。優(yōu)選地不超過30%并且更優(yōu)選不超過20%。如前所述，本發(fā)明所述預(yù)制劑中組分c的量應(yīng)至少足夠提供組分a、b和c的低粘度混合物(例如參看前面的分子溶液)，并且易于通過標(biāo)準(zhǔn)方法確定所述組分的任何具體組合。所W目行為本身可通過例如目測和偏光顯微鏡、核磁共振和低溫透射電子顯微鏡(cryo-TEM)技術(shù)的組合來分析尋找溶液、L2或L3相，或液晶相，或者在cryoTEM的情況下，這些相的分歉片段。粘度可直接通過標(biāo)準(zhǔn)方法來測量。如前所述，合適的實(shí)際粘度是可以有效地注射以及特別是過濾除菌的粘度。這可如本文所述來容易地評(píng)估。本文所述的組分"a，，是至少一種二?；视?DAG)并由此具有兩個(gè)非極性的"尾"基團(tuán)。所述兩個(gè)非極性基團(tuán)可以具有相同或不同的碳原子數(shù)并且可各自獨(dú)立地是飽和或不飽和的。非極性基團(tuán)的例子包括CVC32烷基和烯基，其通常作為長鏈羧酸的酯存在。它們通常通過參考碳原子數(shù)和碳鏈中不飽和鍵數(shù)目來描述。因此，CX:Z表示具有X個(gè)碳原子和Z個(gè)不飽和鍵的烴。例子尤其包括己?；?C6:0)、辛酰基(C8:0)、癸?；?C10:0)、月桂?；?C12:0)、肉豆蔻?；?C14:0)、棕櫚?；?C16:0)、植烷絲(C16:0)、棕櫚油?；?C16:1)、十八烷?；?C18:0)、油?；?C18:1)、反油?；?C18:1)、亞油?；?C18:2)、亞麻?；?C18:3)、花生四烯?；?C20:4)、二十二烷?；?C22:0)、二十四?；?C24:9)。因此，典型的非極性鏈基于天然酯脂質(zhì)的脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、植烷酸、棕櫚炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十二烷酸或二十四酸或相應(yīng)的醇。優(yōu)選非極性鏈為棕櫚酸、硬脂酸、油酸和亞油酸，特別是油酸。任意數(shù)量的二?；|(zhì)的混合物可用作組分a。優(yōu)選該組分包括至少部分甘油二油酸酯(GDO)。非常優(yōu)選的例子是包含至少50%、優(yōu)選至少80%、甚至包含基本100%GDO的DAG。由于GDO和其他二?；视褪窃醋蕴烊辉吹漠a(chǎn)物，通常存在一定比例的具有其他鏈長的"雜質(zhì)"脂等。在一個(gè)方面，本文所用的GDO因此用于表示任何商品級(jí)的具有伴隨雜質(zhì)的GDO(即商品純度的GDO)。這些雜質(zhì)可通過純化來分離和除去但是如果級(jí)別一致則是不必要的。但是，如果必要的話，"GDO"可基本為化學(xué)純的GDO，例如至少80%純度，優(yōu)選至少85%純度并更優(yōu)選至少90%純度的GDO。在本發(fā)明中的組分"b"是至少一種磷脂酰膽堿(PC)。對于組分a，此組分包含極性頭基團(tuán)和至少一個(gè)非極性尾基團(tuán)。組分a和b之間的不同主要在于所述極性基團(tuán)。對于組分a)而言，所述非極性部分可因此合適地源自前述的脂肪酸或相應(yīng)的醇。與組分a)—樣，所述PC包含兩個(gè)非極性基團(tuán)。所述磷脂酰膽喊部分，甚至比任意的二g甘油部分更合適，可源自天然來源。磷脂的合適來源包括蛋、心臟(例如牛的)、腦、肝臟(例如牛的)和包括大豆的植物來源。此類來源可^供組分b的一種或多種成分，其可包含磷脂的任意混合物。可使用任何來自這些或其他來源的單一的PC或PC的混合物，但是含大豆PC或蛋PC的混合物是非常合適的。所述PC組分優(yōu)選包含至少50%的大豆PC或蛋PC，更優(yōu)選包含至少75%的大豆PC或蛋PC，最優(yōu)選包^^基本純的大豆PC或蛋PC。由于本發(fā)明所述的預(yù)制劑用于對對象給藥以控制釋放GLP-1類似物活性劑，因此重要的是，所述組分是生物可相容的。在這點(diǎn)上，由于PC和DAG是充分接受的并且在體內(nèi)分解為在哺乳動(dòng)物體內(nèi)天然存在的組分，因此本發(fā)明的所述預(yù)制劑是非常有利的。特別有利的組分a和b的組合是GDO和PC，特別是GDO與大豆PC。本發(fā)明預(yù)制劑的組分"c"是含氧有機(jī)溶劑。由于所述預(yù)制劑在給藥后(例如體內(nèi))在和水性流體接觸時(shí)產(chǎn)生]^庫組合物，因此希望此溶劑可被對象所耐受并且能和所述水性流體相混合，和/或擴(kuò)散或溶解出所述預(yù)制劑進(jìn)入水性流體。具有至少中等水溶性的溶劑因此是優(yōu)選的。在優(yōu)選的形式中，所述溶劑相對少地加入到含a和b的組合物中，即優(yōu)選低于10%,導(dǎo)致一個(gè)數(shù)量級(jí)或更多的大的粘度降低。如本文所述，加入10%的溶劑可導(dǎo)致粘度相對于無溶劑組合物下降二、三或甚至四個(gè)數(shù)量級(jí)，即使所述組合物是不含溶劑或者含有不合適的溶劑例如水或甘油的溶液或L;j相。適合用作組分c的典型溶劑包括選自醇、酮、酯(包括內(nèi)酯)、醚、酰胺和亞砜的至少一種。醇類是特別合適的并且形成溶劑的優(yōu)選類別。合適醇類的例子包括乙醇、異丙醇、苯甲醇和丙三醇形式。乙醇是最優(yōu)選的。一元醇比二元醇和多元醇更優(yōu)選。在使用二元醇或多元醇的情況下，優(yōu)選與至少等量的一元醇或其他優(yōu)選的溶劑進(jìn)行組合。酮類的例子包括丙酮和碳酸亞丙酯。合適的醚包括二乙醚、聚氧乙烯(2)四氫糠醚、二甘醇單乙醚、dimethylisobarbide和聚乙二醇。合適的酯類包括乙酸乙酯、苯曱酸千酯和乙酸異丙酯，二甲基琉醚是合適的硫化物溶劑。合適的酰胺包括n-甲基吡咯烷酮(NMP)，2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺(DMA)。亞砜包括甲基亞砜和二甲基亞砜(DMSO)。非常優(yōu)選的組合是大豆PC、GDO和乙醇。優(yōu)選極少或完全沒有組分c包含卣素取代烴，這是由于它們傾向于具有較低的生物相容性。在需要部分卣代溶劑例如二氯曱烷或氯仿的情況下，它的比例會(huì)通常被最小化。本文所用的組分c可以是單一溶劑或合適溶劑的混合物，但是會(huì)通常具有低粘度。這是重要的，因?yàn)楸景l(fā)明的一個(gè)關(guān)鍵的方面是其提供了低粘度預(yù)制劑，合適溶劑的主要作用是降低所述粘度。所述降低是所述溶劑的較低粘度效應(yīng)和溶劑與脂質(zhì)組合物之間分子相互作用的效應(yīng)的組合。本發(fā)明人的一個(gè)發(fā)現(xiàn)是本文所述的低粘度含氧溶劑與所述組合物的脂質(zhì)部分之間具有非常有利的并且出乎意料的分子相互作用，由此提供隨著小體積溶劑的加入的非線性粘度降低。所述"低粘度"溶劑組分c(單一溶劑或混合物)的粘度在20。C時(shí)通常不多于18mPas。所述粘度優(yōu)選不多于15mPas，更優(yōu)選不多于10mPas，最優(yōu)選在20。C下不多于7mPas。