專利名稱：：神經(jīng)活性甾族化合物的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域并涉及用于治療情緒障礙等的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物，其提供3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的持續(xù)的治療血漿水平。本發(fā)明還涉及通過(guò)施用該藥物組合物治療這些疾病的方法。
背景技術(shù)：
：3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮是一種合成的神經(jīng)活性甾族化合物。其主要分子標(biāo)靶是A型γ-氨基丁酸(GABAA)受體，它在其中起到通道功能的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)物的作用。像其他類型的GABAA調(diào)節(jié)物(比如苯并二氮類和其它的苯并二氮類位點(diǎn)配體)一樣，神經(jīng)活性甾族化合物具有很多潛在的適應(yīng)癥，比如用于治療睡眠障礙(例如參見Edgar，D.M.等的J.Pharmacol.Exp.Ther.282420-29(1997)，F(xiàn)riess，E.等的Am.J.Physiol.272(Endocrin.Metab.35)E885-91(1997))，焦慮(例如參見Purdy，R.H.，等的Proc.Natl.Acad.Sci884553-57(1991)，Vanover，K.E.，等的J.Pharmacol.Exp.Ther.295337-45(2000)，Strhle，A.等的Arch.Gen.Psychiatry60161-68(2003))，抑郁(例如參見Dong，E.等的Proc.Natl.Acad.Sci982849-54(2001)，Rupprecht，R.和Holsboer，F(xiàn).的TrendsNeurosci22410-16(1999)，Uzunova，V.等的Proc.Natl.Acad.Sci.953239-44(1998))，癲癇(例如參見Carter，R.B.等的J.Pharmacol.Exp.Ther.2801284-95(1997)，Laxer，K.等的Epilepsia411187-94(2000)，Kerrigan，J.F.等的EpilepsyRes.42133-39(2000))，以及經(jīng)前綜合癥(PMS)和經(jīng)前煩躁不安障礙(PMDD)(例如參見Rapkin，A.J.等的Obs.Gyn.90709-14(1997)，Monteleone，P.等的Eu.J.Endocrinol.142269-73(2000)，Smith，M.J.等的Biol.Psychiatry54757-62(2003))。美國(guó)專利Nos.5,939,545和6,277,838討論了下式的化合物其可用于治療或預(yù)防緊張或焦慮、包括抑郁、經(jīng)前綜合癥或產(chǎn)后抑郁癥的情緒障礙。例如參見′838第60欄第60行到第61欄65行。一種這樣的化合物是3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮參見Vanover，K.E.等的Psychopharmacology155285-91(2001)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及含有3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物、以及一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物組合物，其提供3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的穩(wěn)態(tài)治療血漿水平。治療人的情緒障礙等的目標(biāo)血漿水平為約5ng/mL到約500ng/mL，尤其是約50ng/mL到約250ng/mL。預(yù)料在大于約500ng/mL的血漿水平下發(fā)生CNS和其它副作用。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及治療病況或疾病的方法，該治療受益于3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的持續(xù)的治療血漿水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述病況為情緒障礙。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1為血漿濃度水平隨時(shí)間的圖示。圖2為半對(duì)數(shù)血漿濃度水平隨時(shí)間的圖示。圖3為血漿濃度的劑量歸一化曲線隨時(shí)間的圖示。發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供可用于治療人的一種或多種病況或疾病的藥物組合物，所述組合物提供3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的持續(xù)的治療血漿水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物制劑為固體口服劑型?？捎帽景l(fā)明藥物組合物治療的病況或病癥可選自焦慮、抑郁、酒精成癮、酒精依賴、經(jīng)前緊張、經(jīng)前綜合癥和經(jīng)前煩躁不安障礙等。焦慮包括例如廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、社交焦慮障礙等。臨床研究表明人口服給藥后3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮具有以下的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(1)迅速吸收，Tmax為約1到約3小時(shí)；(2)對(duì)象間可變的Cmax水平；(3)大于與劑量成比例的Cmax值；和(4)在五個(gè)不同劑量組中T1/2值平均為約12小時(shí)。參見下面表I。在本發(fā)明的上下文中，藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)比如AUC、Cmax和tmax指平均值。括號(hào)內(nèi)的值相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)偏差。表I鑒于這些藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，人們相信能以確定的治療范圍提供3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的血漿水平的組合物在治療需要該藥物的持續(xù)治療血漿水平的病癥中將是有益的，比如在情緒障礙等中。可使用合適的技術(shù)實(shí)現(xiàn)這些持續(xù)的血漿水平，例如控制釋放制劑。人們相信這樣的制劑將具有優(yōu)于立即釋放制劑的好處，比如持續(xù)的效力、降低的副作用和提高的給藥安適性。濃度梯度或血漿曲線可通過(guò)參數(shù)比如Cmax、tmax和AUC進(jìn)行描述。這些參數(shù)在具體藥物制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的描述中是重要的。例如，可通過(guò)給若干合適的試驗(yàn)對(duì)象施用活性劑比如3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮而在臨床試驗(yàn)中獲得描述血漿曲線的參數(shù)。