專利名稱：：遞送生物活性劑的組合物及方法遞送生物活性劑的組合物及方法
背景技術：
：本發(fā)明涉及到以持續(xù)釋放方式遞送生物活性劑的方法和組合物。聚合材料已被廣泛用來制造醫(yī)療裝置，如人工器官、植入物、醫(yī)療裝置、人造血管、血泵、人工腎臟、心臟瓣膜、起搏器導線絕緣物、主動脈內(nèi)氣嚢(intra-aorticballoon)、人工心臟、透析和血漿分離器等。用在醫(yī)療裝置中的聚合材料必須是生物可容的，例如必須不產(chǎn)生毒性、過敏性、炎癥反應或其他有害作用。決定某種裝置短期或長期潛在作用的，正是發(fā)生在生物系統(tǒng)和所用的人工材料之間接觸面上的物理、化學和生物作用。一般來說，生物材料的生物可容性和生物降解性的確切總體特征，包括化學和物理/機械特性都是可變的，這些特性即彈性、壓力、延展性、韌性、時間-倚賴的變形性質(zhì)、強度、疲勞度、硬度、磨損抗性和透明度。為得到所需的性質(zhì)，使用了通過混合方法制造的聚合共混物。但是聚合物混合降低了熵值并導致相間的分離。所以熱力學兼容性就成為影響聚合共混物系統(tǒng)功能性和穩(wěn)定性的重要因素。的。一種發(fā)展生物醫(yī)療裝置的實際方法就涉及使用滿足醫(yī)療裝置本體材料標準的嵌段聚合材料，不過在裝置表面也進行了一些修飾。理想的修飾方法特別適合生物表面特性，并只對本體特征進行了最低P艮度的改變。這種方法優(yōu)于將生物活性劑移植到本體聚合物鏈上，因為后者可能會顯著改變聚合物的物理結(jié)構。已經(jīng)使用的聚合物表面修飾方法(而不是進行本體聚合物移植)包括有非共價性包被(使用或不使用溶劑)、化學表面移植、離子導入、Langmuir-Blodgett覆蓋(Langmuir-BlodgettOverlayer)和自組裝膜、表面修飾添加劑、表面化學反應、蝕刻和粗糙化(roughening)。醫(yī)療裝置上的聚合物包被可以用作生物活性劑的遞送倉庫。當這種生物活性劑是藥物時，通常希望它能在長時間內(nèi)從醫(yī)療裝置中持續(xù)釋放。大多數(shù)在動力學上控制直接藥物釋放的系統(tǒng)使用了聚合物。例如，當聚合物在體內(nèi)發(fā)生酶解或崩解時，作用劑可以釋放出來，或者作用劑以被控制的速率從聚合物基質(zhì)中釋放出來。一種位點特異性藥物遞送系統(tǒng)可在治療位置產(chǎn)生高濃度的作用劑，并把體內(nèi)不良反應降低到最低。用來控制藥物釋放的聚合物系統(tǒng)必須不含有引發(fā)不良生物反應的雜質(zhì)(即該系統(tǒng)是無生物活性的)，并且這種系統(tǒng)必須產(chǎn)生所需的釋放效果，同時還擁有醫(yī)療裝置需要的機械特性。大多數(shù)情況下，生物活性劑只是在合適的溶劑中與聚合物平臺進行簡單的混合。然后生物活性劑通過微粒分散或擴散的方式釋放(當使用不能被生物分解的聚合物時)，或者伴隨聚合物的分解而釋放(當使用可以被生物分解的聚合物時)?；旌辖档土遂刂挡⑶覍е抡麄€本體聚合物中的相分離，調(diào)和了聚合物包被層的物理/機械特性。美國專利6，770,725描述了通過寡氟末端基團(oligofluoroendgroups)將生物活性化合物與聚合物進行共價連接的方法。這種方法被用來將生物活性劑定位在裝置表面上，以通過使用低聚氟末端基團修飾表面來改善裝置表面的生物可容性，并提高聚合物-生物活性劑結(jié)合物與基礎聚合物間的熱動力學兼容性。所述的聚合物允許基礎聚合物部分保持其本體特性。共價連接通常是一個多步驟的化學反應過程，最后在聚合物的可用官能團與生物活性劑的官能團間建立共價鍵。通常對生物活性劑(即指藥物)進行結(jié)構修飾以使其能夠發(fā)生共價結(jié)合。對一些生物活性劑來說，這種修飾會使其喪失一些活性，或者會使其完全失活，從而不可能使用結(jié)合方法來遞送它們。由于當前的生物活性劑定位系統(tǒng)存在種種潛在缺陷，所以需要有進行了表面修飾的藥物遞送平臺，它為生物活性劑遞送到把點的過程提供了明確的釋放曲線圖。本發(fā)明解決了這些問題，并且優(yōu)于先前的方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供了遞送生物活性劑的聚合物復合體。該復合體至少含有一個保護部分，該部分共價連接在至少一個復合部分上，復合部分與至少一個生物活性劑相復合。本發(fā)明的聚合物復合體被使用時(如構成移植裝置的表面)，它能夠提供的特性有減輕炎癥反應和降低血栓形成，控制生物活性劑的遷移和釋放。首先，本發(fā)明聚合物的特征包括(i)保護部分,(ii)低聚鏈段，(iii)復合部分，(iv)生物活性劑，其中保護部分和復合部分共價連接在低聚鏈段上，同時復合部分與生物活性劑相復合。與此相關，本發(fā)明聚合物的特征包括(i)保護部分，(ii)低聚鏈段，(iii)復合部分，它提供了兩個或更多個能夠與所述生物活性劑發(fā)生非共價作用的官能團，(iv)生物活性劑，其中保護部分和復合部分共價連接在低聚鏈段上，同時復合部分與生物活性劑相復合。上文中的任一方面，聚合物都可含有復合部分，它與生物活性劑形成非共價鍵相互作用。非共價鍵相互作用包括(但不僅限于)氫鍵、離子鍵、包合復合作用(inclusioncomplexes)、籠合作用、范德華力，以及這些作用的組合?；蛘撸酆衔锟珊信湮贿B接在金屬中心上的復合部分和生物活性劑。保護部分可包括(但不僅限于)聚乙烯二曱基硅氧烷、烴類、碳氟化合物、氟化聚醚、聚氧亞烷基以及這些物質(zhì)的組合。低聚鏈段的絕對分子量可以大于10、12、14、16、18或20kDa。本發(fā)明所有聚合物中的低聚鏈段都可包括(但不僅限于)聚氨酯、聚脲、聚酰胺、聚氧亞烷基、聚碳酸酯、聚酯、聚內(nèi)酯、聚硅酮、聚醚砜、聚烯烴、聚乙烯衍生物、多糖、聚硅氧烷、聚二曱基硅氧烷、聚乙烯丁烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚氧亞丙基、聚氧亞乙基、聚氧四亞曱基或者聚乙烯丁烯鏈段。本發(fā)明所有聚合物重量的0.1-5%,都可以是復合部分和生物活性劑。復合部分和生物活性劑重量占聚合物重量的合適比例為0.1-4%、0.1-3%、0.1-2%、0.5-5%或1-5%。本發(fā)明所有聚合物重量的0.01-5%,都可以是保護部分。保護部分重量占聚合物重量的合適比例為0.01-4%、0.01-3%、0.01-2%、0.01-1%、0.1-5%或0.5-5%。本發(fā)明所有聚合物都可含有多個復合部分和多個生物活性劑。在上述任意聚合物的實施方案中，生物活性劑都可選自蛋白、肽、糖、抗體、抗增殖劑、雷帕霉素大環(huán)內(nèi)酯類、止痛劑、麻醉劑、抗血管生成劑、血管活性劑、抗凝血劑、免疫調(diào)節(jié)劑、細胞毒性劑、抗病毒劑、抗體、神經(jīng)遞質(zhì)、精神藥物、寡核苷酸、蛋白、維生素和脂類。在另一實施方案中，聚合物重量的0.1-99.9%都可以是復合部分和生物活性劑。復合部分和生物活性劑重量占聚合物重量的合適比例為0.1-5%、5-60%、50-90%或60-99%。在另一個實施方案中，聚合物重量的約0.1-30%都可以是保護部分。保護部分重量占聚合物重量的合適比例為0.01-25%、0.01-20%、0.01-15%、0.01-5%、1-25%或5-25%。在上文的一個實施方案中，聚合物具有以下結(jié)構通式FT-LINKA[-(0lig0)a-(LINKA)b]c-Td(Bio)e其中ft是聚氟有機基團(polyfluoroorgano);Bio是一個或多個生物活性劑分子，它能夠與LINKA相復合；每個LINKA都是獨立的有機部分，其中含有能夠與Bio復合的復合部分；oligo是低聚鏈段；T是末端基團；a的值為0或l;b、c、d和e是大于0的整數(shù)；這其中至少有一個Bio部分與至少一個LINKA部分相復合。Ft可以是如聚氟烷基(polyfluoroalkyl),它可選自具有通式為CF3(CF2)rCH2CH2(其中r的值為2-20)和CF3(CF2)s(CH2CH20)x^中x的值為1-10或l-20)的基團。合適的Ft的的分子量在100-l,500Da之間。Oligo部分可以是具有分支或不具分支的低聚鏈段，其中的重復單元數(shù)量小于20。Oligo部分可以是絕對分子量大于10kDa的低復單元或單體鏈段的數(shù)量不少于20。在一個實施方案中，a的值是0。在上文的任一實施方案中，聚合物可以具有基礎聚合物的特性。當聚合物發(fā)揮基礎聚合物功能時，合適的低聚鏈段的絕對分子量大于10kDa、12kDa、14kDa、16kDa、20kDa、24kDa、28kDa、35kDa、50kDa、75kDa,或者甚至大于100kDa。在上文的任一實施方案中，本發(fā)明聚合物可以包含絕對分子量小于約10kDa的寡聚鏈段。當本發(fā)明聚合物是在混合物中被使用時，這一點可能是有用的。本發(fā)明的另一特點是使用包含本發(fā)明聚合物和基礎聚合物的混合物。另一方面，本發(fā)明的特征在于一種混合物，它包含了一種與基礎聚合物混合的聚合物，這種聚合物包含(i)保護部分，(ii)復合部分，它提供了兩個或更多個能夠與所述生物活性劑發(fā)生非共價作用的官能團，(iii)生物活性劑，其中保護部分共價連接在復合部分上，同時復合部分與生物活性劑相復合。本發(fā)明的特征也在于一種基礎聚合物，它包括(i)生物活性劑，它具有從基礎聚合物上釋放的特性，(ii)第二種聚合物，其中此第二種聚合物包含(a)保護部分，(b)低聚鏈段，(c)復合部分，其中保護部分和復合部分共價配位連接連接在低聚鏈段上，并且此第二種聚合物的量足以改變釋放曲線圖。本發(fā)明的特征還在于一種基礎聚合物，它包括(i)生物活性劑，它具有從基礎聚合物上釋放的特性，(ii)第二種聚合物，其中此笫二種聚合物包含(a)保護部分，(b)低聚鏈段，(C)復合部分，它提供了兩個或更多個能夠與所述生物活性劑發(fā)生非共價相互作用的官能團，其中保護部分和復合部分共價配位連接在低聚鏈段上，并且此第二種聚合物的量足以改變釋放曲線圖。本發(fā)明任一混合物都可以包含占0.1-10%重量的聚合物復合體。聚合物復合體占混合物重量的合適比例為0.01-15%、0.01-10%、0.1-5%、1-10%、1-5%。本發(fā)明混合物所用的基礎聚合物包括(但不僅限于)聚氨酯、聚砜、聚碳酸酯、聚糖、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚(丙烯睛-丁二烯-苯乙烯)、聚丁二烯、聚異戊二烯、丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異-戊二烯苯乙烯嵌段共聚物、聚R-甲基戊烯、聚異丁烯、聚曱基丙烯酸曱酯、聚醋酸乙烯酯-聚丙烯腈、聚氯化乙烯、聚對苯二酸乙二酯、纖維素及其酯以及衍生物、聚酰胺、聚酯-聚醚、苯乙烯-異戊二烯、苯乙烯-丁二烯、熱塑性聚烯烴、苯乙烯-飽和的烯烴、聚酯-聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯乙烯-丙烯酸乙酯、離聚物、熱塑性聚二烯，以及這些物質(zhì)的組合。