本發(fā)明預(yù)制劑的另外的優(yōu)點(diǎn)是較高水平的生物活性劑可被引入到所述系統(tǒng)中。特別地，通過組分a-c(特別是c)的合適選擇，高水平的活性劑可被溶解或懸浮于所述預(yù)制劑中。這允許給藥體積的降低并因此使得對象的不適更少。本發(fā)明所述的預(yù)制劑通常不含有顯著量的水。由于將所有痕量的7jc都從脂質(zhì)組合物中除去基本上是不可能的，因此這被認(rèn)為表明只有該最小痕量的水由于不能容易地除去而存在。這樣的量通常小于所述預(yù)制劑重量的lwt%，優(yōu)選小于0.5wt。/。。在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的所述預(yù)制劑不含有丙三醇、乙二醇或丙二醇并含有不超過痕量的水，如剛剛所述。本發(fā)明所述的預(yù)制劑含有一種或多種GLP-1類似物或其他活性物(見下文)(本文中的任何提及都是指"活性劑")。由于GLP-1為肽激素，因此典型的GLP-1類似物是肽，特別是具有約30個(gè)氨基酸的肽，例如20到45，特別是25到38。優(yōu)選的此類肽在結(jié)構(gòu)上與GLP-1和/或一種或多種已知類似物相關(guān)，包括此處所列的那些。肽可僅含有選自遺傳密碼所示的20個(gè)a氨基酸的氨基酸，或更優(yōu)選地可以含有它們的異構(gòu)體和其他天然和非天然氨基酸(通常是ouP或yM酸)和它們的類似物和衍生物。優(yōu)選的氨基酸包括上面所列的作為已知的GLP-1類似物成分的那些。Jl^酸衍生物在所述肽的末端處特別有用，其中所述末端氨基或羧酸酯基可被任意其他官能團(tuán)取代，所述其他官能團(tuán)例如羥基、烷氧基、羧基、酯基、酰胺、硫基、酰氨基、氨基、烷基氨基、二或三烷基M、烷基(此處是指全部C廣d2烷基，優(yōu)選d-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)，芳基(例如苯基、苯甲基、萘基等)或其他官能團(tuán)，優(yōu)選含有至少一個(gè)雜原子并優(yōu)選具有總共不多于IO個(gè)原子，更優(yōu)選不多于6個(gè)。本文所用的"GLP-1類似物"表示任何GLP-1受體激動(dòng)劑(或較不優(yōu)選的拮抗劑)，包括天然形式的GLP-1，來自于人類或來自于其他物種。這些類似物優(yōu)選肽、肽衍生物或Ab漠?dāng)M物。肽衍生的GLP-1激動(dòng)劑是最優(yōu)選的，例如前述的那些，特別是GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、里#^魯肽、AVE-010(ZPIO)、TH-0318和艾塞那肽。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，所述GLP-1類似物通常按總制劑重量的0.02%到12%來配制。通常的值為0.1%到10%,優(yōu)選0.2%到8%,更優(yōu)選為0.5%到6%。約1-5%的GLP-1類似物含量是最優(yōu)選的。在相關(guān)的實(shí)施方案中，所述GLP-1類似物通常按總制劑重量的0.01%到12%來配制。通常的值為0.05%到10%，優(yōu)選0.1%到8%，更優(yōu)選為0.2o/。到6%。約0.3-5%的GLP-1類似物含量是最優(yōu)選的。適于包含在所述制劑中的GLP-1類似物的劑量和因此導(dǎo)致的所用制劑的體積取決于所述釋放速率(如所控制的，例如通過溶劑種類和所用的量)和^^放持續(xù)時(shí)間，以及所希望的治療水平，具體試劑的活性，所選擇的具體活性物的清除速率。通常每周j^庫持續(xù)時(shí)間的量為約0.05mg到10mg，優(yōu)選在1到24周并優(yōu)選2到16(例如12)周的持續(xù)時(shí)間內(nèi)每周0.1mg到8mg。0.05mg到250mg每劑量的總劑量適合于提供在7天到168天之間的治療7K平。這優(yōu)選0.1mg到192mg，例如0.2mg到160mg,0.1mg到1.6mg，20mg到160mg等。明顯地，所述活性物的穩(wěn)定性和釋放速率的線性將意味著所述裝載量與持續(xù)時(shí)間可能不是線性關(guān)系。每30天給藥的貯庫可具有例如0.2mg到20mg,或卯天的貯庫具有60mg到120mg活性物，例如此處所述的GLP-1類似物中的一種。也明顯地，所述具體活性物的生物半衰期也特別重要。一種優(yōu)選的活性物，即天然人GLP-1(GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺)的半衰期小于5分鐘，因此為了持續(xù)釋放，將需要較大的量(例如接近于所述范圍的較高端值)。對于類似物例如艾塞那肽而言，由于具有更長的半衰期，因此所需要的量將顯著較寸氐。本發(fā)明制劑的顯著改進(jìn)是，天然人GLP-1(GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺)可以用本發(fā)明的貯庫前體來制備和給藥，并且可提供幾天或甚至幾周的控制釋放，而不管所述活性劑具有非常短的生物半衰期。此類短半衰期活性物的高效遞送是不同于已知的并且沒有其他能夠持續(xù)釋放天然人GLP-1的脂質(zhì)貯庫系統(tǒng)被報(bào)道。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性劑具有小于1小時(shí)的半衰期，例如小于15分鐘(例如GLP-l(7-37))，所述預(yù)制劑形成提供至少7天，優(yōu)選至少14天，更優(yōu)選至少28天的持續(xù)釋放的貯庫。在本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物(預(yù)制劑和所得貯庫)可包括至少一種生物可相容的聚環(huán)氧乙烷或聚乙二醇(PEG)片段化試劑，例如PEG接枝的脂質(zhì)和/或表面活性劑。這些試劑可用于所有組合物中，并且被認(rèn)為即使在低濃度下也可提高所述GLP-1類似物的穩(wěn)定性。但是，在特別有利的實(shí)施方案中，它們可有效地用于提供具有較短的持續(xù)時(shí)間(例如5天到30天，特別是7到21天)的貯庫。這是因?yàn)檫@樣的組分傾向于將所述貯庫原位片段化為更小的片，并由此所述貯庫的降解不僅僅是生物降解，也有"物理"侵蝕，因此使得釋放更快(但仍然沒有任何顯著的突釋)。如果將這樣的片段化試劑組分包含于所述制劑中，那么所述片段化試劑組分的含量將為0.1-20%,更優(yōu)選0.5-18%，最優(yōu)選為1-15%。特別地，0.1-1%(優(yōu)選0.2-0.7%)特別可用于穩(wěn)定所述GLP-1類似物，并且1-15%，優(yōu)選5-10%在控制所述貯庫釋放時(shí)間方面是有利的。包含片段化試劑的其他優(yōu)點(diǎn)為從長期使用的觀點(diǎn)來看是有利的。GLP-1類似物貯庫產(chǎn)品的使用者通常可能是長期使用者，并且這樣的貯庫受侵蝕比較快并且因此所述貯庫較快地從注射部位消失，允許所述部位更早的再次使用并導(dǎo)致更少的所述注射部位附近結(jié)締組織的形成。