然后對(duì)個(gè)體對(duì)象的血漿值進(jìn)行平均，例如獲得平均的AUC、Cmax和tmax值。在本發(fā)明的上下文中，藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)比如AUC、Cmax和tmax指平均值。如果相對(duì)于健康人對(duì)象測(cè)定藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)比如平均tmax、Cmax和AUC，則其通常通過(guò)在合適的健康人對(duì)象的測(cè)試群體中測(cè)定血漿值隨時(shí)間的發(fā)展而得到?？梢匀魏魏线m的時(shí)間間隔取所述對(duì)象的血樣，優(yōu)選在以下時(shí)間點(diǎn)中的任一個(gè)或其組合給藥前，給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24、30、36、48、60、72、84小時(shí)，以及研究結(jié)束時(shí)(例如，其可為在施用所述劑量后96小時(shí))。在本文中術(shù)語(yǔ)“健康”人對(duì)象指通常為白人、黑人、亞洲人或其它特殊血統(tǒng)的典型的男性或女性，其具有關(guān)于身高、體重和生理參數(shù)比如血壓等的平均值。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇用于本發(fā)明目的的健康人對(duì)象，所述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)基于并根據(jù)臨床試驗(yàn)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(InternationalConferenceforHarmonizationofClinicalTrials)(ICH)的推薦。為本發(fā)明的目的，可根據(jù)如實(shí)施例中列出的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)健康對(duì)象。因此，納入標(biāo)準(zhǔn)包括年齡在＞21歲并＜45歲之間；體重對(duì)于男性而言為40至100kg，體重指數(shù)(BMI)＜30kg/m2；一般健康狀況良好由在病史、體檢、生命指征、實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)、12導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)、和使用Holter監(jiān)護(hù)儀24小時(shí)周期的動(dòng)態(tài)ECG上無(wú)明顯異常發(fā)現(xiàn)證明。另外，所述對(duì)象優(yōu)選在隨機(jī)化之前30天內(nèi)每晚睡眠6.5-8.5小時(shí)，優(yōu)選在給定的時(shí)間范圍內(nèi)。典型的排除參數(shù)包括在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)任何臨床上明顯的睡眠異常史；在隨機(jī)化之前30天內(nèi)任何明顯睡眠不規(guī)律包括夜班工作或輪班工作；在隨機(jī)化之前30天內(nèi)旅行≥3個(gè)地區(qū)次；通過(guò)脈搏測(cè)氧法測(cè)定的氧飽和度(SpO2)＜94％；在隨機(jī)化之前30天內(nèi)慣例性白天打盹(≥15分鐘)；對(duì)精神藥物或催眠藥的任何過(guò)敏史；任何精神異常史比如精神病、強(qiáng)迫性障礙、重癥抑郁或焦慮/驚恐病癥；可能干擾藥物吸收、分布、代謝或排泄的病史或任何現(xiàn)有病況；在隨機(jī)化之前30天內(nèi)使用任何催眠藥或睡眠輔助劑包括褪黑激素；藥物或酒精濫用史；在過(guò)去一年中有癲癇發(fā)作或閉合型頭部外傷史；在過(guò)去三個(gè)月中有吸煙或使用含有煙堿產(chǎn)品的歷史；在隨機(jī)化之前四十八(48)小時(shí)內(nèi)消費(fèi)酒精飲料；在隨機(jī)化之前30天內(nèi)慣例性每日消費(fèi)≥5杯茶、咖啡或蘇打水；給藥前3天期間消費(fèi)含有咖啡因的食物或飲料；在隨機(jī)化之前30天期間的任何臨床上明顯的疾??；在隨機(jī)化之前七(7)天期間使用任何藥物，包括處方藥和非處方藥、任何超過(guò)每日值300％的維生素類和/或礦物質(zhì)補(bǔ)充劑、葡萄柚汁和圣·約翰草(St.John’sWort)；在給藥之前十(10)小時(shí)和施用研究藥物后四(4)小時(shí)拒絕禁食和在整個(gè)研究階段拒絕禁用含有酒精、咖啡因或黃嘌呤的食物或飲料；在隨機(jī)化之前30天內(nèi)參加臨床研究；在隨機(jī)化之前30天內(nèi)捐獻(xiàn)血液或血液產(chǎn)品；尿液藥物篩查、尿可鐵寧、血液乙醇、HBsAg、HBsAb(除非對(duì)象已具備免疫力)、抗-HCV或抗HIV的陽(yáng)性結(jié)果；通過(guò)從第-7天到第-1天的睡眠記錄、或通過(guò)在第-1天的夜晚(開始登記后的第一晚)的活動(dòng)記錄(actigraphy)表明的睡眠潛伏期＞30分鐘或睡眠效率≤85％或＞95％。如果在對(duì)象中獲得藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)比如平均tmax、Cmax和AUC，則對(duì)象組將包括合適數(shù)量的對(duì)象。對(duì)象的合理數(shù)量將為例如4、8、10、20、30、40、50、60、72或甚至更多的患者。將根據(jù)待處理病況的癥狀選擇對(duì)象?？蓪?duì)象分成合適大小的組，例如用于劑量逐步提高的檢查。為本發(fā)明的目的，可根據(jù)在實(shí)施例中提供的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇對(duì)象。應(yīng)當(dāng)理解，如以上和以下所指明的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的值已在實(shí)施例7中得到的數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上推導(dǎo)出，所有的值涉及健康人對(duì)象的單劑量研究。然而，假定基于對(duì)健康人對(duì)象的穩(wěn)態(tài)施用或?qū)θ嘶颊叩膯蝿┝炕蚍€(wěn)態(tài)施用將獲得可比較的結(jié)果。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物顯示約1.5到約5小時(shí)的Tmax值，優(yōu)選為約1.3到約3.5小時(shí)，更優(yōu)選約1.6到約3.2小時(shí)。臨床研究表明根據(jù)本發(fā)明的組合物快速吸收，優(yōu)選不依賴于活性劑(即存在于根據(jù)本發(fā)明藥物組合物中的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮)的量。對(duì)于含有1mg的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的劑型而言，本發(fā)明藥物組合物的Cmax值為約1.0ng/mL到約1.8ng/mL，優(yōu)選為約1.2ng/mL到約1.6ng/mL。對(duì)于含有3mg的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的劑型而言，本發(fā)明藥物組合物的Cmax值為約4.0ng/mL到約8.0ng/mL，優(yōu)選約4.0ng/mL到約6.5ng/mL，更優(yōu)選約5.0ng/mL到約6.0ng/mL。