本發(fā)明的特征也在于一種由本發(fā)明聚合物復合體形成的成形物件。另一方面，本發(fā)明的特征也在于一種包含本發(fā)明聚合物的成形物件。合適的成形物件包被有本發(fā)明的聚合物。本發(fā)明的成形物件可以是任何可移植的醫(yī)療裝置，例如心臟輔助裝置、導管、支架、假體性植入物、人工括約肌或者藥物遞送裝置。在一些實施方案中，本發(fā)明的成形物件可以在兩年時間內(nèi)釋放80%的可釋放生物活性劑。本發(fā)明成形物件的生物活性劑釋放曲線圖中15。值可以大于6個月。合適的^0值可以大于9個月、l年、2年，甚至大于5年。本發(fā)明成形物件的生物活性劑釋放曲線圖中、。值可以大于ts。值的1/10。另一方面，本發(fā)明的特征也在于一種遞送生物活性劑的組合物，它包含本文所述的聚合物，其中該組合物被制成不在裝置中使用的形式，如處在乳膏、凝膠或洗滌液中，以在例如缺少某種治療程序，或者在某種治療程序之中或之后的情況下，進行局部應用。本發(fā)明的特征還在于一種控制有害物(如害蟲或雜草)增殖的組合物，它包含本文所述的聚合物，其中生物活性劑是殺蟲劑(如殺昆蟲劑或除草劑。本發(fā)明的特征也在于一種降低表面上^t生物生長的組合物，它包含權利要求l的聚合物，其中生物活性劑是抗微生物劑。另一方面，本發(fā)明的特征也在于一種在哺乳動物體內(nèi)所需部位減輕炎癥的方法。此方法包括將本發(fā)明的成形物件移植到該位點上，其中的聚合物復合體包含抗炎劑，它從成形物件表面釋放并且釋放量足以減輕炎癥。可用的抗炎劑包括(但不僅限于)曱氧奈丙酸鈉、雙氯滅酸鈉、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、雙水楊酸(水楊酰水楊酸)、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、曱氯芬那酸鈉、美洛昔康、苯瞎丙酸、舒林酸、托爾米汀、阿爾孕酮、安西奈德、氯地米松、倍他米松、布德松、氯倍他索、腎上腺酮、可的松、地塞米松、氟氯奈德、氫化可的松、脫氫皮質(zhì)醇和去炎松，以及這些物質(zhì)的組合，以及其他生物活性劑。與此相關，本發(fā)明的特征也在于一種在哺乳動物體內(nèi)的所需部位減少再狹窄效應的方法。此方法包括將本發(fā)明的成形物件移植到該位點上，其中的聚合物復合體包含抗增殖劑，它從成形物件表面釋放并且釋放量足以減少再狹窄效應?？捎玫目乖鲋硠┌?但不僅限于)雷帕霉素、CCI-779、依維莫司(Everolimus)、ABT-578、二氯曱基乙二胺、環(huán)磷酰胺、iosfamide、美法侖、苯丁酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、絲裂霉素、AZQ、三胺硫磷、曱磺酸丁二醇二酯、hepsulfam、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲佐菌素、氮烯咪(唑)胺、順鉑、卡鉑、曱基千肼、曱胺蝶呤、三曱曲沙、氟尿嘧咬、阿糖胞苷、氟達拉濱、卡培他濱、阿扎胞苷、硫鳥噤呤、巰基噤呤、別嘌呤、克拉屈濱、吉西他濱、噴司他丁、長春堿、長春新堿、依托泊苷、尼泊苷、托泊替康、依立替康、喜樹堿、9-氨基喜樹堿、紫杉醇、泰素帝、道諾霉素、阿霉素、放線菌素D、伊達比星、普卡霉素、絲裂霉素、安吖啶、博來霉素、氨魯米特、阿那曲唑、非那雄胺、酮康唑、他莫昔芬、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、GleevecTM、來氟米特、SU5416、SU6668、PTK787(Novartis)、IressaTM(AstraZeneca)、TarcevaTM、曲妥珠單抗、ErbituxTM、PKI166、GW2016、EKB-509、EKB-569、MDX陽H210、2C4、MDX漏447、ABX-EGF、CI-1033、Avastin、IMC-1C11、ZD4190、ZD6474、CEP-701、CEP-751、MLN518、PKC412、13-順式視黃酸、異維曱酸、視黃基棕櫚酸酯、4-(羥基羰基苯基(hydroxycarb叩henyl))視黃酰胺、曱氧曱基硝基咪唑乙醇、莫諾吖啶、米西寧、羥基脲、L-天冬氨酸酰胺酶、a干擾素、AP23573、西伐他汀、曲格列酮、CRx-026、DHA-紫杉醇、二十二碳六烯酸-紫杉醇、TPI-287、鞘氨醇脂和米托坦。本發(fā)明的特征也在于一種在哺乳動物體內(nèi)的所需部位止痛的方法。此方法包括將本發(fā)明的成形物件移植到該位點上，其中的聚合物復合體包含止痛劑或麻醉劑，它從成形物件表面釋放并且釋放量足以松弛肌肉?？捎玫闹雇磩┌?但不僅限于)嗎啡、可待因、海洛因、乙基嗎啡、O-羧曱基嗎啡、O-乙酰嗎啡、氫可酮、羥嗎啡酮、羥考酮、二氫可待因、二曱基嗎啡、麥托朋、埃托啡、醋托啡、二丙維林、丁丙諾啡、羥苯乙嗎喃、左嗎啡、依索庚嗪、凱托米酮、二氫埃托啡、和二氫醋托啡?？捎玫穆樽韯┌?但不僅限于)可卡因、普魯卡因、利多卡因、丙胺卡因、曱派卡因、布比卡因、阿替卡因、丁卡因、氫普魯卡因、依替卡因和羅哌卡因。本發(fā)明的特征也在于一種在哺乳動物體內(nèi)的所需部位松弛肌肉的方法。此方法包括將本發(fā)明的成形物件移植到該位點上，其中的聚合物復合體包含止痙攣劑，它從成形物件表面釋放并且釋放量足以松弛肌肉?？捎玫闹汞d攣劑包括(但不僅限于)阿托品、顛茄、雙環(huán)胺、硫酸左旋農(nóng)菪堿、detrol(托特羅定)、雙環(huán)維林、鹽酸奧昔布寧、do皿atol、donnazyme、法舒地爾、鹽酸環(huán)苯4l^木、胃長寧、后馬托品、天仙子胺、硫酸莨菪堿、levsinex、利眠寧、溴曱后馬托品、novartin、羥卡利明、奧昔布寧、曱溴東莨菪堿、托特羅定、替喹溴胺、普羅扎平、匹維渙銨。在上述所有實施方案和方面中，生物活性劑都可以以前體藥物的形式提供，如活性劑的酰胺或酯化合物的形式。另一方面，本發(fā)明的特征也在于一種控制生物活性劑從成形物件表面釋放的方法，此方法包括(i)使生物活性劑與本發(fā)明的聚合物相復合，以形成聚合物復合體，(ii)使用此聚合物復合體形成所述成形物件的表面，其中聚合物復合體包含有占其重量0.1-30%的保護部分。另一方面，本發(fā)明的特征也在于一種控制生物活性劑從成形物件表面釋放的方法。此方法包括(i)制備包含生物活性劑的成形物件，(ii)使用本發(fā)明的聚合物包被此成形物件的表面。任何合適的鏈末端基團Td,如基團，都可使用在本發(fā)明的鏈上，這包括(但不僅限于)H原子、烴基、酯、羥基和保護基團。"足夠的量"意思是生物活性劑的劑量足夠達到預期目的。根據(jù)多種參數(shù)，足夠的劑量會發(fā)生變化，這些參數(shù)包括待治療的癥狀(如疼痛、有害物控制、微生物生長等)，待治療的位置，所選擇的生物活性劑，所選擇的聚合物復合體和使用的遞送載體(如移植裝置、乳膏、微粒等)等?？梢允褂脴藴史椒ǜ鶕?jù)給定的條件確定足夠的劑量。例如，可監(jiān)視來自某個表面的生物活性劑釋放，并以此作為上述參數(shù)的函數(shù)。根據(jù)這些結(jié)果制備載體，它的活性劑釋放速率將產(chǎn)生預期效果。"基礎聚合物"指這樣的聚合物，它的抗拉強度為約350-10000psi，斷裂拉伸度為約300%到15000%,非支持厚度(unsupportedthickness)為約5-100um,支持厚度(supportedthickness)為約1-100um。"生物活性劑，，指一種天然或人工化合物，它與本發(fā)明的聚合物相復合，并且可被釋放并遞送到特定位點。生物活性劑包括如肽、蛋白、合成有機分子、天然有機分子、核酸分子，以及這些物質(zhì)的組成部分。合適的生物活性劑當被遞送到動植物的疾病組織后，能夠起到治療作用。或者，生物活性劑也可以選4奪來賦予表面以非治療功能。這種活性劑包括如殺蟲劑、殺菌劑、殺真菌劑、香味劑和染料。其中所用的"復合的"或"復合"指發(fā)生在本發(fā)明聚合物復合部分與生物活性劑之間的，非共價相互作用或與金屬中心的配位相互作用?？捎迷诒景l(fā)明中的非共價相互作用包括如(但不僅限于)氫鍵、離子相互作用(如偶極-偶極相互作用、離子對和鹽鍵)、包合復合作用、籠合作用、范德華力(如pi-pi堆積)，以及這些作用的組合。相互作用也可以是復合部分和生物活性劑都與金屬中心配位相互作用。某些情況下生物活性劑包含金屬中心，它通過配位鍵結(jié)合到復合部分上。這里所用的"復合部分"指本發(fā)明聚合物的一個部分，它通過金屬中心上的非共價鍵相互作用或配位鍵與生物活性劑相復合，從而形成聚合物復合體。復合部分可以攜帶電荷，如在生理pH條件下丟失質(zhì)子從而攜帶負電荷(如羧酸或磷酸二酯)，在生理pH條件下獲得質(zhì)子從而攜帶正電荷(如銨、胍鏡、或脒鏡(amidinium》，不經(jīng)質(zhì)子化作用而攜帶凈形式正電荷(如季銨)，或者不丟失質(zhì)子而攜帶凈形式負電荷(如硼酸鹽，BR4-)。示例性攜帶電荷的復合部分包括(但不僅限于)羧酸鹽、磷酸二酯、氨基磷酸酯、硼酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、膦酸酯、磺酸鹽、硫酸鹽、硫醇鹽、苯酚鹽、銨、脒鏡、胍镥、季胺和咪唑鏡官能團(functionalities)。復合部分可以設計為成在體內(nèi)將生物活性劑全部或部分包裹為膠嚢的形式，如使用環(huán)糊精。也可將復合部分設計成能連接生物活性劑中的互補寡核香酸/肽序列。復合部分也可設計為能夠通過與金屬中心的配位鍵而與生物活性劑相復合，生物活性劑可單獨作為配體也可包含此金屬中心。這里所用的"共價連接"指被一個或多個共價鍵分開的部分。例如，當保護部分共價連接于復合部分時，共價連接包括被單鍵分開的部分，也包括被低聚鏈段分開的兩個部分，而這兩個部分都共價結(jié)合在低聚鏈段上。這里所用的"聚合物復合體"指復合有生物活性劑的聚合物。聚合物可含有低聚鏈段，低聚鏈段具有基礎聚合物的特性，從而它們本身就可被用作制備成形物件?；蛘撸酆衔飶秃象w可具有相對較低的分子量，低于20kDa，從而使它們可以作為針對基礎聚合物的添加物。在聚合物復合體和基礎聚合物形成的混合物中，低分子量的聚合物復合體可以更方便的在大分子聚合物鏈中擴散。"前體藥物"指生物活性劑的前體，它可以在體內(nèi)經(jīng)由酶解作用和/或水解作用轉(zhuǎn)化為生物活性劑。前體藥物包括(但不僅限于)生物活性劑的酯。這里所用的"保護部分"指本發(fā)明聚合物中的親脂性尾巴。保護部分共價連接在本發(fā)明聚合物的單點上，例如蓋在聚合物的末端，或者連接在聚合物中部的分枝位點上。另外，可選用與基礎聚合物不相容的保護部分，這樣當混合制備成形物件后，會引起聚合物復合體移動到本發(fā)明成形物件的表面?？梢赃x擇可改變生物活性劑釋放曲線圖的保護部分。保護部分也可減少生物活性劑在體內(nèi)時和/或在本發(fā)明成形物件制備過程中的降解。保護部分包括(但不僅限于)聚二曱基硅氧烷、烴類、碳氟化合物、氟化聚醚、聚氧亞乙基、氟化芳基，以及這些物質(zhì)的組合。