另外，包含這樣的試劑可甚至改善所述已經(jīng)良好的生物耐受性和生物相容性。最優(yōu)選的片段化試劑是聚山梨醇酯80(P80)。其他有用的試劑包括其他的聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)，PEG化磷脂(PEG-脂質(zhì)，例如DSPE國PEG(2000)、DSPE畫PEG(5000)、DOPE-PEG(2000)和DOPE-PEG(5000))，SolutolHS15，PEG化脂肪酸(例如PEG-油酸酯)，嵌段共聚物例如PluronicF127和PluronicF68，乙氧基化蕘麻油衍生物(例如Chremophore)，PEG化脂肪酸甘油酯(例如來自NikkoChemicals的TMGO-15)和PEG化生育酚(例如來自Eastman的被稱為維生素ETPGS的d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)。作為粉末的GLP-1(例如在本發(fā)明所述的藥盒中)，和溶解于所述脂質(zhì)制劑中的GLP-l,可通過某種穩(wěn)定化添加劑來獲得穩(wěn)定性(儲(chǔ)存和體內(nèi)穩(wěn)定性)。此類添加劑包括糖類(例如蔗糖、海藻糖、乳糖等)，聚合物(例如多元醇類，如羧曱基纖維素)，少量的表面活性劑(例如P80-見上文)，抗氧劑(例如抗壞血酸，EDTA和檸檬酸)，氨基酸(例如蛋氨酸、谷氨酸、賴氨酸等)以及陰離子脂質(zhì)和表面活性劑(例如二油?；字８视?DOPG)、棕櫚酰油酰磷脂酰甘油(POPG)、油酸(OA))。將本發(fā)明所述的預(yù)制劑配制為腸胃外給藥。該給藥通常不是血管內(nèi)方法而優(yōu)選皮下的、腔內(nèi)或肌肉內(nèi)的。通常所述給藥通過注射進(jìn)行，該術(shù)語在本文中用于表示任何例如利用針、導(dǎo)管或非針頭(needle-less)(無針頭)注射器4吏所述制劑穿過皮膚的方法。優(yōu)選的腸胃外給藥是通過肌肉內(nèi)注射或皮下注射進(jìn)行，最優(yōu)選地通過深層皮下注射來給藥。本發(fā)明所述的組合物的一個(gè)重要的特征是其可通過肌肉內(nèi)注射和皮下注射和其他途徑來給藥而沒有毒性或明顯的局部效應(yīng)。也可合適于腔內(nèi)給藥。深層皮下注射與一些目前貯庫所用的(深層)肌肉內(nèi)注射相比具有對對象而言比較不深和痛苦比較少的優(yōu)點(diǎn)，由于其組合了注射的筒易性和局部副作用的低風(fēng)險(xiǎn)，所以在目前情況下^i支術(shù)上最合適的。本發(fā)明人的一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是所述制劑通過皮下和肌肉內(nèi)注射提供了在可預(yù)期時(shí)間段內(nèi)的活性劑的持續(xù)釋放。這因此允許了注射部位可廣泛變化并允許所給藥的劑量而不必細(xì)致考慮在注射部位的組織深度。本發(fā)明所述的預(yù)制劑提供了在暴露于水性流體，特別是體內(nèi)的水性流體時(shí)的非層狀液晶貯庫組合物。如本文所用的，術(shù)語"非層狀，，用于表示正或反液晶相(例如立方相或六方相)或L3相或其任意組合。術(shù)語液晶表示所有的六方相，所有立方相液晶和/或其所有混合物。除非有其他"^兌明，本文所用的六方相表示"正，，或"反，，六方相(優(yōu)選反六方相)，"立方相，，表示任何立方的液晶相。對脂質(zhì)的很多組合，只有某些非層狀相存在，或以任意穩(wěn)定的狀態(tài)存在。本發(fā)明一個(gè)令人吃驚的特征是本文所描述的組合物頻繁地顯示了不與組分的很多其他組合一起存在的非層狀相。在一個(gè)特別有利的實(shí)施方案中，因此，本發(fā)明涉及含有組分組合的組合物，其中當(dāng)用水性溶劑稀釋時(shí)，存在12和/或L2相區(qū)域。此類區(qū)域的存在與否可通過本文所述的方法，用用于任何具體組合的測試。在非常有利的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的組合物在和7jC接觸時(shí)可形成12相，或包含12相的的混合相。所述12相是具有不連續(xù)水性區(qū)域的反立方液晶相。所勤目的特殊優(yōu)點(diǎn)在于活性劑的控制釋放，尤其是在和極性活性劑例如水溶性活性物組合時(shí)的控制釋放，這是由于所述不連續(xù)極性域防止了所述活性物的迅速擴(kuò)散。在L2中的貯庫前體在和12相貯庫形成組合時(shí)是非常有效的。這是由于所述L2相是所謂的"皿束"相，其具有包圍非連續(xù)極性芯的連續(xù)的疏水區(qū)域。L2因此和親水活性物具有相似的優(yōu)勢。在和體液接觸后的過渡態(tài)中，所述組合物可包含多個(gè)相，因?yàn)槌跏急砻嫦嗟男纬蓵?huì)阻礙溶劑進(jìn)入所述貯庫的芯，特別是采用相當(dāng)尺寸的內(nèi)部貯庫給藥時(shí)。不受理論約束，認(rèn)為表面相特別是液晶表面相的過渡態(tài)的形成的作用是通過立即限制在所述組合物和所述環(huán)境之間交換的速率來急劇削弱本發(fā)明組合物的"突釋/滯后，，特征。過渡相可包括(通常以從貯庫的外部向貯庫的中心的順序)Hn或La、I2、L2和液體(溶液)。非常優(yōu)選的是本發(fā)和多種優(yōu)選至少三種所勤目。特別地，非常優(yōu)選所形成的、至少暫時(shí)形成的所勤目中的一種是12相。另外的重要的組合是Hn、L2和液體(溶液或^:體)相，其是非常有利的組合，所述組合在(本發(fā)明的某些有利的組合物)暴露于體液(Hn最外面到液體最里面)后共存。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過參照本文所提供的說明書和實(shí)施例，根據(jù)所述要求毫無困難地確定那些組合物，但是對該行為而言，最有利的組成范圍是組分a:b的比例接近于等量(例如約35:65到65:35,優(yōu)選42:58到58:42，最優(yōu)選為46:54到54:46)。重要的是應(yīng)理解本發(fā)明所述的預(yù)制劑是低粘度的。由于所有液晶相都具有明顯高于可通過注射器或噴霧給藥器給藥的粘度，這些預(yù)制劑不能是任何本體液晶相的形式。本發(fā)明所述的預(yù)制劑因此是非液晶態(tài)的，例如溶液、L2或L3相，特別是溶液或L2相。本文通篇所用的L2相優(yōu)選是含高于10wt。/。的具有粘度降低效應(yīng)的溶劑(組分c)的"溶脹"L2相。這與"濃縮的"或"未溶脹的，，不含溶劑的、或含有較少量溶劑，或含有不拔:供粘度降低的、與本文所述的含氧低粘度溶劑相關(guān)的溶劑(或混合物)的L2相形成對比。在給藥時(shí)，本發(fā)明所述的預(yù)制劑經(jīng)受從低粘度混合物到高粘度(通常組織粘著的)的貯庫組合物的相結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變。