對(duì)于含有10mg的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的劑型而言，本發(fā)明藥物組合物的Cmax值為約16.9ng/mL到約46.3ng/mL，優(yōu)選約21.0ng/mL到約32.0ng/mL，更優(yōu)選約25.0ng/mL到約28.0ng/mL。對(duì)于含有30mg的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的劑型而言，本發(fā)明藥物組合物的Cmax值為約95.6ng/mL到約154.0ng/mL，優(yōu)選約108.0ng/mL到約134.0ng/mL，更優(yōu)選約115.0ng/mL到約125.0ng/mL。對(duì)于含有60mg的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的劑型而言，本發(fā)明藥物組合物的Cmax值為約218.0ng/mL到約479.0ng/mL，優(yōu)選約275.0ng/mL到約385.0ng/mL，更優(yōu)選約300ng/mL到約350ng/mL。此外，通過(guò)施用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，可獲得大于與劑量成比例的Cmax值。在本發(fā)明的上下文中，大于與劑量成比例的Cmax值意指活性劑歸一化的Cmax值不恒定。換言之，對(duì)于活性劑的量1(例如10mg)的歸一化的Cmax大于對(duì)于活性劑的量2(例如1mg)的歸一化的Cmax?；钚詣?α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的大于與劑量成比例的Cmax的行為也顯示在圖3中。圖3表明劑量歸一化的血漿濃度相對(duì)于時(shí)間的圖。根據(jù)本發(fā)明含有3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的3mg、10mg、30mg和60mg劑型的歸一化的Cmax值大于從根據(jù)本發(fā)明的1mg劑型所得到的Cmax值。對(duì)于含有超過(guò)1mg活性劑的劑型所得到的歸一化的Cmax值可具有為從根據(jù)本發(fā)明的1mg的劑型所得到的Cmax值至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍的歸一化Cmax值?？杉俣ê谐^(guò)60mg3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的劑型表現(xiàn)出大于至少約5倍的與劑量成比例的Cmax值。不限于任何理論，可以假定與根據(jù)本發(fā)明1mg劑型的Cmax值相比，可獲得大于至少約7、至少約10、至少約15或至少約20或至少約25倍的本發(fā)明劑型的歸一化的Cmax值。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的大于與劑量成比例的Cmax值可允許Cmax值的顯著增加而同時(shí)活性劑的量?jī)H稍微改變或幾乎維持在相同的水平。3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的治療血漿水平可為約5ng/mL到約500ng/mL。3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的其它治療范圍包括約50ng/mL到約500ng/mL、約50ng/mL到約400ng/mL、約50ng/mL到約325ng/mL、約50ng/mL到約250ng/mL、約50ng/mL到約100ng/mL、和約100ng/mL到約250ng/mL?？墒褂煤线m的技術(shù)影響這些穩(wěn)態(tài)血漿水平，例如具有合適的釋放特性的控制釋放制劑。例如，可使用單或多微粒遞送體系實(shí)現(xiàn)合適的釋放特性。單釋放體系的實(shí)例包括但不限于蠟骨架片(waxmatrixtablets)、親水性骨架片(hydrophilicmatrixtablets)和具有控制釋放包衣的片。多微粒體系的實(shí)例包括但不限于基質(zhì)系統(tǒng)比如熔融擠出多微?；蚧诳刂漆尫诺陌卤热绨轮?coated-beads)的體系。根據(jù)本發(fā)明的這些控制釋放的藥物組合物可包含與活性劑一起引入所述基質(zhì)的或作為在包含活性劑的基底表面的控制釋放包衣應(yīng)用的控制釋放材料。術(shù)語(yǔ)“基質(zhì)”可包括珠、小丸、球丸(spheroids)、片、片芯等?？刂漆尫挪牧峡蔀樗璧氖杷曰蛴H水性的?？勺鳛槔珙w粒、球丸、小丸等提供根據(jù)本發(fā)明的劑型，優(yōu)選口服劑型。另一方面，可作為以控制釋放包衣層包衣的片芯或作為含有活性劑基質(zhì)、控制釋放材料和任選的其它藥學(xué)可接受的成分比如粘合劑、稀釋劑、著色劑、潤(rùn)滑劑等的片而制備本發(fā)明的劑型?？刂漆尫胖苿┑膶?shí)例可包括在WO01/32148、US4,861,598、US4,990,341、US4,884,909、其中引用的參考文獻(xiàn)以及其它本領(lǐng)域中公開的內(nèi)容中所公開的制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物提供在施用后約12小時(shí)到約24小時(shí)持續(xù)時(shí)間的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的治療穩(wěn)態(tài)血漿水平。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物提供在施用后約6小時(shí)到約12小時(shí)持續(xù)時(shí)間的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的治療穩(wěn)態(tài)血漿水平。3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮可作為光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體)存在，且本發(fā)明包括這樣的光學(xué)異構(gòu)體的外消旋混合物和富集對(duì)映異構(gòu)體的混合物、以及根據(jù)對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言眾所周知的方法可分離的單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體。3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮可作為如在美國(guó)專利申請(qǐng)No.60/604,447中描述的同樣晶型而存在，其整體通過(guò)引用并入本文。提供3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的穩(wěn)態(tài)治療血漿水平的組合物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述組合物包含3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的溶劑化形式，特別是水合形式。水合可發(fā)生于3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮或含有3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的組合物的制造期間，或水合可由于3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的吸濕性而隨時(shí)間推移發(fā)生。