這里所用的"改變釋放曲線圖"是指使用，與不含本發(fā)明聚合物的相同成形物件相比，生物活性劑從本發(fā)明成形物件上釋放的t50值的變化達到10%、20、30%、40%,或者甚至50%。這里所用的"t5。"指有50%的可釋放生物活性劑從本發(fā)明成形物件上釋放的時間。時間y是10%的可釋放生物活性劑已被釋放的時間。當釋放曲線是理想線性時，t1Q=ts。的1/5。當藥物存在起始的突釋時，、。遠低于t5。的1/5。在本發(fā)明的方法和成形物件中，、0可高于ts。的1/10。因此，生物活性劑的起始突釋量很低或者為零?？舍尫派锘钚詣┑牧渴窃谝欢〞r間段內(nèi)從成形物件上的釋放量，其中一定時間段即為相同成形物件在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中釋放10%的內(nèi)含活性劑所花時間IO倍以上。以下縮寫表示本文中用于制備聚合物復合體的所列化合物。LDI賴氨酸二異氰酸酯HDI1,6-己二異氰酸酯DABS2，5-二氨基苯磺酸PCN聚碳酸酯二醇PPO聚氧亞丙基二醇MDI亞曱基二異氰酸二苯酯PTMO聚乙烯氧四亞曱基PCN聚碳酸酯二醇PDMS(聚二曱基硅氧烷-二(3-氨基丙基)末端)PHE(氨基末端寡苯基丙氨酸)PEB(聚乙烯-丁烯共聚物二醇)THDI三曱基-1,6-2,4-二異氰酸基己烷DPS二羥基二苯基砜PD1,5-戊二醇HDI/PCN/BD聚氨酯鏈段DMAc二曱基乙酰胺DMF二曱基甲酰胺氟烷基具有末端官能團(如OH、NH2、COOH、NCO)的氟化合物TMPP5,10,15,20-四(甲基-4-吡啶基)21H,23Hp卜吩-四-對曱苯磺酸鹽的情況下，與本發(fā)明的聚合物復合。此外由于生物活性劑通過非共價鍵相互作用與聚合物相復合，所以活性劑在水性溶液中可方便的發(fā)生釋放。可以從下文的詳述、附圖和權利要求書中方便的了解本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點。附圖簡述圖la描繪了與FT([HDI-DABS][PTMO])復合的5,10，15,20-四(4畫N-曱基吡吱基-外啉)-TMPP的結(jié)構。圖lb-le描繪了在不同條件下(如酸性、堿性和中性條件下)TEPP的釋放曲線圖分析結(jié)果。圖2a-2d是不同混合物的偏振光顯微鏡分析結(jié)果。圖2a是聚合物2a的偏振光顯;[效圖。它說明此化合物沒有突出特征。圖2b是神經(jīng)酰胺的偏振光顯艱t圖。它描繪了此化合物的晶格形成。圖2c是對照混合物的偏振光顯孩i圖。它描繪了此混合物的相分離特性，也說明了此混合物的異質(zhì)性。圖2d是復合體的偏振光顯;^圖。它描繪了終產(chǎn)物的同質(zhì)性。圖2e-2h的是不同混合物的掃描電子顯微鏡(SEM)分析結(jié)果。圖2e是聚合物2a的掃描電子顯孩t圖。它說明此化合物沒有突出特征。圖2f是神經(jīng)酰胺的掃描電子顯^L圖。圖2g是對照混合物的掃描電子顯孩i圖。它說明了此產(chǎn)物的異質(zhì)性，也描繪了此產(chǎn)物的相分離特性。圖2h是復合體的掃描電子顯微圖。它描繪了終產(chǎn)物的同質(zhì)性。圖2i和2j是包被有一薄層C6-神經(jīng)酰胺-FT([LYS][PTMO])復合體的未磨光不銹4岡金屬平臺(stainlesssteelunpolishedmetallicplatforms)。結(jié)果說明形成了同質(zhì)性包被。圖2k是C6-神經(jīng)酰胺-ft([LYS][PTMO])復合體的差示掃描量熱圖。圖21是HPLC數(shù)據(jù)圖，它說明在復合與解復合后活性化合物的主要結(jié)構沒有發(fā)生變化。圖2m-2p是已進行了包被的原型裝置的掃描電子顯^t圖，說明沒有觀察到復合體的相分離。圖2q是混合物2a的曱基酯的理想結(jié)構。圖3a是化合物3a的理想結(jié)構。圖3b描繪了6-單脫氧-6-單氨-p-環(huán)糊精的骨架，其中有原子位置標記。圖4a是順鉑的水解產(chǎn)物和中間產(chǎn)物示意圖。圖4b描繪了復合有ft([LYS(COO-Na+)][PTMO])的順鉑的釋放曲線圖。圖5a描繪了洗必太的結(jié)構。圖5d(a)-5d(f)是掃描電子顯微圖，包括Carboethane(圖5d(a),對照)，存在于Carboethane中的洗必太(圖5d(b),說明了藥物在表面發(fā)生晶體化并缺少同質(zhì)性平臺)，存在于Carboethane中的ft([LYS][PTMO])(圖5d(c)，對照)，和存在于Carboethane中的洗必太-Ft([LYS][PTMO])(固5d(e)和5d(f)，說明具有存在同質(zhì)性平臺并且沒有相分離)。圖5d(g)是Carbothane薄膜的XPS數(shù)據(jù)表(90。掃描(take-off))，描述了在頂端10nm厚度層內(nèi)氟的百分含量，說明了FT([LYS][PTMO])的遷移特性，也描繪了在頂端10nm厚度層內(nèi)氯的百分含量，說明了洗必太的存在。圖5d(h)描繪了洗必太從薄膜條(置于水中)上的釋放。這些數(shù)據(jù)說明了在CHX釋放曲線圖和藥物遞送平臺所允許的藥物釋放(即從遞送平臺上解離)能力之間的差異。圖6a是化合物6a(FT([LDI](PFB)[PTMO]》的理想結(jié)構。圖6b是化合物6b(FT(PFB)([LDI][PTMO]》的理想結(jié)構。圖6h描繪了例6中所述的布洛芬的釋放曲線圖，包括6c((6a):布洛芬復合體)，6d((6b):布洛芬復合體)和6e((2a):布洛芬復合體)，這些數(shù)據(jù)闡明了適合與布洛芬發(fā)生相互作用(經(jīng)由p-p堆積作用)的遞送平臺的設計，并闡明了釋放曲線圖(說明此藥物從遞送平臺上的解離能力)。圖7a是化合物7(FT([LYS(Tris)][PTMO]))的理想結(jié)構。圖8c和8d描繪了水楊酸從聚己內(nèi)酯薄膜上的釋放曲線圖(如例8所述)。圖9a-9c描繪了直接接觸-細胞毒性實驗(圖9a),以及陽性對照(圖9c)和陰性對照(圖9b)。溫育后通過陽性紫色染色鑒別存活細胞，并通過檢測已染色濾膜來發(fā)現(xiàn)所澆注原料周圍細胞排除帶，或者通過檢測細胞濃度降低來確定細胞毒性。發(fā)明詳述應用本發(fā)明的方法和組合物能夠以可控方式對表面進行修飾，并且同時保持基礎聚合物的本體特性。表面修飾將界面能量降到最的采用特定原料。例如，表面可以設計為能夠改變表面化學組成、疏水性生物相容性和/或黏著特性。此外使用本文所述的表面修飾方排(松弛、隔離和重建)，包括"化學"變化。本發(fā)明的特征在于用以遞送生物活性劑的聚合物復合體?？梢栽O計聚合物復合體使其能夠遞送多種生物活性劑。所述的方法和組合物無需對待遞送的生物活性劑進行結(jié)構改變。另外，表面上活性劑的釋放也不必須依賴于體內(nèi)的降解過程。因此，本發(fā)明的方法和組合物可用來將生物活性劑遞送到非生物性位點。聚合物和聚合物復合體本發(fā)明的聚合物包含有共價連接到復合部分的保護部分。經(jīng)由非共價相互作用或與金屬中心的配位結(jié)合，復合部分可與生物活性劑結(jié)合形成復合體。在形成此復合體的過程中，可利用多種非共價相互作用，包括氫鍵、離子相互作用、包合復合作用、籠合作用、范德華力以及這些作用的組合。保護部分是親脂性尾巴，可保護生物活性劑不被降解(如酶解和/或環(huán)境分解)，并且/或者可攜帶聚合物復合體到達表面，從而改變表面特性和/或釋放生物活性劑。影響保護效果的常見控制因素是保護部分的化學組成和分子量。聚合物復合體可使生物活性劑在基礎聚合物(如聚合物復合體本身，或者聚合物復合體與基礎聚合物形成的混合物)內(nèi)部層化并形成均勻的形式，從而最終控制遞送到達靶點。此外，這種設計提供在均一分布的離散的明確復合體內(nèi)部的生物活性劑的界面間隔或固定化。聚合物復合體攜帶的生物活性劑的量依賴于聚合物的設計和所需的釋放曲線圖。可以根據(jù)待遞送的具體活性劑和具體目的所要求的機械特性來設計聚合物組合物。聚合物復合體形成過程可包括兩個或多個步驟，從中得到均質(zhì)的基質(zhì)。通?？砂凑諏嵤├糠炙鰜碇苽浔景l(fā)明所定義的聚合物和聚合物復合體。生物活性劑可包含進本發(fā)明聚合物復合體的生物活性劑包括治療劑、診斷劑和預防劑。它們可以是天然化合物、人工合成有機化合物或者是無機化合物?？砂M本發(fā)明聚合物復合體的生物活性劑包括(但不僅限于)蛋白、肽、糖、抗生素、抗增殖劑、雷帕霉素大環(huán)內(nèi)酯類、止痛劑、麻醉劑、抗血管生成劑、血管活性劑、抗凝血劑、免疫調(diào)節(jié)劑、細胞毒物、抗病毒劑、抗血栓形成藥(如terbrogrel和雷馬曲班)、抗體、神經(jīng)遞質(zhì)、精神藥物、寡核苷酸、蛋、脂類，以及這些物質(zhì)的組合。治療劑如生長素，例如人生長素、降鉤素、粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和副甲狀腺素。其他具體的治療劑包括副曱狀腺素相關肽、生長激素抑制素、睪丸素、孕酮、雌二醇、煙堿、芬太奴、炔諾酮、氯亞定、"^菪堿、水楊酸鹽、沙美特羅、福莫特諾(formeterol)、沙丁胺醇(Albeterol)、安定、肝素、皮膚素、鉻鐵合金A、促紅細胞生長素(erythropoetins)、二乙基己烯雌酚、醋酸亮丙瑞林、雌激素雌二醇、氟曱睪酮(halotestin)、6-硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤、諾雷德(zolodex)、泰克索、賴諾普利/捷賜瑞、鏈激酶、氨基丁酸、止血劑氨基己酸、甲磺酸溴隱亭、他克林、對氨基苯曱酸鋅、去氧麻黃堿(adipex)、memboral、鎮(zhèn)靜劑、胰島素、Y球蛋白、咪唑^L嘌呤、papein、醋氨酚、布洛芬、乙?；畻钏帷⒛I上腺素、氟氯奈德、歐克西克錠percoset、地佐辛、phreniline布他比妥、普魯卡因、奴佛卡因、嗎啡、歐克西克錠、阿洛普令、brofenac、酮洛芬、酮咯酸、血晶素、維生素B12、葉酸、鎂鹽、維生素D、C、E、A、U、L、K、泛酸、氨基苯基丁酸、青霉素、阿昔洛韋、氧氟沙星、阿莫西林、托普霉素、retrovior、epivir、奈韋拉平、慶大霉素、頭孢羥氨千、ablecet、丁托西卡因、奧布卡因、曱氧萊菪醇二苯乙醇酸酯、地泊溴銨、布他維林、阿樸阿托品、非克立明、利奧地平、辛戊胺、奧昔布寧、舒喘靈、奧西那林、氯地米松、二丙酸鹽、去炎松乙酰胺、布地奈德、異丙托淡銨、氟尼縮松、色甘酸鈉、麥角胺酒石酸煙，以及蛋白或肽類藥物如TNF拮抗劑或白細胞介素拮抗劑。例如生物活性劑可以是抗炎癥因子，如NSAID、糖皮質(zhì)激素，或COX-2抑制劑(如萬絡、塞來昔布、伐地昔布或羅美昔布(lumiracoxib))。診斷試劑包括成像劑如那些在正電子激發(fā)X射線斷層攝影術(PET)、電腦輔助X射線斷層攝影術(CAT)、電腦處理的單光子激發(fā)X射線斷層攝影術、X-射線、熒光透視法和磁共振成像(MRI)這些技術中所使用的成像試劑。合適在MRI分析中用作對照劑的試劑包括螯合.