通常，這是從分子混合物、溶脹的L2和/或L3相到一種或多種高粘度液晶相例如正或反六方或立方液晶相或其混合物的轉(zhuǎn)變。如前所述，在給藥后還會(huì)發(fā)生另外的相轉(zhuǎn)變。明顯地，本發(fā)明所述的功能化不需要完全的相轉(zhuǎn)變，但是至少所述給藥混合物的表面層會(huì)形成液晶結(jié)構(gòu)。通常所述轉(zhuǎn)變對所述給藥制劑的至少所it^面區(qū)域(該部分直接和空氣、身體表面和/或體^M目接觸)而言是快速的。這最優(yōu)選用幾秒或幾分鐘(例如最高30分鐘，優(yōu)選最高10分鐘，更優(yōu)選5分鐘或更短)。組合物的剩余部分會(huì)較慢地通過擴(kuò)散和/或由于表面區(qū)域分散而相變?yōu)橐壕唷Ｔ谝粋€(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明因此提供了本文所述的在和水性流體接觸時(shí)至少部分形成六方液晶相的預(yù)制劑。由此形成的六方相可逐漸分散和/或降解，釋放所述活性劑，或可接下來轉(zhuǎn)化為立方液晶相，其然后又逐漸綠。不受理論約束,認(rèn)為本發(fā)明所述的預(yù)制劑在暴露(例如暴露于體液中)時(shí)就失去其包含的一些或全部的有機(jī)溶劑(例如通過擴(kuò)散)并從身體環(huán)境中(例如體內(nèi)環(huán)境)吸收水性流體從而使得所述制劑至少一部分產(chǎn)生非層狀的、特別是液晶相的結(jié)構(gòu)。在大多數(shù)情況下，這些非層狀結(jié)構(gòu)是高粘度的且不易于溶解或^tii^所述的體內(nèi)環(huán)境。結(jié)果是在體內(nèi)產(chǎn)生只有有限區(qū)域暴露于體液的整體式的"j^庫"。另外，由于所述的非層狀結(jié)構(gòu)具有大的極性、非極性和邊界區(qū)域，由此在溶解和穩(wěn)定所述活性劑例如肽和保護(hù)其免受降解機(jī)理影響方面是非常有效的。由于從所述預(yù)制劑形成的貯庫組合物在幾天、幾周或幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸降解，因此所述活性劑逐漸從所述組合物中釋放和/或擴(kuò)散。由于在貯庫組合物中的環(huán)境是相對受保護(hù)的，因此本發(fā)明的預(yù)制劑對具有相對低生物半衰期(見上文)的活性劑是非常合適的。本發(fā)明所述預(yù)制劑形成的貯庫系統(tǒng)在保護(hù)活性劑免于降解并由此允許延長的釋放時(shí)間方面是非常有效的。已經(jīng)進(jìn)行了在已知的PLGA緩慢釋放產(chǎn)品和本發(fā)明所述的含GDO、大豆PC、乙醇和活性劑的制劑之間的對比測試。這些表明本發(fā)明所述的制劑在模擬的體內(nèi)條件下比已知的組合物具有更少的降解。本發(fā)明所述的制劑因此可以提供GLP-1類似物的體內(nèi)貯庫，其需M7天到360天(例如20天到360天)僅僅給藥一次，優(yōu)選30天到240天(例如30天到168天)，更優(yōu)選60天到180天(例如約卯天)。作為替代地，在另外的實(shí)施方案中，所述持續(xù)時(shí)間有點(diǎn)短，優(yōu)選10天到240天(例如20天到168天)，更優(yōu)選14天到180天(例如約60天)。明顯地，更長的穩(wěn)定的釋放時(shí)間對病人的舒適性和^UM生來說是希望的，并且如果所述組合物不能自給藥的話，那么就只需M康專業(yè)人員花費(fèi)更少的時(shí)間。當(dāng)所述組合物自給藥時(shí)，病人的依從性可通過以周計(jì)(例如每7天)或以月計(jì)(例如每28或30天)的給藥來輔助從而4吏得不會(huì)忘i己需要給藥。本發(fā)明所述貯庫前體的一個(gè)相當(dāng)大的優(yōu)點(diǎn)是它們^1穩(wěn)定的均勻相。也就是說，它們可在室溫或冰箱溫度下儲(chǔ)存相當(dāng)長的一段時(shí)間(優(yōu)選至少6個(gè)月)而不發(fā)生相分離。也提供了有利的儲(chǔ)存和容易給藥，這允許GLP-1類似物的劑量根據(jù)個(gè)體對象的物種、年齡、性別、重量和/或身體狀況來選擇，并注射選定的體積。另夕卜，本發(fā)明人還令人吃驚地發(fā)現(xiàn)在至少IO倍于樣品注射體積的范圍內(nèi)，活性劑的初始釋放(觀測為Cmax)和劑量體積不成比例，而總藥物暴露(觀測為AUC或平均平臺(tái)血漿濃度)和所注射體積成比例。相反地，已經(jīng)表明Cmax可與所注射劑量體積的表面積相關(guān)。也就是說，Cm^和所注射劑量體積的三分之二次方成比例。以10為因子來增加所述劑量體積不會(huì)使C，x提高到10倍并且C,和總藥物暴露(AUC或平均平臺(tái)血漿濃度水平)之間的關(guān)系會(huì)因此隨著劑量體積的增加而降低。這是非常有利的，因?yàn)樗鲂阅芙档土诉_(dá)到潛在有毒的藥物血漿濃度的風(fēng)險(xiǎn)，即j吏所述總劑量顯著增加也是如此。如前所述，這可能是^w每天兩次給藥變?yōu)槌掷m(xù)制劑而不引起血糖過低的關(guān)鍵。但是，即使在所述劑量不和注射體積直接成比例的情況下，重要的是所述貯庫前體的均相性質(zhì)允許預(yù)測量的劑量的部分給藥，該給藥可參照劑量表、圖、軟件計(jì)算等進(jìn)行，這可以考慮任何或所有的相關(guān)對象M。本發(fā)明因此提供了包括對個(gè)體而言特定的劑量的選擇，特別是才艮據(jù)對象的重量進(jìn)行選擇的方法。此劑量選擇通過給藥體積進(jìn)行。本發(fā)明人的出乎意料的發(fā)現(xiàn)是所述預(yù)制劑形成在活性劑釋放特征上具有非常小的"突釋"效應(yīng)的貯庫組合物。這是出乎意料的，因?yàn)榭善谕氖穷A(yù)組合物的所述低粘度混合物(特別是如果其是溶液的話)在暴露于水中時(shí)會(huì)以特定的其他持續(xù)釋放制劑所觀察到的方式快速失去活性劑。事實(shí)上，本發(fā)明的預(yù)制劑已經(jīng)顯示出與以前已知的聚合物基的貯庫組合物(包括m^M且合物)相比顯著更少的初始"突釋"，其傾向于在初始階段"洗掉，，或"洗出"表面結(jié)合或溶解的活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明因此提供了可注射的預(yù)制劑和所得貯庫組合物，其中給藥后活性物的最高血漿濃度不高于在給藥24小時(shí)到5天之間的平均濃度的40倍。該比例優(yōu)選不高于25倍，并且最優(yōu)選不高于所述平均濃度的20衞例如最高10或最高5倍)。本發(fā)明所述的組合物也允許給藥后具有非常小的"滯后，，效應(yīng)的貯庫組合物的產(chǎn)生。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明因此提供了可注射的預(yù)制劑和所得貯庫組合物，其中單次給藥后活性物在7天的血漿濃度不低于給藥后活性物在21天的血漿濃度。類似地，其中活性物在初始21天內(nèi)的濃度應(yīng)該高于從給藥30天后的任何時(shí)間的濃度。