提供3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的穩(wěn)態(tài)治療血漿水平的組合物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述組合物包含3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的藥學(xué)可接受的鹽。通過(guò)將3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的溶液與藥學(xué)可接受的無(wú)毒性的酸比如鹽酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等混合而形成藥學(xué)可接受的酸加成鹽。通過(guò)將3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的溶液與藥學(xué)可接受的無(wú)毒性的堿比如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽堿、碳酸鈉等混合而形成藥學(xué)可接受的堿式鹽。本發(fā)明還涉及治療病況或疾病的方法，該治療受益于3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的持續(xù)的治療血漿水平。所述治療方法包括給需要此治療的對(duì)象施用藥物組合物，所述藥物組合物提供根據(jù)本發(fā)明的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的穩(wěn)態(tài)治療血漿水平。這樣的病況和疾病包括情緒障礙比如焦慮、抑郁、酒精成癮和/或依賴性、經(jīng)前緊張、經(jīng)前綜合癥、經(jīng)前煩躁不安障礙等。焦慮包括例如廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、社交焦慮障礙等。定義本文中使用的術(shù)語(yǔ)病況或疾病的“治療”指(i)抑制該病況或疾病，即阻止所述病況或疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，和/或(ii)緩解病況或疾病，也就是說(shuō)使病況或疾病或其臨床癥狀暫時(shí)或永久消退。術(shù)語(yǔ)“手性中心”指四個(gè)不同基團(tuán)與其相連的碳原子、或三個(gè)不同基團(tuán)與其相連的硫原子，其中所述硫原子與其所連接的基團(tuán)形成亞砜、亞磺酸酯、锍鹽或亞硫酸鹽。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體”或“對(duì)映異構(gòu)的”指與其鏡像不可重疊的分子，因此為光學(xué)活性的，其中所述對(duì)映異構(gòu)體使偏振光平面向一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)而其鏡像則使偏振光平面向相反方向旋轉(zhuǎn)。術(shù)語(yǔ)“外消旋的”指等分的對(duì)映異構(gòu)體的混合物且其為光學(xué)非活性的。術(shù)語(yǔ)“拆分”指分子的兩種對(duì)映異構(gòu)體形式中一種的分離或富集或貧化。短語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體富集的”指其中一種對(duì)映異構(gòu)體以比其鏡像分子更大的濃度存在的混合物。Cmax值指活性劑例如3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的最大血漿濃度。tmax值指達(dá)到Cmax值時(shí)的時(shí)間點(diǎn)。換言之，tmax是觀察到的最大血漿濃度的時(shí)間點(diǎn)。AUC(曲線下面積)值對(duì)應(yīng)于濃度曲線的面積。AUC值與總共吸收進(jìn)入血液循環(huán)的活性劑即3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的量成比例，因此是生物可利用度的度量。AUC(0-24)值是從施用時(shí)間直到施用后24小時(shí)的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積的值。AUC(0至最后)值是從施用時(shí)間到最后可測(cè)量濃度的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積的值。術(shù)語(yǔ)“歸一化的Cmax”指特定劑量活性劑的Cmax值與活性劑的量的比例。術(shù)語(yǔ)“生物可利用度”為本發(fā)明的目的定義為從劑型中吸收活性劑比如3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的程度。本發(fā)明上下文中的術(shù)語(yǔ)“平均值”指至少兩個(gè)對(duì)象的數(shù)據(jù)的平均值。術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”為本發(fā)明的目的定義為3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的以這樣的速率釋放使得血液水平在約6小時(shí)或約12小時(shí)或約24小時(shí)或甚至更長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)維持在治療范圍內(nèi)但低于毒性水平。術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”使根據(jù)本發(fā)明的制劑與“立即釋放”的制劑區(qū)分開。術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”和“控制釋放”可互換使用。術(shù)語(yǔ)t1/2為本發(fā)明的目的定義為3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的可吸收劑量的一半轉(zhuǎn)移至血漿所需的時(shí)間量。此值可作為“真”值計(jì)算(其將考慮消除過(guò)程的影響)而不是“表觀”吸收的半衰期。術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)態(tài)”意指對(duì)于3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮而言，給定藥物的已達(dá)到的血漿水平，其使用隨后的藥物劑量維持在或高于最低有效治療水平且低于最低毒性血漿水平。最大有效治療水平將部分地由在給定患者中達(dá)到的所需效果程度決定。醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解此度量具有很強(qiáng)的個(gè)體性，且可在對(duì)象中產(chǎn)生大的個(gè)體差異。很清楚在施用每個(gè)劑量之后濃度經(jīng)歷最大值并然后再次降至最小值。所述穩(wěn)態(tài)可描述如下在施用首次劑量時(shí)間t＝0時(shí)，濃度C也為0。然后濃度經(jīng)歷第一最大值并然后降至第一最小值。在濃度降至0以前，施用另一個(gè)劑量，所以第二次濃度的增加不從0開始。在此第一濃度最小值的基礎(chǔ)上，曲線在施用第二劑量后經(jīng)歷第二最大值，所述第二最大值高于第一最大值，并降至第二最小值，所述第二最小值高于第一最小值。因此，由于重復(fù)給藥和與之相關(guān)的活性劑的逐步累積，血漿曲線逐漸升高，直到其水平達(dá)到吸收與消除處于平衡的點(diǎn)。