禮和鐵、鎂、銅和螯合鉻。可用在CAT和X射線分析中的物質(zhì)包括如碘基物。優(yōu)選的生物活性劑是基本化的肽或蛋白。通常蛋白定義為含有100或更多氨基酸殘基；而肽含有的殘基數(shù)目則小于100。如果沒有特別指出，本文所用的蛋白一詞同時包涵蛋白和肽。可以通過如從天然來源純化、重組或肽合成的方法來制備蛋白?？捎玫牡鞍装ㄈ缟L素(如人生長素和牛生長素)；酶(如DNA酶、蛋白酶、尿酸氧化酶、透明質(zhì)酸酶、a半乳糖苷酶、和a葡萄糖苷酶)；抗體(如曲妥單抗)。雷帕霉素大環(huán)內(nèi)酯(RapamycinMacrolides)雷帕霉素(西羅莫司(Sirolimus》是一種大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)酰胺類的免疫抑制劑，它由吸水鏈霉菌產(chǎn)生(Streptomyceshygroscopicus)。例如見文獻McAlpine，J.B.，etal.,J.Antibiotics44:688(1991);Schreiber,S.L.,etal.,J.Am.Cto.Soc.113:7433(1991)和美國專利No.3,929，992(均通過引用結(jié)合到本文)。可用在本發(fā)明的方法和組合物中的雷帕霉素大環(huán)內(nèi)酯包括如(但不僅限于)雷帕霉素、CCI-779、依維莫司(也稱作RAD001)和ABT-"8。CCI-779是雷帕霉素的酯化形式(與3-羥基-2-羥甲基-2-曱基丙酸形成的42-酯)，公開于美國專利No.5,362,718。依維莫司是雷帕霉素的烷基化物(40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，公開于美國專利No.5,665,772?？乖鲋硠┛捎迷诒景l(fā)明的方法和組合物中的抗增殖劑包括如(但不僅限于)二氯甲基二乙胺、環(huán)磷酰胺、iosfamide、美法侖、苯丁酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、絲裂霉素、AZQ、三胺硫磷、白消安、hepsulfam、亞硝基脲氮芥、洛莫司汀、賽氮芥、鏈脲佐菌素、達卡巴。秦、順鉤、卡鉑、甲芐肼、曱胺蝶呤、三曱曲沙、經(jīng)氟脲嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、氟達拉濱、卡培他濱、阿扎胞苷、硫鳥嘌呤、巰基噪呤、別嘌呤、克拉曲濱、吉西他濱、戊糖苷、長春堿、長春新堿、依托泊苷、替尼泊苷、托泊替康、依立替康、喜樹堿、9-氨基喜樹堿、紫杉醇、泰素帝、道諾霉素、阿霉素、放線菌素D、伊達比星、普卡霉素、絲裂霉素、安吖啶、博來霉素、氨魯米特、阿那曲唑(Anastrozole)、非那雄胺、酮康唑、他莫昔芬、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、酪氨酸激酶抑制劑(Gleevec)(Novartis諾華公司)、來氟米特(leflunomide)(Pharmacia)、SU5416(Pharmacia)、SU6668(Pharmacia)、PTK787(Novartis)、Iressa(AstraZeneca)、Tarceva(OncogeneScience),曲妥珠單抗(Genentech)、Erbitux(ImClone)、PKI166(Novartis)、GW2016(GlaxoSm池Kline)、EKB-509(Wyeth)、EKB-569(Wyeth)、MDX-H210(Medarex)、2C4(Genentech)、MDX-447(Medarex)、ABX-EGF(Abgenix)、CI-1033(Pfizer)、Avastin(Genentech)、1MC-1C11(ImClone)、ZD4190(AstraZeneca)、ZD6474(AstraZeneca)、CEP-701(Cephalon)、CEP-751(Cephalon)、MLN518(謹enium)、PKC412(Novartis)、13-順式視黃酸、異維曱酸、棕櫚酸視黃酯、4-(羥基羰基苯基)視黃酰胺、曱氧曱基硝基咪唑乙醇、二胺硝吖啶、米托蒽醌、羥基脲、L-天冬酰胺酶、a-干擾素、AP23573、西立伐他汀、曲格列酮、CRx-026DHA-紫杉醇、二十二碳六烯酸-紫杉醇、TPI-287、鞘氨醇基脂和米托坦。皮質(zhì)甾醇可用在本發(fā)明的方法和組合物中的皮質(zhì)甾醇包括如(但不僅限于)21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松(alclomerasone)、阿爾孕酮、安西奈德、氯地米松、倍他米松、倍他米松戊酸酯、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他索丙酸酯、氯倍他松、丁氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、腎上腺酮、可的松、可的伐唑、地夫可特(deflazacon)、地奈德、去羥米松(desoximerasone)、地塞米松、雙氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、特戊酸二氟美松、氟尼縮松、膚輕松、醋酸氟輕松、氟氫松醋酸酯、丁基氟可丁、氟可龍、氟代皮酮四醇已脂(fluorocortolonehexanoate)、雙氟皮甾松戊酸酯、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟羥可舒松(flurandenolide)、氣曱酰龍、哈西奈德、氯二氟美松、醋酸囟潑尼^、氫可他酯、氬化可的松、醋酸氛化可的松、丁酸氫化可的松、磷酸氫化可的松、琥鈉氫可松、叔丁醋酸氫化可的松、馬潑尼酮、曱羥松、甲基潑尼松、曱基潑尼松龍、莫美他松糠酸酯、帕拉米松、潑尼卡酯、脫氬皮質(zhì)醇、氬化波尼松、21-diedryaminoacetate、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松龍丁二酸鈉、潑尼松龍21-間磺苯曱酸鈉、潑尼松龍21-脂羥乙酸鈉、潑尼松龍叔丁基乙酸酯、潑尼松龍21-三曱基乙酸、強的松、強的松龍戊酸酯(prednival)、潑尼立定、21-二乙胺醋潑尼立定、巰氫可的松、去炎松、醋酸曲安奈德、苯曲安奈德和羥氟烯索。具有類似抗炎癥特性的皮質(zhì)類固醇結(jié)構相關物也可包含在此類物質(zhì)中。NSAJDNSAID是非類固醇類抗炎劑的簡稱，在本發(fā)明方法和組合物中可用的NSA1D包括如(但不僅限于)萘普生鈉、雙氯酚酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、雙水楊酸(水楊酰水楊酸)、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、曱氯芬那酸鈉、美洛昔康、苯嚼丙酸、舒林酸、托爾米汀。止痛劑可用在本發(fā)明的方法和組合物中的止痛劑包括如(但不僅限于)嗎啡、可待因、海洛因、乙基嗎啡、O-羧曱基嗎啡、O-單乙酰嗎啡、氫可酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、羥考酮、雙氫可待因、蒂巴因、麥托朋、埃托啡、醋托啡、二丙諾啡、丁丙諾啡、幾苯乙嗎喃、左嗎啡、愛庚嗪、凱托米酮、二氫埃托啡和二氫醋托啡?？刮⑸飫┛捎迷诒景l(fā)明的方法和組合物中的抗微生物劑包括如(但不僅限于)青霉素G、青霉素V、曱氧苯青霉素、苯曱異嗯唑青霉素鈉、氯唑青霉素、雙氯西林、乙氧萘青霉素、氨芐青霉素、羥氨千青霉素、羧芐青霉素、羥基噻吩青霉素、磺唑氨千青霉素、氧哌。秦青霉素、苯咪唑青霉素、羧噻吩甲氧青霉素、cepalothin、頭孢菌素環(huán)、頭孢拉定、頭孢噻啶、頭孢唑啉、頭孢羥千唑、頭孢吹辛、頭孢氨千、頭孢羅齊、氯氨芐頭孢菌素、氯拉卡比、頭孢曱氧霉素、頭孢美唑(cefmatozole)、頭孢氨噻、頭孢唑肺、頭孢曲松、頭孢氧哌唑、頭孢羧曱噻肟、頭孢克肟、頭孢泊肝、頭孢丁烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、厄他培南、倍能(美羅培南粉針劑)、氨曲南(astreonam)、克拉維酸鉀、青霉素烷砜鈉、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、硫酸卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基紫蘇霉素、壯觀霉素、紫蘇霉素、dibekalin、異帕米星、四環(huán)素、氯四環(huán)素、脫曱氯四環(huán)素、二曱胺四環(huán)素、土霉素、甲烯土霉素、脫氧土霉素、琥紅霉素、疊氮紅霉素、曱基紅霉素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、氯潔霉素、萬古霉素、奧利萬星、達巴萬星、替考拉寧、奎奴普丁和達福普汀、磺胺、對一氨基苯曱酸、磺胺嘧啶、磺胺二曱異嗯唑、磺胺二曱嗯唑、酞磺噻唑、利奈唑胺、萘啶酮酸、嚼喹酸、諾氟沙星、培氟沙星、氟啶酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、羅氟哌酸、氟羅沙星、格雷沙星、司帕沙星、曲氟沙星、鹽酸克林沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、曱硝唑、達托霉素、加雷沙星、雷莫拉寧、法羅培南、多粘菌素、替加環(huán)素、AZD2563以及曱氧千氨嘧啶。局部麻醉劑可用在本發(fā)明的方法和組合物中的局部麻醉劑包括如(但不僅限于)可卡因、普魯卡因、利多卡因、丙胺卡因、卡抱卡因、布比卡因(bupivicaine)、阿替卡因、丁卡因、氯普魯卡因、依替卡因和羅哌卡因。止痙攣劑可用在本發(fā)明的方法和組合物中的止痙攣劑包括如(但不僅限于)阿托品、顛茄、雙環(huán)胺、硫酸左旋荒菪堿、detrol(托特羅定)、雙環(huán)維林、鹽酸奧昔布寧、donnatol、donnazyme、法舒地爾、鹽酸環(huán)苯扎林、格隆溴銨、后馬托品、策菪堿、硫酸t(yī)菪堿、levsinex、利眠寧、溴甲后馬托品、novartin、羥芐利明、奧昔布寧、巴胺、托特羅定、替喹溴銨、普羅扎平和匹維溴銨。與基礎聚合物形成的混合物當聚合物復合體不具備基礎聚合物特性時，可能需要制備與基礎聚合物形成的混合物，以得到所需的機械特性，以用于如成形物件制備。一般需要將聚合物復合體集中在聚合物外表面的納米尺度區(qū)域內(nèi)，并且需要使聚合物復合體的熱力學特性與基礎聚合物相容，以避免相分離。本領域中已知許多具備基礎聚合物特性的原料?？