以前沒有證實(shí)過脂質(zhì)貯庫緩慢釋放GLP-1類似物制劑的這種逐漸衰減的辨，放特征。與本文所述的特征和優(yōu)選特征相結(jié)合，本發(fā)明的預(yù)制劑可以獨(dú)立地或組合地具有下述優(yōu)選特征中的一個(gè)或多個(gè)組分a)包含GDO，基本上由GDO組成或優(yōu)選由GDO組成。組分b)包含大豆PC，基本上由大豆PC組成或優(yōu)選由大豆PC組成。組分c)包含l、2、3或4個(gè)碳的醇，基本上由l、2、3或4個(gè)碳的醇組成或優(yōu)選由1、2、3或4個(gè)碳的醇組成，所述l、2、3或4個(gè)碳的醇優(yōu)選異丙醇，或更優(yōu)選乙醇。所述預(yù)制劑包含至少一種選自本文所述的那些GLP-1類似物，優(yōu)選GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、里4M^魯肽、AVE曙010、TH-0318、或艾塞那肽；所述預(yù)制劑具有本文所述的低粘度。所述預(yù)制劑在體內(nèi)給藥時(shí)形成如本文所述的液晶相。所述預(yù)制劑在體內(nèi)給藥后產(chǎn)生貯庫，所述貯庫在至少7天、優(yōu)選至少21天、更優(yōu)選至少30天的時(shí)間內(nèi)以治療水平釋放至少一種GLP-1類似物。與本文所述的特征和優(yōu)選特;W目結(jié)合，本發(fā)明的一種或多種治療方法可以獨(dú)立地或組合地具有以下優(yōu)選特征中的一種或多種所述方法包括施用具有一種或多種上述優(yōu)選特征的至少一種制劑；所述方法包括通過肌肉內(nèi)注射、皮下注射或優(yōu)選深層皮下注射施用如本文所述的至少一種制劑。所述方法包括通過本文所述的預(yù)先充填的給藥裝置給藥；所述方法包括通過不大于20G、優(yōu)選小于20G、最優(yōu)選23G或更小的針來給藥；所述方法包括每7天到360天、優(yōu)選每7天到120天、更優(yōu)選每14天到60天的單次給藥。所述方法包括每14天到180天、更優(yōu)選約60天的單次給藥。與本文所述的特征和優(yōu)選特征相結(jié)合，本發(fā)明所述的預(yù)制劑在藥物制備中的用途可以獨(dú)立地或組合地具有以下優(yōu)選特征中的一種或多種所述用途包括使用至少一種具有一種或多種如上所述的優(yōu)選特征的制劑。所述用途包括制備用于通過肌肉內(nèi)注射、皮下注射或優(yōu)選深層皮下注射施用本文所述的至少一種制劑的藥物。所述用途包括制備用于通過本文所述的預(yù)先充填的給藥裝置給藥的藥物；所述用途包括制備用于通過不大于20G、優(yōu)選小于20G、最優(yōu)選23G或更小的針來給藥的藥物；所述用途包括制備用于每7天到360天、優(yōu)選每7天到120天、更優(yōu)選每14天到60天施用一次的藥物。與本文所述的特征和優(yōu)選特征相結(jié)合，本發(fā)明的預(yù)先充填的裝置可以獨(dú)立地或組合地具有以下優(yōu)選特征中的一種或多種所述裝置包含本文所述的優(yōu)選制劑；所述裝置包含小于20G、更優(yōu)選不大于23G的針；所述裝置包含0.05mg到250mg、優(yōu)選O.lmg到100mg、更優(yōu)選1-50mgGLP-1類似物的單劑量。所述裝置包含約0.05mg到250mg的GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、TH-0318、里4i^魯肽或AVE-010;所述裝置包含即時(shí)注射形式的本文組合物的均相混合物。所述裝置包含用于與GLP-1類似物組合以由此形成本發(fā)明的預(yù)制劑的組分a)到c)的制劑。所述裝置包含用于與組分a)到c)的制劑組合以由此形成本發(fā)明的預(yù)制劑的GLP-1類似物。所述裝置包含不超過5ml、優(yōu)選不超過3ml/更優(yōu)選不超過2mid用于給藥的總體積。與本文所述的特征和優(yōu)選特斜目結(jié)合，本發(fā)明所述的藥盒可以獨(dú)立地或組合地具有以下優(yōu)選特征中的一種或多種所述藥盒包含本文所述的優(yōu)選制劑；所述藥盒包含本文所述的預(yù)先充填的裝置；所述藥盒包含小于20G、優(yōu)選不大于23G的針；所述藥盒包含0.05mg到250mg、優(yōu)選0.1mg到100mg、更優(yōu)選1-50mgGLP-1類似物的單劑量；所述藥盒包含約0.05mg到250mg的GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、TH-0318、里扭格魯肽或AVE-010;所述藥盒包含"雙室藥盒(twocompartmentkit)，，，所述"雙室藥盒，，包括分別含有本發(fā)明的脂質(zhì)制劑和GLP-1類似物粉末的至少兩個(gè)容器。所述藥盒包含不超過5ml、優(yōu)選不超過3ml、更優(yōu)選不超過2ml的用于給藥的總體積。所述藥盒包含通過按本文所述的途徑和/或頻率給藥的說明；所述藥盒包含用于本文所述的治療方法的給藥的說明。本發(fā)明現(xiàn)在將進(jìn)一步參照下述非限制性實(shí)施例和附圖來進(jìn)行說明，其中；圖1示出用含GLP-1(7-36)酰胺和一種安慰劑制劑的兩種制劑對雄性Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行皮下給藥(n=6)后的GLP-1(7-36)酰胺血漿曲線。實(shí)施例所^使用的縮寫GLP-1=GLP-l(7-36)酰胺(乙酸鹽)=胰高血糖素樣肽l(Polypeptide實(shí)驗(yàn)室，德國)SPC=大豆磷脂酰膽堿(Lipoid,德國)EPC=卵磷脂酰膽堿(Lipoid,德國)GDO=甘油二油酸酯(Danisco，丹麥)P80-聚山梨醇酯80(Apoteket，瑞典)F68=PluronicF68(Sigma-Aldrich，瑞典)EtOH=乙醇(Kemetyl，瑞典)HAc=乙酸(Merck，德國)BzOH=苯甲醇(Apoteket,瑞典)PG=丙二醇(Apoteket，瑞典)BzB-苯甲酸節(jié)酯(Apoteket，瑞典)NMP-N-甲基吡咯烷酮(ISP,美國)抗壞血酸-Asc(Sigma-Aldrich，瑞典)EDTA=乙二胺四乙酸(Sigma-Aldrich，瑞典)DPP-IV=二肽基肽酶IVDOPG=二油酰基磷脂酰甘油(AvantiPolarLipids，美國)實(shí)施例1:通過選擇組合物的貯庫中的各種液晶相的可獲得性制備有不同比例的磷脂酰膽堿("PC"-LipoidS100)和甘油二油酸酯(GDO)的、以EtOH作為溶劑的可注射制劑，以說明各種液晶相可在用過量的水來平衡所述貯庫前體制劑后獲得。在玻璃小瓶中稱量合適量的PC、GDO和EtOH，并且將所述混合物置于振蕩器上直到所述PC完全溶解以形成澄清的液體溶液。然后加入GDO以形成可注射的均相溶液。將各制劑注射在小瓶中并用過量水來平衡。在25。C下、交叉極化之間視覺評(píng)估相行為。