這種其中吸收和消除處于平衡且濃度在定義的最小值和定義的最大值之間來(lái)回?cái)[動(dòng)的狀態(tài)稱為穩(wěn)態(tài)?？赏ㄟ^(guò)任何達(dá)到其預(yù)定目的的方法施用本發(fā)明的藥物組合物。例如，可通過(guò)皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、含服或眼部途徑、直腸、胃腸外、系統(tǒng)內(nèi)、陰道內(nèi)、局部(如通過(guò)粉末、軟膏、滴劑或透皮貼劑)、或者作為口部或鼻部噴劑施用。作為替代或同時(shí)地，可通過(guò)口服途徑施用。目前優(yōu)選通過(guò)口服途徑施用本發(fā)明的藥物組合物。施用頻率應(yīng)當(dāng)與預(yù)期的施用組合物的作用周期相適應(yīng)。例如，對(duì)于在施用后提供約12小時(shí)到約24小時(shí)的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的治療血漿水平的組合物而言，可每日一次給予所述組合物。同樣，對(duì)于在施用后提供約6小時(shí)到約12小時(shí)的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的治療血漿水平的組合物而言，可每日兩次給予所述組合物。以下實(shí)施例舉例說(shuō)明但不限制本發(fā)明的組合物和方法。臨床治療中常見的和對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的各種條件和參數(shù)的其它合適的修改和適應(yīng)均在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。實(shí)施例可從(3R)-螺[環(huán)氧乙烷-2α，5α-孕烷]-20-酮和甲醇鈉制備3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮，如Hogenkamp等人在″SynthesisandinVitroActivityof3β-Substituted-3α-hydroxypregnan-20onesAllostericModulatorsoftheGABAAReceptor，″J.Med.Chem.4061-72(1997)中所描述的?；?α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的單劑量試驗(yàn)，在以立即釋放混懸劑給藥的情況下，每日一次給予約30mg(基于游離化合物)的劑量預(yù)期對(duì)于給藥后在約12小時(shí)到約24小時(shí)的持續(xù)時(shí)間內(nèi)提供3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的治療血漿水平的組合物是合適的。此劑量用于以下的實(shí)施例，但應(yīng)理解所需劑量可在約20mg/天到約40mg/天的范圍內(nèi)變化。如果3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮處于鹽的形式，則可對(duì)此量進(jìn)行合適的調(diào)整。這樣的調(diào)整在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)和能力之內(nèi)?？烧{(diào)整劑量以達(dá)到所需的作用持續(xù)時(shí)間。例如，每日給予兩次約15mg(基于游離化合物)的劑量預(yù)期對(duì)于給藥后在從約6小時(shí)到約12小時(shí)的持續(xù)時(shí)間內(nèi)提供治療血漿水平的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的組合物是合適的。實(shí)施例13α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的制備可按以下方法制備標(biāo)題化合物及其鹽酸鹽。a)21-溴-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮向在室溫下攪拌的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮(30.0g，82.9mmol)在約900mL甲醇中的溶液中加入3滴48％的HBr水溶液。然后在約2小時(shí)期間滴加在約200mL甲醇中的溴(13.9g，87.1mmol)的溶液，在反應(yīng)過(guò)程中使反應(yīng)避光?？捎肨LC(1％丙酮/CH2Cl2)指示起始原料的不存在和極性更低產(chǎn)物的形成(在約另外的30分鐘之后)。將反應(yīng)物濃縮至約300ml。加入CH2Cl2(約400mL)并將反應(yīng)物倒入含有約200mL水的分液漏斗中。進(jìn)行相分離并用CH2Cl2(約100ml，3×)萃取水相。合并有機(jī)相，以約200mL飽和NaHCO3水溶液洗，以Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮以得到為淺黃色泡沫的溴化物?？刹唤?jīng)進(jìn)一步純化將所述產(chǎn)物用于下一步。b)3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮向上述制備的溴化物(36.7g，82.9mmol)在約800mLCH3CN中的混懸液中加入咪唑(28.2g，415mmol)，并將反應(yīng)物在氬氣下加熱回流?？捎肨LC(95∶4.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶三乙胺)指示反應(yīng)的完全(回流后約1小時(shí))。將反應(yīng)物冷卻至室溫并在真空下濃縮。將所得油溶于約600mLCH2Cl2中，以稀NaHCO3溶液(約200mL，4×)洗，以Na2SO4干燥并在真空下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜純化，以95∶4.5∶0.5的CH2Cl2∶MeOH∶三乙胺洗脫，得到約18g白色固體的標(biāo)題化合物，m.p.185-187℃(近似)。C26H40N2O3的計(jì)算分析值C，72.86；H，9.41；N，6.54.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(近似)7.40(s，1H)，7.08(s，1H)，6.84(s，1H)，4.72(d，1H，J＝17.7Hz)，4.64(d，1H，J＝18Hz)，3.39(s，3H)，3.18(s，2H)，2.57(t，1H，J＝8.7Hz)，0.76(s，3H)，0.66(s，3H).c)3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮鹽酸鹽向3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的溶液(1.00g，2.33mmol溶于約35mLCH2Cl2中)鼓泡通入氯化氫氣體約7分鐘。形成白色沉淀。真空下移除溶劑而得到約1.10g為白色固體的鹽酸鹽，m.p.230-233℃(近似)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(近似)9.66(s，1H)，7.31(s，1H)，7.05(s，1H)，5.45(d，1H，J＝18Hz)，5.26(d，1H，J＝18Hz)，3.39(s，3H)，3.19(s，2H)，2.72(t，1H，J＝8.7Hz)，0.76(s，3H)，0.70(s，3H).