捎迷诒景l(fā)明混合物中的基礎聚合物包括(但不僅限于)聚氨酯、聚砜、聚碳酸酯、多糖、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚(丙烯錒-丁二烯)、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯丁二烯-聚苯乙烯嵌段共聚物、聚苯乙烯-異戊二烯聚苯乙烯嵌段共聚物、聚-R-曱基戊二烯、聚異丁烯、聚曱基丙烯酸曱酯、聚乙酸乙烯酯-聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚乙醇對苯、纖維素及其酯以及其衍生物、聚酰胺、聚酯-聚醚、聚苯乙烯-異戊二烯、聚苯乙烯丁二烯、熱塑性聚烯烴、苯乙烯飽和的烯爛、聚酯-聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯乙烯-乙烯丙烯酸乙酯、離聚物、和熱塑性聚二烯。成形物件可單獨使用聚合物復合體或者將其與基礎聚合物混合使用來制備本發(fā)明的成形物件。單獨使用聚合物復合體并將其作為基礎聚合物制備成形物件的優(yōu)勢之一，是由于沒有聚合物混合因而降低了熵值并且避免了相分離?？墒褂帽景l(fā)明的組合物制備任何成形物件。例如可使用本文所述組合物制備適于體液接觸的成形物件(如用于醫(yī)療裝置)。接觸時間可以短，如作為外科器械，也可以長，如作為移植物。所述醫(yī)療裝置包括(但不僅限于)導管、導線、脈管支架、樣i粒、電子導線、探針、傳感器、藥物儲存物、皮膚片、血管片、血袋和管道。這些醫(yī)療裝置可以是移植裝置、經(jīng)皮(percutaneous)裝置或皮外(cutaneous)裝置。移植裝置包括完全移植入病人體內(nèi)(即完全位于體內(nèi))的物品。經(jīng)皮裝置包括那些穿入皮膚從而由體內(nèi)伸展到體外的物品。皮外裝置用在體外。移植裝置包括(但不僅限于)假體如起搏器、電線如起搏電極導線、除顫器(defibrillaror)、人工心臟、心室輔助裝置、形體重建假體如乳房填充物、人工心臟瓣膜、心臟瓣膜支架、心包補丁、外科補丁、冠狀動脈支架、血管移植物、血管和結(jié)構支架、血管或心血管分流器、生物導管、pledges、縫合線、瓣環(huán)成形環(huán)、支架、釘、移植瓣膜、用以治療傷口的移植皮膚、整形外科脊骨填充物、整形外科針(pin)、子宮內(nèi)裝置、泌尿器官支架、最大面部重建板(maxialfacialreconstructionplating)、牙齒填充物、目艮內(nèi)透4竟、夾子、胸骨導線、骨、皮膚、韌帶、腱，以及這些裝置的組合。經(jīng)皮裝置包括(但不僅限于)導管或不同類型的套管，排液管如胸腔管，手術裝置如鑷子、牽引器、針、和手套、和導管管口。皮外裝置包括(但不僅限于)燒傷敷料、傷口敷料和牙齒部件，如連接支持物和支撐部件。上文所述的移植裝置通常在基礎金屬或聚合物平臺上構建而成的固體形式。這種基礎平臺內(nèi)聚合體復合體，不管是單獨存在還是以混合物形式存在，都控制著治療劑從所述裝置上的釋放。本發(fā)明方法和組合物也可用來遞送生物活性劑到醫(yī)療化妝品表面(如乳膏、凝膠和洗滌液)，遞送到凝^立表面，以用于如控制有害物(如雜草或害蟲)的增殖，或者遞送到膜表面，以用于如水純化過程(釋放抗艱么生物劑到水中)。下列實施例向本領域本領域技術人員完整公開并闡述了如何實施、制備和評價權利要求書中的方法和化合物，這些實施例僅用于舉例說明本發(fā)明，而不是對發(fā)明者們所認為的發(fā)明范圍作出限制。通用實驗方案純化在實施例部分使用了多種純化方法，簡要概括如下。透析分子排阻純化方法是根據(jù)溶液中分子大小尺度不同使用膜將它們加以分離。低分子量分子可通過透析膜而進入大體積溶劑中。在這些例子中使用的膜是SpectmPor6再生纖維素(RegeneratedCellulose(RC))。柱層析在柱層析中使用的典型固定相是硅膠。通常氟化物不與硅發(fā)生作用，如此即可對小分子進行快速篩選。固定相提取(P日離子)使用陽離子硅凝膠預裝柱(塑料)來除去反應液中的陽離子化合物。超濾(Centricon和Pellicon):這種方法依賴的分離過程是通過使用半透性膜將大分子與小分子中分離。在膜上向OF溶液施加壓力，并使用切向流方法來將大分子和小分子分離開來。氟-固定相萃取(F-SPE):用全氟代配體(F-SPE)修飾SPE層，并用它來選擇性保留OF，從而分離非氟化合物。細胞毒性實驗在實驗部分合成的聚合物進行細胞毒性實驗，簡要概述如下。直接接觸-細胞毒性實驗使待測材料與HeLa上皮細胞直接接觸，測量細胞的生存能力并以此來評價寡聚氟(oligofluoro，OF)的潛在毒性。將待測材料樣品溶解并澆注在由瓊脂支持的Supor濾膜(Suporfilter)上。然后在MEM培養(yǎng)基的存在下將單層HeLa細胞直接在濾膜上培養(yǎng)。溫育24h后清洗Supor濾膜，并用琥珀酸脫氬酶染色。被染成紫色(P曰性)的細胞即可鑒定為存活細胞，通過檢測已染色濾膜來發(fā)現(xiàn)澆注原料周圍的細胞排除帶，或者通過檢測細胞密度的下降來確定細胞毒性。每次毒性實驗都包含陰性和陽性對照，見圖9A-C。此圖描繪了染色后的S叩or濾膜以標記存活HeLa細胞的例子。實施例l:FT([HDI-DABS〗[PTMO]):TMPPla:Ft([HDI-DABS][PTMO])的合成取聚氧四亞曱基(PTMO)(預先干燥，10g)溶解在二曱基乙酰胺(DMAc)中(50ml)。將新鮮制備的1,6-己二異氰酸g旨(HDI)和2,5-二氨基苯磺酸(DABS)(9.2g)在DMAc(S0ml)中的溶液，在氮氣環(huán)境中與PTMO的溶液反應2h。將氟代醇(Fl匿oalcoho1)(11.7g)溶解在DMAc(30mL)中，然后將此溶液加到反應混合物中。使用二月桂酸二丁基錫作為催化劑。密封反應混合物，并保持在氮氣環(huán)境中，將溫度維持在60-7(TC，持續(xù)2.5h。通過離心進行純化。真空干燥最終產(chǎn)物24h。下列原子含量對應的XPS分析區(qū)域的尺度為700x300微米，C(50.9%)，N(7.0%)，0(19.7%),S(1.2%),總氟含量為21.2%(均為重量百分比)。IR分析與以下化學結(jié)構結(jié)構一致，3349.68(cm-1)v(N-H)H-鍵，2927.20(cm-l)v(C-H)CH2不對稱拉伸(asymmetricstretching),2855.41(cm-1)v(C國H)012不對稱拉伸，1740(cm-1)v(C=C)尿烷非鍵作用，1700(cm-1)v(C-O)尿烷H-鍵，1452.19(cm-1)v(C=C)芳香環(huán)，1493.40(cm-1)v(C-C)芳香環(huán)，1208.10(cm國l)v(S=0)，1400-1000v(C-F)，單氟代烷吸收在范圍右側(cè)，而聚氟代烷則在1350-1100(cm-l)的范圍中給出了多條強烈的吸收帶。在結(jié)合之前、之后進行NMR分析以比較原子區(qū)域。元素分析結(jié)構為C120H186O31N12S2F34，這與預測的結(jié)構(％C48.00%(52.63%(+4.63%)),%H7.88%(6.240/0(+1.64%))，％N6.95%(5.6%(+1.35%))，%F6.48%(21.51%(-15.03%))，％S2.14%(2.58%(-0.44%))—致。lb:5,10,15，20-四(曱基-4-吡啶基)21H,23H卟吩-4-對曱苯磺酸鹽(TMPP)復合體的形成、分離和釋放曲線圖。取la的表面修飾物0.262g溶解在二曱亞砜(DMSO)中(5ml),向此溶液中加入5，10，15，20-四(曱基國4-敗啶基)21H,23H吟吩-4-對曱苯磺酸鹽(TMPP)(0.0198g溶解在DMSO中(lmL》。將反應混合物密封并保持在氮氣環(huán)境中24h。減壓(50°C,10-1mmHg)除去二曱亞砜，以使目的復合體形成。使用磷酸鹽緩沖液(pH-7，3x20mL)洗去過量的TMPP。真空干燥最終產(chǎn)物。為闡明復合體的形成過程及其釋放曲線圖，進行全面的紫外分析(1=443nm)，使用不同介質(zhì)以監(jiān)測解離動力學。必須指出，當反應在混合溶劑系統(tǒng)(H2O(S0):DMAc(S0))中完成時，釋放曲線圖呈現(xiàn)出"傾瀉"型(一次釋放)(t=5min,A=0.3184;t=70min,A=3.014;t=146min,A=3.9677;t=203min,A-3.9587;t=364min,A=4.0284〗(圖lb)。因此必須使復合體在合適的溶劑系統(tǒng)中形成。使用HC1(IM)，參數(shù)為(t二5min，A=0.1124)，(t=67min,A=0.3549),(t=72min,A=0.3132)，(t=132min,A=0.3342)，(t=187min,A=0.3903)，(t=252min，A-0.4740)(圖lc)。使用NaOH(lM),參數(shù)為(t-5min,A=-0.0686)，(t=53min,A=0.0048),(t=113min,A-0.0293),(t=185min,AM3.0370),(t=241min，A=0.0837),(t=306min，A-0.2096)(圖ld)。使用緩沖液(pH-7.4)，參數(shù)為(t=5min,A=-0.0067),(t=41min,A=-0.0067),(t=93min,A=-0.0087),(t=186min,A=0.0084),t=1626min，A-0.1537)(圖le)。實施例1的數(shù)據(jù)著重描迷了適合與TMPP進行相互作用(通過形成離子鍵)的遞送系統(tǒng)的設計。釋放曲線圖表明了藥物從遞送平臺上解離的能力。實施例2:F工(TLYSlfPTMOl):神經(jīng)酰胺2a:聚合物Ft([LYS][PTMO])的合成將聚氧四亞曱基(10g,O.OO97mol,預先干燥)溶解在DMAc(50ml)中。將賴氨酸二異氰酸酯(4.11g,0.0194mol,新鮮蒸餾)溶解在DMAc(25ml)中，將此溶液逐滴滴加到聚氧四亞曱基溶液中。將聚合物預反應混合物密封并保持在氮氣環(huán)境中，溫度維持在60-70°C,反應2h。將封端劑，氟低聚物(11.74g，0.0194mol)溶解在DMAc(2Sml)中，并將此溶液逐滴滴加到預聚合反應混合物中。將反應溶液密封并置于氮氣環(huán)境中，室溫下攪拌過夜。使用二月桂酸二丁基錫作為催化劑。用水和乙醚的混合物沉淀反應產(chǎn)物，并回收催化劑，除去殘留氟低聚物。真空干燥最終產(chǎn)物。NMR和IR分析證實了甲基酯基團的存在。該酯官能團可在許多反應中使用。對某些化學反應來說，需要特定的官能團如羧酸基團。使用l.OM鹽酸溶液完成酯基團到羧酸基團的水解。在l.OMKC1水溶液中沉淀最終產(chǎn)物，洗滌并在60。C下真空干燥。通過NMR分析進一步證實了酯基團轉(zhuǎn)化為酸官能團。質(zhì)子NMR說明曱氧基基團消失了。XPS分析區(qū)域尺度為700x300um,原子含量為C(38.6%)，N(3.2%),0(10.2%)，總氟含量為47.6%(均為重量百分比)。