結(jié)果如表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>u-反膠束相I2=反立方液晶相H=反六方液晶相La=層狀相實(shí)施例2:加入共溶劑的PC/GDO混合物的粘度根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法來制備PC/GDO和共溶劑的混合物。所述EtOH的含量通過首先在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上從PC/GDO混合物中蒸發(fā)EtOH來調(diào)節(jié)，留下基本僅有PC和GDO的粘稠的液體混合物。然后根據(jù)下表2中所述的比例加入共溶劑。使所述樣品在25。C下用PhysicaUDS200流變儀進(jìn)行粘度測量之前平衡幾天。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>該實(shí)施例說明需要具有粘度降低特性的溶劑以獲得可注射的制劑。包含甘油(樣品19)或水(樣品20和21)的混合物過于粘稠以致于在溶劑濃度等同于含EtOH樣品時(shí)無法注射(和樣品13，14及17相比)。實(shí)施例3:在大鼠中的貯庫制劑的降解將不同體積的(1、2、6ml/kg)的j^庫前體(36wt%PC、54wt%GDO和10wt%EtOH)注射到大鼠中并在14天后再除去。發(fā)現(xiàn)在這個(gè)時(shí)間后在大鼠的皮下仍然存在大量的制劑，如表3所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例4:胰高血糖素樣肽l(GLP-1)的貯庫組合物的制備以兩種不同的方法制備GLP-1貯庫前體1)GLP-1首先與PC、GDO和EtOH混合，其中加入過量的EtOH以促進(jìn)混合。通常地，此階段的EtOH含量為約50-80wt%。然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或冷凍干燥除去過量的EtOH,之后根據(jù)需要調(diào)整最終的EtOH含量。2)首先將GLP-1溶于少量的無菌水。然后將PC、GDO和EtOH的預(yù)制液體混合物(其中EtOH的含量為約5-10wt%)加入到所述GLP-1/水溶液中。所得混合物通過渦流混合1分鐘來進(jìn)行混合。所述樣品的最終組合物如下表4所示。使用幾個(gè)純度級(jí)別的GDO以及大豆和卵磷脂酰膽堿(PC)。表4:含GLP-1的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>其中EtOH為乙醇，PC為LIPOIDS100大豆碌脂酰膽堿或LIP0IDE80卵磷脂酰膽堿(用*標(biāo)記)，以及GDO是甘油二油酸酯-表5:使用的GD0的品質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例55.1脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液的制備脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液通過將SPC(1.44g)、GDO(1.44g)、P80(0.72g)和EtOH(0.40g)依次加入到玻璃小瓶中，然后翻滾式(end-over-end)旋轉(zhuǎn)24小時(shí)來制備。獲得了澄清的均相液體脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液。5.2脂質(zhì)/GLP-l制劑的制備將20mg的GLP-1(乙酸鹽)稱量到小瓶中并通過加入0.352g含2wt%HAc的水溶液然后進(jìn)行渦流混合來溶解。向GLP-1的水性儲(chǔ)備溶液中加入1.628g在5.1中制備的脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液。所得制劑通過短暫的渦流混合然后翻滾式旋轉(zhuǎn)l小時(shí)來混合，得到澄清的、均相和低粘度的脂質(zhì)/GLP-l制劑。以wty。計(jì)的組成制劑GLP-1SPCGDOP80EtOHHAc水A1.029.329.314.78.10.3517.25實(shí)施例6脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液根據(jù)實(shí)施例5.1以下述組成來制備SPC/GDO/EtOH=42.5/42.5/15wt。/。。將2.52g所述脂質(zhì)儲(chǔ)備溶妙入到溶于0.450g2wt%HAc的30mgGLP-1(乙酸鹽)的水性溶液中。所得制劑通過短暫的渦流混合然后翻滾式旋轉(zhuǎn)l小時(shí)來混合，得到澄清的、均相和低粘度的脂質(zhì)/GLP-l制劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實(shí)施例7脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液根據(jù)實(shí)施例5.1以下述組成來制備SPC/GDO/P80/EtOH=35/35/20/10wt%。將0.83g所述月旨質(zhì)儲(chǔ)備溶液加入到如下所述的3個(gè)不同的小瓶中含有溶于0.160g含2wt%HAc和0.1wt%Asc或2wt%HAc、0.1wt%Asc和0.1wtY。甘氨酸或2wt°/。HAc、0.1wt%Asc和0.02wt%EDTA(二鈉鹽)的水性溶液中的10mgGLP-1(乙酸鹽)。所得制劑通過短暫的渦流混合然后翻滾式旋轉(zhuǎn)l小時(shí)來混合，得到澄清的、均相和低粘度的脂質(zhì)/GLP-l制劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例8脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液根據(jù)實(shí)施例5.1用如下表所示的組成來制備。將各脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液根據(jù)下表中所述的組成加入到在玻璃小瓶中的GLP-1粉末中。所得制劑通過手動(dòng)振蕩所述小瓶來混合，得到懸浮于所述液體脂質(zhì)制劑中的GLP-1粉末。將所述制劑注射(注射器23G)到過量的鹽水(0.9%wt/vNaCl)中，從而形成包封所述懸浮的GLP-1的接近球形的li庫。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例9脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液根據(jù)實(shí)施例5.1以下述組成來制備SPC/GDO/P80/EtOH=37.5/37.5/15/10wt%。將0.83g所述月旨質(zhì)儲(chǔ)備溶液加入到含有溶于0.160g含2wt%HAc的水溶液中的10mgGLP-1(乙酸鹽)的小瓶中。