實(shí)施例2含有3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的親水性骨架片3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕甾烷-20-酮30mg羥丙基甲基纖維素30mg噴霧干燥的乳糖88.9mg膠體二氧化硅0.15mg硬脂酸鎂1mg總計(jì)150mg將膠體二氧化硅與部分乳糖混合。將混合物過(guò)篩。向所述混合物中加入3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮、羥丙基甲基纖維素和余下的乳糖，并混合。加入硬脂酸鎂并混合。將最終化合物壓制成150mg的目標(biāo)重量。實(shí)施例3含有3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的包囊熔融擠出多微粒(MEMs)3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕甾烷-20-酮30mgEudragitRLPO50mgEudragitRSPO132mg硬脂醇28mg山崳酸甘油酯10mg總計(jì)250mg1#尺寸硬明膠膠囊殼將3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮、EudragitRSPO、EudragitRLPO、硬脂醇和山崳酸甘油酯混合。使用熱熔擠出機(jī)擠成約1mm直徑的條，并將所述條切成長(zhǎng)約1mm的長(zhǎng)度以形成MEMs。將MEMs以250mg的目標(biāo)填充重量包囊進(jìn)硬明膠膠囊中。實(shí)施例4含有3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的疏水性骨架片3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕甾烷-20-酮30mg噴霧干燥的乳糖70mg羥乙基纖維素10mg十六十八烷醇25mg滑3mg硬脂酸鎂2mg總計(jì)140mg使用羥乙基纖維素作為粘合劑，將3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮、乳糖和十六十八烷醇濕法制粒。將干燥并過(guò)篩的顆粒與滑石混合。加入硬脂酸鎂并混合。壓制成140mg的目標(biāo)重量。實(shí)施例5含有3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的熔融擠出顆粒(MEG)片3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕甾烷-20-酮30mg硬脂醇20mg山崳酸甘油酯10mg磷酸氫鈣29mg微晶纖維素30mg硬脂酸鎂1mg總計(jì)120mg將3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮、硬脂醇、山崳酸甘油酯和約一半的磷酸氫鈣混合。在足以使硬脂醇和山崳酸甘油酯熔融的溫度下將所述混合物擠出成為直徑幾mm的條。將所述條切成幾mm長(zhǎng)的長(zhǎng)度。使用高速研磨機(jī)研磨所得的擠出物部分。將研磨的擠出物與余下的磷酸氫鈣和微晶纖維素混合。加入硬脂酸鎂并混合。壓制成120mg的目標(biāo)重量。實(shí)施例6含有3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的控制釋放珠步驟1.使用攪拌器將3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮溶解于在容器中的563mL水中。然后將OpadryClear溶于此溶液中。在1kg流化床中，將上述溶液在約40℃的入口溫度下以約10mL/分鐘噴霧到NuPariel珠上。步驟2.將檸檬酸三乙酯和滑石分散到水中，然后使用混合器加入EudragitL30D分散物。當(dāng)分散時(shí)，在1kg流化床中在約40℃的入口溫度將此分散系以約10ml/分鐘噴霧到來(lái)自步驟1的載荷藥物的微珠上。實(shí)施例7為確定根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的整體效應(yīng)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，對(duì)健康男性對(duì)象進(jìn)行了逐步增加的單劑量、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究。作為口服混懸液施用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。預(yù)期的起始劑量逐步增加順序?yàn)?、3、10、30、100、300、600和1000mg。此外，也對(duì)活性劑的60mg劑量進(jìn)行了測(cè)試。測(cè)試人群、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)在美國(guó)進(jìn)行的臨床I期研究中納入在6個(gè)對(duì)象組中總計(jì)至多72名對(duì)象。根據(jù)下面列出的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究參加者。一般而言，年齡在21至45歲范圍內(nèi)的顯示正常睡眠史的健康男性對(duì)象是本研究的合適對(duì)象。具體地，根據(jù)以下的納入標(biāo)準(zhǔn)選擇對(duì)象年齡21至45歲的男性對(duì)象?！んw重為40至100kg且體重指數(shù)(BMI)＜30kg/m2?！ねㄟ^(guò)無(wú)顯著疾病史、體檢、生命特征、實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)、12導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)和使用Holter監(jiān)護(hù)儀24小時(shí)周期的動(dòng)態(tài)ECG而確定是健康的?！ぴ陔S機(jī)化之前的30天內(nèi)每晚睡眠6.5-8.5小時(shí)。在進(jìn)入研究之前最少一周每晚慣例性睡眠時(shí)間在下午9:30和上午12:00之間。·在開始特定方案的程序之前簽署知情同意書。從本研究中排除的對(duì)象是那些·在過(guò)去6個(gè)月期間有任何臨床上明顯的睡眠異常史?！ぴ陔S機(jī)化之前30天內(nèi)任何明顯睡眠不規(guī)律，包括夜班工作或輪班工作。·在隨機(jī)化之前30天內(nèi)旅行≥3個(gè)地區(qū)次?！ねㄟ^(guò)脈搏測(cè)氧法測(cè)定的氧飽和度(SpO2)＜94％?！ぴ陔S機(jī)化之前30天內(nèi)慣例性白天打盹(≥15分鐘)?！?duì)于精神藥物或催眠藥的任何過(guò)敏史?！と魏尉癞惓Ｊ繁热缇癫?、強(qiáng)迫性障礙、重癥抑郁或焦慮/驚恐病癥?！た赡芨蓴_藥物吸收、分布、代謝或排泄的病史或任何現(xiàn)有病況。·在隨機(jī)化之前30天內(nèi)使用任何催眠藥或睡眠輔助劑包括褪黑激素?！に幬锘蚓凭珵E用史?！ぴ谶^(guò)去一年中有癲癇發(fā)作或閉合型頭部外傷史?！ぴ谶^(guò)去三個(gè)月中有吸煙或使用含有煙堿產(chǎn)品的歷史?！ぴ陔S機(jī)化之前四十八(48)小時(shí)內(nèi)消費(fèi)酒精飲料?！ぴ陔S機(jī)化之前30天內(nèi)慣例性每日消費(fèi)≥5杯茶、咖啡或蘇打水?！そo藥前3天期間消費(fèi)含有咖啡因的食物或飲料?！ぴ陔S機(jī)化之前30天期間的任何臨床上明顯的疾病?！ぴ陔S機(jī)化之前七(7)天期間使用任何藥物，包括處方藥和非處方藥、任何超過(guò)每日值300％的維生素類和/或礦物質(zhì)補(bǔ)充劑、葡萄柚汁和圣·約翰草?！