IR分析與以下化學結(jié)構一致，3327.29(cm-')v(N誦H)H-鍵,2945.10(cm")v(C-H)CH2不對稱拉伸，2865.69(cm-1)v(C-H)CH2對稱拉伸，1717.91(cm-1)v(C二O)尿烷酰胺，1533.54(cm-1)v(C-N)拉伸模式，1445.56(cm-1)v(C-N)拉伸模式，1349.31(cm.1)v(C-O)拉伸，1400-1000v(C-F)單氟代烷吸收在范圍右側(cè)，而多氟代烷則在1350-1100(cm")的范圍內(nèi)給出多條強帶。元素分析為C92H148025N4F3(),這與預測的結(jié)構一致[。/。C48.56%(50.34%(-1.76%))，％H6.87%(7.07%(-0.2%)),%N2.53%(2.7%(-0.17%))，％F22.78%(20.37%(2.41%))]。'HNMR譜(CDCy為5H(300MHz)4.37(15,16，17)，4.09(1,18)，3.75(2)，3.42(11)，3.17(6),2.46(12),1.63(3,4，5,9,10)(圖2)。2b:C6-神經(jīng)酰胺復合體的形成、分離和解離曲線圖取2a產(chǎn)物(0.1g(酸》溶解在二氯曱中(3ml)，室溫下保持在氮氣環(huán)境中。將來自鞘氨醇衍生物的模型化合物(神經(jīng)酰胺(C2:0),(C4:0)，(C6:0)，(C8:0),(C10:0),(C12:0),(C14:0),(C16:0),(C17:0)，(C18:0)，(C18:l),(C20:0)，(C24:0),(C24:l)，0.1g))溶解在二氯曱烷中(3ml)。完全溶解后，將該混合物在"min內(nèi)逐滴滴加到寡聚氟化合物(2a產(chǎn)物)溶液中。將反應混合物密封并保持在氮氣環(huán)境中2h。通過(減)壓除去過量溶劑，以使最終產(chǎn)物形成。使用HPLC來確認鞘氨醇化合物(神經(jīng)酰胺家族)的釋放/解離，檢測參數(shù)為流速0.5mg/mL,注射6次，保留時間為14.062min(圖21)。通過偏振光顯微鏡和掃描電子顯微鏡來進一步分析這個反應過程。偏振光顯微鏡分析結(jié)果說明，當把兩種化合物簡單混合并保持在室溫下，以使得溶劑蒸發(fā)時，會形成一種成分異質(zhì)性基質(zhì)(圖2a、2b、2c和2d)。通過掃描電子顯^L鏡分析進一步證實了這一點(圖2e、2f、2g和2h)。使用未磨光不銹鋼金屬平臺來檢驗樣品的同質(zhì)性。用反應產(chǎn)物包被這些平臺，在平臺表層形成一層薄層，然后進行掃描電子顯^fi鏡分析(圖2i和2j)。結(jié)果說明形成了同質(zhì)性包被。此外，對反應過程進行分析以確認在反應和終產(chǎn)物分離的過程中，活性化合物的總體結(jié)構沒有發(fā)生變化。差示掃描電子顯艱i鏡(圖2k)和NMR分析證實活性化合物的主要結(jié)構仍保持完整。該組合物被用來包被血管內(nèi)裝置相關的原型裝置。使用掃描電子顯4效鏡(SEM)分析沒有發(fā)現(xiàn)相分離(圖2n、2m、2o和2p)。實施例2的數(shù)據(jù)著重描述了適合與C6-神經(jīng)酰胺進行相互作用(通過氫鍵)的遞送系統(tǒng)的設計。釋放曲線圖表明了藥物從遞送平臺上解離的能力。通過包被彈簧(spring)(作為產(chǎn)品原型)證明了最終產(chǎn)物的同質(zhì)性。實施例3:FJLYS(Cyd)l『PTM01):甲基紫2B3a:聚合物[FT[LYS(Cyd)][PTMO])]的合成環(huán)糊精(CyD)是環(huán)狀、可溶于水的非還原性化合物，它由6、7或8個糖單元形成。它擁有疏水性孔穴并能夠與許多種分子相互作用。決定這些外來分子適合度的是幾何因素而不是化學因素。使用基于賴氨酸的寡聚氟(OF)藥物遞送基質(zhì)骨架(2a)作為與糊精、冠醚和/或杯芳烴(calixerenes)相互作用的平臺。取0.n4g6-單脫氧-單氨基-P-環(huán)糊精.HCl鹽溶解在MilliQ水(0.5ml)中。為脫鹽，向此溶液中加入l.ONNaOH(50微升)以中和HC1,并沉淀6-單脫氧-單氨基-(3-環(huán)糊精作為空(free)基礎。1000rpm離心10min以沉淀CyD,除去上清液。純化空基礎6-單脫氧-單氨基-P-環(huán)糊精并真空干燥。取寡聚氟(OF)(2a-(酸))(0.105g)溶解在無水DMF中(2ml),并冷卻到0°C。DIC(21)iL)24h,并攪拌反應混合物2h。取56mgCyD溶解在2mlDMF中，并逐滴滴加到用TEA(6pl)活化的OF中。密封反應混合物保持在氮氣環(huán)境下，反應7d。通過在水(5ml)中沉淀從DMF中回收產(chǎn)物CyD-OF(0.128mg)。純化最終產(chǎn)物并在50°C烘箱中干燥2d。！HNMR譜CyD-OF(DMSO)為5H(300MHz)8.05(NH-酰胺)，5.73(H(Cl-CyD》，3.57(H(C2,C3-CyD),2.71(H(C6，))(圖3)。3b:曱基紫復合體的形成、分離和釋放曲線圖將CyD-OF(3a)(2.7g)溶解在DMSO中(75^L)。制備曱基紫(MV,2.8mg)的DMSO溶液(28mL),濃度為0.1mg/mL。取lml此溶液用10mlDMSO稀釋到0.01mg/ml。將CyD-OF溶液(75微升)滴加到盛在4ml玻璃管中的MV溶液(500微升)中，此過程在10min內(nèi)完成。然后密封此溶液并放置在黑暗中12h。測量0.01mg/ml的曱基紫溶液的UV/Vis值(A(591nm)=0.96)作為對照。在同樣波長下測量CyD-OF的UV/Vis譜(A(591nm)=0.63),結(jié)果說明在添加分子受體后外來分子強度發(fā)生了明顯改變。由于形成復合體所以吸收值減少，這也證實了復合體的形成。也制備了對照溶液。此對照溶液含有OF、CyD和曱基紫的混合物，它們的摩爾比與上文中UV/Vis分析時的摩爾比相同。甲基紫溶液(0.01mg/ml)的UV/Vis測量結(jié)果與OF、CyD和甲基紫的UVAVisi普一致(即沒有記錄到吸收值的減少)。實施例3的數(shù)據(jù)著重描述了適于形成內(nèi)/外模式復合體的遞送系統(tǒng)的設計。UV吸收的下降證實了Cyd復合作用。實施例4:F:(『LYS(COO-Na+)l『PTM01):順鉑4a:聚合物FT([LYS(COO-Na+)][PTMO])的合成4a-l'.制備10。/。的碳酸鈉溶液，相當于2a-酯的2.5倍(過量)(取0.5g)。室溫下將OF(2a)的甲醇溶液緩慢加到碳酸鈉溶液中。將此反應混合物密封，置于氮氣環(huán)境中，同時在室溫下攪拌72h。純化終產(chǎn)物并真空干燥。NMR分析結(jié)果與修飾的結(jié)構一致。4a-2:將具有酯官能團的OF(2a,2.(^4g)溶解在甲醇中(20ml)。向其中滴加NaOH溶液(1.0N,2.3mL)。將此反應混合物置于氮氣環(huán)境中并攪拌6h。在真空下除去過量的溶劑，純化終產(chǎn)物并在50°C下干燥。NMR分析結(jié)果與修飾的結(jié)構一致OHNMR譜(CDCy:5H(300MHz))(-OCH3(3.74)消除)。4b:順鉑(II)復合體的形成、分離和釋放曲線圖4b國l:取4a產(chǎn)物0.3g溶解在DMF中(8ml)。取0駕g順鈿(II)溶解在DMF中(8ml)。順鉑溶解完成后，在連續(xù)攪拌下，向其中滴加寡聚氟(OF，4a)。將反應混合物密封，在環(huán)境溫度下反應4-8h，并通過薄層色譜進行持續(xù)監(jiān)測。使用合適的過濾膜通過離心方法除去過量的順鉑。凍干螯合產(chǎn)物并保存在-20°C下。通過UV分析其釋放曲線圖(圖4b)。4b-2:取4a-2產(chǎn)物0.3g溶解在水中(5ml)。取0.078g順鉤(II)溶解在水中(20ml)。順鉑溶解完畢后，在連續(xù)攪拌下，向其中滴加寡聚氟(OF，4a)。在環(huán)境溫度下反應4-8h，并通過薄層色譜進行持續(xù)監(jiān)測。使用合適的過濾膜通過離心方法除去過量的順鉑。凍干螯合產(chǎn)物并保存在-20。C下。通過UV分析監(jiān)測其釋放曲線圖(圖4b)。元素分析說明鉑含量為11.1%。通過UV分析其釋放曲線圖(圖4b)。實施例4的數(shù)據(jù)著重描述了適合與順柏進行相互作用(通過螯合作用)的遞送系統(tǒng)的設計。釋放曲線圖表明藥物具有從遞送平臺上解離的能力?？傘K含量表明有合適的藥物負載。實施例5:FT(TLYS(PEG)1『PTM01):甲氨蝶呤(MTX)5a:聚合物FT([LYS(乙醇胺)][PTMO])的合成使用基于賴氨酸的OF(2a)作為共價結(jié)合乙醇胺的平臺。通過形成酰胺來完成此化學修飾過程。取1.042gOF(2a)溶解在無水MeOH中(35mL)。取24Smg碳酸鉀加到此溶液中并劇烈攪拌以獲得澄清溶液。在氮氣環(huán)境下向反應混合物中加入108mg乙醇胺。將此反應混合物溫和回流7d。純化終產(chǎn)物并在50°C下干燥2天。NMR分析結(jié)果與目的結(jié)構一致。5b:聚合物FT([LYS(PEG)][PTMO])的合成取OF(5a)溶解在DMF中(2ml),再向此溶液中加入TEA(19ml),即得到溶液A。將FMOc-PEG-NHS(460mg)溶解在DMF中(5ml),然后轉(zhuǎn)移到雙頸反應瓶中，即為溶液B。在氮氣環(huán)境中向溶液A中滴加溶液B。密封反應混合物并在氮氣環(huán)境中反應12h。純化FMOc保護的產(chǎn)物并在4(TC烘箱中干燥。使用20%的哌啶溶液進行去保護操作。純化產(chǎn)物并在40°C烘箱中干燥。NMR分析結(jié)果與預期結(jié)構一致。5c:曱氨蝶呤復合體的形成、分離和解離曲線圖取PEG-OF(5b)(0.003g)溶解在DMS0中(2mL)。將此溶液在30min內(nèi)滴加到新鮮制備的曱氨蝶呤溶液(0.3mg溶解在DMSO(lml)中)內(nèi)。在氮氣環(huán)境下攪拌此反應混合物24h。分離終產(chǎn)物，純化并真空干燥。為闡明MTX的解離曲線圖，進行了紫外分析(1=371nm)，(t=30min,A=0.859);(t=60min，A=0，)，(t=120min,A=0.942)。5d:FT([LYS][PTMO]):雙氯苯雙胍己烷復合體的形成、分離和解離曲線圖使用OF(2a)作為遞送雙氯苯雙胍己烷(CHX)(5d-c)的平臺。取OF(2a)0.3g溶解在DMAc中(3ml)。在2h時間內(nèi)向此OF溶液中滴加CHX溶液(263mg溶解在DMAc中(3m1))。密封此反應混合物并在氮氣環(huán)境下反應24h。分離終產(chǎn)物，純化并真空干燥24h。薄膜制備分離的產(chǎn)物(OF:CHX)作為固體(52mg)(50-130)(5d-e)，或者以相同濃度預先溶解(50-140)(Sd-f)形式與10。/。的Carbothane85A的DMF溶液混合。這些溶液均取6ml，轉(zhuǎn)移到4cmx4cmPTFE孔中，并形成薄膜。根據(jù)實驗描述使用這些溶液以類似方式制備一系列對照薄膜10%的Carbothane85A(50-100)(5d-a);取CHX(26mg)加到6mL85A溶液中(50-110)(5d-b);OF(2a)(33mg)加到6mL85A溶液中(50-120)(5d-c)。