所得制劑通過短暫的渦流混合然后翻滾式旋轉(zhuǎn)l小時(shí)來混合，得到澄清的、均相和低粘度的脂質(zhì)/GLP-l制劑。以Wt。/n計(jì)的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例10脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液根據(jù)實(shí)施例5.1以下述組成來制備SPC/GDO/EtOH=46/46/8wt%。將GLP-1(20mg/mL)溶于具有下表所述組成的水溶液(根據(jù)溶解GLP-1的需要，用HC1(水溶液)或NaOH(水溶液)調(diào)節(jié)pH)中。將少量(lOOpl)GLP-1水溶液加入到玻璃小瓶中然后在-85""C下快速冷凍。所述小瓶然后轉(zhuǎn)移到冷凍干燥器中并凍干。向所得粉末中加入100-200mg的所述月旨質(zhì)儲(chǔ)備溶液然后渦流混合。所述^^末的GLP-1因此懸浮于液體脂質(zhì)制劑中(10-20mgGLP-l/g制劑)。將所述制劑注射(注射器23G)到過量鹽水(0.9%wt/vNaCl)中，從而形成包封所述懸浮的GLP-1粉末的接近球形的j^庫。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>(二鈉鹽)實(shí)施例11脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液根據(jù)實(shí)施例5.1以下述組成來制備SPC/GDO/EtOH=46/46/8wt%。將GLP-1(1mg/mL)溶于30mL含有蔗糖(2mg/mL)、甘氨酸(1mg/mL)、杼檬酸鹽/酯(1mg/mL)和F68(0.05mg/mL)的水溶液(根據(jù)溶解GLP-1的需要，用HC1(水溶液)調(diào)節(jié)pH)中。將所述GLP-1水溶液進(jìn)行噴霧干燥(BtJCHIMini噴霧干燥器)以形成含GLP-1的粉末。向所得粉末(50mg)中加入450mg所述脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液然后渦流混合。所述含GLP-1的粉末因此懸浮于液體脂質(zhì)制劑中。將所述制劑注射(注射器23G)到過量的鹽水(0.9%wt/vNaCl)中，從而形成包封所述懸浮的GLP-1粉末的接近球形的貯庫。實(shí)施例12脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液4艮據(jù)實(shí)施例5.1以下述組成來制備SPC/GDO/P80/EtOH=44.2/44.2/1.6/10wt%。將0.99g該脂質(zhì)儲(chǔ)備溶、^>入到^^有10mgGLP-1粉末的小瓶中。所得制劑通過手動(dòng)振蕩所述小瓶來混合，得到懸浮于所述液體脂質(zhì)制劑中的GLP-1粉末。將所述制劑注射(注射器23G)到過量的鹽水(0.9%wt/vNaCl)中，從而形成包封所述懸浮的GLP-1的接近球形貯庫。實(shí)施例1313.1動(dòng)物試驗(yàn)-一般程序在研究的第一天，對大鼠(雄性Sprague-Dawley大鼠)進(jìn)行稱重并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序通過插入靜脈導(dǎo)管來準(zhǔn)備用于試驗(yàn)。短暫地，所述大鼠用恩氟烷和b叩rinorphin進(jìn)行麻醉。將硅導(dǎo)管插入頸靜脈，固定并在皮膚下隧穿至頸的背部，在該處外化用于血液的取樣。使大鼠在給藥前恢復(fù)48小時(shí)。所述導(dǎo)管用具有50IU/mL肝素的0.9%的NaCl沖洗，每天一次?；謴?fù)后，對所述動(dòng)物進(jìn)行稱重，并且以10mgGLP-l/kg的劑量和1mL/kg的劑量體積在淺麻醉下，用制劑B(實(shí)施例6)和制劑F(實(shí)施例8)進(jìn)行皮下注射(每制劑n=6)。將含SPC/GDO/EtOH=45/45/10wt。/o的安慰劑制劑以lmL/kg的劑量體積進(jìn)行注射(n-6)作為參照。所述動(dòng)物在給藥后允許自由接觸水和食物。13.2取樣收集前劑量(pre-dose)、給藥后1小時(shí)、3小時(shí)、6小時(shí)、1天、2天、7天、14天、21天和28天的血液才羊品。用冰冷卻的EDTA處理過的試管收集0.4mL血液的血液樣品。將商品化的DPP-IV抑制劑加入到所述試管中。每次取樣后，用于注射的無菌的0.9%NaCl(和10mM的EDTA)通過導(dǎo)管給予所述大鼠用于補(bǔ)償損失的血液體積。13.3生物分析所述樣品分析前在《80。C下儲(chǔ)存。EDTA血漿樣品中的GLP-1濃度用商品化的ELISA(胰高血糖素樣肽1(活性物)ELISA藥盒，Cat.#EGLP-35K,LincoResearch)進(jìn)行測量。13.4結(jié)果圖l顯示了PK曲線?？梢钥闯鲈?8天的時(shí)間內(nèi)所述GLP-1血漿水平和安慰劑相比有顯著的提高。重要的是，對兩種制劑都沒有釋放滯后期并且在注射后2天內(nèi)達(dá)到了穩(wěn)定平臺(tái)血漿GLP-1水平?？紤]到所述肽的非常短的血漿半衰期(<5min)，所述GLP-1貯庫制劑的持續(xù)時(shí)間是顯著的。實(shí)施例14脂質(zhì)儲(chǔ)備溶液根據(jù)實(shí)施例5.1以下述組成制備SPC/GDO/DOPG/EtOH=44/46/2/8wt%。將(0.49g)所述脂質(zhì)儲(chǔ)備溶紗入到玻璃小瓶中的GLP-1粉末(10mg)中。所得制劑通過手動(dòng)振蕩所述小瓶來混合，從而形成懸浮于所述液體脂質(zhì)制劑中的GLP-1粉末。將所述制劑注射(注射器23G)到過量的鹽水(0.9%wt/vNaCl)中，從而形成包封所述懸浮的GLP-1的接近球形Hi庫。權(quán)利要求1.一種預(yù)制劑，其包含以下物質(zhì)的低粘度混合物a)至少一種中性的二?；|(zhì)和/或生育酚；b)至少一種磷脂；c)至少一種生物相容性有機(jī)溶劑；d)至少一種GLP-1類似物；其中所述預(yù)制劑在和水性流體接觸時(shí)形成，或能夠形成，至少一種液晶相結(jié)構(gòu)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)制劑，其包含以下物質(zhì)的低粘度混合物a)至少一種二酰基甘油；b)至少一種磷脂酰膽堿；c)至少一種含氧有機(jī)溶劑；d)至少一種GLP-1類似物；其中所述預(yù)制劑在和水性流體接觸時(shí)形成，或能夠形成，至少一種液晶相結(jié)構(gòu)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的預(yù)制劑，其中組分a)包含GDO。4.根據(jù)權(quán)利要求1到3任意一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組分b)包含大豆PC,5.