ぴ诮o藥之前十(10)小時(shí)和施用研究藥物后四(4)小時(shí)拒絕禁食和在整個(gè)研究階段拒絕禁用含有酒精、咖啡因或黃嘌呤的食物或飲料。·在隨機(jī)化之前30天內(nèi)參加臨床研究?！ぴ陔S機(jī)化之前30天內(nèi)捐獻(xiàn)血液或血液產(chǎn)品?！ぞ哂心蛞核幬锖Y查、尿可鐵寧、血液乙醇、HBsAg、HBsAb(除非對(duì)象已具備免疫力)、抗-HCV或抗HIV的陽(yáng)性結(jié)果。·通過(guò)從第-7天到第-1天的睡眠記錄或通過(guò)在第-1天的夜晚(開始登記后的第一晚)的活動(dòng)變化記錄表明的睡眠潛伏期＞30分鐘或睡眠效率＜85％或＞95％。僅在對(duì)象進(jìn)入本研究之前在來(lái)自發(fā)起人的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員特別許可的情況下，才允許納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的微小偏差。研究設(shè)計(jì)本研究是作為在健康男性對(duì)象中的逐步增加的單劑量、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究而設(shè)計(jì)的。本研究將在6個(gè)對(duì)象組中進(jìn)行，其中4個(gè)將隨機(jī)化接受活性藥物，2個(gè)將接受安慰劑?？裳芯恐炼?2個(gè)組。預(yù)期的起始劑量遞增順序?yàn)?、3、10、30、100、300、600和1000mg。如果有指示，此順序可基于以下原則改變1)可研究以前劑量水平的額外的對(duì)象組以加強(qiáng)臨床觀察；2)減少隨后組的遞增率，包括對(duì)劑量低于以前最大劑量的研究；和3)可與食物(例如高脂餐)一起施用的劑量水平以確定食物對(duì)生物可利用度的影響。當(dāng)與食物一起施用時(shí)，劑量將不會(huì)比以前在禁食條件下良好耐受的施用劑量大1/10。劑量遞增的標(biāo)準(zhǔn)是安全的、可耐受的，且可獲得對(duì)于每組在施用研究藥物以后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。劑量遞增將持續(xù)直到達(dá)到限制劑量的毒性或直到達(dá)到最大劑量。本研究基本上被設(shè)計(jì)為以下的階段·篩選·基線期·處理期在隨機(jī)化之前篩選期可持續(xù)至多28天。在這一階段期間，將評(píng)價(jià)對(duì)象的研究合格性并在允許進(jìn)入研究單位之前保持連續(xù)6晚的睡眠記錄。在對(duì)象簽署知情同意書后在-7天或在-7天之前的篩選期內(nèi)將進(jìn)行以下評(píng)價(jià)·病史·體檢·生命特征·通過(guò)手指脈搏測(cè)氧法測(cè)定的氧飽和度·實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)·常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)ECG·使用Holter監(jiān)護(hù)儀或H-12數(shù)字記錄儀的24小時(shí)ECG納入和排除標(biāo)準(zhǔn)在對(duì)象佩戴Holter或H-12數(shù)字記錄儀的24小時(shí)期間，限制其劇烈體力活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)。上述實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)包括血液學(xué)，血清化學(xué)，肝功能檢驗(yàn)，HBsAg、HBsAb、抗-HCV和抗-HIV的血清學(xué)，尿液分析，血液乙醇，和尿藥物/可鐵寧篩查。將基于以上規(guī)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及以上檢查結(jié)果對(duì)對(duì)象的合格性作出初步評(píng)價(jià)?；€期為從第-2天夜晚登記到第1天第一次給藥前測(cè)定。在此階段期間，對(duì)象將暫住在研究機(jī)構(gòu)并通過(guò)最新的病史、體檢、生命特征、脈搏測(cè)氧定、實(shí)驗(yàn)室檢查、藥物篩查、24小時(shí)ECG、24小時(shí)EEG、夜間活動(dòng)記錄、以及CCT(計(jì)算機(jī)化認(rèn)知檢查)和SSS(斯坦福嗜睡量表)訓(xùn)練對(duì)其合格性進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估。將在第1天早晨完成并回顧其從第-1天的睡眠記錄。將在基線期結(jié)束時(shí)隨機(jī)化符合納入標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)象。基線期將從在第-2天晚上被研究單位接納時(shí)開始并在第1天第一次給藥前的測(cè)定之前立即結(jié)束。對(duì)象將在第-2天加入研究單位并被限制在研究機(jī)構(gòu)內(nèi)直到研究第3天(4夜5日)。由研究中心提供膳食和小吃。不允許對(duì)象將食物和飲料帶入研究機(jī)構(gòu)內(nèi)。在整個(gè)暫住期間將不允許葡萄柚，葡萄柚汁，含有酒精、咖啡因或黃嘌呤的食物或飲料(包括巧克力)。不允許吸煙或除研究藥物以外的藥物，包括非處方藥和草藥比如圣約翰草。如果在基線期期間使用了任何藥物，即使是對(duì)不良事件的治療，對(duì)象將從該研究中止。將在對(duì)象給藥前的約-24、-23.75、-23.5、-23、-22.5、-22、-21、-20、-19、-18、-16、-14和-12小時(shí)對(duì)象已在仰臥位休息3分鐘后以仰臥位測(cè)定基線生命特征和SpO2。另外，將進(jìn)行基線常規(guī)12-導(dǎo)聯(lián)ECG和具有SpO2的EEG的測(cè)定。將進(jìn)行血液乙醇、尿藥物/可鐵寧篩查和實(shí)驗(yàn)室檢查(血液學(xué)、血清化學(xué)、肝功能檢查、和尿分析)。將對(duì)對(duì)象最近6天的睡眠記錄進(jìn)行合格性回顧。處理階段將至多持續(xù)5天時(shí)間。在給藥日的早晨，對(duì)象被隨機(jī)化以接受活性研究藥物或安慰劑的口服劑量。在此階段期間，將對(duì)對(duì)象進(jìn)行嚴(yán)密的安全性監(jiān)測(cè)并使用各種藥物代謝動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行測(cè)試。例如將采集血液和尿樣品以測(cè)定活性劑及其代謝物的濃度。雙盲期從在第1天第一次給藥前測(cè)定的收集開始并持續(xù)至第5天的研究結(jié)束。在給藥前30分鐘內(nèi)將按以下順序?qū)o藥前生命特征、脈搏氧測(cè)定和ECG進(jìn)行測(cè)定。此外，在已進(jìn)行生命特征、SpO2和ECG的測(cè)定后，將采集給藥前血樣和實(shí)驗(yàn)室檢查(血液學(xué)、血清化學(xué)、肝功能檢查、和尿分析)。隨后，在采集給藥前血樣后，將進(jìn)行給藥前SSS(斯坦福嗜睡量表)和CCT(計(jì)算機(jī)化認(rèn)知檢查)。將首先進(jìn)行SSS，然后將按以下順序進(jìn)行CCT簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間、慢性反應(yīng)時(shí)間、以及然后的數(shù)字警覺(DigitalVigilance)。施用后，將在給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24、30、36、48、60、72、84小時(shí)以及研究結(jié)束(其為給藥后96小時(shí))進(jìn)行生命特征和SpO2檢查。