XPS結(jié)果顯示了在不同氟濃度下第一個10nm厚度層的表面活性。根據(jù)氯濃度來確認CHX的存在(圖5d-g)。所有薄膜的SEM圖像均見附圖(5d-a、5d-b、5d-c、5d-e、5d-f)。Carbothane中的CHX顯示藥物在表面結(jié)晶，并且缺乏同質(zhì)性平臺(5d-b)。SEM圖像(Carbothane85A(OF:CHX))顯示出沒有相分離的同質(zhì)性平臺。釋放曲線圖切下薄膜條(4cmx0.5cm)并進一步分成小塊(0.5x0.5cm)，保持所有樣品的總濃度相同。將這些樣品放到盛有水(1.5ml)的玻璃瓶中。在不同時間點(l、2、3、4、96h)測量lAWis吸收率(5d-h)。此數(shù)據(jù)表明了CHX釋放的不同，也說明了藥物遞送平臺的釋放能力。實施例5的數(shù)據(jù)著重描述了適合與CHX進行相互作用(通過酸式鹽的形成)的遞送系統(tǒng)的設計。釋放曲線圖表明了藥物從平臺上解離的能力。通過SEM進一步證實了終產(chǎn)物的同質(zhì)性。實施例6:『LDIl『PTMOl):布洛芬6a:聚合物Ft([LDI](PFB)[PTMO])的合成使用賴氨酸為基礎的OF作為共價結(jié)合氟苯基基團的平臺。將OF(2a)(0.496g)加到雙頸瓶中(IOOml，含有無水DMF5ml)。加入IOO微升DIC,并密封此反應混合物，在氮氣環(huán)境中攪拌20min(溶^A)。將全氟代千基醇(Perfluorobenzylalcohol)(PFBA)(128mg)溶解在DMF中(5ml)。溶解完畢后，加入90微升TEA(溶液B)。將溶液B滴加到溶液A中。密封此反應混合物并在氮氣環(huán)境下攪拌12h。從溶劑中回收PFBA-OF并干燥。用l-辛醇進一步洗滌產(chǎn)物(3x3mL)，提取過量PFBA。純化終產(chǎn)物并真空干燥24h。HNMR譜為(CDCl3):5H(300MHz)5.30(19)，4.33-4.38(15,16,17)，4.04-4.09(1,18)，3.74(2),3.39-3.43(11),3.17(6)，2.46(12)，1.63(3,4,5,9，10)(圖6a)。6b:聚合物Ft(PFB)([LDI][PTMO])的合成在雙頸瓶中稱量5.002gPTMO，并除氣2h。在另一雙頸瓶中稱量2.002gPFBA,并除氣2h。向每個雙頸瓶中加入15ml無水DMAc,所有操作均在持續(xù)氮氣流下進行。將LDI(1.964g)溶解在DMAc中(15mL),并與333mg的二月桂酸二丁基錫催化劑混合。使用注射器將此溶液滴加到PTMO溶液中。在氮氣環(huán)境中，70。C下反應2h(溶液A)。2h后，向溶液A中滴力口PFBA溶液，將此反應混合物保持在室溫下24h。必須從聚合反應體系中除去水分。回收產(chǎn)物，沉淀并純化以除去未反應的原料。在50'C烘箱中干燥終產(chǎn)物2天。NMR語(CDC13):5H(300MHz)5.30(20),4.40(15,16，17),4.06-4.08(1，18),3.74(2)，3.35-3.41(11)，3.14-3.19(6)，1.37-1.70(3,4,5,9,10)(圖6b)。6c:布洛芬復合體的形成、分離和釋放曲線圖FT([LDI](PFB)[PTM0](6a):布洛芬取OF(6a)0.050g在氮氣環(huán)境中室溫下溶解在氯仿(lml)中。取布洛芬0.009g溶解在氯仿(0.5ml)中，完全溶解后將此溶液在30min內(nèi)滴加到0F溶液中(6a)。將反應混合物密封并置于氮氣環(huán)境中反應4h。除去過量溶劑，分離終產(chǎn)物并純化干燥。使用UV分析法檢測釋放曲線圖(圖6h)。6d:布洛芬復合體的形成、分離和釋放曲線圖FT([LDI](PFB)[PTMO]:布洛芬取OF(6b)0.5g在氮氣環(huán)境中室溫下溶解在氯仿(5ml)中。取布洛芬0.109g溶解在氯仿(1.5ml)中，完全溶解后在60min內(nèi)將此溶液滴加到OF溶液(6b)中。將反應混合物密封并置于氮氣環(huán)境中反應4h。除去過量溶劑，分離終產(chǎn)物并純化干燥。使用UV分析法檢測釋放曲線圖(圖6h)。6e:布洛芬復合體的形成、分離和釋放曲線圖FT([LDI][PTMO]):布洛芬取OF(2a)0.3g在氮氣環(huán)境中室溫下溶解在氯仿(5ml)中。取布洛芬0.053g溶解在氯仿(1.0ml)中，完全溶解后在45min內(nèi)將此溶液滴加到OF溶液(2a)中。將反應混合物密封并置于氮氣環(huán)境中反應4h。除去過量溶劑，分離終產(chǎn)物并純化干燥。使用UV分析法檢測釋放曲線圖(圖6h)。薄膜制備將分離的產(chǎn)物(6c、6d、6e各10mg)溶解在DMF(0.5ml)中，各種溶液(各375ml)都與10%的DMF的Chronothane80A(1.5mL)溶液相混合。每種Chronothane+OF溶液(各l79ml)用移液管轉(zhuǎn)移到6mm的聚丙烯平底孔中并澆注成薄膜。制備一系列對照薄膜以研究6a和6b的表面活性。取6a和6b樣各10mg溶解在DMF(0.Sml)中，兩種溶液各取25;[敬升與聚碳酸酯聚氨酯(PCNU)混合。然后每種溶液各取150ml轉(zhuǎn)移到6mm的聚丙烯平底孔中并澆注成薄膜。對PCNT的XPS分析說明了不同氟含量情況下笫一個10nm厚度層的表面活性(圖6h)。例6的數(shù)據(jù)著重描述了適合與布洛芬進行相互作用(經(jīng)由p-p堆積)的遞送系統(tǒng)的設計。釋放曲線圖表明了藥物具有從遞送平臺上解離的能力。XPS數(shù)據(jù)結(jié)果說明了在頂端表面10nm厚度層中氟的百分含量(見表1)。表l<table>complextableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實施例7:F工(『LYS(Tris)lfPTM01)聚合物FT([LYS(Tris)][PTMO])的合成將OF(2a)0.997g轉(zhuǎn)移到一個干燥雙頸瓶(100ml)中并除氣2h。然后向其中加入33ml無水曱醇，攪拌直至完全溶解。再向其中加入205.8mgTris和234.8mg無7jc碳酸鉀的混合物。將此反應混合物在45。C下回流7d。純化終產(chǎn)物并真空干燥48h(30。C)。！HNMRi普(CDC13):5H(300MHz)4.37(15,16,17),4.05(1，18)，3.75(2),3.62-3.69(22),3.40-3.43(11)，3.17(6),2.46(12)，1.61-1.66(3，4,5,9，10)。本實施例著重描述了多價平臺的設計。實施例8:聚己內(nèi)酯(PCL)fOF:水楊酸l當生物活性劑被包含進具有晶體特性的聚合物晶格內(nèi)時，如聚丙烯、聚四氟乙烯、尼龍、聚(對苯二曱酸乙二酯)或聚己內(nèi)酯時，釋放曲線圖主要基于一次解離或不完全解離。本實施例中首先建立起晶體基質(zhì)、聚己內(nèi)酯(PCL)和寡聚氟(OF)之間的相容性。8a:取OF(2a-酸)0.208g溶解在二氯曱烷(3ml)中。取水楊酸0.072g溶解在二氯曱烷(3ml)中，將此溶液在45min內(nèi)滴加到OF溶液中。密封反應混合物并放置在氮氣環(huán)境中24h。純化終產(chǎn)物并真空干燥48h。8b:取OFFT([MDI][PTMO])0.208g溶解在二氯曱烷(3ml)中。取水楊酸0.072g溶解在二氯曱烷(3ml)中，將此溶液在45min內(nèi)滴加到OF溶液中。密封反應混合物并放置在氮氣環(huán)境中24h。純化終產(chǎn)物并真空干燥48h。薄膜制備。聚己內(nèi)酯(8a):取8a產(chǎn)物50mg加到PCL的DCM溶液(10%，10ml)中。將此溶液(5ml)轉(zhuǎn)移到4cmx4cmPTFE孔中，并澆注成薄膜。聚己內(nèi)酯(8b):取8b產(chǎn)物50mg溶解在DMF溶液(0.5mL)中。將該溶液加到PCL溶液(10%)中。將此溶液(5ml)轉(zhuǎn)移到4cmx4cmPTFE孔中，并免注成薄膜。根據(jù)所述實驗細節(jié)以類似方式制備一系列對照薄膜，所用溶液為10%PCL;SA(0.009g)溶解在10%PCL溶液中。5%OF;OF(0.05g)溶解在100/oPCL(10ml)中。釋放曲線圖切下薄膜條(4x0.5cm)并進一步分成小塊(0.5x0.5cm)，保持所有樣品間的總濃度相同。將這些樣品轉(zhuǎn)移到盛有PBS(1.5ml)的玻璃小瓶中。在不同時間點(l、2、3和4h)測量UV/Vis吸收率(圖8c和8d)。實施例8的數(shù)據(jù)著重描述了適合與水楊酸發(fā)生相互作用，并且與基礎聚合物相容(以形成同質(zhì)性基質(zhì))的遞送系統(tǒng)的設計。釋放曲線圖說明了待釋放藥物在遞送平臺存在時從基礎聚合物上解離的能力。其他實施方案所有在本文中涉及到的著作、專利和專利申請均通過引用結(jié)合到本文，即相當于明確說明每篇獨立著作或?qū)＠急煌ㄟ^引用而包含到本文。盡管已通過詳細的實施方案描述了本發(fā)明，不過應當理解本發(fā)明可被進一步修飾，同時也應理解本申請的目的在于覆蓋本發(fā)明的任何變異、應用或修改，只要這些改變和應用總體上符合本發(fā)明的原則，并且這些所包含的修改之處是經(jīng)由本發(fā)明所屬領域的已知或常規(guī)方法而對本說明所作出的，同時這些修改之處可以歸結(jié)到本文所列的本質(zhì)特征并且處于權利要求書的范圍之內(nèi)。其他實施方案處于權利要求書的范圍之內(nèi)。我們的權利要求見權利要求書。權利要求1.一種聚合物，包含i.保護部分，ii低聚鏈段，iii復合部分，和iv.生物活性劑，其中所述的保護部分和所述的復合部分通過共價鍵連接到所述的低聚鏈段上，并且所述的復合部分與所述的生物活性劑相復合。2.—種聚合物，包含i.保護部分，ii.低聚鏈段，iii.復合部分，該部分提供了兩個或更多個官能團，這些官能團能夠與所述的生物活性劑形成非共價相互作用，和iv.生物活性劑，其中所述的保護部分和所述的復合部分通過共價鍵連接到所述的低聚鏈段上，并且所述的復合部分與所述的生物活性劑相復合。3.權利要求1或2的聚合物，其中所述的復合部分與所述的生物活性劑之間形成非共價鍵相互作用，這種非共價鍵相互作用包括選自以下的相互作用氫鍵、離子相互作用、包合復合作用、籠合作用、范德華力，以及這些相互作用的組合。4.權利要求1或2的聚合物，其中所述的復合部分和所述的生物活性劑配位連接在金屬中心上。5.權利要求1或2的聚合物，其中所述的生物活性劑選自蛋白、肽、糖、抗生素、抗增殖劑、雷帕霉素大環(huán)內(nèi)酯類、止痛劑、麻醉劑、抗血管生成劑、抗血栓形成劑、血管活性劑、抗凝血劑、免疫調(diào)節(jié)劑、細胞毒性劑、抗病毒劑、抗體、神經(jīng)遞質(zhì)、精神藥物、寡核苷酸、蛋白、維生素、脂類，以及這些物質(zhì)的前體藥物。6.權利要求1或2的聚合物，其中所述的保護部分選自聚二曱基硅氧烷、烴類、碳氟化合物、氟化聚醚、聚氧亞烷基，以及這些物質(zhì)的組合。