根據(jù)權(quán)利要求1到4任意一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中組分c)包含乙醇。6.根據(jù)權(quán)利要求1到5任意一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中所述預(yù)制劑包含至少一種選自天然GLP-1、里#^魯肽、TH-0318、艾塞那肽和/或AVE-010的GLP-1類似物。7.根據(jù)權(quán)利要求1到6任意一項(xiàng)所述的預(yù)制劑，其中所述預(yù)制劑還包含至少一種聚環(huán)氧乙烷片段化試劑。8.用GLP-1類似物治療需要該治療的人類或非人類哺乳動(dòng)物對象的方法，劑a)至少一種中性的二?；|(zhì)和/或生育酚；b)至少一種磷脂；c)至少一種生物相容性有機(jī)溶劑；d)至少一種GLP-1類似物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述治療方法是用于治療選自1型糖尿病、2型糖尿病、體重超標(biāo)和肥胖中的至少一種情況的方法。10.根據(jù)權(quán)利要求8或9任意一項(xiàng)所述的方法，包括施用根據(jù)權(quán)利要求1到7中任意一項(xiàng)所述的至少一種制劑。11.根據(jù)權(quán)利要求8到10中任意一項(xiàng)所述的方法，包括通過肌肉內(nèi)注射、皮下注射或優(yōu)選地通過深層皮下注射來給藥。12.根據(jù)權(quán)利要求8到11中任意一項(xiàng)所述的方法，包括通過預(yù)先充填的給藥裝置來給藥。13.根據(jù)權(quán)利要求8到12中任意一項(xiàng)所述的方法，包括通過小于20G的針給藥。14.根據(jù)權(quán)利要求8到13中任意一項(xiàng)所述的方法，包括每7到180天、優(yōu)選大約30天給一次藥。15.根據(jù)權(quán)利要求8到14中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述給藥劑量在遞送點(diǎn)進(jìn)行選擇。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述選擇的劑量相對于所述對象的重量來選擇。17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中所述給藥劑量通過所注射的體積來選擇。18.以下物質(zhì)的用途a)至少一種中性的二g脂質(zhì)和/或生育酚；b)至少一種磷脂；c)至少一種生物相容性有機(jī)溶劑；d)至少一種GLP-1類似物；用于制備f氐粘度預(yù)制劑藥物，所述低粘度預(yù)制劑藥物用于在體內(nèi)形成貯庫以治療選自l型糖尿病、2型糖尿病、體重超標(biāo)和肥胖中的至少一種情況。19.根據(jù)權(quán)利要求18中所述的用途，包括使用權(quán)利要求1到7中任意一項(xiàng)所述的至少一種制劑。20.根據(jù)權(quán)利要求18或19中任意一項(xiàng)所述的用途，用于根據(jù)權(quán)利要求9到17中任意一項(xiàng)所定義的方法中。21.用包含以下物質(zhì)的低粘度混合物的預(yù)制劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)裝填的一次性給藥裝置a)至少一種中性的二?；|(zhì)和/或生育酚；b)至少一種磷脂；c)至少一種生物相容性有機(jī)溶劑；d)至少一種GLP-1類似物。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的裝置，包含權(quán)利要求1到7中所述的制劑。23.根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的裝置，包含0.05mg到250mgGLP-1類似物的單劑量。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的裝置，包含根據(jù)權(quán)利要求1到7中任意一項(xiàng)所定義的組分a)到c)的低粘度混合物。25.根據(jù)權(quán)利要求21到24中任意一項(xiàng)所述的裝置，包含不超過5ml的用于給藥的總體積。26.用于施用至少一種GLP-1類似物的藥盒，所述藥盒包括包含以下物質(zhì)的低粘度混合物的制劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量a)至少一種二?；视?；b)至少一種磷脂酰膽堿；c)至少一種含氧有機(jī)溶劑；和d)至少一種GLP-1類似物。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥盒，包括根據(jù)權(quán)利要求19到25中任意一項(xiàng)所述的給藥裝置。28.根據(jù)權(quán)利要求26或27中任意一項(xiàng)所述的藥盒，包括小于20G的針。29.才艮據(jù)權(quán)利要求26到28中任意一項(xiàng)所述的藥盒，包括0.05~250mgGLP-1類似物的單劑量。30.根據(jù)權(quán)利要求26到29中任意一項(xiàng)所述的藥盒，包含約0.05~250mg的天然GLP-1、里4M^魯肽、TH-0318、艾塞那肽和/或AVE-OIO。31.根據(jù)權(quán)利要求26到30中任意一項(xiàng)所述的藥盒，包括通過肌肉內(nèi)注射、皮下注射或優(yōu)選地通過深層皮下注射來給藥的i兌明。32.根據(jù)權(quán)利要求26到31中任意一項(xiàng)所述的藥盒，包括用于根據(jù)權(quán)利要求6到15中任意一項(xiàng)所述的治療方法的給藥說明。33.用于形成根據(jù)權(quán)利要求1到7中任意一項(xiàng)所述的組合物的藥盒，其是雙組分藥盒，包括i)包含此處所述的組分a)到c)的低粘度混合物的第一容器；ii)包含至少一種GLP-1類似物的第二容器。34.—種美容處理方法，所述方法包括施用根據(jù)權(quán)利要求1到7中任意一項(xiàng)所述的纟且合物。全文摘要本發(fā)明涉及形成以下物質(zhì)的低粘度混合物的組合物a)至少一種中性的二?；|(zhì)，例如二?；视停籦)至少一種磷脂；例如磷脂酰膽堿；c)至少一種生物可耐受的溶劑，例如含氧溶劑；d)至少一種GLP-1類似物；其中所述預(yù)制劑和水性流體接觸時(shí)形成，或能夠形成，至少一種液晶相結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及包含此類組合物給藥的治療方法，特別是在治療糖尿病中，和預(yù)先充填的給藥裝置以及包含所述制劑的藥盒。文檔編號(hào)A61K9/10GK101217940SQ200680024488公開日2008年7月9日申請日期2006年6月6日優(yōu)先權(quán)日2005年6月6日發(fā)明者弗雷德里克·約阿布松,弗雷德里克·蒂貝里,馬庫斯·約翰松申請人:卡穆魯斯公司