將對(duì)每組后分析藥物代謝動(dòng)力學(xué)樣品以檢查藥物暴露的程度。將在以下時(shí)間點(diǎn)采集用于測(cè)定活性劑、其代謝物及其有關(guān)物質(zhì)的血樣給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24、30、36、48、60、72、84小時(shí)以及研究結(jié)束時(shí)。如果在進(jìn)行以前組的血樣分析后有指示，則可進(jìn)行至多5個(gè)額外的給藥后血樣采集和/或可改變抽取藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的時(shí)間選擇。將在獲取生命特征、脈搏氧測(cè)定、和ECG后采集樣品。從根據(jù)本發(fā)明的含有1mg、3mg、10mg、30mg和60mg3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的藥物組合物中取出藥物代謝動(dòng)力學(xué)樣品。被分析對(duì)象的平均血漿濃度列于表II。此外，將在給藥后24和48小時(shí)以及研究結(jié)束時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查(血液學(xué)、血清化學(xué)、肝功能檢查、和尿分析)。采用SSS和CCT的藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)將在生命特征、脈搏氧測(cè)定評(píng)價(jià)、以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)樣品采集之后的給藥后第0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10和12小時(shí)進(jìn)行(與給藥前的順序相同)。SSS將在CCT之前進(jìn)行。在研究期間，將在預(yù)定時(shí)間進(jìn)餐并且如果需要，研究者可根據(jù)在就餐時(shí)的鎮(zhèn)靜程度決定省略對(duì)象的某些餐。對(duì)象可在程序完成48小時(shí)后離開所述機(jī)構(gòu)，并在特定時(shí)間返回該機(jī)構(gòu)進(jìn)行隨后的程序(生命特征測(cè)定和取血)。由于任何不良事件或其它與安全相關(guān)的原因，研究者可依職權(quán)要求對(duì)象限留在研究地點(diǎn)。將在給藥后96小時(shí)或在早先的中止時(shí)間進(jìn)行研究結(jié)束評(píng)價(jià)。其將包括生命特征(血壓、脈搏率、呼吸速率和溫度)、脈搏氧測(cè)定、體檢、ECG、實(shí)驗(yàn)室檢查(血液學(xué)、血清化學(xué)、肝功能檢查、和尿分析)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)血液取樣?，F(xiàn)已全面地描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可在廣泛而等價(jià)的條件、劑型和其它參數(shù)內(nèi)進(jìn)行同樣的方案而不影響本發(fā)明的范圍或其任何實(shí)施方案。本文中引用的所有專利和出版物通過(guò)引用以其整體全部并入本文。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，包含3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物以及一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其中所述組合物提供約5ng/mL到約500ng/mL的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的穩(wěn)態(tài)血漿水平。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物提供約50ng/mL到約500ng/mL、約50ng/mL到約400ng/mL、約50ng/mL到約325ng/mL、約50ng/mL到約100ng/mL或約100ng/mL到約250ng/mL的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的穩(wěn)態(tài)血漿水平。3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物提供約50ng/mL到約250ng/mL的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的穩(wěn)態(tài)血漿水平。4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約20mg到約40mg，優(yōu)選約30mg的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮。5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物適于口服施用。6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物提供在施用后持續(xù)時(shí)間為約12小時(shí)到約24小時(shí)的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的穩(wěn)態(tài)血漿水平。7.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述藥物組合物處于親水性骨架片、包囊的熔融擠出多微粒、疏水性骨架片、熔融擠出顆?；蚩刂浦榈男问健?.一種治療需要對(duì)下述病癥進(jìn)行治療的患者的方法廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、社交焦慮障礙、抑郁、酒精成癮和/或酒精依賴、經(jīng)前緊張、經(jīng)前綜合癥或經(jīng)前煩躁不安障礙，所述方法包括給所述患者施用根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的藥物組合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的藥物組合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、社交焦慮障礙、抑郁、酒精成癮和/或酒精依賴、經(jīng)前緊張、經(jīng)前綜合癥或經(jīng)前煩躁不安障礙。10.藥物組合物在制備藥物中的用途，其基本上如本文中所描述和舉例說(shuō)明的。11.一種藥物組合物，其基本上如本文中所描述和舉例說(shuō)明的。12.對(duì)有需要的患者進(jìn)行治療的方法，其基本上如本文中所描述和舉例說(shuō)明的。全文摘要本發(fā)明涉及神經(jīng)活性甾族化合物3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物，其具有理想地用于治療情緒障礙或類似病癥的性質(zhì)。所述藥物組合物提供3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的持續(xù)的治療血漿水平。本發(fā)明還涉及通過(guò)施用此藥物組合物治療這些疾病的方法。文檔編號(hào)A61K31/58GK101193640SQ200680020031公開日2008年6月4日申請(qǐng)日期2006年6月9日優(yōu)先權(quán)日2005年6月9日發(fā)明者理查德·M·伍德沃德申請(qǐng)人:歐洲凱爾特公司