7.權利要求l的聚合物，進一步由以下通式描述FT-LINKA[-(dig0)a-(LINKA)b]c-Td(Bio)e其中Ft是聚氣有機基団；Bio是一個或多個生物活性劑，它能夠與LINKA相復合；每個LINKA都獨立為有機部分，其中含有復合部分，此復合部分能夠與Bio相復合；oligo是低聚鏈段；T是末端基團；a的^f直為0或1;b、c、d和e的值為大于O的整數(shù)；并且其中至少一個Bio與至少一個LINKA相復合。8.權利要求7的聚合物，其中FT是聚氟烷基。9.權利要求7的聚合物，其中Ft的分子量在100-l,500Da之間。10.權利要求7的聚合物，其中FT選自具有以下通式的基團CF3(CF2》CH2CH2，其中r的值為2-20;和CF3(CF2)s(CH2CH20)x，其中x的值為1-10，s的值為1-20。11.權利要求7的聚合物，其中所述的Oligo是具有分支或沒有分支的低聚鏈段，其長度不少于20個重復單元。12.權利要求7的聚合物，其中所述的LINKA是單體鏈段。13.權利要求7的聚合物，其中a的值為0。14.權利要求1或2的聚合物，其中所述的低聚鏈段包含聚氨酯、聚脲、聚酰胺、聚氧亞烷基、聚碳酸酯、聚酯、聚內(nèi)酯、聚硅酮、聚醚砜、聚烯烴、聚乙烯衍生物、多肽、多糖、聚硅氧烷、聚二曱基硅氧烷、聚乙烯-丁烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚氧亞丙基、聚氧亞乙基、聚氧四亞甲基，或者聚乙烯丁烯鏈段。15.權利要求1或2的聚合物，還含有多個復合部分和多個生物活性劑。16.權利要求1或2的聚合物，其中所述聚合物重量的0.1-5%是復合部分和生物活性劑。17.權利要求1或2的聚合物，其中所述的低聚鏈段的絕對分子量大于約10kDa。18.權利要求1或2的聚合物，其中所述的保護部分的重量占所述聚合物重量的約0.01-5%。19.權利要求1或2的聚合物，其中所述低聚鏈段的絕對分子量小于約10kDa。20.—種包含與基礎聚合物混合的聚合物的混合物，其中所述的聚合物含有i.保護部分，ii.復合部分，該部分提供了兩個或更多個官能團，這些官能團能夠與所述的生物活性劑形成非共^T相互作用，和iii.生物活性劑，其中所述的保護部分共價連接到所述的復合部分上，并且所述的復合部分與所述的生物活性劑相復合。21.—種混合物，包含與基礎聚合物混合的權利要求1或2的聚合物。22.權利要求20或21混合物，其中所述聚合物的重量占所述混合物總重量的0.5-10%。23.權利要求22的混合物，其中所述的基礎聚合物選自聚氨酯、聚砜、聚碳酸酯、多糖、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚(丙烯腈-丁二烯苯乙烯)、聚丁二烯、聚異戊二烯、苯乙烯丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異-戊二烯苯乙烯嵌段共聚物、聚R-曱基戊烯、聚異丁烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯-聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、纖維素以及其酯和衍生物、聚酰胺、聚酯-聚醚、苯乙烯-異戊二烯、苯乙烯-丁二烯、熱塑性聚烯烴、苯乙烯-飽和的烯烴、聚酯-聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯乙烯-丙烯酸乙酯、離聚物、熱塑性聚二烯和這些物質(zhì)的組合。24.—種由權利要求1或2的聚合物形成的成形物件。25.—種由權利要求20或21的混合物形成的成形物件。26.權利要求24或25的成形物件，其中所述的成形物件是可植入的醫(yī)療裝置。27.權利要求24或25的成形物件，其中所述的成形物件是心臟輔助裝置、導管、支架、假體性植入物、人工括約肌或藥物遞送裝置。28.權利要求24或25的成形物件，其中80%的可釋放生物活性劑在兩年內(nèi)被釋放。29.權利要求28的成形物件，其中的t10值大于t50值的1/10。30.—種用于受控釋放生物活性劑的組合物，含有權利要求1或2的聚合物，其中所述的組合物被制成乳膏、凝膠或洗液。31.—種用于控制有害物增殖的組合物，含有權利要求1或2的聚合物，其中所述的生物活性劑是殺蟲劑或除草劑。32.—種用于減少表面上^L生物生長的組合物，含有權利要求1或2的聚合物，其中所述的生物活性劑是抗孩i生物劑。33.—種在哺乳動物體內(nèi)所需部位減輕炎癥的方法，所述方法包括向所述部位移植權利要求24或25的成形物件，其中所述的成形物件含有抗炎劑，這些抗炎劑從所述成形物件的表面釋放，并且釋放量足以減輕炎癥。34.權利要求33的方法，其中所述的抗炎劑是萘普生鈉、二氯芬酸鈉、二氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡氧噻嗪、吲哚美辛、布洛芬、萘普酮、三水楊酸膽;成4美、水揚酸鈉、雙水楊酸(水楊酰水楊酸)、非諾洛芬、氟比洛芬、酮基布洛芬、曱氯芬那酸鈉、美洛昔康、苯嗯丙酸、舒林酸、曱苯酰吡酸鈉、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、丁地去炎松、氯倍他索、皮質(zhì)甾酮、可的松、地塞米松、氟二氯松、氫化可的松、氬化潑尼松或者氟羥潑尼松龍。35.—種在哺乳動物體內(nèi)所需部位減少再狹窄的方法，所述方法包括向所述部位移植權利要求24或25的成形物件，其中所述的成形物件含有抗增殖劑，這些抗增殖劑從所述成形物件表面釋放，并且釋放量足以減少再狹窄。36.權利要求35的方法，其中所述的抗增殖劑是雷帕霉素、CCI-779、依維莫司、ABT-578、雙氯乙基曱胺、環(huán)磷酰胺、iosfamide、美法侖、苯丁酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌二醇氮芥、絲裂霉素、AZQ、噻替派、白消安、hepsulfam、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲霉素、達卡巴。秦、順鉑、卡鉑、丙卡巴肼、曱氨蝶呤、三曱曲沙、氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、氟達拉濱、卡培他濱、氮雜胞苷、硫烏噪呤、巰基嘌呤、別嘌呤、克拉屈濱、吉西他濱、噴司他丁、長春堿、長春新堿、依托泊苷、鬼臼噻吩苷、托泊替康、依立替康、喜樹^5威、9-氨基喜樹堿、紫杉醇、泰素帝、柔紅霉素、阿霉素、放線菌素D、伊達比星、普卡霉素、絲裂霉素、安吖啶、博來霉素、氨魯米特、阿那曲唑、非那雄胺、酮康唑、他莫昔芬、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、GleevecTM、來氟米特、SU5416、SU6668、PTK787(Novartis)、Iressa(AstmZeneca)、Tarceva、曲妥單抗、ErbituxTM、PKI166、GW2016、EKB-509、EKB畫569、MDX畫H210、2C4、MDX-447、ABX-EGF、CI誦腦、AvastinTM、IMC隱lCll、ZD4190、ZD6474、CEP-701、CEP-751、MLN518、PKC412、13-順維生素A酸、異維A酸、椋櫚酸視黃酯、N-(4-羥基羰基苯基)視黃酰胺、米索硝唑、二胺硝吖啶、米托蒽醌、羥基脲、L-天冬酰胺酶、干擾素a、AP23573、西立伐他汀、曲格列酮、CRx-026、DHA-紫杉醇、二十二碳六烯酸-紫杉醇、TPI-287、鞘氨醇基脂或米托坦。37.—種在哺乳動物體內(nèi)所需部位減輕疼痛的方法，所述方法包括向所述部位移植權利要求24或25的成形物件，其中所述的成形物件含有止痛劑或麻醉劑，這些止痛劑或麻醉劑從所述成形物件表面釋放，并且釋放量足以減輕疼痛。38.權利要求37的方法，其中所述的止痛劑是嗎啡、可待因、二乙酰嗎啡、乙基嗎啡、O-羧曱基嗎啡、O-乙?；鶈岱?、二氬可待因酮、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、氧可酮、雙氫可待因、二曱基嗎啉、曱基二氫嗎啡酮、埃托啡、醋托啡、二丙諾啡、丁丙諾啡、非諾啡烷、左嗎啡、愛庚"秦、凱托米酮、二氫埃托啡或二氫醋托啡。39.權利要求37的方法，其中所述的麻醉劑是可卡因、普魯卡因、利多卡因、丙胺卡因、曱哌卡因、布比卡因、阿替卡因、丁卡因、氯普魯卡因、依替卡因或羅哌卡因。40.—種在哺乳動物體內(nèi)所需部位松弛肌肉的方法，所述方法包括向所述部位移植權利要求24或25的成形物件，其中所述的成形物件含有止痙攣劑，這些止痙攣劑從所述成形物件表面釋放，并且釋放量足以松弛肌肉。41.權利要求40的方法，其中所述的止痙攣劑是阿托品、顛茄、雙環(huán)胺、硫酸左旋萊菪堿、detrol(托特羅定)、雙環(huán)維林、鹽酸奧昔布寧、donnatol、donnazyme、法舒地爾、鹽酸環(huán)苯扎4木、才各隆銨、后馬托品、萊菪堿、硫酸茛菪堿、Ievsinex、利眠寧、溴甲后馬托品、novartin、羥千利明、奧昔布寧、巴胺、托特羅定、替喹溴銨、普羅扎平或匹維溴餒。42.—種控制生物活性劑從成形物件表面釋放的方法，所述方法包括(i)使所述的生物活性劑與權利要求1或2的聚合物復合，(ii)使用所述聚合物形成所述成形物件的表面，其中所述聚合物包含約0.1-30%重量的所述保護部分。43.—種控制生物活性劑從成形物件表面釋放的方法，所述方法包括(i)制備含有生物活性劑的成形物件，(ii)使用權利要求1或2的聚合物包被所述成形物件的表面。44.一種成形物件，含有權利要求1的聚合物。45.—種成形物件，含有權利要求2的聚合物。46.權利要求44或45的成形物件，其中所述成形物件被所述的聚合物所包被。47.—種基礎聚合物，含有(i)生物活性劑，所述生物活性劑具有從所述基礎聚合物上釋放的釋放曲線圖，(ii)笫二種聚合物，所述第二種聚合物含有a)保護部分，b)低聚鏈段，和c)復合部分，其中所述的保護部分和所述的復合部分通過共價鍵連接到所述的低聚鏈段上，并且所述第二種聚合物的存在量足以改變所述生物活性劑的釋放曲線圖。48.—種基礎聚合物，含有(i)生物活性劑，所述生物活性劑具有從所述基礎聚合物上釋放的釋放曲線圖，(ii)第二種聚合物，所述第二種聚合物含有a)保護部分，b)低聚鏈段，和c)復合部分，它提供了兩個或更多個官能團，這些官能團能夠與所述的生物活性劑形成非共價相互作用，其中所述的保護部分和所述的復合部分通過共價鍵連接到所述的低聚鏈段上，并且所述第二種聚合物的存在量足以改變所述生物活性劑的釋放曲線圖。全文摘要本發(fā)明的特征是與生物活性劑非共價復合的聚合物。此聚合物復合體包括至少一個保護部分，此保護部分至少共價連接到一個復合部分上，而此復合部分至少與一個生物活性劑相復合。文檔編號A61L27/54GK101203250SQ200680021215公開日2008年6月18日申請日期2006年4月14日優(yōu)先權日2005年4月15日發(fā)明者M·楊,P·J·桑泰爾,R·埃斯凡德申請人:界面生物公司